新的芳基脒衍生物或其盐的制作方法

专利名称：新的芳基脒衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有抗真菌活性的新芳基脒衍生物或其盐。此外，它涉及一种包含芳基脒衍生物作为活性成分的抗真菌剂。
背景技术：
严重的深处真菌病如侵袭性念珠菌病经常成为一种致命的疾病。最初认为关于宿主生物体侧面对高等真菌如念珠菌属的基本保护机理是嗜中性粒细胞导致的非特异性免疫。当这种保护机理正常发挥功能时，几乎不存在被高等真菌感染的风险。但是在近几年，深处真菌病的患病风险增加，其原因是患有降低生物机体免疫功能的基本疾病，例如恶性肿瘤(特别是造血恶性肿瘤如急性白血病或恶性淋巴瘤)或AIDS的患者的数量增加、大量使用抗癌药或免疫抑制剂、大量使用抗菌抗生素或甾类激素、长期使用中央静脉输入营养液或静脉导管插入等(Rinsho to Biseibutsu(Clinics和Microorganisms)，vol.17，p.265，1990)。
用于治疗这些深处真菌病的制剂的数量大大小于抗菌剂的数量。仅存在6个类型的试剂，例如两性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑和卡泊芬净(micafungin)。
两性霉素B对高等真菌具有极强的杀真菌作用。但是它同时有强烈的副作用如肾毒性的问题，因此该试剂在临床中的使用有限。此外，氟胞嘧啶的问题是当它长期使用时导致快速形成耐受性。因此，目前这种试剂很少单独使用。卡泊芬净对隐球菌属活性低。其它试剂一般根据它们的结构特征称为吡咯(azole)抗真菌剂。总的趋势是这些试剂对高等真菌的杀真菌作用比两性霉素B弱。但是，考虑到效力和安全性，吡咯抗真菌剂目前最被频繁使用((Rinsho toBiseibutsu(Clinics and Microorganisms)，vol.21，p.277，1994)。
目前，耐氟康唑白色念珠菌(C.albicans)以30％或更大的高频率在已反复施用氟康唑的AIDS患者的口咽念珠菌病损伤中被检测出来。而且，大部分的耐受性菌株对伊曲康唑和其它吡咯试剂表现出交叉耐受性。而且，已报道关于患有慢性粘膜与皮肤念珠菌病或深处念珠菌病的非AIDS患者的耐受性菌株的分离(Rinsho toBiseibutsu(Clinics and Microorganisms)，vol.28，p.57，2001)。
因此，如果数量有限的试剂具有耐受性问题的话，它将不可避免地影响患有深处真菌病的患者的治疗，这些真菌病的数量正在增加(Rinsho to Biseibutsu(Clinics和Microorganisms)，vol.28，p.51，2001)。
因此，非常期望开发一种抗真菌剂，其作用机理不同于现存的试剂，并且其对耐受吡咯试剂的高等真菌有效果，同时具有很小的副作用。

发明内容
在这种情况下，本发明者已作了广泛的研究。结果他们发现下述通式[1]表示的通过将脒基引入芳环而形成的芳基脒衍生物或其盐具有优良的抗真菌活性，由此完成本发明 其中X代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G1代表氧原子、硫原子或亚氨基；G2代表碳原子或氮原子；Ra代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；R1代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基；而R2代表下式(1)、(2)或(3)表示的基团
其中R3代表氢原子、氨基保护基、未被取代或被取代的环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中W代表未被取代或被取代的低级亚烷基或直接的键；Yc代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Yc’代表未被取代或被取代的C1-4低级亚烷基；而R7b代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Zb代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3b代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5b代表碳原子或氮原子；Rbb代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8b代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3b连接位置的对位或间位，或者R4代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；
其中Y代表未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基或C3-6亚链烯基；R5和R6中的每一个相同或不同，代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；和R7代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或下式表示的基团 其中Z代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5代表碳原子或氮原子；Rb代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子和未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8代表未受保护或受保护的或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3连接位置的对位或间位 其中Ya代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；而Yb代表未被取代或被取代的C1-4低级亚烷基；G4代表碳原子或氮原子；R7a代表被至少一个选自以下的基团取代的烷基氰基、硝基、卤原子、磺基、磷酰基、未受保护或受保护的羟基、未受保护或受保护的氨基、未受保护或受保护的氨基甲酰基、未受保护或受保护的羟基氨基甲酰基、未受保护或受保护的氨基磺酰基、未受保护或受保护的环氨基、未受保护或受保护的低级烷基氨基、低级链烯基、低级烷氧基、杂环基、环烷基、低级亚烷基、巯基、脒基苯基芳氧基、芳氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基氨基磺酰基、羧基低级链烯基、羟基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基低级烷氧基和低级烷氧基亚氨基或者未被取代或被取代的苯基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Za代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3a代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5a代表碳原子或氮原子；Rba代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8a代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3a连接位置的对位或间位(条件是其中的G1代表亚氨基，X代表未被取代或被取代的C3-6低级亚烷基或者未被取代或被取代的亚链烯基)。
而且，这些化合物或其盐是高度安全的，并表现出优越的药代动力学和药效学性能。因此，这些化合物用作优越的抗真菌剂。
以下详细描述本发明的化合物。
在本发明中，除非另外指出，术语“卤原子”用于意指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；术语“烷基”用于意指直链或支链C1-12烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基或辛基；术语“低级烷基”用于意指直链或支链C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基或异戊基；术语“卤代低级烷基”用于意指直链或支链卤代-C1-6烷基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基或氯丙基；术语“低级烷氧基低级烷基”用于意指直链或支链C1-6烷氧基C1-6烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基；术语“羟基低级烷基”用于意指直链或支链羟基-C1-6烷基，例如羟基甲基、羟基乙基或羟基丙基；术语“氨基低级烷基”用于意指直链或支链氨基-C1-6烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、或氨基丙基；术语“羧基低级烷基”用于意指直链或支链C1-6烷基，其被羧基取代；术语“链烯基”用于意指直链或支链C2-12链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；术语“低级链烯基”用于意指直链或支链C2-6链烯基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基或戊烯基；术语“环烷基”用于意指C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；术语“低级亚烷基”用于意指直链或支链C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基；术语“亚链烯基”用于意指直链或支链C2-6亚链烯基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丁烯基、1-亚丁烯基或异亚丙烯基；术语“芳基”用于意指如苯基、甲苯基或萘基的基团；术语“芳烷基”用于意指芳C1-12烷基，例如苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、4-甲基苄基或萘基甲基；术语“芳氧基”用于意指诸如苯氧基或萘氧基；术语“芳氧基羰基”用于意指诸如苯氧基羰基或萘氧基羰基的基团；术语“脒基苯基芳氧基”用于意指被脒基苯基取代的芳氧基，例如4-(4-脒基苯基)苯氧基、4-(4-脒基苯基)-2-氟-苯氧基或4-(3-脒基苯基)苯氧基；术语“烷氧基”用于意指直链或支链C1-12烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基；术语“低级烷氧基”用于意指直链或支链C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或异戊氧基；术语“低级烷氧基羰基”用于意指直链或支链C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基或正丙氧基羰基；术语“低级烷氧基羰基-低级烷基”用于意指直链或支链C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、正丙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基或乙氧基羰基乙基；术语“低级烷氧基亚氨基”用于意指直链或支链C1-6烷氧基亚氨基，例如甲氧基亚氨基或乙氧基亚氨基；术语“低级烷基氨基”用于意指直链或支链一-或二-C1-6烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、正丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基；术语“低级烷基氨基-低级烷基”用于意指一-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，例如甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、甲基氨基丙基、异丙基氨基乙基、正丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基或二甲基氨基丙基；术语“低级亚烷基”用于意指C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或异亚丙基；术语“含氮杂环基”用于意指5-或6-元环、稠环或桥环杂环基，所述基团包含至少一个氮原子作为杂环原子形成上述杂环，例如吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、喹啉基、喹嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、奎宁环基、喹唑啉基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基或吲唑基，且它还可以包含至少一个氧和硫原子；术语“杂环基”用于意指上述含氮杂环基和5-或6-元环、稠环或桥环杂环基，所述基团包含至少一个选自氮、氧和硫原子的杂环原子并还可以包含至少一个氧或硫原子作为杂环原子形成上述的杂环基团，例如呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并吡咯基、2，3-二氢-4H-1-硫代萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]二噁烷基、咪唑基[2，3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、色烯基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、异吲哚基或异喹啉基；术语“酰基”用于意指例如甲酰基、直链或支链C2-12烷酰基如乙酰基、异戊酰基或丙酰基，芳烷基羰基如苄基羰基、芳酰基如苯甲酰基或萘酰基和杂环羰基如烟酰基噻吩基、吡咯烷基羰基或呋喃甲酰基；术语“环氨基”用于意指例如饱和或不饱和环氨基，其可以包含一个或多个杂环原子，例如氮、氧或硫原子，和羰基碳，并且它可以一环、二环或三环。这些环氨基的特定实例可以包括含有一个氮原子的饱和或不饱和一环3-至7-元环氨基，例如吖丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、吡咯啉-1-基、吡咯-1-基、二氢吡啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-2-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、二氢吖庚因(azepin)-1-基或全氢化吖庚因-1-基；含有二个氮原子的饱和或不饱和单环3-至7-元环氨基，例如咪唑-1-基、咪唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢嘧啶-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、全氢化吡嗪-1-基或高哌嗪-1-基；含有3个或更多个氮原子的饱和或不饱和单3-至7-元环氨基，例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2-二氢-1，2，4-三嗪-1-基或全氢化-S-三嗪-1-基；含有1-4个选自氧和硫原子以及氮原子的的杂原子的饱和或不饱和单环3-至7-元环氨基，例如噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、吗啉基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、硫代吗啉基、高硫代吗啉-4-基或1，2，4-噻二噁唑啉-2-基；饱和或不饱和二环或三环氨基，例如异吲哚啉-2-基、吲哚啉-1-基、1H-吲唑-1-基、嘌呤-7-基或四氢喹啉-1-基；和螺或桥饱和或不饱和5-至12-元环氨基，例如奎宁环-1-基、S-氮杂螺[2.4]庚-5-基、2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-8-基、3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、2-氧杂-5，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-8-基、2，8-二氮杂螺[4.4]壬-2-基或7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基。术语“低级烷硫基”用于意指直链或支链C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基或异戊硫基；术语“烷基磺酰基”用于意指直链或支链C1-12烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基、庚基磺酰基或辛基磺酰基；术语“芳基磺酰基”用于意指芳基-SO2-基，例如苯基磺酰基或萘基磺酰基；术语“低级烷基亚磺酰基”用于意指直链或支链C1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基或己基亚磺酰基；术语“低级烷基磺酰基”用于意指直链或支链C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基或戊基磺酰基；术语“低级烷基氨基甲酰基”用于意指一-或二-C1-6烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基或甲基乙基氨基甲酰基；术语“低级烷基磺酰基氨基”用于意指直链或支链C1-6烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基或戊基磺酰基氨基；术语“低级烷基磺酰基氨基甲酰基”用于意指直链或支链C1-6烷基磺酰基氨基甲酰基，例如甲基磺酰基氨基甲酰基、乙基磺酰基氨基甲酰基、正丙基磺酰基氨基甲酰基、异丙基磺酰基氨基甲酰基、正丁基磺酰基氨基甲酰基、异丁基磺酰基氨基甲酰基仲-丁基磺酰基氨基甲酰基、叔丁基磺酰基氨基甲酰基或戊基磺酰基氨基甲酰基；术语“低级烷基氨基磺酰基”用于意指一或二C1-6烷基氨基磺酰基、例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基或甲基乙基氨基磺酰基；术语“羧基低级链烯基”用于意指例如被羧基取代的直链或支链C2-6链烯基；术语“羟基杂环基”用于意指例如被羟基取代的杂环基；术语“低级烷基杂环基”用于意指例如被直链或支链低级烷基取代的杂环基；术语“低级烷氧基低级烷氧基”用于意指被低级烷氧基取代的直链或支链C1-6烷氧基；术语“离去基团”用于包括卤原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基、芳基磺酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基和酰氧基，例如乙酰氧基或三氟乙酰氧基。
任何保护基可用作羧基保护基，只要它可以用作常规的羧基保护基。这种保护基的实例可以包括烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基或叔丁基；芳基，例如苯基或萘基；芳烷基，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或双(对甲氧基苯基)甲基；酰基烷基，例如乙酰基甲基、苯甲酰基甲基、对硝基苯甲酰基甲基、对溴苯甲酰基甲基或对甲磺酰基苯甲酰基甲基；含氧杂环基，例如2-四氢吡喃基或2-四氢呋喃基；卤代烷基，例如2，2，2-三氯乙基；烷基甲硅烷基烷基，例如2-(三甲基甲硅烷基)乙基；酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基；含氮杂环烷基，例如苯二甲酰亚氨基甲基或琥珀酰亚胺基甲基；环烷基，例如环己基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；芳烷氧基烷基，例如苄氧基甲基；低级烷硫基烷基，例如甲硫基甲基或2-甲硫基乙基；芳硫基烷基，例如苯硫基甲基；链烯基，例如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基或烯丙基；和取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。优选的实例可以包括烷基、芳烷基和取代的甲硅烷基。
任何保护基可以用作氨基的保护基，只要它可以用作常规的氨基保护基。这些保护基的实例可以包括酰基，例如(一、二或三)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基或具有未受保护或受保护的N-末端的氨基酸残基(氨基酸的实例可以包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、羟基赖氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和羟基脯氨酸)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基或1-金刚烷氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、邻溴苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基或4-(苯基偶氮)苄氧基羰基；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、4-氟苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、8-喹啉氧基羰基或2-糠基氧基羰基；芳烷基，例如苄基、二苯甲基或三苯甲基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)、乙氧基甲基或1-乙氧基乙基；芳硫基，例如2-硝基苯硫基或2，4-二硝基苯硫基；烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如甲磺酰基或对甲苯磺酰基；二烷基氨基亚烷基，例如N，N二甲基氨基亚甲基；芳亚烷基，例如亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基或2-羟基-1-萘基亚甲基；含氮杂环亚烷基，例如3-羟基-4-吡啶基亚甲基；环亚烷基，例如环亚己基、2-乙氧基羰基环亚己基、2-乙氧基羰基环亚戊基、2-乙酰基环亚己基或3，3-二甲基-5-氧环亚己基；二芳基-或二芳烷基磷酰基，例如二苯基磷酰基或二苄基磷酰基；含氧杂环烷基，例如甲基；和取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。
任何保护基可以用作羟基的保护基，只要它可以用作常规的羟基保护基。这种保护基的实例可以包括酰基，例如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、-3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、联苯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基；烷基，例如甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基或2-三甲基甲硅烷基乙基；链烯基，例如烯丙基；芳烷基，例如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯基甲基或三苯甲基；含氧-或硫杂环基，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或1-乙氧基乙基；烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如甲磺酰基或对甲苯磺酰基；和取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
任何保护基可以用作醛基的保护基，只要它可以用作常规的醛保护基。这种保护基的实例可以包括二烷基乙缩醛，例如二甲基乙缩醛，和5-或6-元环乙缩醛、例如1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷。
任何保护基可以用作脒基的保护基，只要它可以用作常规的脒基保护基。这种保护基的实例可以包括酰基，例如(一、二或三)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基或者具有未受保护或受保护的N-末端的氨基酸残基(氨基酸的实例可以包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、羟基赖氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸，和羟基脯氨酸)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、吗啉基乙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、1-乙酰氧基乙氧基羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲氧基羰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、联苯甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基或1-金刚烷氧基羰基；环烷氧基羰基，例如环戊氧基或环己氧基；芳烷氧基羰基，例如苄氧基羰基、邻溴苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或3，4-二甲氧基苄氧基羰基；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、4-氟苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基或8-喹啉氧基羰基；烷硫基羰基，例如乙硫基羰基；芳烷基，例如苄基、联苯甲基或三苯甲基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或1-乙氧基乙基；芳硫基，例如2-硝基苯硫基或2，4-二硝基苯硫基；烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如甲磺酰基或对甲苯磺酰基；二烷基氨基亚烷基，例如N，N-二甲基氨基亚甲基；芳亚烷基，例如亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基或2-羟基-1-萘基亚甲基；含氮杂环亚烷基，例如3-羟基-4-吡啶基亚甲基；环亚烷基，例如环亚己基、2-乙氧基羰基环亚己基、2-乙氧基羰基环亚戊基、2-乙酰基环亚己基或3，3-二甲基-5-氧环亚己基；含氧杂环烷基，例如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基；和取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。
关于通式[1]代表的化合物或其盐，这种化合物的盐的实例可以包括公知的碱基例如氨基或酸基如羟基或羧基的盐。这种碱基的盐的实例可以包括由诸如以下的无机酸产生的盐盐酸、氢溴酸或硫酸；由诸如以下的有机羧酸产生的盐酒石酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、三氯乙酸或三氟乙酸；和由诸如以下的磺酸产生的盐甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磺酸或萘磺酸。
这种酸基的盐的实例可以包括由碱金属如钠或钾产生的盐；由碱土金属如钙或镁产生的盐；铵盐；和由含氮有机碱如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺或N，N′-二苄基亚乙基二胺产生的盐。在上述的盐中，优选的通式[1]代表的化合物的盐可以包括药理学上可接受的盐。
本发明的取代基，R3、R3c、R3f、R4、R4c、R4f、R5、R5d、R5g、R6、R6d、R6g、R7、R7a、R7b、R7d、R7g、Ra、Rb、Rba和Rbb还可以被至少一个选自以下的基团取代氰基、硝基、卤原子、磺基、磷酰基、未受保护或受保护的羧基、羟基、氨基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、氨基磺酰基、羟基低级烷基、氨基低级烷基、环氨基、低级烷基氨基和低级烷基氨基-低级烷基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、酰基、芳基、杂环基、环烷基、芳烷基、低级亚烷基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基氨基磺酰基、羧基低级烷基、羧基低级链烯基、羟基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基低级烷氧基、卤代低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基和低级烷氧基亚氨基。
取代基，R1、R8、R8a、R8b、R8d、R8e、R8g和R8h还可以被至少一个选自以下的基团取代未受保护或受保护的羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、酰基、芳基、杂环基、环烷基和芳烷基。
取代基，X、Y、Ya、Yc、Yd、Ye、Yg、Yh、Z、Za、Zb、Zd、Ze、Zg、Zh和W还可以被至少一个选自以下的基团取代氰基、硝基、卤原子、未受保护或受保护的氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基和低级烷基氨基、低级烷氧基羰基、酰基、芳基、杂环基、环烷基、低级链烯基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷氧基和低级烷氧基羰基。
取代基，Yb、Ye′、Ye′和Yh′还可以被至少一个选自以下的基团取代氰基、硝基、卤原子、未受保护或受保护的氨基、羧基、氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、羟基、低级烷基氨基、低级烷氧基羰基、酰基、芳基、杂环基、环烷基、低级烷基磺酰基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基和酮基。
上述的取代基还可以被例举的作为各取代基的取代基的基团取代。
而且，杂环基和环氨基如以上关于各取代基的取代基还可以被酮基取代。
以下化合物可以优选用作本发明的化合物优选其中的R1为未受保护或受保护的脒基的化合物。更优选其中的R1为脒基的化合物。
优选其中的X为未被取代或被取代的低级亚烷基的化合物。更优选其中的X为低级亚烷基的化合物，进一步更优选其中的X为C2-4低级亚烷基的化合物。
优选其中的G1为氧原子的化合物。
优选其中的G2为碳原子的化合物。
优选其中的Ra为至少一个选自氢原子或卤原子的化合物，更优选其中的Ra为氢原子的化合物。
在一个优选的化合物中，R2优选代表下式(1)、(2)或(3)代表的基团 其中R3c代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的环烷基或链烯基；而R4c代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，
其中Yd代表未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基或C3-6亚链烯基；R5d和R6d中的每一个可以相同或不同，代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；而R7d代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Zd代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基，R8d代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，或者 其中Ye和Ye′中的每一个可以相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Ze代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；而R8e代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基。
在一个更优选的化合物中，R2更优选代表下式表示的基团 其中Ye和Ye′中的每一个可以相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Ze代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；而R8e代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基。
而且，在优选的化合物中，R2优选代表下式(1)、(2)或(3)代表的基团 其中R3f代表氢原子、氨基保护基或者不饱和或饱和环烷基或链烯基；而R4f代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基，环烷基或链烯基， 其中Yg代表未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基或C3-6亚链烯基；R5g和R6g中的每一个可以相同或不同，代表氢原子、氨基保护基、未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；而R7g代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Zg代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基，R8g代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，或者
其中Yh和Yh′中的每一个可以相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Zh代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；而R8h代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基。而且，在一个更优选的化合物中，R2更优选代表下式表示的基团 其中Yh和Yh′中的每一个可以相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Zh代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；而R8h代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基。
在一个优选的化合物中，R3c，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或未被取代或被取代的环烷基。在一个更优选的化合物中，R3c，R2的一个优选的取代基是氢原子或氨基保护基。
而且，在一个优选的化合物中，R4c，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基或环烷基。在一个更优选的化合物中，R4c，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基。在一个进一步更优选的化合物中，R4c，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或可以被羧基取代的烷基。
而且，在一个优选的化合物中，R5d，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基或环烷基。在一个更优选的化合物中，R5d，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基。在一个进一步更优选的化合物中，R5d，R2的一个优选的取代基是氢原子或氨基保护基。
还进一步在一个优选的化合物中，R6d，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基或环烷基。在一个更优选的化合物中，R6d，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基。在进一步的更优选的化合物中，R6d，R2的一个优选的取代基是氢原子或氨基保护基。
进一步地，在一个优选的化合物中，R7d，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基或环烷基。在一个更优选的化合物中，R7d，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基。在进一步更优选的化合物中，R7d，R2的一个优选的取代基是氢原子、氨基保护基或者可以被低级烷氧基羰基或羧基取代的烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，R8d，R2的一个优选的取代基是未受保护或受保护的脒基。在一个更优选的化合物中，R8d，R2的一个优选的取代基是脒基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Yd，R2的一个优选的取代基是未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Yd，R2的一个优选的取代基是C2-6低级亚烷基。在一个进一步更优选的化合物中，Yd，R2的一个优选的取代基是C2-3低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Zd，R2的一个优选的取代基是未被取代或被取代的低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Zd，R2的一个优选的取代基是低级亚烷基。在一个进一步更优选的化合物中，Zd，R2的一个优选的取代基是C2-4低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Ye，R2的一个优选的取代基是C2-4低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Ye，R2的一个优选的取代基是C2-3低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Ye’，R2的一个优选的取代基是C2-4低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Ye’，R2的一个优选的取代基是C2-3低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Ze，R2的一个优选的取代基是未被取代或被取代的低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Ze，R2的一个优选的取代基是低级亚烷基。在一个进一步更优选的化合物中，Ze，R2的一个优选的取代基是C2-4低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，R8e，R2的一个优选的取代基是不受保护或受保护的脒基。在一个更优选的化合物中，R8e，R2的一个优选的取代基是脒基。
进一步地，在一个优选的化合物中，R8g，R2的一个优选的取代基是未受保护或受保护的脒基。在一个更优选的化合物中，R8g，R2的一个优选的取代基是脒基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Yg，R2的一个优选的取代基是未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Yg，R2的一个优选的取代基是C2-6低级亚烷基。在一个进一步更优选的化合物中，Yg，R2的一个优选的取代基是C2-3低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Yh，R2的一个优选的取代基是C2-4低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Yh，R2的一个优选的取代基是C2-3低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Yh’，R2的一个优选的取代基是C2-4低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Yh’，R2的一个优选的取代基是C2-3低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Zg，R2的一个优选的取代基是未被取代或被取代的低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Zg，R2的一个优选的取代基是低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Zg，R2的一个优选的取代基是C2-4低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，Zh，R2的一个优选的取代基是未被取代或被取代的低级亚烷基。在一个更优选的化合物中，Zh，R2的一个优选的取代基是低级亚烷基。在一个进一步更优选的化合物中，Zh，R2的一个优选的取代基是C2-4低级亚烷基。
进一步地，在一个优选的化合物中，R8h，R2的一个优选的取代基是未受保护或受保护的脒基。在一个更优选的化合物中，R8h，R2的一个优选的取代基是脒基。
在本发明中，优选的氨基保护基的实例可以包括酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基、烷氧基烷基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、二烷基氨基亚烷基、芳亚烷基、含氮杂环芳亚烷基，环亚烷基、含氧杂环烷基和取代的甲硅烷基。优选的氨基保护基的实例可以包括酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基和烷氧基烷基。
在本发明中，优选的脒基保护基的实例可以包括酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基，芳烷基、烷氧基烷基、芳硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、含氧杂环基和取代的甲硅烷基。一个更优选的实例的例子可以包括酰基、芳烷基和烷氧基烷基。
下表1-13所示的化合物代表本发明的化合物。在表中，Me代表甲基；Et代表乙基；Pr代表丙基；Bu代表丁基；Bn代表苄基；c-Pr代表环丙基；Cbz代表苄氧基羰基；Ac代表乙酰基；Ph代表苯基；Boc代表叔丁氧基羰基；和Phe代表苯基丙氨酸残基。
R1XR3R4脒基 -CH2CH2CH2- H H脒基 -CH2CH2CH2- H 乙酰基脒基 -CH2CH2CH2- H Me脒基 -CH2CH2CH2- H n-Pr脒基 -CH2CH2CH2- H n-Bu脒基 -CH2CH2CH2- H n-己基脒基 -CH2CH2CH2- H 烯丙基脒基 -CH2CH2CH2- H c-Pr脒基 -CH2CH2CH2- H -CH2COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -CH2CH2COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -(CH2)3COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -(CH2)4COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -(CH2)5COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -CH2CH2OH脒基 -CH2CH2CH2- 烯丙基 烯丙基脒基 -CH2CH2CH2- c-Pr c-Pr脒基 -CH2CH2- H H脒基 -CH2(CH2)2CH2- H H脒基 -CH2(CH2)2CH2- H -(CH2)5COOH脒基 -CH2(CH2)3CH2- H H脒基 -CH2(CH2)4CH2- H H脒基 -CH2CH(CH3)CH2- H H脒基 -CH(CH3)CH2- H H脒基 -CH2CH＝CHCH2- H HN′-羟基脒基 -CH2CH2CH2- H HN-甲基脒基-CH2CH2CH2- H HN-Cbz-脒基-CH2CH2CH2- H H R1X Y R5R6R7脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H H脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H 乙酰基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H Me脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H Et脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H n-Pr脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H n-Bu脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H 正戊基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H n-己基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H 烯丙基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H c-Pr脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -CH2COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -CH2CH2COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2H H -(CH2)3COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -(CH2)4COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -(CH2)5COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -CH2CH2CH2OH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H 氨基乙基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-Me Me H脒基 -(CH2)3- -(CH2)3-H H H脒基 -(CH2)2- -(CH2)2-H H H脒基 -(CH2)4- -(CH2)2-H H H脒基 -(CH2)4- -(CH2)2-H H n-己基脒基 -(CH2)4- -(CH2)2-H H -(CH2)5COOH脒基 -CH2CH(CH3)CH2- -(CH2)2-H H H脒基 -CH2CH＝CHCH2--(CH2)2-H H HN′-羟基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H HN-甲基脒基-(CH2)3- -(CH2)2-H H HN-Cbz-脒基-(CH2)3- -(CH2)2-H H H R1X Y Z R5R6R8脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-H H脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-Boc Boc 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-Me Me 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-烯丙基 烯丙基 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-c-Prc-Pr 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-H H脒基脒基-(CH2)4--(CH2)2--(CH2)4-H H脒基脒基-(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3-H H脒基脒基-(CH2)2-(CH2)2--(CH2)2-H H脒基脒基-(CH2)5--(CH2)2--(CH2)5-H H脒基脒基-(CH2)6--(CH2)2--(CH2)6-H H脒基脒基-CH(CH3)CH2--(CH2)2--CH(CH3)CH2-H H脒基脒基-CH2CH(CH3)CH2--(CH2)2--CH2CH(CH3)CH2- H H脒基脒基-CH2CH＝CHCH2- -(CH2)2-CH2CH＝CHCH2- H H脒基N′-羟基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-H H脒基N-甲基脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-H H脒基N-Cbz-脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-H H脒基 R1X YaYbZaR8a脒基-(CH2)3--(CH2)2- 草酰基-(CH2)3- 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2- 草酰基-(CH2)2- 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)3- 草酰基-(CH2)3- 脒基脒基-(CH2)2--(CH2)2- 草酰基-(CH2)2- 脒基脒基-(CH2)4--(CH2)2草酰基-(CH2)4- 脒基脒基-(CH2)6--(CH2)2- 草酰基-(CH2)6- 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2- 羰基 -(CH2)3- 脒基脒基-CH2CH＝CHCH2- -(CH2)2- 草酰基-(CH2)3- 脒基[表5]
R1G1X R4脒基O-(CH2)2-H脒基O-(CH2)4-H脒基NH -(CH2)3-H脒基S-(CH2)3-H脒基O-(CH2)3-Et脒基O-(CH2)3-正戊基N-Ac-脒基 O-(CH2)3-H脒基O-(CH2)2-2-(4-脒基苯氧基)乙基脒基O-(CH2)3-3-(4-脒基苯氧基)丙基脒基O-(CH2)3-4-(4-脒基苯氧基)丁基脒基O-(CH2)3-5-(4-脒基苯氧基)戊基脒基O-(CH2)3-6-(4-脒基苯氧基)己基脒基O-(CH2)2-4-(4-脒基苯氧基)丁基脒基O-(CH2)4-4-(4-脒基苯氧基)丁基脒基O-(CH2)5-5-(4-脒基苯氧基)戊基脒基O-(CH2)6-6-(4-脒基苯氧基)己基N-甲基脒基 O-(CH2)3- N-Ac-脒基 O-(CH2)3- N′-羟基脒基O-(CH2)3- N-Cbz-脒基 O-(CH2)3- R1XR4YcYc’ZbG3bR8b脒基-(CH2)2- H -(CH2)2- (CH2)2--(CH2)2- O脒基脒基-(CH2)2- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)4- H (CH2)2- (CH2)2--(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)5- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)6- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- (CH2)2--CH2- -脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- (CH2)2- -脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- (CH2)2- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)4- O脒基脒基-(CH2)3- H (CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)5- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- (CH2)6- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -CH2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -CH2- -(CH2)6- O脒基脒基-(CH2)3- H (CH2)3--(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)3- (CH2)2--(CH2)6- O脒基脒基-(CH2)3- CH3-(CH2)2- -CH2- -(CH2)3- O脒基N-甲基脒基 -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- ON-甲基脒基N-Ac-脒基 -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- ON-Ac-脒基N’-.羟基脒 -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- ON’-羟基脒基基N-Cbz-脒基 -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- ON-Cbz-脒基 R1Y R5R6R7脒基-(CH2)2-HH N-Boc-脒基 -(CH2)2-HH 脒基-(CH2)2-Me Me Me脒基-(CH2)4-HHH脒基-(CH2)2-HH N-Ac-脒基 -(CH2)2-HHH R1G1X Y Z R5R6G3R8脒基O-(CH2)3--(CH2)4--(CH2)3-HH O4-脒基脒基O-{CH2)3--(CH2)5--(CH2)3-HH O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)6--(CH2)3-HH O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)3--(CH2)2-HH O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)6-HH O4-脒基脒基O-CH2CH(OH)CH2- -(CH2)2--CH2CH(OH)CH2- HH O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH N4-脒基脒基NH -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH N4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-Ac Ac O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH O3-脒基N-甲基脒基 O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH ON-甲基脒基(4-基)N-Ac-脒基 O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH ON-Ac-脒基(4-基)N′-羟基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH ON′-羟基脒基(4-基)N-Cbz-脒基 O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH ON-Cbz-脒基(4-基) R1X R7a脒基-(CH2)3--(CH2)2-NH2脒基-(CH2)3-(CH2)3-NH2脒基-(CH2)3--(CH2)4-NH2脒基-(CH2)3--(CH2)5-NH2脒基-(CH2)3--(CH2)6-NH2脒基-(CH2)3--(CH2)6-NHAc脒基-(CH2)3-脒基-(CH2)2-脒基-(CH2)3-脒基-(CH2)4-脒基-(CH2)5-脒基-(CH2)3-脒基-(CH2)2-脒基-(CH2)3-
脒基-(CH2)4- 脒基-(CH2)3- 脒基-(CH2)3- 脒基-(CH2)3- N-甲基脒基 -(CH2)3- N-Ac-脒基 -(CH2)3- N′-羟基脒基-(CH2)3- N-Cbz-脒基 -(CH2)3- R1G1X YbZaG3aR8a脒基 O -(CH2)3草酰基 -(CH2)6-O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3草酰基 -CH2CH:CHCH2- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3-草酰基 -(CH2)3O 3′-脒基脒基 O -(CH2)3-羰基 -(CH2)3-O 3′-脒基脒基 O -CH2CH(OBn)CH2- -(CH2)2- -CH2CH(OBn)CH2- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3-草酰基 -(CH2)3NH 4′-脒基脒基 NH -(CH2)3-草酰基 -(CH2)3-NH 4′-脒基脒基 O -(CH2)2--(CH2)2- -(CH2)2- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)2--(CH2)2- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--(CH2)2- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)4--(CH2)2- -(CH2)4- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)5--(CH2)2- -(CH2)5- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)6--(CH2)2- -(CH2)6- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--(CH2)3- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--(CH2)4- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--CH2CH(CH3)- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -CH2CH:CHCH2- -(CH2)2-CH2CH:CHCH2-O 4′-脒基脒基 O -CH2CH(CH3)CH2--(CH2)2- -CH2C(CH3)CH2- O 4′-脒基脒基 O -CH2CH(CH3)CH2--(CH2)2-(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -CH2CH(OH)CH2- -(CH2)2- -CH2CH(OH)CH2- O 4′-脒基脒基 O -CH2CH(CH3)CH2--(CH2)2- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--(CH2)2- -(CH2)3- O 3′-脒基脒基 O -(CH2)3--CH2CH(CO2H)- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--CH2CH2C(O)- -(CH2)3- O 4′-脒基 R1RaG2G5aRbaR8a脒基2-FC C2′-F 4′-脒基脒基3-FC C3′-F 4′-脒基脒基2-Me C C2′-Me4′-脒基脒基2-OMe C C2′-OMe 4′-脒基脒基H 2-N2′-NH 4′-脒基N-甲基脒基 H C CH N-甲基脒基(4′-基)H C CH N′-羟基脒基H C CH N′-羟基脒基(4′-基)N′-甲氧基脒基 H C CH N′-甲氧基脒基(4′-基)N-Ac-脒基 H C CH N-Ac-脒基(4′-基)N-Ac-Phe-脒基 H C CH N-AG-Phe-脒基(4′-基)N′-羟基脒基H 2-N2′-NH N′-羟基脒基(4′-基) R1X YbZaR8a脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)24′-脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-4′-脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)4-4′-脒基脒基-(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2-4′-脒基脒基-(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-4′-脒基脒基-(CH2)2--CH2--(CH2)2-4′-脒基脒基-(CH2)2--CH2--(CH2)3-4′-脒基脒基-(CH2)4--(CH2)2--(CH2)2-4′-脒基N-甲基脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-N-甲基脒基N-Ac-脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-N-Ac-脒基N′-羟基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-N′-羟基脒基N-Cbz-脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-N-Cbz-脒基[表13]结构式
当在通式[1]代表的化合物或其盐中存在异构体(例如光学异构体、几何异构体、互变异构体等)时，这些异构体包括在本发明中。此外，溶剂化物、水合物和多种形式的结晶也包括在本发明中。
接着描述用于生产本发明化合物的方法。
本发明的化合物通过联合使用已知的方法生产。例如，它可以由以下方案生产。
例如，通式[1a]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中R3a代表氢原子，R3b代表与R3相同的取代基，但氢除外；R9代表氰基或酰胺基；L代表离去基团；X、R1、R3、R4、Ra、G1和G2具有与上述相同的含义。
通式[2]和[3]代表的化合物可以由国际出版物WO96/16947描述的方法或其等同方法生产。
(1-a)通式[1a]和[1aa]代表的化合物可以通过通式[2]代表的化合物分别与通式[4]和[4a]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的碱的实例可以包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾；和有机碱，例如三乙基胺或吡啶。这种碱可以相对于通式[2]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选1∶1至3∶1的摩尔比使用。
在此反应中，通式[4]和[4a]代表的化合物可以相对于通式[2]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选1∶1至5∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时。
(1-b)通式[1a]代表的化合物可以通过通式[1aa]代表的化合物与通式[4b]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应产生。
此反应可以与方案1-a所述反应相同的方式完成。
在此反应中，通式[4b]代表的化合物可以相对于通式[1aa]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时(1-c)
通式[5]和[5a]代表的每一种化合物可以通过通式[3]代表的化合物与通式[4]、[4a]和[4b]代表的每一种化合物、根据方案1-a和1-b进行反应产生。
(1-d)化合物[1a]和[1aa]可以通过分别将化合物[5]和[5a]脒基化产生。
当R9为氰基时，脒基化可以根据国际出版物WO96/16947；theJournal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，vol.36，pp.1811-1819，1993；the Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.64，pp.12-13，1999；和the Journal of American ChemicalSociety(J.Am.Chem.15 Soc.)，vol.107，pp.2,743-2,748，1985所述的方法或其等同方法完成。
否则，当脒基化通过偕胺肟或其类似物完成时，反应可以根据Tetrahedron，vol.51，pp 12,047-12,068，1995；SyntheticCommunication，vol.26，pp.4,351-4,367，1996；the Journal ofMedicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，vol.43，pp.4,063-4,070，2000；相同的出版物，vol.44，pp.1,217-1,230，2001；和the Chemical andPharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull.)，vol.49，pp.268 to 277，2001所述的方法或其等同方法完成。
更为具体而言，反应可以通过描述为“方案2”的方法完成。
当R9为酰胺基团时，脒基化可以根据the Journal of OrganicChemistry(J.Org.Chem.)，vol.33，5 pp.1,679-1,681，1968所述的方法或其等同方法完成。
(1-e)除去氨基保护基的化合物可以适宜地由通式[1aa]和[5a]代表的化合物生产，其中在通式[1a]和[5]代表的化合物中，R3和R4为氨基保护基，或者R3和R4中任一个为氨基保护基。
例如通式[1a]代表的化合物可以由以下方案生产 其中X、Ra、R1、R3、R4、G1、G2和L中的每一个具有与上述相同的含义；R10和R11中的每一个代表烷基；L2代表卤原子或酰氧基；而R13代表氢原子或者未被取代或被取代的酰基。
(2-a)
通式[6]代表的化合物可以通过通式[5a]代表的化合物与通式[7]代表的化合物在酸存在下反应产生。
作为用于此反应的溶剂，通式[7]代表的化合物可以用作溶剂，或者可以使用任何其它溶剂，只要它们不影响反应。溶剂的实例可以包括醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚或二甘醇二乙醚；酮，例如丙酮或2-丁酮；和卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。这些溶剂可以组合使用。
用本此反应的酸的实例氯化氢、氢溴酸、高氯酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。这种酸可以相对于通式[5a]代表的化合物以1∶1-200∶1的摩尔比，优选以5∶1-100∶1的摩尔比使用。
在此反应中，式[7]代表的化合物可以相对于通式[5a]代表的化合物以1∶1-1,000∶1的摩尔比，优选以10∶1-100∶1的摩尔比使用。
此反应可以在-30℃至150℃下，优选在10℃至50℃下进行30分钟至24小时。
通式[1a]代表的化合物可以通过通式[6]代表的化合物与氨水、通式[8]代表的化合物或者胺化合物或其盐，在存在或不存在碱的条件下反应产生。
任何溶剂可用于此反应，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；醚、例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
通式[8]代表的化合物的实例可以包括铵盐，例如氯化铵、溴化铵或乙酸铵。胺化合物的实例可以包括脂肪族胺，例如甲基胺、乙基胺、烯丙基胺或甲氧基胺；和羟基胺。这种胺化合物可以相对于通式[6]代表的化合物或其盐以1∶1-100∶1的摩尔比，优选1∶1-10∶1的摩尔比使用。
此反应通常可以在0℃至150℃下，优选在20℃至120℃下进行1分钟至24小时。
(2-b)通式[9]代表的化合物可以通过通式[5a]代表的化合物与硫化氢在碱存在下反应产生。
用于此反应的碱的实例可以包括氨水、吡啶、三乙基胺和二异丙基乙基胺。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；醚、例如四氢呋喃或二噁烷；酮，例如丙酮或2-丁酮；和杂芳族化合物，例如吡啶。这些溶剂可以组合使用。
硫化氢和碱可以分别相对于通式[5a]代表的化合物以1∶1-500∶1的摩尔比和1∶1-100∶1的摩尔比使用。
此反应通常可以在0-150℃下，优选在10℃至100℃下进行1分钟至24小时。
通式[10]代表的化合物可以通过通式[9]代表的化合物与通式[11]代表的化合物反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；亚砜，例如二甲亚砜；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺；酮，例如丙酮或2-丁酮；和酯、例如乙酸乙酯。这些溶剂可以组合使用。
通式[11]代表的化合物可以相对于通式[9]代表的化合物以1∶1-100∶1的摩尔比，优选以1∶1-10∶1的摩尔比使用。
此反应通常可以在-10℃至150℃下，优选在20℃至120℃下进行1分钟至24小时。
通式[1a]代表的化合物可以通过通式[10]代表的化合物与氨水、通式[8]代表的化合物或者胺化合物或其盐在碱存在或不存在下反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇、例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
在上述的情况下，通式[8]代表的化合物实例可以包括铵盐，例如氯化铵、溴化铵或乙酸铵。胺化合物的实例可以包括脂肪族胺，例如甲基胺、乙基胺、烯丙基胺或甲氧基胺；和羟基胺。这种胺化合物可以相对于通式[10]代表的化合物以1∶1-100∶1的摩尔比，优选1∶1-10∶1的摩尔比使用。
此反应通常可以在0℃-150℃下，优选在20℃至120℃下进行1分钟至24小时。
(2-c)通式[50]代表的化合物可以通过通式[5a]代表的化合物与羟胺或其盐在碱存在或不存在下反应产生。
任何溶剂可以用于此反应，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇、二乙醚或乙二醇甲醚；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；亚砜，例如二甲亚砜；和杂芳族化合物，例如吡啶。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的碱的实例可以包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠，碳酸钾，氢化钠或氢化钾；和有机碱，例如三乙基胺或吡啶。
羟基胺或其盐可以相对于通式[5a]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-3∶1的摩尔比使用。
反应可以在0℃至150℃，优选在50℃至150℃下进行1分钟至24小时。
通式[52]代表的化合物可以通过通式[50]代表的化合物与酸酐或酰卤在存在或不存在碱的条件下反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；酯，例如乙酸乙酯；羧酸，例如乙酸；酮，例如丙酮或2-丁酮；和腈，例如乙腈。这些溶剂可以组合使用。
酸酐的实例可以包括甲酸乙酸酐、乙酸酐、三氯乙酸酐和三氟乙酸酐。这种酸酐可以相对于通式[50]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
酰卤的实例可以包括乙酰氯、三氯乙酰氯和三氟乙酰氯。
用于此反应的理想的碱的实例可以包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、三乙基胺和吡啶。
这种酸酐、酰卤和碱中的每一种可以相对于通式[50]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-3∶1的摩尔比使用。
此反应可以在-20℃至100℃下，优选在0℃至500℃下进行1分钟至24小时。
通式[1a]代表的化合物可以通过使通式[50]和[52]代表的化合物进行还原反应产生。
这里所用的还原反应的实例可以包括催化氢化、用金属或金属盐还原、用金属氢化合物还原、用金属氢配合物还原和用肼还原。
更为具体而言，当通式[52]代表的化合物用金属催化剂催化氢化时，这里所用的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；酯，例如乙酸乙酯；羧酸，例如乙酸；无机酸，例如盐酸；和腈，例如乙腈。这些溶剂可以组合使用。
金属催化剂的实例可以包括氧化钯、氧化铂和铂-碳。金属催化剂可以相对于通式[50]和[52]代表的化合物以0.001∶1-1∶1的重量比(W/W)，优选以0.01∶1-0.5∶1的重量比(W/W)使用。
还原剂的实例可以包括锌、甲酸、肼以及氢。还原剂可以相对于通式[50]和[52]以1∶1-100∶1的摩尔比，优选以1∶1-10∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至100℃下进行1分钟至24小时。
例如，通式[1ab]代表的化合物可以通过以下方案生产
其中X、Ra、R1、R9、G1、G2和L具有如上述相同的含义。
(3-a)通式[13]代表的化合物可以通过通式[2]代表的化合物与通式[12]代表的化合物反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的通式[12]代表的化合物实例可以包括叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钡、叠氮化铯和三甲基甲硅烷基叠氮化物。通式[12]代表的化合物可以相对于通式[2]以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时。通式[13]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[14]代表的化合物脒基化产生。
(3-b)通式[1ab]代表的化合物可以通过使通式[13]代表的化合物发生下列已知的还原反应产生。
还原反应的实例可以包括(1)用金属催化剂催化氢化，(2)与三苯基膦反应，然后进行水解反应(Tetrahedron Letters，vol.24，pp.763-764，1983，etc.)，(3)与硼氢化钠反应(Synthesis，pp.48-49，1987等)，和(4)与无机和有机硫醇反应(the Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.44，pp.4,712-4,713，1979等)。
更具体而言，用金属催化剂进行催化氢化时，用于反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；酮例如丙酮或2-丁酮；和腈，例如乙腈。这些溶剂可以组合使用。
金属催化剂的实例可以包括氧化钯、氧化铂和钯-碳。金属催化剂可以相对于通式[13]代表的化合物以0.001∶1-1∶1的重量比(W/W)，优选以0.01∶1-0.5∶1的重量比(W/W)使用。
1.还原剂的实例可以包括氢和甲酸。还原剂可以相对于通式[13]代表的化合物以1∶1-100∶1的摩尔比，优选以1∶1-10∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至100℃下进行1分钟至24小时。
(3-c)通式[14]代表的化合物可以通过通式[3]代表的化合物与通式[12代表的化合物根据方案3-a进行反应产生。
(3-d)通式[1ab]代表的化合物可以根据方案1-b或方案2将通式[14]代表的化合物脒基化，然后根据方案3-b使所得的产物进行还原反应产生。
例如，将通式[1ab]代表的化合物与R-L(其中R3a代表R3的基团，但氢除外；而L代表离去基团)反应，以产生另一种通式[1a]代表的化合物。并且，将通式[14]代表的化合物还原，然后将所得的产物，例如与R3a-L(其中R3a代表R3的基团，但氢除外；而L代表离去基团)反应，然后脒基化，以产生本发明有用的化合物。
通式[1b]代表的化合物可以例如通过以下方案生产 其中X、Y、Ra、R1、L、R7、R9、G1和G2中的每一个具有与上述相同的含义。
(4-a)通式[16]代表的化合物可以通过通式[2]代表的化合物与通式[15]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应产生。
此反应中所用的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的碱的实例可以包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾；和有机碱，例如三乙基胺或吡啶。这种碱可以相对于通式[2]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-3∶1的摩尔比使用。
在此反应中，通式[15]代表的化合物可以相对于通式[2]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时。
此外，通式[16]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[17]代表的化合物脒基化产生。
(4-b)通式[1b]代表的化合物可以通过使用酸或碱将通式[16]代表的化合物水解产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；醚，例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷或茴香醚；二甲亚砜；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亚砜，例如水。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的酸的实例可以包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸或硫酸。这种酸可以相对于通式[16]代表的化合物以1∶1-1,000∶1的摩尔比，优选以1∶1-100∶1的摩尔比使用。
用于此反应的碱的实例可以包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡。这种碱可以相对于通式[16]代表的化合物以1∶1-1,000∶1的摩尔比，优选以1∶1-10∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至150℃下，优选在0℃至100℃下进行10分钟至24小时。
(4-c)通式[17]代表的化合物可以根据方案4-a通过通式[3]代表的化合物与通式[15]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应产生。
(4-d)而且，通式[1b]代表的化合物可以根据方案1-b或方案2将通式[17]代表的化合物脒基化，然后根据方案4-b使所得的化合物发生水解反应产生。
例如，通式[1b]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中R7c代表任何与R7相同的取代基，除了氢原子；X、Y、Ra、R1、R7、L、R9、G1和G2具有与上述相同的含义；而R代表氨基保护基。
通式[18]代表的化合物可以根据(the Journal of thePharmaceutical Society of Japan，vol.99，pp.929 to 935，1979)所述的方法等或其等同的方法生产。
通式[19]和[20]代表的每一个化合物可以通过通式[2]和[3]代表的每一个化合物与通式[18]代表的化合物反应，然后根据例如在国际出版物WO96/16947所述的方法或其等同的方法将氨基保护基脱保护产生。
此外，通式[19]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[20]代表的化合物脒基化产生。
(5-a)通式[16]代表的化合物可以通过使通式[19]代表的化合物与通式[21]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的碱的实例可以包括金属醇盐，例如甲醇钠乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾；和有机碱，例如三乙基胺或吡啶。这种碱可以相对于通式[19]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-3∶1的摩尔比使用。
在此反应中，通式[21]代表的化合物可以相对于通式[19]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时。
通式[16]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[17]代表的化合物脒基化产生。
(5-b)
通式[1b]代表的化合物可以根据方案4-b将通式[16]代表的化合物或通式[19]代表的化合物水解产生。
而且，通式[1b]代表的化合物可以根据方案1-b或方案2将通式[17]代表的化合物脒基化，然后根据方案4-b使所得的产物发生水解反应产生。
(5-c)通式[17]代表的化合物可以根据方案5-a使通式[20]代表的化合物与通式[21]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应产生。
例如，通式[1c]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中R12代表氰基、酰胺基或者未受保护或受保护的或者未被取代或被取代的脒基，所述基团在其对位或间位与G3的结合部位结合；X、Y、Z、Ra、Rb、R1、R8、R9、L、G1、G2、G3和G5具有与上述相同的含义。
(6-a)通式[22]代表的化合物可以在存在或不存在碱的条件下通过使通式[19]代表的化合物与通式[2a]代表的化合物反应，或者通过使通式[2]代表的化合物与通式[15a]代表的化合物反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的碱的实例可以包括金属醇盐，例如甲醇钠乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾；和有机碱，例如三乙基胺或吡啶。这种碱可以相对于通式[19]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-3∶1的摩尔比使用。
在此反应中，通式[2a]代表的化合物可以相对于通式[19]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
而且，通式[15a]代表的化合物可以相对于通式[2]代表的化合物以0.5∶1或更大摩尔比使用。
此反应可以在0℃-200℃下，优选在0℃-150℃进行1分钟至24小时。
(6-b)通式15代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[23]代表的化合物脒基化产生。
(6-c)通式[23]代表的化合物可以存在或不存在碱的条件下，根据方案6-a通过通式[20]代表的化合物与通式[3a]代表的化合物反应或通过通式[3]代表的化合物与通式[15a]代表的化合物反应产生。
(6-d)通式[1c]代表的化合物可以根据方案4-b将通式[22]代表的化合物水解产生。
此外，通式[1c]代表的化合物可以根据方案1-b或方案2将通式[23]代表的化合物脒基化，然后根据方案4-b使所得的产物发生水解反应产生。
例如，通式[1d]代表的化合物可以通过以下方案生产
其中R1、R5、R7、R9、Ra、X、Y、G1、G2和L具有与上述相同的含义；Rc代表受保护的醛基；R15代表氢原子或羟基保护基；Y1代表未被取代或被取代的C1-5低级亚烷基或C2-5亚链烯基。
(7-a)通式[24]代表的化合物可以根据方案1-a通过通式[2]代表的化合物与通式[26]代表的化合物反应，然后将醛保护基脱保护产生。
此外，通式[24]代表的化合物还可以通过以下方法生产根据方案1-a使通式[2]代表的化合物与通式[73]代表的化合物反应，并按需要消除R15，得到通式[74]代表的化合物，然后使通式[74]代表的化合物发生氧化反应。
通式[74]代表的化合物的氧化反应可以根据例如″Yukikagakujikken no Tebiki[3]-Gosei Hanno[I]-″(″Guide forOrganic Chemistry Experiments[3]Synthetic反应[I]″，KagakuDojin，pp.1-5.)所述的方法完成。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙基醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜；和酮，例如丙酮或2-丁酮。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的氧化剂或氧化方法的实例可以包括铬酸，例如科林试剂(氧化铬(IV)吡啶)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)或重铬酸吡啶鎓(PDC)；通过烷氧基锍盐进行反应的方法(DMSO氧化)；和theJournal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.48，pp.4,155-4,156，1983所述的Dess-Martin试剂。
氧化剂的用量依赖于氧化剂的类型而有所不同。例如，这种氧化剂可以相对于通式[74]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比使用，更优选当氧化剂为铬酸时，其用量可以大大大于通式[74]代表的化合物，当氧化剂不为铬酸时，它可以相对于以上化合物以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
(7-b)通式[28]代表的化合物可以通过使通式[24]代表的化合物和通式[27]代表的化合物在存在或不存在脱水剂的条件下进行脱水反应产生。
用于在此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正己醇、环戊醇或环己醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的脱水剂的实例可以包括无水硫酸镁、硫酸钠、氯化钙、沸石和分子筛。这种脱水剂可以相对于通式[24]代表的化合物以1∶1-50∶1的重量比(W/W)，优选以1∶1-10∶1的重量比(W/W)使用。
在此反应中，通式[27]代表的化合物可以相对于通式[24]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃-200℃下，优选在0℃-150℃下进行1分钟至24小时。
(7-c)通式[1d]代表的化合物可以通过使通式[28]代表的化合物进行还原反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正己醇、环戊醇或环己醇；酰胺，例如N，N二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；和醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚。这些溶剂可以组合使用用于此反应的还原剂的实例可以包括金属氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化锡化合物、硼烷、二烷基硼烷或氢化硅烷；氢化硼配合物，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾或硼氢化钙；和氢化铝配合物，例如氢化锂铝。还原剂的用量依赖于还原剂的类型而不同。例如，在氢化硼配合物的情况下，它可以相对于通式[28]代表的化合物以0.25∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此外，使用金属催化剂的催化氢化可以用作还原反应。这里所用的金属催化剂的实例可以包括氧化钯、氧化铂和钯-碳。金属催化剂可以相对于通式[28]和[29]代表的化合物以0.001∶1-1∶1的重量比，优选以0.01∶1-0.5∶1的重量比使用。
1.此反应可以在-50℃至120℃下，优选在0℃至80℃下进行10分钟至24小时。
(7-d)通式[1d]代表的化合物可以通过在不分离通式[28]代表的化合物的情况下使通式[24]代表的化合物和通式[27]代表的化合物进行还原氨化反应并产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正己醇、环戊醇或环己醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；和醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的还原剂的实例可以包括金属氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化锡化合物、硼烷-四氢呋喃配合物、二硼烷、二烷基硼烷或氢化硅烷；氢化硼配合物，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙或三乙酰氧基硼氢化钠；和氢化铝配合物，例如氢化锂铝，它描述在the Journal of MedicinalChemistry(J.Med.Chem.)，vol.43，pp.27-58，2000。还原剂的用量依赖于还原剂的类型而不同。例如，在三乙酰氧基硼氢化钠的情况下，它可以相对于通式[24]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此外，使用金属催化剂的催化氢化可以用作还原反应。这里所用的金属催化剂的实例可以包括氧化钯、氧化铂和钯-碳。金属催化剂可以相对于通式[24]和[25]代表的化合物以0.001∶1-1∶1的重量比(W/W)，优选以0.01∶1-0.5∶1的重量比(W/W)使用。
1.此反应可以在-50℃至120℃下，优选在0℃至80℃下进行10分钟至24小时。
(7-e)通式[25]代表的化合物可以根据方案1-a使通式[3]代表的化合物与通式[26]代表的化合物反应，然后将醛保护基脱保护产生。
此外，通式[25]代表的化合物还可以通过以下方法生产根据方案1-a使通式[3]代表的化合物与通式[73]代表的化合物反应，并按需要除去R15以得到通式[75]代表的化合物，然后使通式[75]代表的化合物根据方案7-a进行氧化反应。
通式[29]代表的化合物可以根据方案7-b在存在或不存在脱水剂的情况下使通式[25]代表的化合物和通式[27]代表的化合物进行脱水反应产生。
通式[30]代表的化合物可以根据方案7-c将通式[29]代表的化合物还原产生。
此外，通式[30]代表的化合物还可以通过使通式[24]代表的化合物和通式[27]代表的化合物根据方案7-d进行还原氨化反应产生。
通式[1d]代表的化合物可以根据方案1-b或方案2将通式[30]代表的化合物氨化产生。
例如，通式[1e]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中R1、R6、R7、R9、Ra、X、Y、G1和G2中的每一个具有与上述相同的含义。
(8-a)
通式[33]代表的化合物可以通过使通式[1ab]代表的化合物和通式[32]代表的化合物在存在或不存在脱水剂的情况下进行脱水产生。
用于此反应的溶剂在此反应中没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的脱水剂的实例可以包括无水硫酸镁、分子筛、硫酸钠、沸石和氯化钙。这种脱水剂可以相对于通式[1ab]代表的化合物以1∶1-50∶1的重量比(W/W)，优选以1∶1-10∶1的重量比(W/W)使用。
在此反应中，通式[32]代表的化合物可以相对于通式[1ab]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时。
(8-b)通式[1e]代表的化合物可以通过使通式[33]代表的化合物进行还原反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正己醇、环戊醇或环己醇；酰胺，例如N，N二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；和醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的还原剂的实例可以包括金属氢化物，例如二异丁基氢化铝、氢化锡化合物、硼烷、二烷基硼烷或氢化硅烷；氢化硼配合物，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾或硼氢化钙；和氢化铝配合物，例如氢化锂铝。
还原剂的用量依赖还原剂的类型而不同。例如，在氢化硼配合物的情况下，它可以相对于通式[33]代表的化合物以0.25∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此还原反应可以在-50℃至120℃下，优选在0℃至80℃下进行10分钟至24小时。
此外，通式[1e]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[35]代表的化合物脒基化产生。
(8-c)通式[31]代表的化合物可以通过类似于方案3-a的方法将通式[14]代表的化合物还原产生。
通式[34]代表的化合物可以通过使通式[31]代表的化合物与通式[32]代表的化合物在存在或不存在脱水剂的情况下根据类似于方案7-b的方法产生。
通式[35]代表的化合物可以根据方案8-a将通式[34]代表的化合物还原产生。
例如，通过[1ba]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中R1、R5、R6、R7、R9、Ra、X、Y、G1、G2和L中的每一个具有与上述相同的含义；且R5a和R6a中的每一个相同或不同地代表氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基。
(9-a)通式[1ba]代表的化合物可以在存在或不存在碱的条件下，通过通式[1da]代表的化合物与通式[36]代表的化合物反应，或者通过通式[1e]代表的化合物与通式[36a]代表的化合物反应。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的碱的实例可以包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、三乙基胺和吡啶。这种碱可以相对于通式[1da]代表的化合物或通式[1e]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-3∶1的摩尔比使用。
在此反应中，通式[36]代表的化合物或通式[36a]代表的化合物可以相对于通式[1da]代表的化合或通式[1e]代表的化合物在1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-3∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时。
(9-b)通式[37]代表的化合物可以在存在或不存在碱的条件下，根据方案9-a通过通式[30]代表的化合物与通式[36]代表的化合物反应，或者通过通式[35]代表的化合物与通式[36a]代表的化合物反应产生。
此外，通式[1ba]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[37]代表的化合物脒基化产生。
例如，通式[1f]代表的化合物通式可以通过以下方案生产 其中R1、R5、R8、R9、R12、Ra、Rb、X、Y、Y1、Z、G1、G2、G3和G5具有与上述相同的含义。
(10-a)通式[38]代表的化合物可以在存在或不存在脱水剂的情况下根据方案7-b使通式[24]代表的化合物和通式[1ac]代表的化合物进行脱水反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的脱水剂的实例可以包括无水硫酸镁、分子筛、硫酸钠、沸石和氯化钙。这种脱水剂可以相对于通式[24]代表的化合物以1∶1-50∶1的重量比(W/W)，优选以1∶1-10∶1的重量比(W/W)使用。
在此反应中，通式[1ac]代表的化合物可以相对于通式[24]代表的化合物，以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时。
(10-b)通式[1f]代表的化合物可以根据方案7-a使通式[38]代表的化合物进行还原反应产生。用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正己醇、环戊醇或环己醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；和醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的还原剂的实例可以包括金属氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化钠、二异丁基氢化铝、氢化锡化合物、硼烷-四氢呋喃配合物、二硼烷、二烷基硼烷或氢化硅烷；氢化硼配合物，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾或硼氢化钙；和氢化铝配合物，例如氢化锂铝。
还原剂的用量依赖还原剂的类型而不同。例如，在氢化硼配合物的情况下，它可以相对于通式[38]的化合物，以0.25∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此反应一般可以在-50℃至120℃下，优选在0℃至80℃下进行10分钟至24小时。
此外，通式[1f]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[40]代表的化合物脒基化产生。
(10-c)通式[39]代表的化合物可以在存在或不存在脱水剂的条件下，根据方案7-b使通式[25]代表的化合物和通式[31a]代表的化合物进行脱水反应产生。
通式[40]代表的化合物可以根据方案7-c将通式[39]代表的化合物还原产生。
例如，通式[1ca]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中R1、R5、R5a、R6、R6a、R8、R9、R12、Ra、Rb、X、Y、Z、G1、G2、G3、G5和L具有与上述相同的含义。
(11-a)通式[1ca]代表的化合物可以在存在或不存在碱的条件下，通过使通式[1fa]代表的化合物与通式[36]代表的化合物反应，或者通过使通式[1cb]代表的化合物与通式[36a]代表的化合物反应产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的碱的实例可以包括金属醇盐，例如甲醇钠乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；无机碱，例如氢氧化钠氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾；和有机碱，例如三乙基胺或吡啶。这种碱可以相对于通式[1fa]和[1cb]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-3∶1的摩尔比使用。
在此反应中，通式[36]和[36a]代表的化合物可以分别相对于通式[1fa]和[1cb]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1-3∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时。
此外，通式[1ca]代表的化合物还可以通过通式[2]或[2a]代表的化合物与通式[76]代表的化合物根据方案6-a进行反应产生。
而且，[1ca]代表的化合物通式还可以根据方案1-b或方案2将通式[41]代表的化合物脒基化产生。
(11-b)通式[41]代表的化合物可以在存在或不存在碱的情况下，根据方案11-a使通式[40]代表的化合物与通式[36]代表的化合物反应产生。
此外，通式[41]代表的化合物还可以根据方案6-a使通式[3]或[3a]代表的化合物与通式[76]代表的化合物反应产生。
例如，通式[1g]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中R12a代表氰基、酰胺基或者未受保护或受保护的或者未被取代或被取代的脒基；和R、R1、R8a、R9、Ra、Rba、X、Ya、Yb、Za、G1、G2、G3a、G5a和L具有与上相同的含义。
通式[19a]和[20a]代表的化合物可以通过以下方法生产根据国际出版物WO96/16947所述的方法或其等同的方法分别将通式[2]和[3]代表的化合物与通式[77]代表的化合物反应，然后根据常规方法除去仲氨基保护基。
(12-a)通式[1g]代表的化合物可以通过以下方法生产根据方案6-a，使通式[19a]代表的化合物与通式[2a]代表的化合物反应，或者使通式[2]代表的化合物与通式[82]代表的化合物反应。
此外，通式[1g]代表的化合物还可以根据方案6-a使通式[2]或[2a]代表的化合物与通式[83]代表的化合物反应产生。
(12-b)通式[23a]代表的化合物可以根据方案6-a，通过通式[20a]代表的化合物与通式[3a]代表的化合物反应，或者通过通式[3]代表的化合物与通式[82]代表的化合物反应产生。
此外，通式[23a]代表的化合物还可以根据方案6-a通过通式[3]或[3a]代表的化合物与通式[83]代表的化合物反应产生。
而且，通式[1g]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[23a]代表的化合物脒基化产生。
例如，通式[1g]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中R1、R8a、Ra、Rba、X、Ya、Yb、Za、G1、G2、G3a、G5a和L中的每一个具有与上述相同的含义；且R9a和P12b中的每一个代表氰基；而R′代表氨基、羟基或硫醇基的保护基。
(13-a)
通式[86]代表的化合物可以通过通式[84]代表的化合物与通式[85]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应，然后除去保护基产生。
用于此反应的溶剂没有特别限制，只要它不影响反应。溶剂的实例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇单甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亚砜，例如二甲亚砜。这些溶剂可以组合使用。
用于此反应的理想的碱的实例可以包括金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；无机碱，例如氢氧化钠 氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾；和有机碱，例如三乙基胺或吡啶。这种碱可以相对于通式[85]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以1∶1至3∶1的摩尔比使用。
在此反应中，通式[84]代表的化合物可以相对于通式[85]代表的化合物以1∶1或更大的摩尔比，优选以以1∶1-5∶1的摩尔比使用。
此反应可以在0℃至200℃下，优选在0℃至150℃下进行1分钟至24小时。
而且，氨基、羟基或R1代表的硫醇基的保护基可以由已知方法除去。
(13-b)通式[88]代表的化合物可以根据方案13-a，通过通式[86]代表的化合物与通式[87]代表的化合物反应，或者通过通式[84]代表的化合物与通式[89]代表的化合物反应产生。
在此反应中，通式[84]代表的化合物可以相对于通式[89]代表的化合物，以2∶1或更大的摩尔比，优选以2∶1至5∶1的摩尔比使用。
(13-c)通式[1g]代表的化合物可以根据方案1-b或方案2将通式[88]代表的化合物脒基化产生。
例如，通式[1h]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中R1、R7a、R9、Ra、X、Ya、Yb、G1、G2和L具有与上述相同的含义。
通式[1h]代表的化合物可以根据方案1-a，通过通式[2]代表的化合物与通式[90]代表的化合物反应产生。
此外，通式[1h]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[91]代表的化合物脒基化产生。
通式[91]代表的化合物可以根据方案1-a，使通式[3]代表的化合物与通式[90]代表的化合物反应产生。
例如，通式[1i]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中G3aa代表羟基、氨基或硫醇基；且R、R1、R8a、R9、R12a、Ra、Rba、Ya、Yb、Za、G1、G2、G3a、G5a和L具有与上述相同的含义。
(15-a)
通式[96]代表的化合物可以根据方案1-1使代表的化合物与通式[93]代表的化合物反应，然后根据常规方法除去仲胺保护基产生。
通式[95]代表的化合物的实例可以包括1-叔丁氧基羰基-4-(碘甲基)哌啶、1-叔丁氧基羰基-4-(碘乙基)哌啶和1-苄基-4-(2-氯乙基)哌啶，所述化合物公开在the Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，vol.44，pp.2,707-2,717，2001；4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁基溴化物和3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙基溴化物，所述化合物描述在相同的上述出版物中，vol.37，pp.2,537-2,551，1994；1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺酰氧基甲基)吡咯烷和1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺酰氧基)吡咯烷，所述化合物描述在相同的以上出版物中，vol.42，pp.677-690，1999；和1-叔丁氧基羰基-4-(羟基甲基)哌啶甲磺酸酯，描述在美国专利9311623中。
(15-b)通式[97]代表的化合物可以根据方案1-1使通式[94]代表的化合物与通式[95]代表的化合物反应，然后除去仲胺保护基产生。
通式[99]代表的化合物可以根据方案1-a使通式[97]代表的化合物与通式[3]代表的化合物反应产生。
(15-c)通式[1i]代表的化合物可以根据方案1-a使通式[96]代表的化合物与通式[2]代表的化合物反应产生。
此外，通式[1i]代表的化合物还可以根据方案1-b或方案2将通式[99]代表的化合物脒基化产生。
例如，通式[1j]代表的化合物可以通过以下方案生产 其中Ra、R1、R7b、R9、X、G1、G2、Yc、Yc′、L和W具有与上述相同的含义；Rc代表氨基保护基；而R4a代表不同于Rc的氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基。
(16-a)通式[1ja]代表的化合物可以通过通式[2]代表的化合物与通式[4c]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应，然后使反应产物进行氨基保护基的脱保护反应产生。
通式[1jb]代表的化合物可以通过在存在或不存在碱的条件下使通式[2]代表的化合物与通式[4d]代表的化合物反应产生。
这些反应可以根据方案1-a来完成。
通式[4c]代表的化合物实例可以包括4-氨基-1-苄基哌啶、3-氨基-1-苄基吡咯烷-、2-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷和3-氨基-1-苄基哌啶[the Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，vol.23，pp.848-851，1980]；4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶[相同的以上出版物，vol.37，pp.2,721-2,734，1994]；4-(2-氨基乙基)-1-苄基哌啶和2-(氨基甲基)-1-苄基哌啶[相同的以上出版物，vol.33，pp.1,880-1,887，1990]；3-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷[相同的以上出版物，vol.42，pp.677-690，1999]；3-氨基-1-苄基高哌啶[相同的以上出版物，vol.39，pp.4,704-4,716，1996]；和4-氨基-1-苄基高哌啶[相同的以上出版物，vol.44，pp.1,380-1,395，2001].
(16-b)通式[1j]代表的化合物可以通过分别通式[1ja]和[1jb]代表的化合物与通式[4f]和[4e]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应产生。
这些反应可以根据方案1-a完成。
(16-c)通式[58]代表的化合物可以分别通过通式[56]和[59]代表的化合物与通式[4f]和[4e]代表的化合物在存在或不存在碱的条件下反应产生。代表的化合物通式[56]和[59]可以分别通过通式[3]代表的化合物与通式[4c]和[4d]代表的化合物反应产生。
这些反应可以根据方案1-a完成。
(16-d)通式[1j]和[1jb]代表的化合物可以分别通过将通式[58]和通式[59]代表的化合物脒基化产生。
脒基化可以根据方案1-b或方案2完成。
例如，通式[1k]代表的化合物可以通过以下方案产生
其中，R6b代表未被取代或被取代的烷基；且R1、R7a、R9、Ra、Ya、Yb、G1、G2和L中的每一个具有与上述相同的含义。
(17-a)通式[1k]代表的化合物可以根据方案6-a，通过通式[19a]代表的化合物与通式[79]代表的化合物反应，或者通过通式[2]代表的化合物与通式[78]代表的化合物反应产生。
(17-b)通式[23b]代表的化合物可以根据方案6-a，通过通式[20a]代表的化合物与通式[79]代表的化合物反应，或者通式[3]代表的化合物与通式[78]代表的化合物反应产生。
通式[1k]代表的化合物可以根据方案1-b或方案2将通式[23b]代表的化合物脒基化产生。
(17-c)通式[1ea]代表的化合物可以根据方案4-a将通式[1k]代表的化合物水解产生。
上述方案1-17所述的化合物的盐也可以使用。这种盐的实例与通式[1]代表的化合物所述的盐相同。
通过上述方案1-17得到的产物的中间产物也可用于随后的反应而不用分离。
在上述方案1-17得到的化合物中，关于具有官能团如氨基环氨基、羟基、醛基或羧基的化合物，它们的官能团必要的话可以预先用常规保护基保护，且这些保护基可以在反应完成后通过已知的方法除去。
使如此得到的通式[1]代表的化合物或其盐进行已知的反应，例如缩合、加合、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解，或者将这些反应适宜地联合应用，以使可以将以上的化合物或其盐引入另一种通式[1]代表的化合物或其盐。
而且，在通过以上方案得到的化合物中存在异构体的情况下(例如光学异构、几何异构体、互变异构体等)，这些异构体也可以使用。而且，溶剂化物、水合物和多种形式的结晶也可以使用。
当本发明的化合物用作药物时，通常用于药物制剂的药物助剂，例如赋形剂、载体或稀释剂可以适宜地与化合物混合。根据常规方法，将如引产生的药物口服或肠胃外给药，其剂型为片剂、胶囊、散剂、糖浆、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、悬化剂、液体、粉末制剂、栓剂、眼滴液、鼻滴液、耳滴液、糊剂、膏剂或注射剂。而且，给药方法、剂量和给药次数可以根据患者的年龄、体重和症症作适宜地选择。通常，对于成分，每天可以口服或者肠胃外(例如注射、滴注、给药至直肠部位等)给药0.01-1,000mg/kg的数量，一次给药或分成多次。
以下将接着解释本发明化合物的代表性化合物的药代动力学作用。
试验实施例1抗真菌作用50％生长抑制浓度(IC50)根据微浴(microbroth)稀释法测定，使用日本医学真菌学协会提出的抗真菌剂敏感性试验方法(JapaneseJournal of Medical Mycology，vol.36，No.1，pp.62-64，1995)作为参照。合成氨基酸培养基、真菌(SAAMF，由Nippon Bio-Supp.Center制备)用作敏感性测定培养基。将白色念珠菌(Candida albicans)TIMM 1623在30℃下在Sabouraud琼脂平板培养基(Eiken ChemicalCo.，Ltd.)上培养过夜，并将所得的培养物悬浮在无菌生理盐水中。因此，用测定培养基稀释悬浮液以使细胞数目变为1×104细胞/ml，从而产生接种生物体溶液。将175μl培养基、5μl试剂(在生长控制孔中的试剂稀剂溶剂)和20μl接种生物体溶液加到96孔微板(平底，Sumitomo Bakelite Co.，Ltd.制备)，并用混合器搅拌混合物。然后用孔读数器SME3400(Scinics Co.，Ltd.)，测定630nm波长下的初始混浊度。将以上混合物在35℃下培养，36小时后以相同的方式测最后的混浊度。对于试剂稀释系，通过从最终混浊度中扣除最初混浊度得到数值。对于生长控制系，也通过从最终混浊度中扣除最初混浊度得到数值。IC50定义为在混浊度等于或低于通过从最终混浊度中扣除最初混浊度得到数值的50％值(IC50计算值)的受试试剂浓度中的最低试剂浓度。关于每细胞菌株的IC50值的结果显示在表14中。
实施例号 050(μg/mL)实施例号 IC50(μg/mL)22 25 0.01563-2 0.526 0.062550.25 27 0.031370.532 0.03139-2 0.540-2 0.003910 1 42 0.015619 0.125 43 0.031320 0.125 55 0.015621 0.25 56 0.003922 2 57 0.031323 2 58 0.031324 0.0078 74 0.125试验实施例2白色念珠菌(Candida albicans)对小鼠系统性感染的治疗效果将白色念珠菌(Candida albicans)TIMM 1623于30℃下在Sabouraud琼脂平板培养基(Eiken Chemical Co.，Ltd.)上培养过夜，并将所得的培养物悬浮在无菌生理盐水中。如此制备浓度为1×107细胞/ml的真菌感染溶液。将此真菌溶液以0.2ml(2×106CFU/小鼠)的浓度注射至5只ICR雄性小鼠(4周龄，体重20±1g)中每只的尾静脉。2小时后，将已通过将试验化合物溶于无菌生理盐水溶液并设置浓度为0.01mg/ml而制备的0.2ml溶液一次施用于每只小鼠的背部皮下组织。对对照组小鼠施用相同数量的无菌生理盐水溶液。
观察小鼠的生存能力直至感染后第14天，计算治疗组相对于对照组的累积存活率(T/C)，并将所得的值用作延长生命作用的指数。
结果发现在实施例24化合物的情况下，T/C为180，其给药为0.1mg/kg。
试验实施例3白色念珠菌(Candida albicans)对小鼠系统性感染的治疗效果将白色念珠菌(Candida albicans)TIMM 1623于30℃下在Sabouraud琼脂平板培养基(Eiken Chemical Co.，Ltd.)上培养过夜，并将所得的培养物悬浮在无菌生理盐水中。如此制备浓度为1×107细胞/ml的真菌感染溶液。将0.2ml的此真菌溶液注射至5只ICR雄性小鼠(4周龄，体重20±1g)中每只的尾静脉。感染2小时后，将已通过将试验化合物溶于无菌生理盐水溶液并调节浓度为0.01mg/ml而制备的0.2ml溶液一次施用于每只小鼠的背部皮下组织。从第二天起，将相同的溶液每天施用一次，持续6天。因此，将以上溶液施用于小鼠背部皮下组织，总共施用7次。对对照组小鼠施用等量的无菌生理盐水溶液。观察小鼠的生存能力直至感染后第28天。
结果发现对照组小鼠在感染后第28天全部死亡，但实施例24、实施例40-2和实施例56中的化合物给药组小鼠的存活率分别为3/5、4/5，和4/5。
实施例将在以下的参照实施例和实施例中描述本发明。但是，这些实施例不应理解为对本发明范围的限定。
要注意的是洗脱液的混合比均以体积比率表示，并将B.W.硅胶BW-127ZH(由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造)用作柱色谱载体，除非另外指出。
各实施例中的符号表示以下含义d6-DMSO氘化二甲亚砜Me甲基Et乙基Bn苄基Ac乙酰基Cbz苄氧基羰基Boc叔丁氧基羰基参照实施例1 将2.78g 4-氰基酚溶于40ml 2-丁酮，然后将3.23g碳酸钾和5.00g 1，4-二溴-2-丁烯在室温下加到其中，然后在70℃下搅拌4小时。用C盐过滤除去不溶性产物，然后在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]纯化所得的残余物得到2.49g无色油产物，4-{[(E)-4-溴-2-丁烯基]氧}苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ3.99(2H，dd，J＝7.3，0.7Hz)，4.61(2H，dd，J＝5.1，0.7Hz)，5.92-6.02(1H，m)，6.08(1H，dtt，J＝15.4，7.3，0.7Hz)，6.92-6.98(2H，m)，7.56-7.62(2H，m)。
参照实施例2
0.79g 1-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-哌嗪二酮溶于9.0ml N，N-二甲基甲酰胺并将0.12g 60％氢化钠加到其中，并用冰冷却，然后在室温下搅拌2小时。在用冰冷却时，将包含0.84g 4-(4-溴丁氧基)苄腈的6.0mlN，N-二甲基甲酰胺溶液滴到其中，然后在室温下搅拌75分钟。将30ml水和30ml氯仿加到反应混合物，以分离有机层。连续地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。然后，在减压下除去溶剂。随后用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿甲醇＝20∶1]纯化所得的残余物得到1.16g白色固体，4-{4-[4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丁氧基}苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.90(4H，m)，3.42-3.48(4H，m)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.7Hz)，4.63(2H，s)，6.42-6.48(2H，m)，6.90-6.94(2H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.50-7.59(2H，m)。
参照实施例3 将1.09g 4-{4-[4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丁氧基}苄腈悬浮在2.5ml茴香醚中，并在室温下将12.5ml三氟乙酸加到其中，然后加热回流2小时。完成反应后，在减压下除去溶剂，然后硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶乙醇＝30∶1]纯化所得的残余物以得到0.30g白色固体，4-[4-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丁氧基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.76-1.88(4H，m)，3.54-3.62(6H，m)，4.05(2H，t，J＝5.6Hz)，6.90-6.96(2H，m)，7.50-7.60(2H，m)，8.46(1H，brs)。
参照实施例4 以与参照实施例2和3相同的方式得到以下化合物。
4-[2-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)乙氧基]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ3.55-3.60(2H，m)，3.75-3.82(2H，m)，3.91(2H，t，J＝5.0Hz)，4.27(2H，t，J＝5.0 Hz)，6.91-6.96(2H，m)，7.47(1H，brs)，7.57-7.63(2H，m)。
参照实施例5 将0.50g 4-(4-溴丁氧基)苄腈-溶于5ml乙醇。然后将1.1g 6-氨基己酸甲酯盐酸盐和1.4ml三乙基胺连续地加到溶液，然后加热回流4小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。将20ml水加到所得的残余物，然后用20ml乙酸乙酯完成5次萃取。用无水硫酸镁干燥所得的有机层，然后在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1]纯化所得的残余物得到0.65g无色油产物，6-{[4-(4-氰基苯氧基)丁基]氨基}己酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.45(2H，m)，1.58-1.70(2H，m)，251.84-2.00(4H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.2Hz)，2.90-3.10(4H，m)，3.66(3H，S)，4.02(2H，t，J＝5.9Hz)，6.90-6.96(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，9.41(1H，brs)。
参照实施例6 将0.80g 4-(4-溴丁氧基)苄腈溶于8.0ml二甲亚砜，并向其中加入0.23g叠氮化钠，然后在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入30ml水和20ml乙酸乙酯，以分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂得到0.71g无色油产物，4-(4-叠氮基丁氧基)苄腈。
IR(neat)cm-12224，2098，16061H-NMR(CDCl3)δ1.74-1.96(4H，m)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，4.04(2H，t，J＝6.1Hz)，6.90-6.98(2H，m)，7.56-7.62(2H，m)。
参照实施例7 将2.19g 4-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)-丙氧基]-苄腈溶于24.0mlN，N-二甲基甲酰胺，并向其中加入0.32g 60％氢化钠，然后在室温下搅拌1小时。在用冰冷却时，向其中加入含有1.92g 4-(3-溴-丙氧基)-苄腈的8.0ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后在室温下搅拌3小时。将30ml水和30ml氯仿加到反应混合物，并用1mol/L盐酸将混合物调节至pH1。然后将有机层分离。连续地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所得的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂得到3.30g白色固体，4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈。
IR(KBr)cm-12222，1660，16031H-NMR(d6-DMSO)δ1.96-2.03(4H，m)，3.50(4H，t，J＝20 6.8Hz)，3.55(4H，s)，4.09(4H，t，J＝6.1Hz)，7.07-7.11(4H，m)，7.74-7.78(4H，m)。
参照实施例8 以与参照实施例1相同的方式得到以下化合物。
4-(3-氯丙氧基)-3-甲基苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.28-2.32(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.4Hz)，4.18(2H，t，J＝5.9Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.50(2H，m)。
参照实施例9 以与参照实施例1相同的方式得到以下化合物。
4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧基苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.37-2.43(2H，m)，3.63(2H，t，J＝10 6.3Hz)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，d，J＝1.7Hz)，7.26-7.29(1H，m)。
参照实施例10
以与参照实施例1相同的方式得到以下化合物。
4-(3-溴丙氧基)-2-氟苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.32-2.38(2H，m)，3.59(2H，t，J＝6.3Hz)，4.17(2H，t，J＝5.9Hz)，6.72-6.80(2H，m)，7.53(1H，d-d，J＝7.6，8.5Hz)参照实施例11 以与参照实施例1相同的方式得到以下化合物。
4′-(3-氯丙氧基)[1，1’-联苯]-4-甲腈1H-NMR(CDCl3)δ2.24-2.30(2H，m)，3.77(2H，t，J＝5 6.4Hz)，4.17(2H，t，J＝5.8Hz)，6.99-7.02(2H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.62-7.69(4H，m)。
参照实施例12 以与参照实施例1相同的方式得到以下化合物。
4-{[(E)-4-氯-2-丁烯基]氧基}苄腈1H-NMR(CDCl3)δ4.10-4.11(2H，m)，4.60-4.61(2H，m)，6.00-6.03(2H，m)，6.94-6.97(2H，m)，7.57-7.61(2H，m)
参照实施例13 以与参照实施例1相同的方式得到以下化合物。
4-(3-氯-2-甲基丙氧基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.35-2.42(1H，m)，3.63-3.72(2H，m)，3.95-4.03(2H，m)，6.95-6.97(2H，m)，7.58-7.60(2H，m)。
参照实施例14 以与参照实施例1相同的方式得到以下化合物。
4-[2-(苄氧基)-3-溴丙氧基]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ3.56-3.65(2H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.14-4.21(2H，m)，4.66，4.76(2H，ABq，J＝12.0Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.31-7.37(SH，m)，7.56-7.60(2H，m)。
参照实施例15 将9.45g 4-氨基苄腈悬浮在20.3ml 1，3-二溴丙烷中，并将21.0mlN，N-二异丙基乙基胺加到其中，然后在110℃下搅拌2小时。反应完成后，将氯仿、水和饱和碳酸氢钠溶液加到反应混合物。然后将有机层分离。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，用无水硫酸镁干燥。然后在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]，纯化所得的残余物得到5.21g灰黄色固体，4-[(3-溴丙基)氨基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ2.13-2.20(2H，m)，3.39(2H，t，J＝6.6Hz)，3.50(2H，t，J＝6.2Hz)，4.35(1H，s)，6.57-6.61(2H，m)，7.41-7.44(2H，m)参照实施例16参照实施例16-1 将3.85g 3-氟-4-羟基苯甲酸乙酯溶于46ml丙酮，然后将2.89g碳酸钾和3.29g 1-溴-3-氯丙烷在室温下加到其中，随后在加热回流下搅拌5小时。然后进一步向其中加入1.45g碳酸钾和1.65g 1-溴-3-氯丙烷，并将所得的混合物于相同的温度下搅拌4小时。然后将温度冷却至室温。用C盐过滤混合物，并在减压下浓缩所得的滤液。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]纯化所得的残余物得到4.04g无色油产物，4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.27-2.33(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.25(2H，t，J＝5.8Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，6.70(1H，t，J＝8.4Hz)，7.74-7.82(2H，m)。
参照实施例16-2
将4.00g 4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯甲酸乙酯溶于40ml四氢呋喃，然后用冰冷却，分开3次向其中加入0.70g氢化铝锂。将混合物于相同的温度搅拌1.5小时。然后将乙酸乙酯，随后将水加到其中。用C盐过滤反应混合物，以分离有机层。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后在减压下除去溶剂得到3.40g无色油产物，[4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯基]甲醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-2.00(1H，br)，2.23-2.30(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.19(2H，t，J＝5.8Hz)，4.60-4.63(2H，m)，6.95-7.14(3H，m)。
参照实施例16-3 将3.30g[4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯基]甲醇溶于33ml氯仿，并在室温下将13.1g二氧化锰加到其中，然后于50℃至60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用C盐过滤反应混合物，并在减压下浓缩所得的滤液以得到3.30g灰黄色油产物，4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯甲醛。
IR(neat)cm-11690，1610，1515，1442，1282参照实施例16-4 将3.30g 4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯甲醛溶于40ml甲酸，并将1.11g羟胺盐酸盐和2.07g甲酸钠于室温下加到其中，然后在90℃至100℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，以使其变为大约其数量的三分之一，然后将水和乙酸乙酯加到其中。随后将碳酸钠加到混合物中用于中和。分离有机层，并用无水硫酸镁干燥分离的有机层。在减压下除去溶剂，并用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1]纯化所得的残余物以得到2.87g无色油产物，4-(3-氯丙氧基)-3-氟苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ2.28-2.34(2H，m)，3-77(2H，t，J＝6.2Hz)，4.26(2H，t，J＝5.8Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.35-7.44(2H，m)参照实施例17参照实施例17-1 将0.70g 5-甲基-3-羟基异噁唑溶于10ml吡啶，并将1.1ml三乙基胺和0.90ml苯磺酰氯加至其中，同时用冰冷却，然后加热回流1小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将20ml水和30ml乙酸乙酯加到所得的残余物，以分离有机层。用20ml乙酸乙酯将水层萃取二次。合并所得的有机层，然后用水、1mol/L盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1]纯化所得的残余物得到1.50g无色油产物，5-甲基-3-异噁唑基苯磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.40(3H，d，J＝0.6Hz)，6.05(1H，q，J＝0.6Hz)，7.56-7.61(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，7.97-7.99(2H，m)参照实施例17-2 将10ml苯加到1.00g 5-甲基-3-异噁唑基苯磺酸酯，然后在室温下将1.10g N-溴琥珀酰亚胺和0.05g苯甲酰基过氧化物加到其中，随后加热回流1小时。1小时后再将0.05g苯甲酰基过氧化物加到其中，然后加热回流2小时。随后将0.05g 2，2′-偶氮双(异丁腈)加到其中，然后加热回流3小时。接着再将0.05g 2，2′-偶氮双(异丁腈)加到其中，然后加热回流6小时。冷却至室温后，将30ml甲苯和20ml水加到反应混合物以分离有机层。用20ml甲苯将水层洗涤二次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸镁干燥，接着减压浓缩。所得的残余物用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶苯＝1∶1]纯化得到0.65g无色油产物，5-(溴甲基)-3-异噁唑基苯磺酸酯.
1H-NMR(CDCl3)δ4.37(2H，s)，6.39(1H，s)，7.60-7.63(2H，m)，7.73-7.74(1H，m)，7.97-8.00(2H，m)参照实施例18 以与参照实施例6相同的方式得到以下化合物。
4-(2-叠氮基乙氧基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ3.63-3.66(2H，m)，4.18-4.21(2H，m)，6.97-6.99(2H，m)，7.58-7.62(2H，m)。
参照实施例19 以与参照实施例6相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-叠氮基丙基)氨基]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.87-1.93(2H，m)，3.27-3.32(2H，m)，3.46(2H，t，J＝6.4Hz)，4.38(1H，brs)，6.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)。
参照实施例20 以与参照实施例6相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-叠氮基丙基)硫烷基]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.92-1.98(2H，m)，3.08(2H，t，J＝5 7.2Hz)，3.48(2H，t，J＝6.2Hz)，7.31-7.34(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)。
参照实施例21 将1.75g 4-(2-叠氮基乙氧基)苄腈溶于15ml乙酸，并在室温下将0.36g 5％钯-碳加到其中，然后在氢气氛和室温以及大气压力下搅拌7小时。反应完成后，过滤除去催化剂，并将滤液于减压下浓缩。将异丙醇加到所得的残余物，并过滤混合物，以得到1.64g白色固体，4-(2-氨基乙氧基)苄腈盐酸盐“腈盐酸盐”1H-NMR(d6-DMSO)δ3.22(2H，t，J＝5.2Hz)，4.30(2H，t，J＝5.2Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.79-7.83(2H，m)，8.40(2H，brs)。
参照实施例22 将2.00g 4-(3-溴丙氧基)苄腈溶于20ml二甲亚砜，并将0.50g叠氮化钠加到其中，然后在室温下搅拌5小时。将水和乙酸乙酯加到反应混合物以分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用过度的无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。将所得的残余物溶于20ml乙醇，向其中加入0.20g 5％钯-碳，然后在氢气氛下和室温以及大气压下进行搅拌5小时。反应完成后，过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。将乙酸乙酯和盐酸加到其中得到残余物，分离水层。用水萃取有机层，将它们与分离的水层合并，然后减压浓缩。将水和氯仿加到得到的残余物中，然后向其中加入5mol/L氢氧化钠水溶液以调节pH至12.5。分离有机层，并用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到0.96g灰黄色油产物，4-(3-氨基丙氧基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.60(2H，br)，1.92-1.98(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.7Hz)，4.11(2H，t，J＝6.1Hz)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)。
参照实施例23参照实施例23-1以与参照实施例2相同的方式得到以下化合物。
4-({3-[4-(2，4-二甲氧基苄基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙基}氨基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.78-1.84(2H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.39(4H，s)，3.55(2H，t，J＝6.1Hz)，3.81(3H，s)，4.62(2H，s)，5.22(1H，t，J＝6.2Hz)，6.46-6.48(2H，m)，6.52-6.55(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.34-7.36(2H，m)。
参照实施例23-2以与参照实施例3相同的方式得到以下化合物。
4-{[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙基]氨基}苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.84-1.90(2H，m)，3.24(2H，t，J＝6.0Hz)，3.53-3.57(4H，m)，3.62(2H，t，J＝6.2Hz)，5.12(1H，brs)，6.56-6.59(2H，m)，7.17(1H，brs)，7.40-7.42(2H，m)。
参照实施例24以与参照实施例2和3相同的方式得到以下化合物。
3-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.13-2.17(2H，m)，3.56-3.59(2H，m)，3.62-3.64(2H，m)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，4.05(2H，t，J＝5.8Hz)，7.05(1H，s)，7.11-7.13(2H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.37-7.39(1H，m)参照实施例25参照实施例25-1 将1.00g 4-(3-氯丙氧基)苄腈溶于20ml二甲基甲酰胺，然后在冰冷却下将0.25g 60％氢化钠加到其中。然后将反应混合物加热至室温。将1.50g 5-氧代-1，4-二氮杂庚环(diazepan)-1-甲酸酯加到混合物中，然后在65℃至75℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，将其倾入由冰水和乙酸乙酯组成的混合溶液中。用盐酸酸化混合物，然后分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；乙酸乙酯]纯化所得的残余物，得到0.91g无色油产物，4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-5-氧代-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸苄基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03-2.05(2H，m)，2.66(2H，brs)，3.46-3.50(2H，m)，3.59(2H，t，J＝6.8Hz)，3.67(4H，s)，4.02(2H，t，J＝6.2Hz)，5.14(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.38(5H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)。
参照实施例25-2 将0.62g 4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-5-氧代-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸苄基酯溶于由13.0ml乙醇和4.5ml N，N-二甲基甲酰胺组成的混合溶液中，然后将0.32g 5％钯-碳加到其中，然后在氢气氛和室温以及大气压下搅拌4小时。
反应完成后，过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到0.44g黄色油产物，4-[3-(7-氧代-1，4-二氮杂庚环-1-基)丙氧基]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.08(2H，m)，2.65-2.67(2H，m)，2.93-2.98(4H，m)，3.44-3.46(2H，m)，3.57(2H，t，J＝7.2Hz)，4.04(2H，t，J＝6.2Hz)，6.93-6.96(2H，m)，7.57-7.60(2H，m)。
参照实施例26 将1.70g高哌嗪溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺，然后将1.60g碳酸钾和1.00g 4-(3-溴丙氧基)苄腈加到其中，然后在室温下搅拌12小时。将1mol/L氢氧化钠水溶液和氯仿加到反应混合物，以分离有机层。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝5∶1]纯化所得的油产物得到1.00g无色油产物，4-[3-(1，4-二氮杂庚环-1-基)丙氧基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.70(1H，m)，1.73-1.79(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.66-2.73(6H，m)，2.90-2.95(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.94-6.97(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)。
参照实施例27 以与参照实施例26相同的方式得到以下化合物。
4-[3-(3-氧代-1-哌嗪基)丙氧基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.97-2.03(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.0Hz)，2.67-2.69(2H，m)，3.16(2H，s)，3.35-3.39(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.65(1H，brs)，6.93-6.96(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
参照实施例28参照实施例28-1 将1.44g 4-叔丁氧基羰基氨基哌啶溶于14ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将1.99g碳酸钾和1.87g 4-(3-溴丙氧基)苄腈连续地加到以上溶液中，然后在室温下搅拌24小时。将水和乙酸乙酯加到反应混合物，以分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。随后在减压下除去溶剂。用由正己烷和二异丙醚组成的混合溶液过滤所得的固体，得到2.12g 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.45(2H，m)，1.45(9H，s)，1.92-2.11(6H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.82-2.85(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.30-4.50(1H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)。
参照实施例28-2 将2.12g 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯溶于20ml 6mol/L盐酸，然后在室温下搅拌3天。将反应混合物减压浓缩，然后将水和氯仿加到所得的固体。随后用5mol/L氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH13.0。分离有机层，然后用氯仿萃取水层4次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，然后减压浓缩，得到1.64g白色固体，4-[3-(4-氨基-1-哌啶基)丙氧基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.70(4H，m)，1.78-1.85(2H，m)，1.95-2.05(4H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.63-2.70(1H，m)，2.82-2.90(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.93-6.96(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)。
参照实施例29参照实施例29-1 以与参照实施例28-1相同的方式得到以下化合物。
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.52-1.65(2H，m)，1.95-2.01(2H，m)，2.10-2.38(2H，m)，2.52-2.64(1H，m)，2.59(2H，t，J＝6.7Hz)，2.70-2.90(1H，m)，4.07(2H，t，J＝6.7Hz)4.10-4.20(1H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)。
参照实施例29-2 以与参照实施例28-2相同的方式得到以下化合物。
4-[3-(3-氨基-1-吡咯烷基)丙氧基]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.75(3H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.12-2.24(1H，m)，2.32-2.35(1H，m)，2.44-2.50(1H，m)，2.52-2.67(2H，m)，2.67-2.80(2H，m)，3.48-3.56(1H，m)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)。
参照实施例30 以与参照实施例28相同的方式得到以下化合物。
3-甲氧基-4-[3-(1-哌嗪基)丙氧基]苄腈盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(2H，m)，3.10-3.90(10H，15m)，3.82(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)，7.14(1H，d，J＝9.0Hz)，7.42-7.44(2H，m)，9.40-9.70(3H，br)。
参照实施例31参照实施例31-1
将0.75g 4-氨基-1-苄基哌啶溶于6.0ml N，N-二甲基甲酰胺，然后将0.90g碳酸钾和0.85g 4-(3-溴丙氧基)苄腈加到其中，随后在室温下搅拌3天。将水、氯仿和碳酸钾加到反应混合物，以分离有机层。随后用氯仿萃取水层。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，并在减压下除去溶剂。将所得的油产物溶于10ml氯仿，然后将1.0ml三乙基胺和0.85g二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)加到其中，然后在室温下搅拌12小时。将此反应混合物减压浓缩。所得的油产物用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]纯化，得到1.56g无色油产物，1-苄基-4-哌啶基[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.50-1.80(4H，m)，1.80-2.12(5H，m)，2.90-2.96(2H，m)，3.29(2H，brs)，3.49(2H，s)，4.00(2H，t，J＝6.1Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.20-7.40(SH，m)，7.54-7.60(2H，m)。
参照实施例31-2 将1.56g 1-苄基-4-哌啶基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于20ml甲醇，然后将0.30g 5％钯-碳加到溶液中，随后在氢气氛和室温以及大气压下搅拌18小时。反应完成后，除去催化剂，在减压下除去溶剂得到1.05g 3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.50-2.30(8H，m)，2.82-2.94(2H，m)，3.26-3.34(2H，m)，3.46-3.54(1H，m)，4.01(2H，t，J＝6.2Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.54-7.60(2H，m)。
参照实施例32参照实施例32-1
将4.91g 4-(2-溴乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯溶于50ml 2-丁酮，然后将2.00g 4-氰基酚和4.64g碳酸钾加到其中，随后加热回流4小时。冷却至室温后，将50ml水和50ml乙酸乙酯加到反应混合物以分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]纯化所得的残余物得到3.61g无色油产物，4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.30(2H，m)，1.46(9H，s)，1.50-2.04(5H，m)，2.62-2.76(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.00-4.18(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)。
参照实施例32-2 以与参照实施例28-2相同的方式得到以下化合物。
4-[2-(4-哌啶基)乙氧基]苄腈1H-NMR(COCl3)δ1.16-1.27(2H，m)，1.60-1.78(SH，m)，1.80-2.05(1H，m)，2.59-2.66(2H，m)，3.08-3.11(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)。
参照实施例33 将1.60g 4-(2-氨基乙氧基)苄腈盐酸盐悬浮在16ml N，N-二甲基甲酰胺，然后在室温下将3.75g三乙基胺和1.21g 4-(2-溴乙氧基)苄腈加到其中，随后在50℃至60℃下搅拌9小时。冷却至室温后，将水和氯仿加到反应混合物，然后将碳酸钾加到其中，以使溶液转化成碱。然后将有机层分离。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶乙醇＝10∶1]纯化所得的残余物。用甲苯-乙酸乙酯过滤所得的固体，得到0.36g白色固体，4-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基氨基}乙氧基)苄腈。
1H-NMR(ODd3)63.13(4H，t，J＝5.1Hz)，4.15(4H，t，J＝5.1Hz)，6.96(4H，d，J＝8.6Hz)，7.58(4H，d，J＝8.6Hz)。
参照实施例34 以与参照实施例33相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}丙氧基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.10-2.20(4H，m)，2.96(4H，t，J＝7.0Hz)，4.12(4H，t，J＝6.2Hz)，6.92-6.95(4H，m)，7.55-7.58(4H，m)参照实施例35 以与参照实施例33相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[6-(4-氰基苯氧基)己基]氨基}丙氧基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.58(7H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.64(2H，t，j＝7.4Hz)，2.81(2H，t，J＝6.8Hz)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，4.09(2H，t，J＝6.2Hz)，6.91-6.95(4H，m)，7.56-7.60(4H，m)。
参照实施例36 以与参照实施例7相同的方式得到以下化合物。
4-[6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙氧基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}己基)氧]苄腈1H -NMR(CDCl3)δ1.30-1.68(6H，m)，1.74-1.90(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，3.44-3.62(6H，m)，3.67(2H，t，J＝7.0Hz)，3.99(2H，t，J＝6.2Hz)，4.07(2H，t，J＝6.2Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)参照实施例37 以与参照实施例7相同的方式得到以下化合物。
3-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈1H-NMR(d6-DMSO)δ1.94-2.04(4H，m)，3.46-3.58(8H，m)，4.02-4.12(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.54(4H，m)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)。
参照实施例38
以与参照实施例7相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙基)氨基]苄腈1H-NMR(d6-DMSO)δ1.75-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.42(2H，t，J＝7.2Hz)，3.49-3.53(6H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，6.63(2H，d，J＝8.8Hz)，6.67(1H，t，J＝5.2Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)。
参照实施例39 以与参照实施例7相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-{4-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙基)氨基]苄腈1H-NMR(d6-DMSO)δ1.75-1.82(4H，m)，3.07-3.11(4H，m)，3.42(4H，t，J＝7.1Hz)，3.52(4H，s)，6.63(4H，d，J＝8.8Hz)，6.67(2H，t，J＝5.4Hz)，7.44(4H，d，J＝8.8Hz)。
参照实施例40 以与参照实施例7相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-氧代-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.96-2.13(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.71(2H，t，J＝5.4Hz)，3.15(2H，s)，3.37(2H，t，J＝5.4Hz)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04-4.09(4H，m)，6.93-6.95(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
参照实施例41 将0.15g 2，3-哌嗪二酮悬浮于6.5ml N，N-二甲基甲酰胺，然后在冰冷却下将0.11g 60％氢化钠加到其中，随后搅拌20分钟。将反应混合物加热至室温，向其中加入0.91g 4-[2-(苄氧基)-3-溴丙氧基]苄腈，然后搅拌7.5小时。随后将6.5ml二甲亚砜加到反应混合物，并将混合的放置过夜。将20ml水和20ml乙酸乙酯加到反应混合物，以分离有机层。用20ml乙酸乙酯将水层萃取3次。合并有机层，并用饱和氯化钠水溶液洗涤如此得到层，然后用无水硫酸镁干燥。接着减压浓缩所得的溶液。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2]纯化所得的残余物，得到0.58g白色固体，4-(2-(苄氧基)-3-{4-[2-(苄氧基)-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ3.41-3.58(6H，m)，3.78-3.86(2H，m)，4.00-4.06(2H，m)，4.14-4.19(4H，m)，4.57-4.75(4H，m)，6.93-6.95(4H，m)，7.27-7.33(10H，m)，7.57-7.59(4H，m)。
参照实施例42 将0.97g 4-[3-(1，4-二氮杂庚环-1-基)丙氧基]苄腈溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后将1.03g碳酸钾和0.97g 4-(3-溴丙氧基)苄腈加到其中，随后在室温下搅拌12小时。将水和乙酸乙酯加到反应混合物，以分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝30∶1]纯化所得的油产物，得到1.13g白色固体，4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1，4-二氮杂庚环-1-基}丙氧基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.90(2H，m)，1.93-2.00(4H，m)，202.66(4H，t，J＝7.1Hz)，2.71-2.74(8H！m)，4.07(4H，t，J＝6.3Hz)，6.92-6.96(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
参照实施例43 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.97-2.03(2H，m)，2.52-2.62(10H，m)，2.84(2H，t，J＝5.6Hz)，4.07(4H，t，J＝6.2Hz)，4.15(2H，t，J＝5.6Hz)，6.93-6.96(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
参照实施例44 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4’-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)[1，1′-联苯]-4-甲腈盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(4H，m)，3.20-4.00(12H，m)，4.16(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(2H，t，J＝6.2Hz)，7.08-7.14(4H，m)，7.72-7.91(8H，m)。
参照实施例45 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(4-氰基苄基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄腈盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ1.94-2.02(2H，m)，2.30-2.70(10H，m)，3.55(2H，s)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55-7.62(4H，m)。
参照实施例46 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(2H，m)，2.56-2.62(6H，m)，3.32-3.35(4H，m)，4.10(2H，t，J＝6.2Hz)，6.84-6.88(2H，m)，6.93-6.98(2H，m)，7.48-7.53(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
参照实施例47 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4-{4-[5-(4-氰基苯氧基)戊基]-1-哌嗪基}苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.65(4H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.41-2.45(2H，m)，2.57-2.60(4H，m)，3.33-3.35(4H，m)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，6.83-6.88(2H，m)，6.90-6.95(2H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
参照实施例48 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)-3-甲氧基苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.07(4H，m)，2.30-2.70(8H，m)，2.52(4H，t，J＝7.1Hz)，3.88(6H，s)，4.13(4H，t，J＝6.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝2.0Hz)，7.25(2H，dd，J＝2.0，8.3Hz)。
参照实施例49 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-7-氧代-1，4-二氮杂庚环-1-基}丙氧基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.76-2.08(4H，m)，2.58-2.68(8H，m)，3.46-3.48(2H，m)，3.54-3.58(2H，m)，4.03(2H，t，J＝6.2Hz)，4.06(2H，t，J＝6.0Hz)，6.92-6.95(4H，m)，7.56-7.60(4H，m)。
参照实施例50
以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
1-(4-氰基苄基)-4-哌啶基[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.60-1.80(4H，m)，1.90-102.20(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.08-3.40(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.53(2H，s)，4.02(2H，t，J＝6.1Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57-7.62(4H，m)。
参照实施例51 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
3-(4-氰基苯氧基)丙基{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.65-1.80(4H，m)，1.96-20 2.10(6H，m)，2.50(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80-3.00(3H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.01(2H，t，J＝5.9Hz)，4.05(2H，t，J＝6.1Hz)，6.91-6.95(4H，m)，7.58(4H，d，J＝8.8Hz)。
参照实施例52 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4-(2-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}乙氧基)苄腈
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.40(2H，m)，1.50-1.60(1H，m)，1.70-1.78(4H，m)，1.93-2.03(4H，m)，2.47-2.51(2H，m)，2.91-2.94(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.1Hz)，4.06(2H，t，J＝6.1Hz)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)。
参照实施例53 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4-[3-(4-{[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)丙氧基]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.44(2H，m)，1.45-1.70(1H，br)，1.85-2.06(8H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.50(2H，t，J＝7.2Hz)，2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，2.85-2.95(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H，t，J＝6.1Hz)，6.93-6.95(4H，m)，7.55-7.59(4H，m)。
参照实施例54 以与参照实施例42的方式得到以下化合物。
4-[3-(3-{[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}-1-吡咯烷基)丙氧基]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.60-2.22(7H，m)，2.50-2.90(8H，m)，3.30-3.50(1H，m)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，6.94(4H，d，J＝8.8Hz)，7.57(4H，d，J＝8.8Hz)。
参照实施例55
将2.98g哌嗪溶于14ml二甲亚砜，然后将24ml N，N-二异丙基乙基胺和13.5g 4-(3-氯丙氧基)苄腈在室温下加到其中，然后在110℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用由二氯甲烷和二异丙醚组成的混合溶剂过滤沉淀，得到6.65g固体，4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.96-2.03(4H，m)，2.50-2.54(12H，m)，4.07(4H，t，J＝6.2Hz)，6.93-6.96(4H，m)，7.55-7.58(4H，m)。
参照实施例56 以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)-3-甲基苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.99-2.05(4H，m)，2.21(6H，s)，2.40-2.56(12H，m)，4.07(4H，t，J＝6.3Hz)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，brs)，7.47(2H，dd，J＝1.4，8.4Hz)。
参照实施例57 以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)-2-氟苄腈1H-NMR(CDCl3)δ1.95-2.02(4H，m)，2.30-2.70(12H，m)，4.07(4H，t，J＝6.3Hz)，6.71-6.77(4H，m)，7.50(2H，dd，J＝7.7，8.7Hz)。
参照实施例58
以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)-3-氟苄腈盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.40(4H，m)，3.10-4.00(12H，m)，4.29(4H，t，J＝6.0Hz)，7.35-7.39(2H，m)，7.70-7.72(2H，m)，7.86-7.89(2H，m)。
参照实施例59 以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
4-(2-{4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基}乙氧基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.50-2.70(8H，m)，2.84(4H，t，J＝5.7Hz)，4.14(4H，t，j＝5.7Hz)，6.93-6.97(4H，m)，7.57-7.60(4H，m)。
参照实施例60 以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
4-[((E)-4-{4-[(E)-4-(4-氰基苯氧基)-2-丁烯基]-1-哌嗪基}-2-丁烯基)氧]苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.30-2.70(8H，m)，3.05(4H，d，J＝5.6Hz)，4.57(4H，d，J＝4.8Hz)，5.81-5.94(4H，m)，6.93-6.95(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
参照实施例61 以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基丙氧基)苄腈盐酸盐1H-NMR(CD3OD)δ1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，2.50-2.70(2H，m)，3.00-3.80(12H，m)，4.05-4.15(4H，m)，7.10-15 7.15(4H，m)，7.66-7.70(4H，m)。
参照实施例62 以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
4-(2-(苄氧基)-3-{4-[2-(苄氧基)-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈1H-NMR(CDCl3)δ2.40-2.63(12H，m)，3.85-3.95(2H，m)，4.07-4.21(4H，m)，4.71(4H，s)，6.94-6.98(4H，m)，7.27-7.35(10H，m)，7.55-7.59(4H，m)。
参照实施例63
以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-甲基-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.30-1.50(3H，m)，2.00-2.40(4H，m)，3.10-4.00(11H，m)，4.10-4.30(4H，m)，7.11-7.15(4H，m)，7.79(4H，d，J＝8.4Hz)。
参照实施例64 以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
1，4-双[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-哌嗪甲酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.92-2.00(4H，m)，2.36-2.80(8H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.10-3.15(1H，m)，3.24-3.30(1H，m)，4.03-4.20(6H，m)，6.92-6.96(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
参照实施例65 以与参照实施例55的方式得到以下化合物。
4-{3-[{2-[[3-(4-氰基苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙氧基}苄腈盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.23-2.29(4H，m)，2.85(6H，s)，3.28-3.70(8H，m)，4.19(4H，t，J＝6.0Hz)，7.13(4H，d，J＝8.6Hz)，7.79(4H，d，J＝8.6Hz)，11.57(2H，brs)。
参照实施例66 将0.40g 3-[4-(3-羟基丙基)-1-哌嗪基]-1-丙醇悬浮在4.0ml N，N-二甲基甲酰胺，然后将0.16g 60％氢化钠加到其中，然后搅拌1小时。随后将0.57g 2-氯-5-氰基吡啶加到其中，并将混合物于室温下搅拌4小时。然后将5ml二异丙醚和5ml水加到反应溶液，并将沉淀过滤得到0.50g固体，6-[3-(4-{3-[(5-氰基-2-吡啶基)氧]丙基}-1-哌嗪基)丙氧基]烟酰腈。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.90-2.10(4H，m)，2.50-2.62(12H，m)，4.42(4H，t，J＝6.4Hz)，6.85(2H，dd，J＝0.6，8.8Hz)，7.83(2H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.48(2H，dd，J＝0.6，2.4Hz)。
参照实施例67参照实施例67-1 将1.00g 4-(3-溴丙氧基)苄腈溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺。连接加入0.73ml 4-氨基丁基醇和1.06g碳酸钾以得到溶液，并将混合物于室温下搅拌12小时。然后将1mol/L氢氧化钠水溶液和氯仿加到反应混合物，以分离有机层。然后用氯仿将水层萃取二次。将分离的有机层合并，用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。将所得的油产物溶于10ml氯仿，然后将1.08ml三乙基胺和1.68g二叔丁基二碳酸酯加到溶液，然后在室温下搅拌4天。减压下除去溶剂。然后将乙酸乙酯和水加到残余物，以分离有机层。用水和饱和氯化钠水溶液连续地洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。然后在减压下除去溶剂。所得的油产物通过硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]纯化，得到0.63g无色油产物，3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.53-1.80(5H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.60-3.80(2H，m)，4.02(2H，-，J＝6.1Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)。
参照实施例67-2 将由0.32ml草酰氯和14ml四氢呋喃组成的混合溶液冷却至-60℃，然后将0.35ml二甲亚砜滴加到溶液中。将混合溶液在-60℃下搅拌5分钟，然后在5分钟内将含有0.63g 3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯的6ml四氢呋喃溶液滴加到其中。将所得的混合溶液于-60℃下搅拌2小时，然后向其中滴加1.77ml三乙基胺。将反应混合物加热至室温后，将水和氯仿加到其中，以分离有机层。
用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。随后在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]纯化所得的油产物，以得到0.65g无色油产物，3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(9H，s)，1.8.3-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.47(2H，t，J＝6.9Hz)，3.23(2H，t，J＝6.9Hz)，3.37(2H，t，J＝6.9Hz)，4.02(2H，t，J＝6.1Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，9.78(1H，s)。
参照实施例67-3
将0.65g叔丁基3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-氧代丁基)氨基甲酸酯溶于10ml二氯甲烷。用冰冷却下将含有0.50g 4-(3-氨基丙氧基)苄腈的15ml二氯甲烷溶液加到溶液，然后向其中加入0.60g三乙酰氧基硼氢化钠。将此反应混合物加热至室温后，将混合物搅拌19.5小时。将反应混合物缓慢地加到由10％碳酸钾水溶液和氯仿组成的混合溶液，并分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。然后在减压下除去溶剂。将所得的油产物溶于10ml氯仿，然后将0.39ml三乙基胺和0.62g二叔丁基二碳酸酯加到溶液，然后在室温下搅拌3天。在减压下除去溶剂，并用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]纯化残余物以得到0.90g无色油产物，4-{(叔丁氧基羰基)[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}丁基[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(18H，s)，1.45-1.55(4H，m)，1.90-2.10(4H，m)，3.10-3.30(4H，m)，3.30-3.50(4H，m)，4.01(4H，t，J＝6.0Hz)，6.90-6.95(4H，m)，7.58(4H，d，J＝8.8Hz)。
参照实施例68 将0.50g 4-[3-(4-{[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)丙氧基]苄腈溶于5.0ml N，N-二甲基甲酰胺，然后将0.21ml 6-溴己酸乙酯和0.49g碳酸钾连续地加到溶液，随后在室温下搅拌7天。将乙酸乙酯和水加到反应混合物，以分离有机层。用饱和盐水溶液洗涤所得的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。随后将所得的溶液减压浓缩。所得油产物用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝40∶1]纯化以得到0.40g无色油产物，6-([3-(4-氰基苯氧基)丙基]{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}-氨基)己酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20-1.66(10H，m)，1.85-1.99(6H，m)，2.25(2H，t，J＝7.6Hz)，2.42-2.49(SH，m)，2.61(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90-3.10(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91-6.96(4H，m)，7.55-7.60(4H，m)。
参照实施例69参照实施例69-1 将1.85g 4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苄腈溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，然后将1.77g碳酸钾和1.79g 6-溴己基氨基甲酸叔丁酯连续地加到其中。随后在室温下搅拌22小时。接着将1mol/L氢氧化钠水溶液和氯仿加到反应混合物以分离有机层。然后用氯仿萃取水层。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。然后在减压下除去溶剂。所得的油产物用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝10∶1]纯化得到3.46g无色油产物，6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}己基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(8H，m)，1.44(9H，s)，1.96-2.02(2H，m)，2.32-2.54(12H，m)，3.00-3.20(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.50(1H，brs)，6.92-6.96(2H，m)，7.55-7.59(2H，m)。
参照实施例69-2
将3.46g 6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}己基氨基甲酸叔丁酯溶于30ml 6mol/L盐酸，并将所得的溶液于室温下搅拌12小时。然后在减压下除去溶剂。将所得的残余物用乙酸乙酯-乙醇过滤，得到2.51g固体，4-{3-[4-(6-氨基己基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄腈盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20-1.80(8H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.74-2.79(2H，m)，3.00-3.90(14H，m)，4.19(2H，t，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(3H，brs)。
参照实施例69-3 将水和氯仿加到0.70g 4-{3-[4-(6-氨基己基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄腈盐酸盐，然后用5mol/L氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH12.5。分离有机层，然后用氯仿将水层萃取4次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。将所得的油产物溶于10ml四氢呋喃。然后将0.21ml三乙基胺、0.15ml乙酸酐和0.01g 4-(二甲基氨基)吡啶连续地加到溶液，随后在室温下搅拌16小时。将水、氯仿和碳酸钾加到反应混合物，以分离有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，然后进行减压浓缩。所得的残余物用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝10∶1]纯化，得到0.75g白色固体，N-(6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}己基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(8H，m)，1.97(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.31-2.60(12H，m)，3.21-3.26(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.2Hz)，5.42(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝9.0Hz)
参照实施例70参照实施例70-1 以与参照实施例7相同的方式得到以下化合物。
4-(4-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丁基)-1-哌啶甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(2H，m)，1.22-1.64(9H，m)，1.45(9H，s)，2.14(2H，quint，J＝6.4Hz)，2.50-2.60(2H，m)，3.47(2H，t，J＝11.6Hz)，3.50-3.59(4H，m)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00-4.15(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.59(2H，d，J＝9.2Hz)。
参照实施例70-2 将0.42g 4-(4-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丁基)-1-哌啶甲酸叔丁酯溶于8.2ml二氯甲烷，然后在冰冷却下将3.1ml三氟乙酸加到其中，随后在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶乙醇＝5∶1]纯化所得的残余物得到0.42g灰黄色无定形固体，4-(3-{2，3-二氧代-4-[4-(4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈三氟乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.90(11H，m)，2.13(2H，quint，J＝6.4Hz)，2.77-2.88(2H，m)，3.35-3.68(10H，m)，4.07(2H，t，J＝6.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，8.90-9.20(1H，br)，9.30-9.50(1H，br)。
参照实施例71 以与参照实施例42相同的方式得到以下化合物。
4-(4-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丁基)-1-哌啶甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(2H，m)，1.20-1.80(9H，m)，101.45(9H，s)，1.94-2.02(2H，m)，2.28-2.78(14H，m)，3.96-4.14(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.90-6.98(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
参照实施例72参照实施例72-1 将0.80g氢化锂铝悬浮在14ml四氢呋喃中。然后在45分钟内于10℃下将含有3.00g 4-(1-甲基-4-哌啶基)丁酸乙酯的28ml四氢呋喃溶液滴加到此悬浮液。在相同的温度下将混合物搅拌30分钟，并将反应混合物加热至室温，然后搅拌1小时。随后在冰冷却下将20ml1mol/L氢氧化钠水溶液加到其中，并用C盐过滤反应混合物。将滤液减压浓缩，然后将1mol/L盐酸加到所得的残余物，以将残余物调节至pH2。接着用20ml氯仿将其洗涤二次。用1mol/L氢氧化钠水溶液将水层调节至pH10.5，然后用40ml氯仿萃取二次。用无水硫酸镁干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂得到1.31g无色油产物，4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-丁醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.28(5H，m)，1.33-1.41(2H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.66-1.69(2H，-)，1.88(2H，t，J＝11.6Hz)，1.99(1H，brs)，2.24(3H，s)，2.78-2.86(2H，m)，3.63(2H，t，J＝6.6Hz)。
参照实施例72-2 将0.38g 4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-丁醇溶于16ml四氢呋喃，然后在冰冷却下将0.57g三苯膦和0.73g四溴化碳连续地加到其中。将混合物在室温下放置过夜。然后将沉淀过滤，并将滤液减压浓缩。将20ml二乙醚和20ml水加到所得的残余物，并用1mol/L盐酸将混合物调节至pH1。然后分离有机层。用1mol/L将所得的水层调节至pH10.5，然后用20ml乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，然后减压浓缩得到0.30g黄色油产物，4-(4-溴丁基)-1-甲基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.29(5H，m)，1.41-1.48(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，1.78-1.91(4H，m)，2.25(3H，s)，2.83(2H，d，J＝12.0Hz)，3.41(2H，t，J＝6.4Hz)。
参照实施例72-3 以与参照实施例42相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[4-(1-甲基-4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈1H-NNR(CDCl3)δ1.20-1.34(6H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.51-1.70(SH，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.25-2.83(3H，s)，2.30-2.35(2H，m)，2.40-2.50(8H，m)，2.83(2H，d，J＝11.6Hz)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，d，J＝9.2Hz)，7.57(2H，d，J＝9.2Hz)。
参照实施例73参照实施例73-1 将3.00g 1-叔丁氧基羰基哌嗪溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将6.68g碳酸钾和2.86g 6-溴己酸乙酯连续地加到溶液，并将混合物于室温下搅拌16小时。将反应混合物加到30ml乙酸乙酯和120ml水的混合溶剂，以分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压浓缩所得的产物以得到5.68g4-(6-乙氧基-6-氧己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
将5.68g 4-(6-乙氧基-6-氧己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯溶于四氢呋喃。然后在冰冷却时将含有1mol/L的硼烷-四氢呋喃配合物的52ml四氢呋喃溶液加到以上溶液。然后在室温下搅拌24小时。随后在冰冷却下将11.5ml丙酮滴加到反应混合物，并向其中加入52ml 2mol/L盐酸。除去溶剂直至反应混合物的温度变为80℃或更高。随后将混合物加热回流4小时。冷却至室温后，将氯仿和水加到反应混合物。然后用5mol/L氢氧化钠水溶液将所得的混合物调节至pH11.0。分离有机层，然后用氯仿将水层萃取20次。用无水硫酸镁干燥所得的有机层，然后减压浓缩。将所得的残余物溶于35ml氯仿，然后在冰冷却下往其中加入4.42g二叔丁基二碳酸酯。将混合物于室温下搅拌15小时。然后将氯仿、水和碳酸钾加到反应混合物，以分离有机层。然后用氯仿萃取水层。合并有机层，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝10∶1]纯化7.88g所得的油产物，得到3.55g无色油产物，4-(6-羟基己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28-1.70(9H，m)，1.46(9H，s)，2.26-52.42(6H，m)，3.38-3.48(4H，m)，3.65(2H，t，J＝6.6Hz)。
参照实施例73-2 将1.85ml草酰氯和70ml氯仿的混合溶液冷却至-60℃，并向其中滴加2.03ml二甲亚砜。将混合物于-60℃下搅拌5分钟，然后在5分钟内将包含3.05g 4-(6-羟基己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯的20ml氯仿溶液滴加到其中。在-60℃至-40℃的温度范围内将所得的混合物搅拌2小时，然后向其中滴加10.3ml三乙基胺。将反应混合物加热至室温。然后向其中加入水和碳酸钾以分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。随后在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1]纯化所得的油产物得到3.07g无色油产物，4-(6-氧代己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.70(6H，m)，1.46(9H，s)，2.25-2.50(6H，m)，2.45(2H，dt，J＝1.7，7.3Hz)，3.35-3.50(4H，m)，9.77(1H，t，J＝1.7Hz)。
参照实施例73-3 将0.80g 4-(6-氧代己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯溶于10ml二氯甲烷。在冰冷却下，将包含2.12g 4-[3-(1-哌嗪基)丙氧基]苄腈的20ml二氯甲烷溶液加到溶液。然后向其中加入0.89g三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物加热至室温，然后将混合物搅拌18小时。将反应混合物缓慢地加到10％碳酸钾水溶液和氯仿的混合物中，以分离有机层。用无水硫酸镁干燥分离的有机层，然后在减压下除去溶剂。随后用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]纯化残余物得到1.41g无色油产物，4-(6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基)-1-哌嗪基}己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.70(8H，m)，1.46(9H，s)，1.92-52.04(2H，m)，2.20-2.70(18H，m)，3.35-3.50(4H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.90-6.98(4H，m)，7.54-7.62(4H，m)。
实施例1 将0.65g 6-{[4-(4-氰基苯氧基)丁基]氨基}己酸甲酯溶于7.0ml乙醇。在冰冷却下将氯化氢气体吹入溶液，然后在室温下搅拌2天。反应完成后，在减压下除去溶剂。将所得的残余物溶于7.0ml乙醇，将0.38g乙酸铵加到其中，然后加热回流2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温。在减压下除去溶剂，然后将10ml乙酸乙酯加到所得的残余物以过滤得到固体。将所得的固体溶于6ml水，并2ml 6mol/L盐酸加到其中，然后加热回流1小时。反应完成后，将反应产物冷却至室温，和在减压下除去溶剂。将异丙醇加到所得的残余物，并进行过滤以得到0.34g无色固体，6-[(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丁基)氨基]己酸盐酸盐。
IR(KBr)cm-13320，1677，16111H-NMR(d6-DMSO)δ1.25-1.40(2H，m)，1.45-1.58(2H，m)，1.58-1.69(2H，m)，1.72-1.90(4H，m)，2.22(2H，t，J＝7.2Hz)，2.80-2.99(4H，m)，4.08-4.25(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，8.91(2H，brs)，9.00(2H，brs)，9.24(2H，brs)实施例2 以与参照实施例5和实施例1相同的方式得到以下化合物。
4-[3-(甲基氨基)丙氧基]苄脒盐酸盐IR(KBr)cm-13308，3164，2797，1676，16101H-NMR(d6-DMSO)δ2.13-2.21(2H，m)，2.55(3H，s)，3.01-3.08(2H，m)，4.23(2H，t，J＝6.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)，9.21(2H，brs)，9.46(4H，brs)。
实施例3实施例3-1 将2.3g 6-氨基己酸甲酯盐酸盐溶于8.4ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将1.7ml三乙基胺和0.20g 4-(3-溴丙氧基)苄腈加到溶液，然后在70℃至80℃下搅拌1.2小时。接着将0.80g 4-(3-溴丙氧基)苄腈加到反应溶液，然后在70℃至80℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将20ml水和20ml乙酸乙酯加到反应溶液，以分离有机层。用氢氧化钠水溶液调节水层。然后将氯化钠加到其中直至溶液变得饱和。然后用20ml乙酸乙酯将其萃取5次。合并所得的有机层，并用无水硫酸镁干燥如此得到的层。然后在减压下除去溶剂。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶乙醇＝20∶1]纯化所得的残余物，然后将20ml二氯甲烷和20ml水加到其中。随后将1.00g碳酸钠和1.1ml二叔丁基二碳酸酯加到混合溶液，然后搅拌1小时。反应完成后，分离有机层，并用30ml氯仿将水层萃取二次。合并所得的有机层，将向其中加入10ml水。然后用1mol/L盐酸调节混合物至pH2。分离有机层，用0.5mol/L盐酸和水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂得到0.96g黄色油产物，6-{(叔丁氧基羰基)[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}己酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.47(4H，m)，1.53(9H，s)，1.60-151.72(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.27-2.37(2H，m)，3.12-3.40(4H，m)，3.67(3H，s)，3.98-4.05(2H，m)，6.90-6.96(2H，m)，7.54-7.62(2H，m)。
实施例3-2 以与实施例1相同的方式得到以下化合物。
6-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]己酸盐酸盐IR(KBr)cm-13122，1700，1676，16081H-NMR(d6-DMSO)δ1.25-1.40(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，1.60-1.72(2H，m)，2.12-2.26(4H，m)，2.86(2H，brs)，3.02(2H，brs)，4.22(2H，t，J＝6.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz)，7.91(2H，d，J＝8.9Hz)，9.1-9.4(6H，m)，12.1(1H，brs)。
实施例4 将0.70g 4-(4-叠氮基丁氧基)苄腈溶于7.0ml乙醇，并在冰冷却下将氯化氢气体吹入溶液。将溶液于室温下搅拌12小时，然后在减压下除去溶剂。将所得的残余物悬浮在7.0ml乙醇，并将0.57g乙酸铵加到其中，然后加热回流3小时。随后将反应溶液冷却至室温，然后在减压下除去溶剂。将10ml乙酸乙酯加到所得的残余物，过滤得到0.95g白色固体，4-(4-叠氮基丁氧基)苄脒乙酸盐。
IR(KBr)cm-13252，2957，2096，1700，16121H-NMR(d6-DMSO)δ1.60-1.90(7H，m)，3.42(2H，t，J＝6.7Hz)，4.12(2H，t，J＝6.2Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.3(3H，brs)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)
实施例5 将0.48g 4-(4-叠氮基丁氧基)苄脒溶于5.0ml甲醇，然后向其中加入0.08g 5％钯-碳，随后在氢气氛和室温以及大气压下搅拌7.5小时。反应完成后，过滤除去催化剂，并在减压下除去溶剂。将所得的残余物溶于10ml乙醇，然后将10mol/L氯化氢乙醇溶液加到溶液。然后在减压下除去溶剂，用异丙醇结晶所得的残余物以得到0.20g4-(4-氨基丁氧基)苄脒盐酸盐。
IR(KBr)cm-13043，1668，16081H-NMR(d6-DMSO)δ1.65-1.86(4H，m)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，4.11(2H，t，J＝6.1Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.8(3H，brs)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，9.0(1H，20 brs)，9.3(2H，brs)。
实施例6 以与参照实施例6和实施例4和5相同的方式得到以下化合物。
4-(2-氨基乙氧基)苄脒盐酸盐IR(KBr)cm-13121，1669，1611，1H-NMR(d6-DMSO)δ3.23(2H，t，J＝5.1Hz)，4.32(2H，t，J＝5.1Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.46(7H，brs)，7.85-7.92(2H，m)。
实施例7
以与参照实施例6和实施例4和5相同的方式得到以下化合物。
4-[(5-氨基戊基)氧]苄脒盐酸盐IR(KBr)cm-13353，1676，16101H-NMR(d6-DMSO)δ1.41-1.52(2H，m)，1.59-1.69(2H，m)，1.69-1.80(2H，m)，2.78(2H，brs)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，7.86(2H，d，J＝9.1Hz)，7.98(2H，brs)，8.99(2H，brs)，9.23(2H，brs)。
实施例8 以与实施例6和实施例4和5相同的方式得到以下化合物。
4-[(6-氨基己基)氧]苄脒盐酸盐IR(KBr)cm-13039，1677，16091H-NMR(d6-DMSO)δ1.41(4H，brs)，1.58-1.66(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，2.73-2.81(2H，m)，4.10(2H，t，J＝5.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(2H，brs)，9.00-9.30(3H，brm)，9.43(2H，brs)。
实施例9
实施例9-1 以与参照实施例6相同的方式由[4-(3-溴丙氧基)苯基](亚氨基)甲基氨基甲酸苄基酯得到[4-(3-叠氮基丙氧基)苯基](亚氨基)甲基氨基甲酸苄基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.10(2H，m)，3.52(2H，t，J＝6.4Hz)，4.09(2H，t，J＝6.0Hz)，4.50-4.90(1H，br)，5.21(2H，s)，6.44(1H，brs)，6.90-6.95(2H，m)，7.25-7.50(5H，m)，7.80-7.90(2H，m)。
实施例9-2 将0.51g[4-(3-叠氮基丙氧基)苯基](亚氨基)甲基氨基甲酸苄基酯溶于16ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将悬浮在12ml N，N-二甲基甲酰胺中的0.26g 5％钯-碳加到以上溶液中，并在氢气氛和室温以及大气压下将所得的混合物搅拌3.5小时。3.5小时后，将0.4ml 6mol/L盐酸加到反应混合物，并将混合物在氢气氛和室温下搅拌1.8小时，然后在40℃-45℃下搅拌1.8小时。反应完成后，过滤除去催化剂，并在减压下除去溶剂。将6mol/L盐酸加到所得的残余物，然后在减压下除去溶剂。将异丙醇加到所得的残余物，然后将沉淀过滤得到0.12g 4-(3-氨基丙氧基)苄脒盐酸盐IR(KBr)cm-13346，3100，1668，16091H-NMR(d6-DMSO)δ2.04-2.12(2H，m)，2.90-3.00(2H，brm)，4.21(2H，t，J＝6.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.89(2H，d，J＝8.9Hz)，8.24(3H，brs)，9.11 5(2H，brs)，9.31(2H，brs)。
实施例10 将0.20g 4-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]苄脒乙酸酯溶于5.0ml 6mol/L盐酸，然后加热回流1小时。随后在减压下除去溶剂，用乙醇过滤所得的残余物得到0.14g无色固体，4-{3-[(2-氨基乙基)氨基]丙氧基}苄脒盐酸盐。
IR(KBr)cm-13368，2716，1674，16081H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.21(2H，m)，3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，3.25(4H，s)，4.25(2H，t，J＝6.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，8.63(2H，brs)，9.18(2H，brs)，9.36(2H，brs)，9.98(2H，brs)。
实施例11 将0.30g{4-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]苯基}(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于3.9ml N，N-二甲基甲酰胺，并在冰冷却下将31mg 60％氢化钠加到溶液，然后在室温下搅拌30分钟。随后将0.12ml6-溴己酸乙酯滴加到反应混合物，然后在室温下搅拌2小时。将20ml冰和20ml乙酸乙酯加到反应混合物。用1mol/L盐酸将混合物调节至pH5，分离水层。用1mol/L氢氧化钠水溶液将所得的水层调节至pH10.5，然后用50ml乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂。将甲苯和二异丙醚加到所得的残余物中，过滤得到0.10g白色固体，6-[4-(3-{4-[[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]己酸乙酯。
IR(KBr)cm-13374，1734，1692，16161H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.40(2H，m)，1.55(9H，s)，1.55-1.70(4H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.4Hz)，3.40-3.60(6H，m)，3.67(2H，t，J＝6.9Hz)，4.06(2H，t，J＝6.0Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)实施例12 将95mg 6-[4-(3-{4-[[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基]苯氧基)丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]己酸乙酯溶于1.8ml 6mol/L盐酸，然后加热回流5小时。反应完成后，在减压下除去6mol/L盐酸。将乙醇加到所得的残余物，并过滤得到73mg白色固体，6-({2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}氨基)己酸盐酸盐。
IR(KBr)cm-13369，2749，1718，1670，16101H-NMR(D2O)δ1.2-1.3(2H，m)，1.4-1.7(4H，m)，2.0-2.3(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.1-3.4(6H，m)，4.0-4.2(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)。
实施例13 以与实施例11和12相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[2-(己基氨基)乙基]氨基}丙氧基)苄脒盐酸盐IR(KBr)cm-12772，1676，16101H-NMR(d6-DMSO)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.2-1.4(6H，m)，1.6-1.7(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.5(2H，brs)，4.2-4.3(2H，m)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.87(2H，d，J＝7.8Hz)，9.16(2H，brs)，9.25(2H，brs)。
实施例14实施例14-1 将1.74g 3-[4-(3-{4-[{[(苄氧基)羰基]氨基}(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙酸甲酯溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺。然后将悬浮在7.4ml N，N二甲基甲酰胺和0.85ml 6mol/L盐酸中的0.52g 5％钯-碳加到溶液中，随后在氢气氛和室温以下大气压下搅拌2小时。反应完成后，过滤除去催化剂，用20ml N，N-二甲基甲酰胺洗涤残余物。减压浓缩滤液。将20ml二甲苯加到所得的残余物，并进一步在减压下将混合物浓缩得到1.37g 3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]-丙酸甲酯盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.95-2.05(2H，m)，2.61(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50-3.58(8H，m)，3.60(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，9.14(2H，brs)，9.31(2H，brs)。
实施例14-2以与实施例12相同的方式得到以下化合物。
N-{2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基)-β-丙氨酸盐酸盐IR(KBr)cm-13377，3237，2763，1724，1684，16091H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.20(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09-3.18(4H，m)，3.29(4H，brs)，3.30-3.60(4H，m)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，8.90(2H，brs)，9.21(2H，brs)。
实施例15实施例15-1 将1.80g 4-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]苄腈溶于33ml N，N-二甲基甲酰胺，并在用冰冷却下将0.26g 60％氢化钠加到溶液，然后搅拌1小时。随后将0.41ml碘甲烷加到反应混合物，然后于1.5小时后再向其中加入0.41ml碘甲烷，接着在室温下搅拌。反应完成后，将反应混合物加到冰水和氯仿的混合溶液，并用盐酸将所得的混合物调节至pH7.2。然后将有机层分离。用20ml氯仿将水层萃取二次，并合并所得的有机层。用饱和氯化钠水溶液将如此得到的层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。随后在减压下浓缩所得的溶液。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1]将所得的残余物纯化得到1.48g白色固体，4-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]苄腈。
1H-NMR(CDCl3)δ2.10-2.18(2H，m)，3.09(3H，s)，3.56-3.63(4H，m)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
实施例15-2 将10ml乙醇和2.5ml二氯甲烷加到1.44g 4-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]苄腈中。在冰冷却下将氯化氢气体引入混合物直至变饱和。将其在室温下静置22.5小时。反应完成后，在减压下除去溶剂。将10ml乙醇和2.5ml二氯甲烷加到所得的残余物，然后往其中加入0.97g乙酸铵，接着加热回流。反应完成后，将温度冷却至室温，然后减压浓缩反应溶液。用乙醇过滤所得的残余物得到白色固体。将10ml 6mol/L盐酸加到所得的白色固体中，并将混合物加热回流6小时。将反应混合物减压浓缩，并用乙醇过滤白色固体得到1.26g 4-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙氧基)苄脒盐酸盐。
IR(KBr)cm-12722，1669，16101H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ2.14-2.21(2H，m)，2.68(3H，s)，3.22(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30-3.37(4H，m)，4.19-4.23(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例16 以与实施例15相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[2-(丙基氨基)乙基]氨基}丙氧基)苄脒盐酸盐
IR(KBr)cm-13318，2771，1673，16091H-NNR(d6-DMSO)δ0.94(3H，t，J＝7.0Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.18(2H，brs)，2.90(2H，brs)，3.13(2H，brs)，3.34(4H，brs)，4.25(2H，brs)，7.1-7.7(2H，m)，7.18(2H，d，J＝6.8Hz)，7.89(2H，d，J＝6.8Hz)，9.19(2H，brs)，9.30(2H，brs)。
实施例17 以与实施例15相同的方式得到以下化合物。
4-({2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}氨基)丁酸盐酸盐IR(KBr)cm-13418，2770，1718，1670，16091H-NMR(d6-DMSO-D2O)δ1.8-1.9(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4Hz)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.17(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30(4H，s)，4.21(2H，t，J＝5.8Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)。
实施例18 将2.16g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈悬浮在50.0ml乙醇中。在冰冷却下将氯化氢气体吹入悬浮液，然后在室温下搅拌12小时。反应完成后，在减压下除去溶剂得到2.95g灰黄色固体，4-{3-[4-(3-{4-[乙氧基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苯二酰亚氨酸(carboximidoate)乙酯盐酸盐。
IR(KBr)cm-13393，2875，1684，16081H-NMR(d6-DMSO)δ1.47(6H，t，J＝7.0Hz)，1.95-2.05 5(4H，m)，3.46-3.62(8H，m)，4.15(4H，t，J＝6.0Hz)，4.61(4H，q，J＝7.0Hz)，7.16(4H，d，J＝9.0Hz)，8.16(4H，d，J＝9.0Hz)，11.22(1H，brs)，11.96(1H，brs)。
实施例19 将2.69g乙基4-{3-[4-(3-{4-[乙氧基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苯二酰亚氨酸(carboximidoate)乙酯盐酸盐悬浮于45.0ml乙醇，然后将1.60g乙酸铵加到此悬浮液。将混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却至室温，并将沉淀过滤，得到2.51g无色固体，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒乙酸盐。
IR(KBr)cm-13117，1670，16091H-NMR(CD3OD)δ1.90(3H，s)，2.10-2.20(4H，m)，3.64-3.76(8H，m)，4.16(4H，t，J＝5.9Hz)，7.10-7.20(4H，m)，7.75-7.80(4H，m)实施例20
以与参照实施例7和实施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-{2-[4-(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}乙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]乙氧基}苄脒乙酸盐IR(KBr)cm-13203，1674，16121H-NMR(d6-DMSO)δ1.89(6H，s)，3.67(4H，s)，3.76(4H，t，J＝4.8Hz)，4.26(4H，t，J＝4.8Hz)，7.16 10(4H，d，J＝8.8Hz)，7.81(4H，d，J＝8.8Hz)。
实施例21 以与参照实施例7和实施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-{4-[4-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丁基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丁氧基}苄脒乙酸盐。
IR(KBr)cm-13134，3049，1654，16101H-NMR(CD3OD)61.80-1.86(8H，m)，1.90(6H，s)，3.56(4H，t，J＝6.6Hz)，3.65(4H，s)，4.14(4H，t，J＝5.5Hz)，7.10-7.14(4H，m)，7.75-7.80(4H，m)。
实施例22 以与参照实施例7和实施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}乙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒乙酸盐IR(KBr)cm-13346，3128，1670，16081H-NMR(d6-DMSO)δ1.97-2.04(2H，m)，2.08(6H，s)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，3.55-3.60(2H，m)1 3.67-3.71(2H，m)，3.77(2H，t，J＝5.4Hz)，4.11(2H，t，J＝6.0 15Hz)，4.27(2H，t，J＝5.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，9.22(8H，brs)。
实施例23 以与参照实施例7和实施例18和19相同的方式得以下化合物。
4-({(E)-4-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]-2-丁烯基}氧)苄脒乙酸盐IR(KBr)cm-13164，1669，16101H-NMR(D2O)δ1.96(6H，s)，2.10-2.20(2H，m)，3.58-3.74(6H，m)，4.10(2H，d，J＝5.4Hz)，4.21(2H，t，J＝5.4Hz)，4.75(2H，d，J＝4.9Hz)，5.86(1H，dt，J＝15.6，5.4Hz)，5.93(1H，dt，J＝15.6，4.9Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.70-7.82(4H，m)。
实施例24 将1.76g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒乙酸盐溶于30.0ml 6mol/L盐酸，并将所得的溶液加热回流5小时。反应完成后，在减压下除去6mol/L盐酸。将乙醇加到所得的残余物，并过滤得到1.29g无色固体，4-[3-({2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}氨基)丙氧基]苄脒盐酸盐。
IR(KBr)cm-13306，3162，2714，1674，16091H-NMR(d6-DMSO)δ2.14-2.22(4H，m)，3.14(4H，brs)，3.38(4H，s)，4.24(4H，t，J＝6.1Hz)，7.18(4H，d，J＝8.8Hz)，7.87(4H，d，J＝8.8Hz)，9.03(4H，brs)，9.27(4H，brs)，9.82(4H，brs)。
实施例25 以与实施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[2-({2-[(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}乙基)氨基]乙基}氨基)乙氧基]苄脒盐酸盐。
IR(KBr)cm-13312，3097，1662，16091H-NMR(d6-DMSO)δ3.20-3.80(10H，m)，4.44(4H，brs)，7.24(4H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，9.11(4H，brs)，9.32(4H，brs)，9.98(2H，brs)。
实施例26 以与实施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[4-({2-[(4-(4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丁基)氨基]乙基}氨基)丁氧基]苄脒盐酸盐IR(KBr)cm-13320，3164，2717，1676，16091H-NMR(d6-DMSO)δ1.84(8H，brs)，3.02(4H，brs)，3.30-3.40(4H，m)，4.13(4H，brs)，7.17(4H，d，J＝8.5Hz)，7.87(4H，d，J＝8.5Hz)，9.04(4H，brs)，9.27(4H，brs)，9.68(3H，brs)。
实施例27 以与实施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[3-({2-[(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}乙基)氨基]乙基}氨基)丙氧基]苄脒盐酸盐IR(KBr)cm-13335，3124，2772，1671，1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20(2H，brs)，3.14(2H，brs)，3.30-3.60(6H，brm)，4.26(2H，brs)，4.46(2H，brs)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(4H，d，J＝7.1Hz)，7.80-8.00(4H，brm)，9.19(4H，brs)，9.30-9.50(4H，brm)，10.05(4H，brs)。
实施例28 以与实施例4和5相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-氨基丙基)氨基]苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.84-1.91(2H，m)，2.84-2.91(2H，m)，3.50-4.00(2H，br)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，8.28(3H，s)，8.78(2H，s)，8.98(2H，s)。
实施例29 以与实施例4相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-叠氮基丙基)硫烷基]苄脒1H-NMR(d6-DMSO)δ1.79-1.86(2H，m)，3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，3.33(1H，s)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，6.73(2H，s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)。
实施例30
将0.24g 4-[(3-叠氮基丙基)硫烷基]苄脒溶于4.0ml甲醇。然后在室温下将0.18g 1，3-丙二硫醇和0.56ml三乙基胺加到溶液，随后搅拌1天。接着在室温下向其中加入2.16g 1，3-丙二硫醇，然后搅拌5小时。随后向反应混合物中加入20ml水和20ml乙酸乙酯，并分离水层。用10ml水萃取有机层，并合并所得的水层。将20ml 6mol/L盐酸加到水层。用氯仿将混合物洗涤3次，然后减压浓缩。用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇∶三氟乙酸＝2000∶1000∶1]纯化所得的残余物得到0.10g灰黄色固体，4-[(3-氨基丙基)硫烷基]苄脒三氟乙酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.88-1.96(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.17(1H，s)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(3H，s)，9.11(2H，s)，9.37(2H，s)。
实施例31 将0.60g 4-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙氧基)苄腈溶于20ml乙醇。然后在冰冷却下将氯化氢气体引入溶液直至其变为饱和。将溶液于室温下放置12小时。反应完成后，减压浓缩反应溶液。将所得的残余物溶于30ml乙醇，并在室温下向其中加入1.20g乙酸铵。将混合物搅拌5.5小时并加热回流。冷却至室温后在减压下除去溶剂。将盐酸加到残余物，并再次除去溶剂。然后用异丙醇和乙醇的混合溶液过滤所得的固体得到0.31g灰褐色固体，4-{2-[(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}乙基)氨基]乙氧基)苄脒盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3.35-3.55(4H，m)，4.50(4H，t，J＝5.0Hz)，7.22(4H，d，J＝9.0Hz)，7.93(4H，d，J＝9.0Hz)，9.21(3H，s)，9.40(4H，s)，9.88(2H，brs)。
实施例32 以与实施例31相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.15-2.22(4H，m)，3.00-3.20(4H，m)，4.22(4H，t，J＝6.1Hz)，7.16(4H，d，J＝9.0Hz)，7.87(4H，d，J＝9.3Hz)，9.00(4H，s)，9.29(6H，s)。
实施例33 以与实施例31相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[(6-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基)己基)氨基]丙氧基)苄脒乙酸盐1H-NMR(D2O)δ1.40-1.60(4H，m)，1.74-1.87(4H，m)，1.94(6H，s)，2.23-2.30(2H，m)，3.11-3.15(2H，m)，3.31(2H，t，J＝7.4Hz)，4.18(2H，t，J＝6.2Hz)，4.30(2H，t，J＝5.6Hz)，7.16-7.21(4H，m)，7.78-7.82(4H，m)。
实施例34
以与实施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(6-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}己基)2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒乙酸盐1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ1.26-1.36(2H，m)，1.40-1.60(4H，m)，1.70-1.80(8H，m)，1.90-2.20(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，3.50-3.62(6H，m)，4.07-4.14(4H，m)，7.11-7.14(4H，m)，7.76-7.79(4H，m)。
实施例35 以与实施例18和19相同的方式得到以下化合物。
3-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒1H-NMR(d6-DMSO)δ1.90-2.00(4H，m)，3.51-3.57(8H，m)，4.07-4.13(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.49(1H，t，J＝8.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，9.10-9.60(6H，m)。
实施例36
以与实施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-[3-{4-[3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}-2-(苄氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}-2-(苄氧基)丙氧基]苄脒1H-NNR(d6-DMSO)δ3.48-3.72(6H，m)，4.00-4.08(2H，m)，4.16-4.19(2H，m)，4.24-4.28(2H，m)，4.37(2H，t，J＝5.1Hz)，4.59-4.70(4H，m)，7.17(4H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.30(10H，m)，7.86(4H，d，J＝9.0Hz)，8.80-9.40(6H，m)。
实施例37 以与实施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-({3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙基}氨基)苄脒1H-NNR(d6-DMSO)δ1.70-1.90(4H，m)，3.11-3.16(4H，m)，3.20-3.50(4H，m)，3.55(4H，s)，6.69(4H，d，J＝8.9Hz)，6.93(2H，t，J＝5.4Hz)，7.70(4H，d，J＝8.9Hz)，8.10-8.90(6H，br)。
实施例38
以与实施例18和19相同的方式得到以下化合物。4-(3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基)丙基)-2-氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.97-2.03(2H，m)，2.20-2.40(2H，20m)，3.30-4.00(10H，m)，4.15-4.23(4H，m)，7.15-7.20(4H，m)，7.90-7.94(4H，m)，9.18-9.20(4H，s)，9.38-9.40(4H，m)，12.38(1H，brs)。
实施例39 以与实施例18和19相同的方法得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-7-氧代-1，4-二氮杂庚环-1-基]丙氧基}苄脒乙酸盐1H-NMR(D2O)δ1.94(6H，s)，2.01-2.11(4H，m)，2.67-2.82(8H，m)，3.58-3.68(4H，m)，4.18(4H，t，J＝5.6Hz)，7.14-7.20(4H，m)，7.80(4H，d，J＝8.4Hz)。
实施例40实施例40-1 将4.00g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈溶于280ml乙醇。在冰冷却下将氯化氢气体吹入溶液，然后在室温下搅拌2天。反应完成后，在减压下除去溶剂。将所得的残余物悬浮在200ml乙醇，然后在室温下将7.62g乙酸铵加到悬浮液中，接着加热回流6小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将200ml水和100ml氯仿加到所得的残余物，并通过加入5.0mol/L氢氧化钠水溶液而将混合物调节至pH13。将沉淀过滤，用水洗涤沉淀直至滤液变为中性以得到4.04g白色固体，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.70-2.00(4H，m)，2.10-2.70(12H，m)，4.03(4H，t，J＝6.2Hz)，6.00-6.80(6H，brs)，6.92(4H，t，J＝8.7Hz)，7.71(4H，t，J＝8.7Hz)。
实施例40-2 将0.25g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒悬浮在5.0ml乙醇中。将1.5ml 2.0mol/L氯化氢乙醇溶液加到悬浮液中。然后加入3.0ml水用于溶解。然后在减压下除去溶剂。随后用乙醇将残余物过滤得到0.25g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒盐酸盐。
1H-NNR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(4H，m)，3.10-3.90(14H，m)，4.10-4.30(4H，m)，7.17(4H，d，J＝8.8Hz)，7.86(4H，d，J＝8.8Hz)，8.99(4H，s)，9.24(4H，s)。
实施例41
以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-甲基苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.40(10H，m)，3.00-4.00(12H，m)，4.22(4H，t，J＝5.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70-7.80(4H，m)，9.06(4H，s)，9.24(4H，s)，12.10-12.80(2H，br)。
实施例42 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-3-氟苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-2-氟苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ2.16-2.30(4H，m)，3.35(4H，t，J＝7.7Hz)，3.58(8H，brs)，4.00-4.40(4H，m)，6.99-7.09(4H，m)，7.66(2H，t，J＝8.5Hz)。
实施例43
以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-2-氟苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-氟苄脒盐酸盐1H-NMR(D2O)62.41-2.47(4H，m)，3.63(4H，t，J＝7.4Hz)，3.65-4.00(8H，m)，4.40(4H，t，J＝5.4Hz)，7.32-7.36(2H，m)，7.65-7.68(4H，m)。
实施例44 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-甲氧基苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.40(4H，m)，3.10-4.00(14H，m)，3.88(6H，s)，4.20(4H，t，J＝5.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，s)，7.51-7.53(2H，m)，9.01(4H，s)，9.29(4H，s)。
实施例45 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4′-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}[1，1′-联苯]-4-脒盐酸盐
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.30(4H，m)，3.20-3.90(14H，m)，4.17(2H，t，J＝5.8Hz)，4.23(2H，t，J＝5.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89-7.97(6H，m)，9.16(2H，s)，9.31-9.33(4H，m)，9.49(2H，s)。
实施例46 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-2-甲基丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(D2O)δ1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，2.66-2.70(2H，m)，3.31-3.36(2H，m)，3.47-3.52(2H，m)，3.55-4.00(8H，m)，4.09-4.13(2H，m)，4.21-4.25(2H，m)，7.19(4H，d，J＝8.8Hz)，7.81(4H，J＝8.8Hz)。
实施例47 将70ml乙醇加到1.00g 4-(2-(苄氧基)-3-{4-[2-(苄氧基)-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈中。在冰冷却下将氯化氢气体引入混合物直至它变为饱和，然后在室温下搅拌18小时。然后还将20ml乙醇加到反应混合物。在冰冷却下再次将氯化氢气体引入混合物，直至它变为饱和。然后在室温下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩得到1.35g灰黄色固体。将1.24g所得的固体悬浮在120ml乙醇，然后在室温下将2.20g乙酸铵加到其中，然后加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将所得的残余物溶于甲醇，随后将2mol/L氯化氢乙醇溶液加到溶液。在减压下除去溶剂，所得的黄色固体用硅胶色谱法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脱剂；10％乙腈水溶液]纯化以得到无色油产物。将15ml 6mol/L盐酸加到所得的油产物，然后在85℃至90℃下搅拌7小时。将反应混合物减压浓缩。用异丙醇过滤所得的固体得到0.42g白色固体，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}-2-羟基丙基)-1-哌嗪基]-2-羟基丙氧基}苄脒盐酸盐。
1H-NMR(D2O)δ3.50-3.70(4H，m)，3.80-4.00(8H，m)，4.21-4.31(4H，m)，4.55-4.65(2H，m)，7.10-7.30(4H，m)，7.70-7.90(4H，m)。
实施例48 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基)乙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.30(2H，brm)，3.20-3.90(14H，m)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，4.53(2H，brs)，7.16-7.25(4H，m)，7.87-7.92(4H，m)，9.10(2H，s)，9.13(2H，s)，9.30(2H，s)，9.32(2H，s)。
实施例49
以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{2-[4-(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}乙基)-1-哌嗪基]乙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ3.20-3.90(14H，m)，4.40-4.60(4H，m)，7.23(4H，d，J＝8.8Hz)，7.89(4H，d，J＝8.8Hz)，9.06(4H，s)，9.29(4H，s)实施例50 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。4-({(E)-4-[4-((E)-4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}-2-丁烯基)-1-哌嗪基]-2-丁烯基}氧)苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ3.10-4.00(14H，m)，4.76(4H，d，J＝4.4Hz)，5.94-6.03(2H，m)，6.10-6.30(2H，m)，7.19(4H，d，J＝9.0Hz)，7.87(4H，d，J＝9.0Hz)，9.04(4H，s)，9.27(4H，s)。
实施例51 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-[3-(4-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-1-哌嗪基)丙氧基]苄脒盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(2H，m)，3.10-4.90(16H，m)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90-8.10(4H，m)，9.14(2H，s)，9.33(2H，s)，9.42(2H，s)，9.58(2H，s)。
实施例52 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.40(2H，m)，3.00-3.50(8H，m)，3.50-3.70(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，7.16-7.20(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.9Hz)，8.77(2H，s)，8.93(2H，s)，9.09(2H，s)，9.22(2H，s)。
实施例53 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-[4-(5-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}戊基)-1-哌嗪基]苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.42-1.54(2H，m)，1.74-1.90(4H，m)，3.00-3.20(4H，m)，3.20-3.50(4H，m)，3.50-3.70(2H，m)，4.06-4.16(4H，m)，7.16(2H，d1 J＝9.1Hz)，7.17(2H，d，J＝9.1Hz)，7.82(2H，d，J＝9.1Hz)，7.85(2H，d，J＝9.1Hz)，8.85(2H，s)，8.99(2H，s)，9.11(2H，s)，9.24(2H，s)。
实施例54
以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2-甲基-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(D2O)δ2.20-2.50(4H，m)，3.33-3.60(5H，m)，3.72-4.04(6H，m)，4.20-4.40(4H，m)，7.17-7.20(4H，m)，7.86(4H，d，J＝8.4Hz)。
实施例55 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1，4-二氮杂庚环-1-基]丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.40(6H，m)，3.20-4.00(14H，m)，4.21(4H，t，J＝5.9Hz)，7.17(4H，d，J＝8.8Hz)，7.86(4H，d，J＝8.8Hz)，8.96(4H，s)，9.23(4H，s)。
实施例56
以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{2-[1-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]乙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.60-1.80(3H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.40(5H，m)，3.40-3.60(2H，m)，4.10-4.21(4H，m)，7.16(4H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，8.99-9.00(4H，m)，9.24-9.25(4H，m)。
实施例57 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{3-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]-1-吡咯烷基}丙氧基)苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.70(6H，m)，3.00-4.10(10H，m)，4.21-4.26(4H，m)，7.18(4H，d，J＝8.8Hz)，7.86(4H，d，J＝8.8Hz)，8.96(4H，brs)，9.24(4H，brs)，9.80-10.02(2H，br)。
实施例58 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[1-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]氨基}丙氧基)苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.00-2.40(8H，m)，2.90-3.70(10H，m)，4.10-4.30(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(4H，d，J＝8.8Hz)，9.05(4H，s)，9.28(4H，s)，9.60-9.80(2H，m)。
实施例59 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[(1-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苄基}-4-哌啶基)氨基]丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.00-2.40(6H，m)，2.90-3.70(7H，m)，4.22(2H，t，J＝6.1Hz)，4.30-4.50(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80-8.00(1H，m)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.7Hz)，9.03(2H，s)，9.20-9.40(4H，m)，9.40-9.80(4H，m)。
实施例60 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[{2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(4H，m)，2.85(6H，s)，3.20-3.90(8H，m)，4.22(4H，t，J＝6.0Hz)，7.17(4H，d，J＝9.0Hz)，7.91(4H，d，J＝9.0Hz)，9.17(4H，s)，9.37(4H，s)，11.7(2H，brs)。
实施例61
以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-[3-({4-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]丁基}氨基)丙氧基]苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.60-1.80(4H，m)，2.10-2.30(4H，m)，2.80-3.20(8H，m)，4.22(4H，t，J＝6.1Hz)，7.17(4H，d，J＝9.0Hz)，7.86(4H，d，J＝9.0Hz)，8.97(4H，s)，9.00-9.60(2H，br)，9.25(6H，s)实施例62 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
6-{(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)[1-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]氨基}己酸乙酯盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25-1.40(2H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.10-2.40(iCH，m)，3.00-3.90(11H，m)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.10-4.30(4H，m)，7.16-7.21(4H，m)，7.86(4H，d，15 J＝8.8Hz)，8.94(4H，s)，9,23(4H，s)，11.05(1H，s)，11.20(1H，s)。
实施例63 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
N-{6-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]己基}乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.42(4H，m)，1.44-1.54(4H，m)，1.90-2.10(2H，m)，1.97(3H，s)，2.10-2.80(15H，m)，3.21-3.26(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，5.30-5.50(1H，brs)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)。
实施例64 将0.81g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈溶于20ml氯仿，然后向其中加入180ml乙醇。在冰冷却下将氯化氢气体吹入溶液。溶液在室温下反应24小时。然后在减压下除去溶剂。将所得的残余物和0.84g甲氧基胺盐酸盐悬浮在30ml乙醇。在冰冷却下将4.2ml三乙基胺加到悬浮液，然后搅拌5小时。在减压下除去溶剂。将30ml氯仿和30ml 1mol/L氢氧化钠水溶液加到所得的残余物以分离有机层。用无水硫酸钠干燥分离的有机层，然后减压浓缩。所得的残余物用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1]纯化，得到0.59g灰褐色固体。将0.50g所得的固体溶于10ml氯仿，并向其中加入2ml 2mol/L氯化氢乙醇溶液。在减压下除去溶剂，并用乙醇过滤所得的残余物得到0.51g白色固体，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(甲氧基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N-甲氧基苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.40(4H，m)，3.25-4.00(14H，m)，3.86(6H，s)，4.21(4H，t，J＝6.0Hz)，7.15(4H，d，J＝9.0Hz)，7.82(4H，d，J＝9.0Hz)，8.75-9.50(4H，br)，12.00-13.00(2H，br)。
实施例65 以与实施例64相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[亚氨基(甲基氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N-甲基苄脒盐酸盐1H-NNR(d6-DMSO+D2O)δ2.20-2.30(4H，m)，3.00(6H，s)，3.30-3.40(4H，m)，3.90-4.00(8H，m)，4.19(4H，t，J＝6.0Hz)，7.16(4H，d，J＝9.2Hz)，7.75(4H，d，J＝9.2Hz)。
实施例66 以与实施例64相同的方式得到以下化合物。
N-烯丙基-4-{3-[4-(3-{4-[(烯丙基氨基)(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.30(4H，m)，3.30-4.00(14H，m)，4.00-4.30(8H，m)，5.23-5.33(4H，m)，5.89-5.98(2H，m)，7.16(4H，d，J＝8.2Hz)，7.85(4H，d，J＝8.2Hz)，9.07(2H，s)，9.55(2H，s)，10.05(2H，s)。
实施例67 将5.9ml水和23.7ml乙醇加到2.06g羟胺盐酸盐和0.60g4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄腈中。然后向其中加入4.14ml三乙基胺，并将混合物加热回流1小时。冷却至室温后，将沉淀过滤，并将2mol/L盐酸和乙醇加到其中，并将其溶解。在减压下除去溶剂。所得的残余物用硅胶色谱法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脱剂；水]纯化得到0.44g白色固体，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N-羟基苄脒盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ2.20-2.30(4H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.50-3.90(8H，m)，4.20(4H，t，J＝5.6Hz)，7.18(4H，d，J＝9.2Hz)，7.71(4H，d，J＝9.2Hz)。
实施例68 将0.54g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N′-羟基苄脒盐酸盐溶于20ml水，然后5mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节pH12，过滤沉淀，用水和乙醇洗涤得到0.42g白色固体，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N′-羟基苄脒1H-NMR(d6-DMSO)δ1.80-2.00(4H，m)，2.20-2.80(12H，m)，4.02(4H，t，J＝6.3Hz)，5.71(4H，s)，6.91(4H，d，J＝8.7Hz)，7.59(4H，d，j＝8.7Hz)，9.45(2H，s)。
实施例69 将0.12g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N，-羟基苄脒溶于2.0ml乙酸，然后在室温下将0.08ml乙酸酐加到此溶液，随后搅拌1小时。1小时后，将0.08g 5％钯-碳加到反应混合物，并将混合物于氢气氛和室温及大气压下搅拌1.5小时。反应完成后，过滤除去催化剂，并在减压下除去溶剂。将所得的残余物溶于甲醇，并向其中加入3ml 2.6mol/L氯化氢乙醇溶液。然后在减压下除去溶剂。将异丙醇加到所得的残余物并将沉淀过滤得到0.11g灰褐色固体，4-(3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒盐酸盐。
此化合物的物理化学性能数据与实施例40-2中得到的化合物的数据一致。
实施例70 将0.30g 6-[3-(4-{3-[(5-氰基-2-吡啶基)氧]丙基}-1-哌嗪基)丙氧基]烟酰腈悬浮在7.4ml乙醇。将0.21ml三乙基胺和0.10g羟胺盐酸盐连续地加到悬浮液，然后加热回流2小时。然后将0.01g羟基胺盐酸盐和0.02ml三乙基胺连接地加到反应溶液，随后加热回流3.5小时。冷却后，过滤固体，然后用10ml乙醇洗涤得到0.25g灰褐色固体。将0.20g所得的灰褐色固体溶于2.0ml三氟乙酸，并将0.15ml三氟乙酸酐加到溶液，然后搅拌0.7小时。再将0.15ml三氟乙酸酐加到反应溶液，将混合物搅拌1.3小时。将0.29ml三乙基胺和1.5ml三氟乙酸酐加到反应溶液，然后搅拌62.5小时。在减压下除去溶剂。将10ml水、10ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml乙酸乙酯加到所得的残余物以分离有机层。用10ml饱和碳酸氢钠溶液将分离的有机层洗涤二次，然后用无水硫酸镁干燥。随后在减压下除去溶剂，所得的残余物用硅胶柱色谱法[洗脱剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]纯化得到0.14g白色固体，(6-{3-[4-(3-{[5-(氨基{[(2，2，2-三氟乙酰基)氧]亚氨基}甲基)-2-吡啶基]氧}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-吡啶基){[(2，2，2-三氟乙酰基)氧]亚氨基}甲基胺。
IR(KBr)cm-11610实施例71 将0.13g(6-{3-[4-(3-{[5-(氨基{[(2，2，2-三氟乙酰基)氧]亚氨基}甲基)-2-吡啶基]氧}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-吡啶基){[(2，2，2-三氟乙酰基)氧]亚氨基}甲基胺溶于5.0ml甲醇、2.0ml乙酸乙酯和0.12ml三氟乙酸中。将26mg 5％钯-碳加到溶液中，并在室温和大气压下将混合物搅拌7.5小时。将50ml甲醇加到反应溶液，然后过滤，并将滤液减压浓缩。将5ml 2mol/L氯化氢甲醇溶液加到所得的残余物，并将混合物减压浓缩。然后，将5ml乙醇加到其中，并在减压下除去溶剂。将乙醇加到所得的残余物，并将混合物过滤得到0.12g白色固体，6-(3-{4-[3-({5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-吡啶基}氧)丙基]-1-哌嗪基)丙氧基)-3-吡啶二酰亚胺(carboximidamide)盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.30(4H，m)，3.20-3.60(8H，m)，3.70-3.91(4H，br)，4.45(4H，t，J＝6.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(2H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.73(2H，d，J＝2.6Hz)，9.22(4H，s)，9.50(4H，s)，11.80-12.60(2H，br)。
实施例72 以与实施例11相同的方式得到以下化合物。
5-{[4-(3-{4-[[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-3-异噁唑基苯磺酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.57(11H，s)，2.10-2.20(2H，m)，3.50-3.70(6H，m)，4.07(2H，t，J＝5.7Hz)，4.69(2H，s)，6.30(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.70(2H，m)，7.70-7.80(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90-8.00(2H，m)。
实施例73 以与实施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[3-({2-[(6-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}己基)氨基]乙基}氨基)丙氧基]苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.35-1.50(4H，m)，1.64-1.80(4H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.07-3.20(2H，m)，3.27-3.50(4H，m)，4.10(2H，t，J＝5.6Hz)，4.20-4.30(2H，m)，7.13-7.21(4H，m)，7.83-7.93(4H，m)，9.00-9.20(4H，m)，9.20-9.40(4H，m)，9.50-10.00(4H，m)。
实施例74 以与实施例24相同的方式得到以下化合物。
3-[3-({2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}氨基)丙氧基]苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(4H，m)，3.10-3.20(4H，m)，3.30-3.50(4H，m)，4.20-4.30(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，s)，7.54(1H，t，J＝7.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.2Hz)，9.12(2H，s)，9.32(4H，s)，9.50(2H，s)，9.60-10.20(4H，m)。
实施例75 以与实施例24相同的方式得到以下化合物。
4-{[3-({2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}丙基)氨基]乙基)氨基)丙基]氨基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.90-2.00(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.27(4H，t，J＝6.8Hz)，3.34(4H，brs)，3.50-3.90(2H，br)，6.72(4H，d，J＝8.9Hz)，6.80-7.20(2H，br)，7.69(4H，d，J＝8.9Hz)，8.62(4H，s)，8.89(4H，s)，9.75(4H，brs)。
实施例76
以与实施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[3-({2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}-2-羟基丙基)氨基]乙基}氨基)-2-羟基丙氧基]苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.40-3.50(4H，m)，4.00-4.20(4H，m)，4.20-4.40(2H，m)，7.10-7.30(4H，m)，7.80-8.00(4H，m)。
实施例77 以与实施例18和24相同的方式得到以下化合物。
4-{[3-({2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基]丙基)氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ1.90-2.00(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，3.00-3.20(4H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.36(4H，s)，4.25(2H，t，J＝6.0Hz)，6.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例78
以与实施例24相同的方式得到以下化合物。
N-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-N-{2-[(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}-β-丙氨酸盐酸盐1H-NMR(D2O)δ2.30-2.47(4H，m)，3.04-3.12(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.59-3.87(8H，m)，4.25-4.35(4H，m)，7.15-7.23(4H，m)，7.74-7.81(4H，m)。
实施例79 以与实施例24相同的方式得到以下化合物。
6-{(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)[1-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]氨基}己酸盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20-1.40(2H，m)，1.45-1.70(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.10-2.40(iCH，m)，3.00-3.80(13H，m)，4.10-4.30(4H，m)，7.10-7.30(4H，m)，7.85(4H，d，J＝8.8Hz)，8.89(4H，s)，9.21(4H，s)。
实施例80
将0.54g1，4-双[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-哌嗪甲酸乙酯悬浮在11.3ml乙醇中。在冰冷却下将氯化氢气体吹入悬浮液。将悬浮液在室温下反应13.5小时，然后在减压下除去溶剂。将所得的残余物溶于11.3ml乙醇、并将0.78g乙酸铵加到溶液，然后加热回流2小时。冷却至室温后，过滤除去不溶产物，然后减压浓缩滤液。将所得的残余物溶于22.6ml 2mol/L盐酸，然后加热回流4小时。随后向其中加入11.3ml 6mol/L盐酸，然后加热回流2小时。接着将反应混合物冷却至室温，然后在减压下除去溶剂。所得的残余物用硅胶色谱法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脱剂；水]纯化得到0.29g白色固体，1，4-双(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2-哌嗪甲酸盐酸盐。
1H-NMR(D2O)δ2.19-2.30(4H，m)，3.10-3.30(6H，m)，3.37-3.50(2H，m)，3.50-3.85(3H，m)，4.26(4H，t，J＝5.6Hz)，7.15-7.18(4H，m)，7.76-7.80(4H，m)。
实施例81 将0.59g N-{6-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]己基}乙酰胺溶于20ml 6mol/L盐酸，然后加热回流5小时。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。所得的固体用硅胶色谱法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脱剂；水]纯化得到0.33g白色固体，4-{3-[4-(6-氨基己基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ1.20-1.40(4H，m)，1.50-1.80 15(4H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.00-3.90(12H，m)，4.20(2H，t，J＝5.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)。
实施例82
将5.6ml of 6mol/L盐酸加到0.14g 5-{[4-(3-{4-[[(叔丁氧基羰基)氨基](亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-3-异噁唑基苯磺酸酯，并将混合物加热回流50分钟。冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将乙醇加到所得的残余物中，并将沉淀过滤得到0.06g白色固体，4-{3-[(2-{[(3-羟基-5-异噁唑基)甲基]氨基}乙基)氨基]丙氧基)苄脒盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO+CF3CO2D)δ2.05-2.20(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.36(4H，s)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，4.38(2H，s)，6.34(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)。
实施例83 将0.55g 4-[3-({2-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基]氨基)丙氧基]苄脒盐酸盐悬浮在10ml二甲亚砜中，然后在室温下将0.66g三乙基胺和0.22g乙酸酐加到悬浮液。在相同的上述温度下将混合物搅拌5.5小时。将水和氯仿加到反应溶液，然后往其中加入氢氧化钠水溶液以将混合物转化为碱。然后分离水层。通过加入氯化氢乙醇溶液将水层转化成酸性，然后在减压下将它们浓缩。用硅胶色谱法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脱剂；5％乙腈水溶液]纯化所得的残余物得到0.30g无色无定形固体，N-{2-[乙酰基(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}-N-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)乙酰胺盐酸盐。
1H-NMR(d6＝DMSO)δ1.90-2.10(10H，m)，3.30-3.50(8H，m)，4.00-4.20(4H，m)，7.12-7.18(4H，m)，7.84-7.87(4H，m)，9.02(4H，s)，9.25(4H，s)。
实施例84 将0.31g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒悬浮于2.0ml二甲亚砜，然后在室温下将0.26ml乙酸酐加到悬浮液，随后搅拌4小时。将沉淀过滤，然后用二甲亚砜和乙醇洗涤得到0.21g白色固体，N-[(4-{3-[4-(3-{4-[(乙酰基氨基)(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)(亚氨基)甲基]乙酰胺乙酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ1.80-2.00(4H，m)，2.07(12H，s)，2.30-2.50(12H，m)，4.07(4H，t，j＝6.3Hz)，7.02(4H，d，J＝8.8Hz)，7.71(4H，d，J＝8.8Hz)。
实施例85实施例85-1 将5.99g N-苄氧基羰基-(S)-苯基丙氨酸和3.34g 4-硝基苯酚溶于50ml氯仿。在25℃或更低的温度下将包含4.54g N，N′-二环己基碳化二亚胺的10ml氯仿溶液滴加到溶液中，并将混合物在室温下混合4小时。过滤除去沉淀，并将滤液减压浓缩。将50ml乙酸乙酯加到所得的残余物，过滤除去不溶产物。然后用1mol/L氢氧化钠水溶液将滤液洗涤3次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并进行减压浓缩。将异丙醇加到所得的残余物，并将沉淀过滤，得到3.69g灰黄色固体，N-苄氧基羰基-(S)苯基丙氨酸4-硝基苯基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ3.20-3.30(2H，m)，4.86-4.91(1H，m)，5.13(2H，s)，5.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10-7.38(12H，m)，8.24(2H，d，J＝8.8Hz)实施例85-2 室温下将16.0ml 30％溴化氢-乙酸溶液加到3.36g N-苄氧基羰基(S)-苯基丙氨酸4-硝基苯基酯，并将混合物搅拌4小时。将40ml乙醚加到反应溶液，并将沉淀过滤得到2.72g白色固体，N-(S)-苯基丙氨酸4-硝基苯基酯氢溴化物。将1.47g N-(S)苯基丙氨酸4-硝基苯基酯氢溴化物溶于5.0ml N，N-二甲基甲酰胺。在冰冷却下将0.40ml乙酸酐和0.62ml三乙基胺连续地滴加到溶液，然后在室温下将混合物搅拌0.5小时。将30ml氯仿和2mol/L盐酸加到反应溶液以分离有机层。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤分离的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。将所得的溶液减压浓缩。因此得到1.23g白色固体，N-乙酰基-(S)-苯基丙氨酸4-硝基苯基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.23(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，5.07(1H，dd，J＝7.3，6.6Hz)，5.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13-7.23(4H，m)，7.32-7.40(3H，m)，8.23-8.27(2H，m)。
实施例85-3
将0.35g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基)苄脒悬浮在4.0ml N，N-二甲基甲酰胺，并在室温下将0.58g N-乙酰基-(S)-苯基丙氨酸4-硝基苯基酯加到悬浮液，然后搅拌12小时。将乙酸乙酯和水加到反应混合物，然后用5mol/L氢氧化钠水溶液将所得的混合物调节至pH12。然后将有机层分离。用氢氧化钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤分离的有机层，然后减压浓缩。所得的残余物溶于10ml异丙醇，并将二氧化碳气体吹入溶液。将沉淀过滤得到0.30g灰黄色固体。将0.25g所得的固体溶于5ml乙醇，并在室温下将0.50ml 2.5mol/L氯化氢乙醇溶液加到溶液。因此在减压下将混合物浓缩得到0.27g灰黄色固体，(2S)-2-(乙酰基氨基)-N-[(4-{3-[4-(3-{4-[{(2s)-2-(乙酰氨基)-3-苯基丙酰基]氨基}(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)(亚氨基)甲基]-3-苯基丙酰胺盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.85(6H，s)，2.20-2.30(4H，m)，2.95(2H，dd，J＝9.6，13.7Hz)，3.20(2H，dd，J＝5.5，13.7Hz)，3.25-3.90(12H，m)，4.20-4.30(4H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.18-7.40(14H，m)，7.23(4H，d，J＝8.5Hz)，8.68(2H，d，J＝5.4Hz)，10.87(2H，brs)，11.30-11.70(2H，br)，12.00-12.80(2H，br)。
实施例86
以与实施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{2，3-二氧代-4-[4-(4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄脒乙酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.05-1.13(2H，m)，1.15-1.44(5H，m)，1.35(1H，brs)，1.44-1.51(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.79(3H，s)，1.96-2.04(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.95-3.70(15H，m)，4.10(2H，t，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)。
实施例87 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[4-(4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)1.20-1.40(6H，m)，1.51(1H，brs)，1.64-1.84(4H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.72-2.88(2H，m)，3.00-3.90(16H，m)，4.18-4.23(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，8.81(1H，s)，8.96-9.14(3H，m)，9.29(2H，s)。
实施例88 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[4-(1-甲基-4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21-1.45(7H，m)，1.66-1.84(4H，m)，2.20-2.29(2H，m)，2.67(3H，d，J＝4.8Hz)，2.80-5 2.92(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.90(iSH，m)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，9.12(2H，s)，9.32(2H，s)。
实施例89 以与实施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[6-(1-哌嗪基)己基]-1-哌嗪基}丙氧基)苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.26-1.42(4H，m)，1.62-1.82(4H，m)，2.14-2.30(2H，m)，2.80-4.10(25H，m)，4.14-4.26(2H，m)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，8.95(2H，s)，9.23(2H，s)，9.50-9.90(2H，m)。
实施例90 以与实施例11相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[(2-{[4-(4-哌啶基)丁基]氨基}乙基)氨基]丙氧基}苄脒盐酸盐1H-NMR(d6-DMSO)δ1.24-1.35(6H，m)，1.50-1.80(5H，m)，2.12-2.23(2H，m)，2.70-3.00(4H，m)，3.00-3.80(8H，m)，4.10-4.30(2H，br)，7.18(2H，d，J＝7.4Hz)，7.88(2H，d，J＝7.4Hz)，8.70-8.90(1H，m)，8.90-9.20(3H，m)，9.30(2H，s)，9.40-10.20(4H，m)。
实施例91 将0.44g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒悬浮在5.0ml二甲亚砜，并在室温下将0.66g 4-硝基苯基碳酸苄基酯加到悬浮液中，然后搅拌27小时。将20ml氯仿、50ml水和4ml 1mol/L氢氧化钠水溶液加到反应溶液以分离有机层。用20ml氯仿将水层提取二次。合并所得的有机层。用无水硫酸钠干燥如此得到的层，然后减压浓缩。用乙酸乙酯过滤所得的固体，然后用硅胶柱色谱法[洗脱剂；氯仿∶甲醇＝20∶1]纯化产物得到0.43g固体。将氯仿和乙醇加到0.24g所得的固体以将其溶解，然后在室温下向其中加入1ml 2.2mol/L氯化氢乙醇溶液，随后减压浓缩。用乙醚过滤所得的固体，并将固体溶于甲醇。将异丙醇加到溶液，并将沉淀过滤，得到0.25g白色固体，(4-{3-[4-(3-{4-[{[(苄氧基)羰基]氨基}(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸苄基酯1H-NMR(d6-DMSO)δ2.22-2.32(4H，m)，3.20-3.90(12H，m)，4.23(4H，t，J＝6.0Hz)，5.36(4H，s)，7.16(4H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.54(10H，m)，7.86(4H，d，J＝8.8Hz)，10.40(2H，s)，11.20-11.60(2H，br)，12.20-12.80(2H，br)。
工业实用性一种通式[1]代表的芳基脒衍生物或其盐具有强的抗真菌活性，且其可用于预防或治疗人和动物的真菌病。
权利要求
1.以下通式表示的芳基脒衍生物或其盐 其中X代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G1代表氧原子、硫原子或亚氨基；G2代表碳原子或氮原子；Ra代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；R1代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基；而R2代表下式(1)、(2)或(3)表示的基团 其中R3代表氢原子、氨基保护基、未被取代或被取代的环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中W代表未被取代或被取代的低级亚烷基或直接的键；Yc代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Yc’代表未被取代或被取代的C1-4低级亚烷基；而R7b代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Zb代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3b代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5b代表碳原子或氮原子；Rbb代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8b代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3b连接位置的对位或间位，或者R4代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基； 其中Y代表未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基或C3-6亚链烯基；R5和R6中的每一个相同或不同，代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；和R7代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或下式表示的基团 其中Z代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5代表碳原子或氮原子；Rb代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子和未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8代表未受保护或受保护的或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3连接位置的对位或间位 其中Ya代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；而Yb代表未被取代或被取代的C1-4低级亚烷基；G4代表碳原子或氮原子；R7a代表被至少一个选自以下的基团取代的烷基氰基、硝基、卤原子、磺基、磷酰基、未受保护或受保护的羟基、未受保护或受保护的氨基、未受保护或受保护的氨基甲酰基、未受保护或受保护的羟基氨基甲酰基、未受保护或受保护的氨基磺酰基、未受保护或受保护的环氨基、未受保护或受保护的低级烷基氨基、低级链烯基、低级烷氧基、杂环基、环烷基、低级亚烷基、巯基、脒基苯基芳氧基、芳氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基氨基磺酰基、羧基低级链烯基、羟基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基低级烷氧基和低级烷氧基亚氨基或者未被取代或被取代的苯基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Za代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G3a代表氧原子、硫原子、亚氨基或直接的键；G5a代表碳原子或氮原子；Rba代表至少一个选自以下的基团氢原子、卤原子、未被取代或被取代的烷基、环烷基和烷氧基；而R8a代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，所述基团连接在与G3a连接位置的对位或间位(条件是其中的G1代表亚氨基，X代表未被取代或被取代的C3-6低级亚烷基或者未被取代或被取代的亚链烯基)。
2.根据权利要求1的芳基脒衍生物或其盐，其中G1代表氧原子；G2代表碳原子；而Ra代表至少一个选自氢原子和卤原子的基团。
3.根据权利要求1或2的芳基脒衍生物或其盐，其中Ra代表氢原子。
4.根据权利要求1-3任一项的芳基脒衍生物或其盐，其中R2代表以下式(1)、(2)或(3)表示的基团 其中R3c代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的环烷基或链烯基；而R4c代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基， 其中Yd代表未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基或C3-6亚链烯基；R5d和R6d中的每一个相同或不同，代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；而R7d代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Zd代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基，R8d代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，或者 其中Ye和Ye′中的每一个相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Ze代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；而R8e代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基。
5.根据权利要求1-4任一项的芳基脒衍生物或其盐，其中X代表未被取代或被取代的低级亚烷基，R2代表下式表示的基团 其中Ye和Ye′中的每一个相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Ze代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；而R8e代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基。
6.根据权利要求1-3任一项的芳基脒衍生物或其盐，其中X代表未被取代或被取代的低级亚烷基；Ra代表氢原子；而R2代表以下式(1)、(2)或(3)表示的基团 其中R3f代表氢原子、氨基保护基或者未取代或被取代的环烷基或链烯基；而R4f代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基，环烷基或链烯基， 其中Yg代表未被取代或被取代的C2-6低级亚烷基或C3-6亚链烯基；R5g和R6g中的每一个相同或不同，代表氢原子、氨基保护基、未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基；而R7g代表氢原子、氨基保护基或者未被取代或被取代的烷基、环烷基或链烯基，或者下式表示的基团 其中Zg代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基，R8g代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基，或者 其中Yh和Yh′中的每一个相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Zh代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；而R8h代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基。
7.根据权利要求1-3和6任一项的芳基脒衍生物或其盐，其中R2代表下式表示的基团 其中Yh和Yh′中的每一个相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低级亚烷基；Zh代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；而R8h代表未受保护或受保护或者未被取代或被取代的脒基。
8.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苄脒或其盐。
9.4-{2-[1-(3-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]乙氧基}苄脒或其盐。
10.一种包含根据权利要求1-9任一项化合物或其盐作为活性成分的抗真菌剂。
全文摘要
下述通式表示的芳基脒衍生物或其盐具有优越的抗真菌作用和高度安全性，且它用作具有良好药代动力学和药效学性能的抗真菌剂。其中，X代表未被取代或被取代的低级亚烷基或亚链烯基；G
文档编号C07D243/08GK1642906SQ0380745
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月4日 优先权日2002年3月6日
发明者林一也, 尾岛克二, 堀耕造, 奥城法之, 满堂惠介, 国谷和人, 藤堂惠介 申请人:富山化学工业株式会社