专利名称：5－(1,3－噁唑－2－基)苯甲酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及用于制备药用活性化合物的噁唑基酯的制备方法。本发明还包括最终活性化合物的制备方法。本发明还包括用于制备治疗阿尔茨海默氏病的化合物和药用组分的化合物及相关的条件。
背景技术：
Synthesis(合成)583(1996)公开了使芳基卤或三氟甲磺酸芳香酯(aryl triflate)与噁唑-2-基氯化锌偶联，得到相应的芳基噁唑。本发明提出了实施偶联的方法，该方法出乎意料的提供改进的收率，且在许多情况下，缩短了反应时间。
本文描述的方法还适于制备WO02/02512中公开的化合物和/或中间体。
发明概述第一方面，本发明提供了结构式III代表的化合物的制备方法 其中R1为C1-C6烷氧基，或-C1-C6烷氧基苯基；R2和R3独立地为H，可任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二烷基氨基取代的苯基，或C1-C4烷基；或R2和R3以及其连接的碳原子形成苯并环，其可任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二烷基氨基取代；且R6为C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基苯基或NR4R5；其中R4和R5独立地为C1-C6烷基或-C1-C6烷基苯基；包括形成反应混合物，该反应混合物中包含结构式I代表的化合物 X为Br、I、OTf或OMs；结构式II代表的化合物 催化剂，可选添加剂、以及至少一种溶剂。
第二方面，本发明提供了结构式III-a代表的化合物 其中R11为OH、咪唑基、卤素、-OC(O)CH3、-OC(O)C2-C4烷基、-OC(O)CF3或
R2和R3独立地为H，可任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二烷基氨基取代的苯基，或C1-C4烷基；或R2和R3以及其连接的碳原子形成苯并环，其可被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二烷基氨基取代；且R6为C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基苯基或NR4R5；其中R4和R5独立地为C1-C6烷基或-C1-C6烷基苯基。
结构式III-a代表的化合物用于制备药学活性化合物。例如，结构式III-a代表的化合物用于制备，公开的国际申请WO 02/02512中公开的各种药学活性化合物。
第三方面，本发明提供了结构式XX代表的化合物的制备方法 其中R10为-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，或C1-C10烷基，其可任选被独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单或二烷基氨基的1、2或3个基团取代，或C2-C6链烯基或C2-C6链炔基，其中的每一种可任选被独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的1、2或3个基团取代，或芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C1-C6烷基杂芳基或-C1-C6烷基杂环基，其中的每一种的环部分可任选被1、2、3或4个基团取代，该基团独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-NR105R’105、-CO2R、-N(R)COR’或-N(R)SO2R’、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、-SO2-氨基、-SO2-单或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-单或二烷基氨基、-SO2-(C1-C4)烷基，或C1-C6烷氧基，其可任选被独立地选自卤素的1、2或3个基团取代，或C3-C7环烷基，其可任选被独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和单或二烷基氨基的1、2或3个基团取代，或C1-C10烷基，其可任选被独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和-C1-C3烷基的1、2或3个基团取代，或C2-C10链烯基或C2-C10链炔基，其中的每一种可任选被独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和单或二烷基氨基的1、2或3个基团取代；且该杂环基可任选被氧进一步取代；R和R’独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基芳基或C1-C10烷基杂芳基；R20选自H；C1-C6烷基，其可任选被独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的1、2或3个取代基取代；-(CH2)0-4-芳基；-(CH2)0-4-杂芳基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；-CONRN-2RN-3；-SO2NRN-2RN-3；-CO2H；和-CO2-(C1-C4烷基)；其中R1-a和R1-b独立地为-H或C1-C6烷基；R30选自H；C1-C6烷基，其可任选被独立选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的1、2或3个取代基取代；-(CH2)0-4-芳基；-(CH2)0-4-杂芳基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；-CO-NRN-2RN-3；-SO2-NRN-2RN-3；-CO2H；和-CO-O-(C1-C4烷基)；或R20、R30及其连接的碳原子形成含有3到7个碳原子的碳环，其中一个碳原子可任选被选自-O-、-S-、-SO2-或-NRN-2-的基团替代；RN-2和RN-3每次出现时独立地选自-C1-C8烷基，其可任选被独立地选自-OH、-NH2、苯基和卤素的1、2或3个基团取代；-C3-C8环烷基；-(C1-C2烷基)-(C3-C8环烷基)；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)；-C2-C6链烯基；-C2-C6链炔基、带有一个双键和一个三键的C1-C6烷基碳链；芳基；杂芳基；杂环基；或RN-2、RN-3及其连接的氮原子形成5、6或7元的杂环烷基或杂芳基，其中所述的杂环烷基或杂芳基可任选与苯、吡啶或嘧啶环稠合，且所述的基团可以是无取代的或可被1、2、3、4或5个基团取代，该取代基团每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基和C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基；Rc为氢、-(CR245R250)0-4-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环基、-(CR245R250)0-4-芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-芳基-杂环基、-(CR245R250)0-4-芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂环基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环基-杂环基、-(CR245R250)0-4-杂环基-芳基、-[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-CH(杂环基)2、-CH(芳基)(杂芳基)、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-芳基、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-杂芳基、-CH(-芳基或-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)、-CH(-CH2-OH)-CH(OH)-硝基苯、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH；-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2、-(CH2)0-6-C(＝NR235)(NR235R240)或C1-C10烷基，其可任选被独立地选自R205、-OC＝ONR235R240、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-SH、-NR235C＝ONR235R240、-C＝ONR235R240和-S(＝O)2NR235R240的1、2或3个基团取代，或-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中该环烷基可任选被独立地选自由R205、-CO2H和-CO2-(C1-C4烷基)的1、2或3个基团取代，或与芳基、杂芳基或杂环基稠合的环戊基，环己基或环庚基环，其中环戊基、环己基或环庚基的1、2或3个碳可任选被独立地选自NH、NR215、O或S(＝O)0-2的杂原子替换，，且其中环戊基、环己基或环庚基可任选被独立地选自R205、＝O、-CO-NR235R240或-SO2-(C1-C4烷基)的1或2个基团取代，或C2-C10链烯基或C2-C10链炔基，其中的每一种可任选被1、2或3个R205基团取代，其中各芳基和杂芳基可任选被1、2或3个R200取代，且其中各杂环基可任选被1、2、3或4个R210取代；R200每次出现时独立地选自-OH、-NO2、卤素、-CO2H、C≡N、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C2-C12链炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-芳基、-(CH2)0-4-CO-杂芳基、-(CH2)0-4-CO-杂环基、-(CH2)0-4-CO-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-O-R215、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-O-(R215)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-(可任选被1、2、3、4或5个-F取代的C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(H或R215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，或C1-C10烷基，其可任选被1，2，或3个R205基团取代，或C2-C10链烯基或C2-C10链烃基，其中的每一种可任选被1或2个R205基团取代，其中该芳基和杂芳基每次出现时可任选被1、2或3个基团取代，该取代基独立地选自R205、R210或C1-C6烷基，其可任选被独立地选自R205或R210的1、2或3个基团取代，且其中该杂环基每次出现时可任选被独立地为R210的1、2或3个基团取代；R205每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-O-苯基、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；R210每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NR220R225、OH、C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O或可任选被1、2或3个R205基团取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或C3-C7环烷基；R215每次出现时独立地选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C7环烷基和-(CH2)0-2-(杂芳基)、-(CH2)0-2-(杂环基)，其中该芳基每次出现时可任选被独立地选自R205或R210的1、2或3个基团取代，且其中该杂环基和杂芳基每次出现时可任选被1、2或3个R210取代；R220和R225每次出现时独立地选自-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、带有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基碳链、芳基、杂芳基和杂环基或-C1-C10烷基，其可任选被-OH、-NH2或卤素取代，其中该芳基、杂环基和杂芳基每次出现时可任选被1、2或3个R270基团取代R235和R240每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；R245和R250每次出现时独立地选自-H、C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基和苯基；或R245和R250与其连接的碳原子一起形成含有3、4、5、6或7个碳原子的碳环，其中一个碳原子可任选被选自-O-、-S-、-SO2-和NR220的杂原子替换；R255和R260每次出现时独立地选自-H、-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂环基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂环基或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中的每一种可被1、2或3个R205基团取代，其中各芳基或苯基可任选被独立地选自R205或R210的1、2或3个基团取代，或可任选被独立地选自R205或R210的1、2或3个基团取代的C1-C6烷基，且其中各杂环基可任选被1、2、3或4个R210取代；R265每次出现时独立地为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；R270每次出现时独立地为R205、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、NR235R240、-OH、-C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O或可任选被1、2或3个R205基团取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基；该方法包括形成反应混合物，该反应混合物中包含结构式III-a代表的化合物 其中R1为OH、咪唑基、卤素、-OC(O)CH3、-OC(O)CF3，或 R2和R3独立地为H、苯基或C1-C4烷基；或R2和R3及其连接的碳原子形成苯并环，其可任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二烷基氨基取代；且R6为C1-C6烷氧基或NR4R5；其中
R4和R5独立地为C1-C6烷基；和在溶剂中的结构式VIII代表的化合物 该溶剂中含有可选碱和可选添加剂，例如，在形成结构式VI代表的化合物中使用的催化剂的配位体。
结构式III代表的化合物可以，例如根据公开的国际申请WO02/02512描述的方法制备。
另一方面，本发明提出了结构式III代表的化合物转化为结构式III-a代表的化合物的方法。
另一方面，本发明提出了结构式III-a代表的化合物 其中R1为OH、咪唑基、卤素、-O(CO)CH3、-OC(O)CF3或 R2和R3独立地为H、苯基或C1-C4烷基；或R2和R3及其连接的碳原子形成苯并环，其可任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二烷基氨基取代；且R6为C1-C6烷氧基或NR4R5；其中R4和R5独立地为C1-C6烷基；结构式III-a代表的化合物可用于制备WO 02/02512号中公开的药学活性化合物。
另一方面，本发明提供了结构式II代表的氯化锌/噁唑加成化合物的制备方法。
发明内容
如上所述，一个方面，本发明提供了使用结构式II代表的化合物制备结构式III代表的化合物的方法。
使用结构式II代表的化合物制备结构式III代表的化合物的优选方法中，催化剂为过渡金属催化剂。更优选其为Pt或Pd催化剂。更优选其为Pd(0)催化剂。进一步优选催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、PdCl2和PPh3或Pd(OCOCH3)。最优选的催化剂为Pd(PPh3)4。
优选方法中，反应在溶剂中进行。更优选该方法在至少一种极性非质子溶剂中进行。进一步优选溶剂为四氢呋喃、四甲基四氢呋喃、甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚或其混合物。更进一步优选溶剂为四氢呋喃。
优选方法中，反应在大约25℃到所使用溶剂的大致回流温度的温度下进行。更优选温度为大约30℃到大约75℃。进一步优选温度为大约40℃到大约60℃。更进一步优选温度为45-55℃.
优选所有反应物能够瞬间化合，即在几乎在同一时间，或在短时间内彼此化合。在另一种可选方法中，通过在大约0.5小时到大约4小时的时间范围内，使结构式I代表的化合物、结构式II代表的化合物、催化剂和任意另外的添加剂(如果必要)化合形成该反应混合物，其中此时间范围也是公知的加成时间。更优选加成时间为大约1小时到大约3小时。进一步优选加成时间为1.5小时到大约2.5小时。最优选其为2小时。应当注意可以将结构式I代表的化合物添加到含有结构式II代表的化合物的混合物中，反之亦然。
例如，能够将结构式II代表的化合物添加到反应混合物中，该反应混合物例如为包含结构式I代表的化合物和催化剂的溶液。或者，可以将结构式I代表的化合物和催化剂添加到反应混合物中，该反应混合物例如为包含结构式II代表的化合物的溶液。
优选方法中，基于结构式I代表的化合物的量，过渡金属催化剂以0.01到20mol％存在。基于结构式I代表的化合物的量，进一步优选催化剂以0.1到10mol％存在。基于结构式I代表的化合物的量，更进一步优选催化剂以1到7mol％存在。
优选方法中，在所有化合物和反应物化合，从而形成反应混合物后，在上述温度下将反应混合物加热大约0.5到大约24小时。更优选将反应混合物加热大约0.5到大约4小时。进一步优选将反应混合物加热大约0.5到大约2.25小时。
优选方法中，基于结构式I代表的化合物的量，结构式II代表的化合物以1.001到10当量过量使用。基于结构式I代表的化合物的量，优选结构式II代表的化合物以1.01到5当量过量使用。基于结构式I代表的化合物的量，进一步优选结构式II代表的化合物以1.05到4当量过量使用。基于结构式I代表的化合物的量，更进一步优选第二化合物以1.1到1.7当量过量使用。在最优选实施方案中，使用大约3当量。
在优选的结构式III代表的化合物的制备方法中，X为Br；R2和R3独立地为H、甲基或乙基；R6为NR4R5，其中R4和R5均为C3烷基；且R1为C1-C4烷基。
在这方面，R1更优选为甲基或乙基。
在另一方面，本发明提出了结构式II代表的氯化锌/噁唑加成化合物的改进制备方法。
优选方法中，使用固体ZnCl2制备结构式II代表的化合物。基于所使用的噁唑的具体量，更优选使用1.1到大约10当量ZnCl2，制备结构式II代表的化合物。更优选使用1.1到大约5当量ZnCl2。更进一步优选使用大约2.5到大约3.5当量ZnCl2。
结构式III和结构式III-a代表的化合物优选包括其中R2和R3独立地为H、甲基或苯基；或R2、R3及其连接的碳原子形成苯并环的化合物。更优选R2和R3独立地为H或甲基。进一步优选R2和R3都是H。
结构式III和结构式III-a代表的化合物更优选包括其中R6为NR4R5的化合物，其中R4和R5都是C3烷基，或R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基。优选R4和R5都是C3烷基。另一种选择，R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基。
结构式III-a代表的化合物进一步优选包括其中R6为NR4R5的化合物，其中R4和R5都是C3烷基，或R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基。优选R4和R5都是C3烷基。另一种选择，R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基；且R1为OH。
结构式III代表的化合物更进一步优选包括其中R6为NR4R5的化合物，其中R4和R5均为C3烷基，或R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基。优选R4和R5均为C3烷基。另一种选择，R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基；R1为C1-C4烷氧基，更优选R1为甲基或乙基。更进一步优选R1为甲基。
结构式III-a代表的化合物更进一步优选包括其中R6为NR4R5的化合物，其中R4和R5均为C3烷基，或R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基。优选R4和R5均为C3烷基。另一种选择，R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基；且R1为卤素，更优选R1为氯。
结构式III-a代表的化合物更进一步优选包括其中R6为NR4R5的化合物，其中R4和R5均为C3烷基，或R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基。优选R4和R5均为C3烷基。另一种选择，R4和R5独立地为C1-C4烷基或苄基；R1为 -OC(O)CH3或-OC(O)CF3。
在另一方面，结构式III和结构式III-a代表的化合物优选为其中R6为C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基苯基的那些化合物，更优选R6为C1-C4烷氧基或苄氧基。进一步优选，R6为甲氧基或乙氧基。更进一步优选R6为甲氧基。
另一种结构式III-a代表的化合物优选包括其中R2和R3独立地为H、苯基或C1-C4烷基；或R2和R3及其连接的碳原子形成苯并环，所述苯并环可任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二烷基氨基取代；且R6为C1-C6烷氧基或NR4R5的那些化合物；其中R4和R5独立地为C1-C6烷基。
另一种结构式III-a代表的化合物优选包括其中R2和R3独立地为H、苯基或C1-C4烷基的那些化合物。
另一种结构式III-a代表的化合物优选为其中R6为NR4R5的那些化合物，其中R4和R5为C1-C6烷基。
另一种结构式III-a代表的化合物优选为其中R2和R3独立地为H、苯基或C1-C4烷基；且R6为NR4R5的那些化合物；其中R4和R5为C1-C6烷基。
另一种结构式III-a代表的化合物优选为其中R1为OH的那些化合物。
另一种结构式III-a代表的化合物优选为其中R1为OH；且R2和R3独立地为H、苯基或C1-C4烷基的那些化合物。更优选当R1为OH时，R2和R3独立地为H、甲基或乙基。还优选当R1为OH时，其中R2和R3独立地为H或苯基的化合物。
另一种结构式III-a代表的化合物优选为其中R1为OH；且R2和R3独立地为H、苯基或C1-C4烷基的那些化合物。更优选R2和R3独立的为H、甲基或乙基。还优选其中R2和R3独立的为H或苯基；且R6为NR4R5的那些化合物，其中R4和R5为C1-C4烷基。更优选R4和R5都是C3烷基。还优选R4和R5都是C2烷基。还优选R4和R5都是C4烷基。
如上所述，本发明提供了结构式XX代表的化合物的制备方法。
一方面，结构式XX代表的化合物的制备方法是在溶剂中进行的。优选溶剂为THF、DMF、CH2Cl2、CHCl3或其混合物。有用的助溶剂包括己烷、庚烷、N-甲基吡咯烷、三氟乙烷、四甲基四氢呋喃和环己烷。
可选碱通常为胺，优选为叔胺。合适的胺类碱的例子选自吡啶、三甲基吡啶(可力丁)、二叔丁基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、二甲基吡啶及其混合物。
可选添加剂通常为酰胺偶联剂。合适的酰胺偶联剂的例子为1、2或3个以下添加剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(也被称为EDC和/或EDCI)、一水合1-羟基苯并三唑(HOBT)、苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、PYBop、Bop、BopCl或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)。
该反应优选进行大约0.5到大约24小时。更优选反应时间为大约2小时到大约16小时。
优选反应在大约-5℃到大约70℃的温度下进行。更优选在大约0℃到大约50℃的温度下。进一步优选在大约15℃到大约40℃的温度下。更进一步优选在大约20℃到40℃的温度下。
另一方面，基于结构式VIII代表的化合物的量，结构式III-a代表的化合物过量使用。优选使用大约1.01到大约5当量的结构式III-a代表的化合物。更优选使用大约1.1到大约3当量结构式VIII-a代表的化合物。
另一方面，当可选碱存在时，其1)用于催化，2)基于结构式III-a代表的化合物的量，以1∶1的比例使用，或3)过量使用。如果其用于催化，基于结构式III-a代表的化合物的量，可以使用大约0.01到大约0.99当量。如果其过量使用，使用1.0001到大约30当量的碱。更优选使用1.001到大约20当量的碱。进一步优选使用1.01到大约10当量的碱。更进一步优选使用1.1到大约5当量的碱。然而，本领域普通技术人员应当意识到，碱的确切用量(或甚至以不同碱替代)可以在不脱离本发明范围的情况下变化。
如果有任何添加剂被加入，本领域普通技术人员应当知道添加剂应当加入的适当量。对这种反应物的使用在有机合成和药物化学领域是已知的。其在肽合成和酰胺偶联领域也是已知的。
定义本发明中的“烷基”和“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当然，在取代基(例如烷基、烷氧基或链烯基)的烷基碳链比6个碳原子短或长的情况下，其将在第二个“C”中表示，例如“C1-C10”表示最多为10个碳。
本发明中的“烷氧基”和“C1-C6烷氧基”代表连接于至少一个二价氧原子上的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、乙氧基和3-甲基戊氧基。
本发明中的术语“卤素”代表氟、溴、氯和碘。
术语“OTf”代表-OSO2CF3。
术语“OMs”代表-OSO2CH3。
本发明中的术语“卤素”代表氟、溴、氯和/或碘。
“链烯基”和“C2-C6链烯基”表示具有2到6个碳原子和1到3个双键的直链和支链烃基，包括，例如，乙烯基、丙烯基、1-丁烯-3-基、1-戊烯-3-基、1-己烯-5-基及类似物。
“链炔基”和“C2-C6链炔基”表示具有2到6个碳原子和1或2个三键的直链和支链烃基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基及类似物。
本文所使用的术语“环烷基”指的是具有3到12个碳原子的饱和碳环基。该碳环可以是单环或多环稠合体系。这种基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的环烷基为环戊基、环己基和环庚基。本文的环烷基是无取代的或，如明确说明的，在一个或更多取代位置被不同基团取代。例如，这种环烷基可任选被，例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
“芳基”表示具有单环(例如，苯基)、多环(例如，联苯基)或其中至少一个有一个芳香族环的复杂稠环(例如，1，2，3，4-四氢萘基、萘基)，该芳香族碳环可为单、二或三取代的。本发明优选的芳基为苯基、1-萘基、2-萘基、二氢化茚基、茚基、二氢化萘基、四氢化萘基或6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]环庚基。本文的芳基是无取代的或，如明确说明的，在一个或更多取代位置被不同基团取代。例如，这种芳基可任选被，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
“杂芳基”代表5、6或7元的一个或更多芳香环体系，其中包括具有9-11个原子的稠环体系，其含有至少1个至4个选自氮、氧或硫的杂原子。本发明优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、哒嗪基(pryidazinyl)、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、三唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二嗪基(thiadiazolyl)、三唑基、四唑基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、1，2-二氮杂萘基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异二氢氮杂茚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并间二氧杂戊烯基、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并-γ-吡喃酮基、苯并二氢吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉醇基(dihydroquinolinonyl)、二氢异喹啉醇基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异二异吲哚啉基、苯并二噁烷基、苯并噁唑醇基、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物，喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、2，3-二氮杂萘基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、中氮茚基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、苯并硫代吡喃-S-氧化物、苯并硫代吡喃基-S，S-二氧化物。本文的杂芳基是无取代的或，如明确说明的，在一个或更多取代位置被不同基团取代。例如，这种杂芳基可任选被，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基取代。
“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”表示4、5、6或7元的一个或更多的碳环体系，其中包含具有至少1个至4个选自氮、氧或硫的杂原子的9-11个原子的稠环体系。本发明优选的杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、高哌啶基、高吗啉基、高硫代吗啉基、高硫代吗啉基-S，S-二氧化物、噁唑烷醇基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物和高硫代吗啉基-S-氧化物。本文的杂环基是无取代的或，如明确说明的，在一个或更多取代位置被不同基团取代。例如，这种杂环基可任选被，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或＝O取代。
本发明提供了结构式III代表的化合物转化为结构式III-a代表的化合物的方法。这种方法在反应方案B和C中列出(其中X1如以下定义)及在下文中详细讨论。将酯转化为酰胺的方法是本领域公知的。这种方法包括，例如，使用LiOH、NaOH或KOH作为碱进行碱水解，或者使用HCl、H2SO4、H3PO4、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸或HNO3作为酸进行酸水解。本发明也计划联合使用两种或更多的酸或者两种或更多的碱以实现水解作用。其它方法对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
优选使用SOCl2、SO2Cl2，或草酰基氯实现酸到酰基氯的转化。也可方便地使用本领域已知的其它试剂实现此转化。
优选使用羰基二咪唑(CDI.)完成由酸到咪唑化合物的转化。
可以使用另一种酸酐(例如醋酸酐)处理该酸(从而形成混酐)，完成由酸到酸酐的转化，或可以通过加热或使用另外一种脱水剂使两个酸分子之间脱水来完成转化。更优选使用酸酐处理。对于工业规模，加热是一种优选的酸酐制备方法。
本发明所述的方法在以下反应方案中列出。
反应方案A 反应方案B
反应方案C 反应方案D
反应方案E 反应方案F
噁唑酯III可以原位使用或隔离使用。本领域普通技术人员在尝试除去锌盐时经常加入酸使锌盐沉淀。这里如果加入酸，预期的噁唑酯III将质子化并沉淀。因此，优选通过向启始反应化合物中加入饱和氯化铵溶液并以适当的有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取以促进反应。这种促进方法使得噁唑酯III部分进入有机相，同时锌盐保留在水相。
反应方案A说明了ZnCl2/噁唑加成化合物的制备。该反应方案公开了对固体ZnCl2的使用。可以使用ZnCl2溶液，但是优选固体ZnCl2。所使用的烷基锂碱可以是正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂或甲基锂。优选正丁基锂。Hodges等在J.Org.Chem.(有机化学杂志)1991，56，449；以及Whitney、S.E.等，在J.Org.Chem.(有机化学杂志)1991，56，3058及本文引用的参考文件中对噁唑的锂化进行了说明。
反应方案B说明了结构式I代表的化合物(其中R6为二正丙基胺，X为Br，且R1为烷氧基)和结构式II代表的氯化锌/噁唑加成化合物发生反应形成结构式III代表的偶联产物。然后将该酯水解或以不同方式将其裂解以形成羧酸。
反应方案C说明了结构式IV代表的羧酸转化为酰基卤或咪唑酯(结构式V代表的化合物，其中X1分别为Cl或咪唑基，)，或酸酐(结构式VI代表的化合物)。反应方案C还说明了酸(IV)、酰基氯(或溴)(V)、酸酐(VI)或咪唑化物(V)与结构式VIII代表的胺发生偶联以产生结构式X代表的化合物。可以在偶联反应进行前将结构式VIII代表的化合物中胺和/或醇保护起来。本领域普通技术人员可以确定使用保护基团的需要。例如参见“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三版”，Wuts和Green著。这种偶联是本领域普通技术人员公知的。基于PCT/US01/21012的国际公开WO02/02512号广泛得公开了结构式X代表的偶联化合物。
国际公开WO02/02512号进一步公开了通过使RN酸、酰基卤、酐或羰基咪唑化合物与结构式VIII代表的相应的胺发生反应制备结构式X代表的取代胺。
反应方案D和E公开了一种可能存在的结构式VIII代表的胺的制备方法。
反应方案F说明了结构式I代表的化合物和结构式VIII代表的胺发生偶联形成结构式XI代表的酰胺。在此反应方案中，应当注意到结构式I代表的化合物与结构式VIII代表的胺偶联之前并未与氯化锌/噁唑加成化合物偶联。然后可以使化合物XI与氯化锌/噁唑加成化合物偶联以形成化合物XII。然后可以除去保护基团以形成结构式X代表的化合物。
所有温度都以摄氏度计。
CDI指1，1’-羰基二咪唑。
MTBE指甲基叔丁基醚。
TLC指薄层色谱。
HPLC指高压液相色谱。
色谱(柱色谱和快速色谱)指化合物的纯化/分离，其表示为(载体，洗脱液)。当然，将合适的部分合并并浓缩以得到预期的化合物。
NMR指核(质子)磁共振光谱，其报告由TMS的低磁场化学位移，以ppm计(d)。
CMR指C-13磁共振光谱，其报告由TMS的低磁场化学位移，以ppm计(δ)。
MS指质谱，其表示为m/e，m/z或质量/电荷单元。[M+H]+指母体加氢原子的正离子。EI指电子碰撞。CI指化学电离。FAB指快速原子轰击。
ESMS指电喷雾质谱。
THF指四氢呋喃。
醚指二乙醚。
盐水指氯化钠饱和水溶液。
四(三苯基膦)钯指Pd(PPh3)4。
药学上可接受指对于制备药物化学家，根据组成、制剂和稳定性，从物理/化学角度可以接受的那些性质和/或物质。
当使用溶剂对时，所使用的溶剂的比例为体积/体积(v/v)。
当使用固体在溶剂中的溶解度时，固体与溶剂的比例为重量/体积(wt/v)。
二氯二(三苯基膦)钯(II)指(PdCl2(PPh3)2)。
氧化三苯膦指Ph3PO。
Prot指保护基团或氢。保护基团是本领域普通技术人员公知的。关于保护基团的进一步信息可以在Wuts和Green著，第三版“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”中找到。
钯(0)催化剂是含有零价氧化态钯的那些催化剂。钯(0)催化剂包括但不限于Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、PdCl2和PPh3、Pd(OCOCH3)2和((o-Tol)3P)2PdCl2。本领域普通技术人员将意识到前述一些含有氧化状态的钯的钯(0)催化剂中，例如Pd(II)Cl2。本领域普通技术人员可轻易地认识到可以通过使用丁基锂、DIBAL-H或其它有机合成领域公知的试剂原位产生钯(0)类。例如参见，Negishi等人，J.Chem.Soc.，Chem Commun.1986，1338。优选的钯(0)催化剂为Pd(PPh3)4。
实施例原料通常很容易从商业来源得到，例如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)，或可以如本文的说明制备。以上反应方案中显示的和以下实施例中列出的方法不表示将本发明的范围或精神限制为其中显示的具体试剂和条件。本领域普通技术人员将意识到在本发明所述的方法和制备本发明包括的化合物的过程中，原料、试剂和条件可以发生变化，且可以采用另外的步骤。在某些情况下，反应官能度的保护对完成预期转化是必要的。通常，这种对保护基团的需要，以及添加和除去这种基团必要的条件，对于有机合成领域普通技术人员是显而易见的。除非在以下反应方案中另外有所说明，这些变化如上文定义。
本申请中提及的所有参考文献完整引入在此作为参考。
除非另有说明，所有反应物均是商业级别。所有反应进行搅拌或以另外方式搅动。除非另有说明，没有溶剂是脱气的。
制备1(1S，2R)-1-(3，5二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(A)部分-制备溴苯基环丙基腈(2)1-溴-2-氯乙烷(120ml)、3-溴苄基氰(1，25g)和氯化苄基三乙基铵(1.1g)的混合物在40℃下搅拌，同时滴加氢氧化钠水溶液(50％，120g)，滴加时间为大约20分钟。在滴加碱的水溶液期间，反应温度上升到大约80℃。剧烈搅拌该反应混合物，同时反应温度缓慢下降到50℃(大约3小时)。3小时后，反应温度冷却到20-25℃，加入水(100ml)并将该混合物搅拌5分钟。分离有机相并以二氯甲烷(3×)萃取水相。合并有机相，以水和稀盐酸洗涤。然后用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。使用极窄设置(short-path set-up)和单个接收器通过高真空精馏纯化浓缩液。收集bp＝108-115℃/0.1-0.05mmHg的馏分；冷却到20-25℃后该液体凝固。
(B)部分-制备溴代酰胺(3)溴苯基环丙基腈((2)，部分(A)，5.9g；26.6mmol)，溶解于甲醇(150ml)中。加入氢氧化钾(25％水溶液，0.68ml)和过氧化氢(30％，35ml)并将该反应混合物在55℃下加热5小时。浓缩该混合物得到粗溴代酰胺。
(C)部分-制备溴代酸(4)粗溴代酰胺((3)，部分(B))与甲醇(10ml)一起打浆并加入氢氧化钠(10％水溶液，150ml)。反应混合物回流4.5小时。然后该反应混合物冷却到20-25℃，以盐酸(15％)酸化到pH＝2并浓缩。过滤收集产生的沉淀(6.8g)。
(D)部分-制备酰基氯(5)亚硫酰基氯(2.73ml)和苯并三唑(4.47g)溶解于干二氯甲烷(25ml)中。然后在几分钟内向二氯甲烷(120ml)中的粗溴代酸((4)，部分(C)，6.8g)中分批加入22.2ml(1.25当量)。在加入完成前，开始析出苯并噻唑盐酸化物的白色固体。将反应混合物再搅拌15分钟，然后过滤除去该固体。滤液中加入无水硫酸镁(2g)搅拌，除去过量反应物。过滤除去固体，减压浓缩该滤液并在高真空下干燥大约1小时，得到预期产品(6.6g)。
(E)部分-制备溴代酰胺(6)粗酰基氯((5)，部分(D))溶解于干丙酮(40ml)中，冷却到-10℃并以叠氮化钠(4g，溶于15ml水)处理。在-10℃下搅拌1小时后，将该混合物升温到0℃并倾入冷水(300ml)中。以尽可能最小剂量的甲苯(大约40ml)萃取出叠氮化物。分离甲苯相并用水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤除去固体，将滤液在100℃下小心地加热1小时。通过冷凝器加入浓盐酸(大约25ml)并使混合物回流15分钟。冷却过程中有沉淀生成并将其滤出。稍稍浓缩滤液，冷却并收集另外部分的沉淀。合并固体并干燥，得到作为盐酸盐的预期产品(4.1g)。
(F)部分-制备3，5-二氟苄基-溴化合物(7)粗溴代酰胺((6)，部分(E)，2g；8mmol)溶解于饱和碳酸钠(20ml)中并以二氯甲烷(5×10ml)萃取。合并萃取液，干燥并浓缩。含有溴代酰胺(1.68g，7.92mmol)的萃取液溶解于异丙醇(20ml)中并加入BOC保护的-3，5-二氟苄基环氧化物(ii，国际公开WO02/02512，实施例3，2.36g，7.92mmol)。在密封管中将该混合物80℃加热16小时。浓缩该反应混合物以得到粗3，5-二氟苄基-溴化合物(3.9g)。
(G)部分-制备甲硅烷化合物(8)粗3，5-二氟苄基-溴化合物((7)，部分(F)，3.9g；7.0mmol；1当量)溶解于三乙胺(20ml)中。然后加入二氯二(三苯基膦)钯(II)0.196g，0.28mmol；0.04当量)和CuI(0.068g；0.36mmol；0.05当量)。将该反应混合物加热至回流并一次性加入三甲基硅烷基乙炔(0.82g，1.2ml，8.2mmol，1.2当量)。在氮气中使该反应混合物回流3小时，然后在饱和碳酸钠水溶液和乙酸乙酯分离前使其冷却到20-25℃。分离出有机相并以乙酸乙酯(3×25ml)萃取水相。合并有机萃取液并以盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到预期的硅烷化合物。
(H)部分-制备BOC保护的乙炔化合物(8a)氟化四丁基铵(1M的THF，8ml)中加入粗硅烷化合物((8)，部分(G))的THF(5ml)溶液。在20-25℃下将该反应混合物搅拌1小时，然后浓缩。浓缩液溶解于乙醚(30ml)中，以盐水洗涤，用用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产品以快速制备色谱(硅胶；乙酸乙酯/己烷，2/3混合物)提纯以得到题述化合物。
实施例1 1-[3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)]苯甲酸甲酯 可以如下制备化合物13。向搅拌中的1，3-噁唑(1.4当量)溶于THF形成的-78℃混合物中滴加入正丁基锂(1.4当量)，滴加时间为30分钟，同时保持混合物的温度低于大约-55℃。将该化合物搅拌30分钟，然后在大约10-15分钟内分3-10次加入固体氯化锌(3当量)。然后移走冷却浴，使反应混合物升温到20-25℃，然后将该反应继续搅拌10分钟。接着，在大约2小时的时间内将氯化锌-噁唑加成化合物12，加入到50℃下的3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯(10，WO02/02512，制备3)和四(三苯基膦)钯(5mol％)溶于THF形成的混合物中。一旦加入完成，在50℃下搅拌该反应(reaction)直到在HPLC上观察不到3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯10的存在(通常大约1小时)。
HPLC保留时间＝3.9分钟(柱15cm luna苯己基；乙腈/水，0.2M甲酸铵；65/35，λ＝210nm；1.0mL/分钟)。
反应混合物冷却到20-25℃并加入甲基叔丁基醚和盐酸(1N)。分离各相且以甲基叔丁基醚萃取水相三次。合并有机相并减压浓缩以得到固体。产品使用硅胶色谱(乙酸乙酯/辛烷，由25/75变化到乙酸乙酯/辛烷50/50)纯化以得到题述混合物，收率84％；NMR(d6-DMSO)8.50，8.28，8.10，7.94，7.44，3.90，3.38-3.14，1.62-1.49和0.99-0.67δ；CMR(d6-DMSO)168.56，164.99，159.29，140.98，138.77，130.95，128.41，127.69，126.53，54.91，52.67，50.14，45.93，21.46，20.27，11.30和10.80δ。
实施例2 1-[3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2基)]苯甲酸甲酯 在优选方面，13可以如下制备。
在大约30分钟的时间内，向溶于-78℃THF的噁唑(50.32g，0.73mol，1.3当量)中滴加入正丁基锂(405ml，1.0mol，1.4当量)，同时保持混合物温度低于大约-55℃。在大约10-15分钟的时间内分3-10批加入固体氯化锌(300g，2.2mol，3当量)并移走冷水浴使反应混合物温度上升到20-25℃。
一旦达到20-25℃，该反应继续搅拌10分钟，然后加入3-溴-5-[(二丙氨基)羰基]苯甲酸甲酯(10，55g，0.45mol，1当量)和四(三苯基膦)钯(5mol％)。然后将反应混合物加热至回流并搅拌，直到原料耗尽。当使用HPLC判定完全后，将反应混合物冷却到20-25℃并将粗反应混合物浓缩至干。向所得的固体物质中加入NH4Cl和EtOAc。分相并以乙酸乙酯萃取水相。合并有机层并以饱和氯化铵洗涤。减压除去溶剂以得到题述混合物。
HPLC保留时间＝3.5分钟(柱15cm luna苯己基；乙腈/水，60/40；λ＝210nm；1.0mL/分钟)该物质可以使用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/辛烷，25/75变化到乙酸乙酯/辛烷50/50)或不经纯化在下面步骤中使用。
以上反应的另一种可选方式如下。
一旦反应完成，将反应混合物冷却到20-25℃并浓缩以获得固体。向该固体中加入EtOAc(1L)和饱和NH4Cl(1L)。分离各层并以乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相。合并有机层然后以饱和NH4Cl(2×100ml)洗涤，并浓缩以获得预期产品。
实施例3 1-[3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)]苯甲酸(14) 在20-25℃下，向1-[3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)]苯甲酸甲酯(13，实施例2)与甲醇(300ml)的混合物中滴加入氢氧化钠水溶液(2N，120ml，4当量)。所得的淤浆在20-25℃下搅拌1小时同时以HPLC判定反应终点。然后加入水(甲醇的3倍体积)，各层分离并以MTBE萃取水层，直到在HPLC上观察不到氧化三苯膦的存在。以浓盐酸调节水层的pH到低于1，产物被萃入乙酸乙酯(200ml)。分离乙酸乙酯相，随后加入辛烷并减压蒸馏，其导致酸的沉淀。过滤收集所得固体并减压干燥以得到题述化合物。
HPLC保留时间＝1.1分钟(柱15cm luna苯己基；乙腈/水，60/40；＝210nm；1.0mL/分钟)实施例4 (2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔苯基)环丙基]氨基}-2-丁醇(17)
向搅拌中的甲醇(250ml)中缓慢加入乙酰基氯(84ml，1.18mol，15当量，基于保护的3，5-二氟苄基化合物)。(可以使用HCl或TFA替代)。将混合物搅拌至少15分钟，然后缓慢加入溶解于甲醇(100ml)的(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(WO02/02512，制备1，37.8g，0.08mol，1当量)中。然后在20-25℃下搅拌该混合物直到使用HPLC判定反应完成。当反应完成时，减压除去甲醇并将得到的剩余物溶解于水(500ml)中。以MTBE(2×200ml)洗涤此混合物，合并有机相并以盐酸(1N，100ml)洗涤。将合并水相的pH用碱调节到大于10，然后用MTBE(2×200ml)萃取。然后减压浓缩合并的有机相至干以得到题述化合物。
HPLC保留时间＝3.9分钟(柱15cm luna苯己基；乙腈/水，0.2M甲酸铵；65/35，λ＝210nm；1.0mL/分钟)。
然后可以将此产品溶于THF中并不加纯化地在偶联反应中使用。
实施例5 N1-{[1S，2R]-1-(3，5-二氟苄基)-3-[(3-乙基苄基)氨基]-2-羟丙基}-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基异酞酰胺(19)
向溶于室温THF的CDI(1.3当量)中缓慢加入固体1-[3-[(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)]苯甲酸(14，实施例3，1.0当量)。将所得混合物搅拌至少1小时，然后将其在1小时内缓慢地加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-[(3-乙基苄基)氨基]-2-丁醇(18，国际公开WO02/02512，1.0当量)与THF的-35℃混合物中。加完后，反应升温到0℃并搅拌直到HPLC判定完成。当判定完成后，将内容物倾入盐酸(1N)中，分离出水相并以乙酸乙酯萃取。合并有机相并以饱和重碳酸钠洗涤，减压除去溶剂。粗产品使用硅胶色谱纯化以得到题述化合物。
实施例6 N1-(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-3-{[1-(3-乙炔苯基)环丙基]氨基}-2-羟丙基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-N3，N3-二丙基异酞酰胺(20)
向CDI(14.6g，0.09mol，1.3当量)与THF(150ml)的混合物中缓慢加入固体1-[3-(二丙氨基)羰基]-5-(1，3-噁唑-2-基)]苯甲酸(14，实施例3，23g，0.08mol，1.0当量)。所得混合物在20-25℃下搅拌至少1小时，然后将其在1小时内缓慢地加入(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-{[1-(3-乙炔苯基)环丙基]氨基}-2-丁醇(17，实施例4，28g，0.08mol，1.0当量)在THF(300ml)中的混合物中。在加入完成后，使反应升温到0℃。当判定完成时，将该反应混合物倾入盐酸(1N，500ml)中。然后分离出水相并以乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并有机萃取液并以饱和重碳酸钠(250ml)洗涤，然后浓缩。粗产品使用硅胶色谱纯化以得到题述化合物。
HPLC保留时间＝4.7分钟(柱15cm luna苯己基，乙腈/水，0.2甲酸铵，65/35，λ＝210nm，1.0ml/分钟)。
本发明及其制备和使用的方式和方法，现在以这种完整、清楚、简洁和准确的术语进行说明，使任何本发明所属领域熟练技术人员能够制造和使用本发明。应当理解以上说明了本发明的优选实施方案，而可以在不脱离在权利要求中阐明的本发明的精神或范围的情况下对其作出修改。为具体指出并清楚地声明发明的主题，以下权利要求作为本说明书的总结。
权利要求
1.一种以下结构式代表的化合物的制备方法 其中R1为C1-C6烷氧基或OH；R2和R3独立地为H、苯基或C1-C4烷氧基；或R2和R3及其连接的碳原子形成一个苯并环，该环可任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或二烷基氨基取代；以及R6为C1-C6烷氧基或NR4R5；其中R4和R5独立地为C1-C6烷基；该方法包括形成反应混合物，该反应混合物中包括结构式I代表的化合物 其中X为Br、I、OTf或OMs；结构式II代表的化合物 催化剂和至少一种溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的催化剂是过渡金属催化剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的过渡金属催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、PdCl2和PPh3或者Pd(OCOCH3)2。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的催化剂为Pd(PPh3)4。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述的方法是在另外一种极性非质子溶剂的存在下进行的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的极性非质子溶剂是四氢呋喃、四甲基四氢呋喃、甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚或其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的极性非质子溶剂是四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应在大约25℃到所使用溶剂的大致回流温度下进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的温度为大约30℃到大约75℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的温度为大约40℃到大约60℃。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述的反应混合物是通过使I、II和催化剂、以及任意其他的可选添加剂瞬间或短时间内彼此化合形成的。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述的反应混合物是在大约0.5小时到大约4小时的时间内形成的。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的时间为大约1小时到大约3小时。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的时间为大约1.5小时到大约2.5小时。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述的过渡金属催化剂基于结构式I代表的化合物的量以0.01-20mol％存在。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的过渡金属催化剂基于结构式I代表的化合物的量以0.1-10mol％存在。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述的过渡金属催化剂基于结构式I代表的化合物的量以1-7mol％存在。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的反应混合物加热大约24小时。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的反应混合物加热大约0.5到大约8小时。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的反应混合物加热大约0.5到大约4小时。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的反应混合物加热大约0.5到大约2.25小时。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述的结构式II代表的化合物基于结构式I代表的化合物以1.001到10当量过量使用。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述的结构式I代表的化合物基于结构式I代表的化合物以1.01至5当量过量使用。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述的结构式II代表的化合物基于结构式I代表的化合物以3当量过量使用。
25.根据权利要求1所述的方法，其中X为Br；R2和R3独立地为H、甲基或乙基；R6为NR4R5；其中R4和R5均为C3烷基；以及R1为C1-C4烷基。
26.一种以下结构式代表的化合物 其中R1为OH、咪唑基、卤素、-OC(O)CH3、-OC(O)CF3； R2和R3独立地为H或C1-C4烷基；且R4和R5独立地为C1-C6烷基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R2和R3独立地为H或甲基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中R4和R5均为C3烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R1为OH。
30.根据权利要求28的化合物，其中R1为C1-C4烷氧基。
31.根据权利要求28的化合物，其中R1为氯。
32.根据权利要求28的化合物，其中R1为
33.一种以下结构式代表的化合物的制备方法 其中R10为-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，或C1-C10烷基，其可任选被独立地选自卤素、-OH、＝O、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、-N(R)C(O)R’-、-OC(＝O)-氨基和-OC(＝O)-单或二烷基氨基的1、2或3个基团取代，或C2-C6链烯基或C2-C6链炔基，其中的每一种可任选被独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基和单或二烷基氨基的1、2或3个基团取代，或芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基芳基、-C1-C6烷基杂芳基或-C1-C6烷基杂环基，其中的每一种的环部分可任选被独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-NR105R’105、-CO2R、-N(R)COR’或-N(R)SO2R’、-C(＝O)-(C1-C4)烷基、-SO2-氨基、-SO2-单或二烷基氨基、-C(＝O)-氨基、-C(＝O)-单或二烷基氨基、-SO2-(C1-C4)烷基的1、2、3或4个基团取代，或C1-C6烷氧基，任选被独立地选自卤素的1、2或3个基团取代，或C3-C7环烷基，其可任选被独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、-C1-C6烷基和单或二烷基氨基的1、2或3个基团取代，或C1-C10烷基，其可任选被独立地选自卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、-C1-C3烷氧基、氨基、单或二烷基氨基和-C1-C3烷基的1、2或3个基团取代，或C2-C10链烯基或C2-C10链炔基，其中的每一种可任选被独立地选自卤素，-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C6烷基和单或二烷基氨基的1、2或3个基团取代；且该杂环基可任选进一步被氧原子取代；R和R’独立地为氢、C1-C10烷基，C1-C10烷基芳基或C1-C10烷基杂芳基；R20选自H；C1-C6烷基，其可任选被独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和NR1-aR1-b的1、2或3个取代基取代；-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)0-4-杂芳基、C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；-CONRN-2RN-3；-SO2NRN-2RN-3；-CO2H；以及-CO2-(C1-C4烷基)；其中R1-a和R1-b独立地为-H或C1-C6烷基；R30选自H；C1-C6烷基，其可任选被独立地选自C1-C3烷基、卤素、-OH、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C3烷氧基和-NR1-aR1-b的1、2或3个取代基取代；-(CH2)0-4-芳基；-(CH2)0-4-杂芳基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；-CO-NRN-2RN-3；-SO2-NRN-2RN-3；-CO2H和-CO-O-(C1-C4烷基)；或者R20、R30和其连接的碳原子形成含有3到7个碳原子的碳环，其中一个碳原子任选被选自-O-、-S-、-SO2-或-NRN-2-的基团替换；RN-2和RN-3每次出现时独立地选自-C1-C8-烷基，其可任选被独立地选自-OH、-NH2、苯基和卤素的1、2或3个基团取代；-C3-C8环烷基；-(C1-C2烷基)-(C3-C8环烷基)；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)；-C2-C6链烯基；-C2-C6链炔基；带有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基链；芳基；杂芳基；杂环烷基；或者RN-2、RN-3及其连接的氮原子形成5、6或7元的杂环烷基或杂芳基，其中所述的杂环烷基或杂芳基可任选与苯、吡啶或嘧啶环稠合，且所述的基团为无取代的或被1、2、3、4或5个基团取代，其中的取代基每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6硫代烷氧基和C1-C6硫代烷氧基C1-C6烷基；Rc为氢、-(CR245R250)0-4-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环基、-(CR245R250)0-4-芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-芳基-杂环基、-(CR245R250)0-4-芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-芳基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂环基、-(CR245R250)0-4-杂芳基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环基-杂芳基、-(CR245R250)0-4-杂环基-杂环基、-(CR245R250)0-4-杂环基-芳基、-[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2、-CH(芳基)2、-CH(杂芳基)2、-CH(杂环基)2、-CH(芳基)(杂芳基)、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-芳基、-(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-杂芳基、-CH(-芳基或-杂芳基)-CO-O(C1-C4烷基)、-CH(-CH2-OH)-CH(OH)-硝基苯、(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-OH；-CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2、-(CH2)0-6-C(＝NR235)(NR235R240)或C1-C10烷基，其可任选被独立地选自R205、-OC＝ONR235R240、-S(＝O)0-2(C1-C6烷基)、-SH、-NR235C＝ONR235R240、-C＝ONR235R240和-S(＝O)2NR235R240的1、2或3个基团取代，或-(CH2)0-3-(C3-C8)环烷基，其中该环烷基任选被独立地选自R205、-CO2H和-CO2-(C1-C4烷基)的1、2或3个基团取代，或与芳基、杂芳基或杂环基稠合的环戊基，环己基或环庚基环，其中该环戊基、环己基或环庚基的1、2或3个碳可任选被独立地选自NH、NR215、O或S(＝O)0-2的杂原子替换，且其中该环戊基、环己基或环庚基可任选被独立地选自R205、＝O、-CO-NR235R240或-SO2-(C1-C4烷基)的1或2个基团取代，或C2-C10链烯基或C2-C10链炔基，其中各种可任选被1、2或3个R205基团取代，其中各芳基和杂芳基可任选被1、2或3个R200取代，且其中各杂环基可被1、2、3或4个R210取代；R200每次出现时独立地选自-OH、-NO2、卤素、-CO2H、-C≡N、-(CH2)0-4-CO-NR220R225、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12链烯基)、-(CH2)0-4-CO-(C1-C12链炔基)、-(CH2)0-4-CO-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-CO-芳基、-(CH2)0-4-CO-杂芳基、-(CH2)0-4-CO-杂环基、-(CH2)0-4-CO-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12烷基)、-(CH2)0-4-SO2-(C3-C7环烷基)、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-O-R215、-(CH2)0-4-N(H或R215)-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(-H或R215)-CO-R220、-(CH2)0-4-NR220R225、-(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6烷基)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2、-(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-O-(R215)-COOH、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-(可任选被1、2、3、4或5个-F取代的C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、-(CH2)0-4-N(H或R215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，或C1-C10烷基，其可任选被1，2，或3个R205基团取代，或C2-C10链烯基或C2-C10链烃基，其中的每一种可任选被1或2个R205基团取代，其中所述的芳基和杂芳基团每次出现时可任选被1、2或3个基团取代，该取代基团独立地选自R205、R210或C1-C6烷基，其可任选被独立地选自R205或R210的1、2或3个基团取代，且其中所述的杂环基每次出现时可任选被独立地为R210的1、2或3个基团取代；R205每次出现时独立地选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-O-苯基、-SH、-C≡N、-CF3、C1-C6烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)或N-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；R210每次出现时独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-NR220R225、OH、C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O或可任选+被1、2或3个R205基团取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或C3-C7环烷基；R215每次出现时独立地选自C1-C6烷基、-(CH2)0-2-(芳基)、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C7环烷基和-(CH2)0-2-(杂芳基)、-(CH2)0-2-(杂环基)，其中所述的芳基每次出现时可任选被独立地选自R205或R210的1、2或3个基团取代，且其中所述的杂环基和杂芳基每次出现时可任选被1、2或3个R210取代；R220和R225每次出现时独立地选自-H、-C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-(C3-C7环烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C3烷基)、-C2-C6链烯基、-C2-C6链炔基、带有一个双键和一个三键的-C1-C6烷基碳链、芳基、杂芳基和杂环基或-C1-C10烷基，其可任选被-OH、-NH2或卤素取代，其中所述的芳基、杂环基和杂芳基团每次出现时可任选被1、2或3个R270基团取代；R235和R240每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；R245和R250每次出现时独立地选自-H、C1-C4烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-(CH2)0-4-C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基和苯基；或R245和R250与其连接的碳原子一起形成含有3、4、5、6或7个碳原子的碳环，其中一个碳原子可任选被选自-O-、-S-、-SO2-和NR220的杂原子替换；R255和R260每次出现时独立地选自-H、-(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-杂芳基、-(C1-C4烷基)-杂环基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂芳基、-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-杂环基或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中的每一种可任选被1、2或3个R205基团取代，其中各芳基或苯基可任选被1、2或3个基团取代，该取代基独立地选自R205、R210或C1-C6烷基，其可任选被独立地选自R205或R210的1、2或3个基团取代，且其中各杂环基可任选被1、2、3或4个R210取代；R265每次出现时独立地为-O-、-S-或-N(C1-C6烷基)-；R270每次出现时独立地为R205、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、NR235R240、-OH、-C≡N、-CO-(C1-C4烷基)、-SO2-NR235R240、-CO-NR235R240、-SO2-(C1-C4烷基)、＝O或C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基或-(CH2)0-4-C3-C7环烷基，其中的每一种可任选被1、2或3个R205基团取代；该方法包括形成反应混合物，该反应混合物中包括结构式III代表的化合物 其中 R1为OH、咪唑基、卤素或R2和R3独立地为H，苯基，或C1-C4烷基；或R2和R3及其连接的碳原子形成一个苯环；且R6为C1-C6烷氧基或NR4R5；其中R4和R5独立地为C1-C6烷基；和结构式VIII代表的化合物 及溶剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述的溶剂选自THF、DMF、CH2Cl2和CHCl3。
35.根据权利要求35所述的方法，其中所述的反应混合物包含碱，其为吡啶、三甲基吡啶(可力丁)、二叔丁基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶或二甲基吡啶。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述的反应混合物进一步包含添加剂，其为以下添加剂中的1、2或3种EDCI、HOBT、苯并三唑、HOAT、HATU或DCC。
全文摘要
本发明公开了结构式III代表的化合物，以及使用氯化锌/选择性取代的噁唑加成化合物和结构式I代表的化合物制备结构式III代表的化合物的方法，其中R
文档编号C07D263/32GK1662510SQ03814447
公开日2005年8月31日 申请日期2003年6月20日 优先权日2002年6月20日
发明者M·R·里德, R·J·因博尔迪诺 申请人:法玛西和厄普约翰有限责任公司