用作趋化因子受体调节剂的嘧啶基磺胺衍生物的制作方法

专利名称：：用作趋化因子受体调节剂的嘧啶基磺胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些杂环化合物、用于制备它们的方法和中间体、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。趋化因子(chemkines)在各种疾病和失调的免疫和炎性应答中起着重要作用，这些疾病和失调包括哮喘和变应性疾病、以及自体免疫性病变例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些小的分泌分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征在于具有保守的半胱氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括三组已知的特征结构基序C-X-C、C-C和C-X3-C家族。C-X-C和C-C家族具有序列相似性，两者的区别在于在NH-近侧的半胱氨酸残基对之间插入单个氨基酸。C-X3-C家族与另外两个家族的区别在于在NH-近侧的半胱氨酸残基对之间插入三个氨基酸。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞-活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞而不是嗜中性粒细胞的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。C-X3-C趋化因子(也称作fractalkine)既是中枢神经系统(CNS)中的小神经胶质细胞的强效化学引诱物和活化剂，也是单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。研究已经证实趋化因子的作用是通过G蛋白偶联受体的亚族介导的，其中有被命名为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1受体。由于调节这些受体的药物可用于治疗前面所提及的那些失调和疾病，因此这些受体成为较好的药物开发目标。本发明提供了式(1)的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯其中R1是选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基的基团；其中该基团任选被1、2或3个独立选自氟、腈、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；其中R2是C3-7碳环基，其任选被1、2或3个独立选自下面的取代基取代(a)氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9；(b)任选含有1、2或3个选自O、S、-NR8的原子的3-8元环，该环任选被C1-3烷基或氟取代；或(c)苯基或杂芳基，它们中的每一个任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；或者R2是选自C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基的基团；其中该基团任选被1、2或3个独立选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-苯基)氨基甲酰基、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代；其中R3是氢或独立地是R2；R4是氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中该基团任选被1或2个独立选自卤素、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代；R5和R6独立地是氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16和NR15SO2R16的取代基取代；或者R5和R6与其相连的氮原子一起形成任选再含有选自氧和氮原子的杂原子的4-至7-元饱和杂环环系，该环任选被1、2或3个独立选自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任选被1或2个独立选自卤素、-NR15R16和-OR17基团的取代基取代)的取代基取代；R10是氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代；每个R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17独立地是氢、C1-6烷基或苯基；X是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基(任选被1或2个选自卤素、-OR11和-NR12R13的取代基取代)、-NR5R6、-COOR7、-NR8COR9、硫基(thio)、C1-6烷硫基(任选被1或2个选自卤素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)、-SO2R10或选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代；Rx是三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、其中杂环可以是部分或完全饱和的且一个或多个环碳原子可以形成羰基的单环或双环杂芳基，其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或者Rx是选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或者Rx和X一起形成任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代的4至8-元磺酰胺环，其中苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代。某些式(1)化合物可以存在立体异构形式。应该理解的是，本发明包括式(1)化合物所有的几何光学异构体及其混合物包括外消旋物。光学活性形式的合成可以通过本领域众所周知的有机化学的常规手段完成，例如通过由具光学活性的起始原料合成或者通过拆分外消旋形式。类似地，前面所提及的活性也可以利用下文所引用的常规实验室手段进行评价。在本发明范围内，应该理解的是式(1)化合物或其盐、溶剂化物或体内可水解酯可能存在互变异构现象，本说明书中的结构式图仅仅代表一种可能的互变异构形式。应该理解本发明包括任意一种互变异构形式及其混合物，而并不仅仅限于利用该结构式图表征的任意一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可以代表任意一种可能的互变异构形式，因此应该理解本说明书包括图示化合物的所有可能的互变异构形式，而并不仅仅是由本文图表所可能显示代表的那些形式。还应该理解，某些式(1)化合物及其盐类可能存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合形式。应该理解本发明包括所有的这类溶剂化形式。本发明涉及如上文所定义的式(1)化合物及其盐。用于药物组合物中的盐可以是可药用盐类，但是其它盐类在式(1)化合物及其可药用盐类的生产中也是有用的。本发明的可药用盐可以包括例如如上文所定义的式(1)化合物的酸式加成盐，这类化合物具有足够的碱性以形成酸式加成盐。这类酸式加成盐包括例如与提供可药用阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如与卤化氢(尤其是盐酸或溴酸，其中盐酸是特别优选的)或硫酸或磷酸、或三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。适宜的盐类包括盐酸盐、溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、醋酸盐、苯甲酸酯、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本发明的可药用盐还可以包括如上文所定义的式(1)化合物的碱式加成盐，这类化合物具有足够的酸性以形成碱式加成盐。这类盐可以与提供可药用阳离子的无机或有机碱形成。与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐例如锂盐、钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或有机胺盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。其它碱式加成盐包括铝、锌、N，N′-双苄基乙撑二胺(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、氨丁三醇或普鲁卡因。本发明还涉及式(1)化合物的体内可水解酯。含有羧基或羟基的式(1)化合物的体内可水解酯例如在人或动物体内生成其母体酸或醇的可药用酯。鉴别这类酯可以通过向受试动物通过例如静脉内施用测试化合物，然后检测受试动物的体液情况。对于羧酸而言，适宜的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[C]呋喃酮基酯(phthalidylesters)，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，它们可以形成在本发明化合物中的任意羧基上。对于羟基而言，适宜的可药用酯包括无机酯例如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)和α-酰氧基烷基醚以及相关的酯裂解在体内可水解得到其母体羟基的化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基而言，体内可水解酯形成基团包括C1-10烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C1-10烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧基羰基；二-(C1-4)烷基氨基甲酰基和N-(二-(C1-4)烷基氨基乙基)-N-(C1-4)烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基实例包括氨基甲基、(C1-4)烷基氨基甲基和二-((C1-4)烷基)氨基甲基、以及由其环氮原子通过亚甲基连接基团连接于苯甲酰环的3-或4-位的吗啉代基或哌嗪子基。其它感兴趣的体内可水解酯包括例如RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA例如是苄氧基-(C1-4)烷基或苯基)。这类酯中苯基上的适宜取代基包括例如4-(C1-4)哌嗪子基-(C1-4)烷基、哌嗪子基-(C1-4)烷基和吗啉代基-(C1-4)烷基。在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。然而，对于单独的烷基例如“丙基”仅仅是指其直链形式，而对于单独的支链烷基例如叔丁基仅仅是指其支链形式。例如“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基，“C1-6烷基”的实例包括“C1-3烷基”之外，还包括叔丁基、戊基、2，3-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基。“C1-8烷基”的实例包括“C1-6烷基”之外，还包括庚基、2，3-二甲基戊基、1-丙基丁基和辛基。类似约定也同样适用于其它术语，例如“C2-6链烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基，“C2-6链炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基。“C3-7碳环基”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的含有3-7个碳环原子的单环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代。“碳环基”的适宜实例包括环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、4-氧代环己-1-基和3-氧代环戊-5-烯-1-基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基。“C1-6烷基氨基”的实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、和2-甲基丙氨基。“二(C1-6烷基)氨基”的实例包括二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-丙基-N-3-甲基丁基氨基。“N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基”的实例包括N-甲基-N-苯基氨基、N-丙基-N-苯基氨基和N-(2-甲基丁基)-N-苯基氨基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例有N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-(2-乙基丁基)氨基甲酰基。“N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基”的实例包括N-甲基-N-苯基氨基甲酰基、N-丁基-N-苯基氨基甲酰基和N-(3-甲基戊基)-N-(苯基)氨基甲酰基。“N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例包括N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基和N-丙基-N-(2-甲基丁基)氨基甲酰基。“C1-6烷硫基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基和2-甲基丁基硫基。“杂芳基”是指含有5-10个环原子的单环或双环芳基环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzthieno)、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和1，5-二氮杂萘基(naphthiridinyl)。常规的杂芳基选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基或吲唑基。“任选含有1、2或3个选自O、S和NR8的原子的3-8元环”包括氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、苯并二唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基/噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基和高哌嗪基、四氢二噁烷基，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基和高哌嗪基，进一步还比如吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。“4-至7-元饱和杂环环系”包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基。当任选取代基为选自“1、2或3个”基团时，此时这样的定义应该理解成包括选自该特定基团之一的所有取代基或者选自2个或更多个这些特定基团的取代基。类似约定也同样适用于选自“1或2个”基团的取代基。R1、R2、R3、X以及Rx的优选定义如下。这些定义适用于在上下文中与这些定义、权利要求或实施方案相适宜的任意情形中。在本发明一方面，提供了如上所述的式(1)化合物，其中R1是任选被1、2或3个独立选自腈、苯基或杂芳基的取代基取代的C1-8烷基，其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、-OR4、-SR10、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代。在本发明另一方面，R1是任选被1、2或3个例如1或2个独立选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苄基。又一方面R1是苄基。在又一方面，R1是单氟苄基例如2-氟苄基、单氯苄基例如3-氯苄基、二氟苄基例如2，3-二氟苄基、氟氯苄基例如3-氯-2-氟苄基、三氟苄基例如2、3、4-三氟苄基。在本发明一方面，R2被1、2或3个独立选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6以及-NR8SO2R9的取代基取代的C1-8烷基。在另一方面，R2是被1或2个羟基、通常是被1个羟基取代的C1-4烷基。在又一方面，R2是2-羟基-1-甲基乙基、1-(羟甲基)丙基、2-羟基-1-(羟甲基)乙基或2-羟基-1，1-二甲基乙基，特别是2-羟基-1-甲基乙基。在本发明一方面，R3是氢。在本发明一方面，R4是氢、C1-4烷基例如甲基或苯基。在本发明一方面，R5是氢、C1-4烷基或苯基。在本发明一方面，R6是氢、C1-4烷基或苯基。在本发明一方面，R10是氢、C1-4烷基或苯基。在本发明一方面，X是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、硫基(thio)、C1-6烷硫基(任选被1或2个选自卤素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)、C1-8烷基(任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代)。在另一方面，X是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、硫基、C1-4烷基或C1-4烷氧基(任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代)、C1-4烷硫基或C1-4烷基氨基(任选被1或2个选自卤素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)。在另一方面，X是氢、卤素或C1-4烷基(任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代)。在另一方面，X是氢。在本发明一方面，Rx是三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、其中杂环可以是部分或完全饱和的且一个或多个环碳原子可以形成羰基的单环或双环杂芳基，其中每个苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或者Rx是选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。在本发明又一方面，Rx是苯基、杂芳基、-NR5R6或者是选自C1-8烷基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。在又一方面，Rx是甲基、苯基、1-甲基咪唑基、1，2-二甲基咪唑基或异噁唑基。在又一方面，Rx是甲基、苯基或1-甲基咪唑基或1，2-二甲基咪唑基。在又一方面，Rx是-NR5R6，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基。优选的一类化合物是这样的式(1)化合物，其中R1是任选被1、2或3个独立选自腈、苯基或杂芳基的取代基取代的C1-8烷基，其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、-OR4、-SR10、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；R2是任选被1、2或3个独立选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代的C1-8烷基；R3是氢；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16以及R17独立地是氢、C1-4烷基或苯基；以及X是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、硫基、C1-6烷硫基(任选被1或2个选自卤素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)、C1-8烷基(任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代)；Rx是-NR5R6、苯基、萘基、单环或双环杂芳基，其中杂环可以是部分或完全饱和的且一个或多个环碳原子可以形成羰基的单环或双环杂芳基，其中每个苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或者Rx是任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代的C1-8烷基；其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代。优选的另一类化合物是这样的式(1)化合物，其中R1是任选被1、2或3个例如2个独立选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苄基；R2是被1或2个羟基取代的C1-4烷基；R3是氢；X是氢；以及Rx是甲基、苯基、1-甲基咪唑基、1，2-二甲基咪唑基、异噁唑基或N，N-二甲基氨基。或者RX是-NR5R6例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基。在另一类化合物中，R1是任选被3-氯-2-氟、2，3-二氟或2，3，4-三氟取代的苄基R2是2-羟基-1-甲基乙基R3是氢X是氢Rx是氮杂环丁烷基、吡咯烷基或吗啉基、N，N-二甲基氨基、哌啶基、甲基、1-甲基咪唑基和1，2-二甲基咪唑基。本发明的适宜化合物包括每个被例举到的化合物、每个被独立选择和可药用的盐、体内可水解酯。本发明的具体化合物包括N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺(methanesulfonamide)N-[2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-4-吗啉磺酰胺N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)哌啶-1-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吡咯烷-1-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，4-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}吗啉-4-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吗啉-4-磺酰胺N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，4-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺N′-[(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N，N-二甲基磺胺(sulfamide)，以及N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(R)-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺及其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。上述的每个化合物及其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯均单独地构成本发明优选的一方面。本发明其它的具体化合物包括N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺；N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-甲基磺酰胺；以及N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯磺酰胺；及其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。上述的每个化合物及其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯均单独地构成本发明优选的一方面。本发明进一步还提供了用于制备如上所述的式(1)化合物的方法，它包括方法1(a)将其中R1、R2和R3如式(1)中定义，X是氢的式(2)化合物使用其中Rx如式(1)中定义的磺酰氯(RxSO2Cl)处理。然后任选地以任意顺序进行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)i)除去任意的保护基团；ii)将式(1)化合物转化为其它的式(1)化合物iii)形成盐iv)形成前药v)形成体内可水解酯。其中R1、R2和R3如式(1)中定义而X是氢的式(2)化合物与其中Rx如式(1)中定义的磺酰氯(RxSO2Cl)的反应可以在适宜碱和溶剂的存在下进行。适宜碱的实例包括三烷基胺，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺或吡啶(任选在催化剂例如4-二甲基氨基吡啶的存在下)。适宜的溶剂包括二氯甲烷、吡啶、N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。优选使用N，N-二甲基甲酰胺。操作的反应温度可以是-10℃至100℃。优选在室温下同时使用溶于二氯甲烷或吡啶中的N，N-二异丙基乙基胺和4-二甲基氨基吡啶。其中R1、R2和R3以及X如式(1)中定义的式(2)化合物可以由其中R1和X如式(1)中定义、L是卤素的式(3)化合物通过使用如式(1)中定义的亲质子胺NR2R3在适宜碱和溶剂的存在下进行处理而制备得到。适宜碱的实例包括三烷基胺，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。适宜的溶剂包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚(glyme)和二甘醇二甲醚(diglyme)。操作的反应温度可以是0℃-150℃。优选在120℃下使用溶于1-甲基-2-吡咯烷酮中的N，N-二异丙基乙基胺。其中R1和X如式(1)中定义、L是卤素的式(3)化合物可以通过使用卤化剂例如氯氧化磷处理其中R1和X如式(1)中定义、L是OH的式(3)化合物而制备得到。该反应可以在N，N-二烷基苯胺例如N，N-二甲基苯胺存在下于回流条件下进行。其中R1和X如式(1)中定义、L是OH的式(3)化合物可以由其中X如式(1)中定义的式(4)化合物通过与其中R1如式(1)中定义，A是卤素的烷基卤化物(R1A)在适宜碱和溶剂的存在下反应而制备得到。适宜碱的实例包括碱金属氢氧化物例如Li、Na、或K，或金属碳酸盐例如Li、Na、K或Cs，或金属乙酸盐例如Li、Na、K或Cs，或金属醇盐例如Li、Na、K-叔丁基氧化物。适宜溶剂的实例包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚以及醇类例如甲醇、乙醇和叔丁醇。优选在环境温度下使用溶于N，N-二甲基甲酰胺中的氢氧化钾。其中R1和X如式(1)中定义、L是卤素的式(3)化合物也可以由其中R1和X如式(1)中定义、L是卤素的式(5)化合物通过与浓氢氧化铵溶液在适宜溶剂的存在下反应而制备得到。适宜的溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈和醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。操作的反应温度可以是0℃-150℃。优选在60℃下使用乙腈。其中R1和X如式(1)中定义、L是卤素的式(5)化合物可以由其中R1和X如式(1)中定义、L是OH的式(5)化合物通过与卤化剂例如氯氧化磷反应而制备得到。该反应可以在N，N-二甲基苯胺存在下于回流条件下反应而制备得到。其中R1和X如式(1)中定义、L是OH的式(5)化合物可以由其中R1和X如式(1)中定义、L是OH的式(6)化合物通过与其中R1如式(1)中定义，A是卤素的烷基卤化物(R1A)在适宜碱和溶剂的存在下反应而制备得到。适宜碱的实例包括碱金属氢氧化物例如Li、Na、或K，或金属碳酸盐例如Li、Na、K或Cs，或金属乙酸盐例如Li、Na、K或Cs，或金属醇盐例如Li、Na、K-叔丁基氧化物。适宜溶剂的实例包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚以及醇类例如甲醇、乙醇和叔丁醇。优选在环境温度下使用溶于N，N-二甲基甲酰胺中的氢氧化钾。式(4)和(6)化合物既是可商购得到的，也是现有文献中众所周知的，它们还可以利用已知手段很容易地制备得到。方法2(b)将其中R1、Rx和X如式(1)中定义、L是卤素且Y是氢或保护基团的式(7)化合物使用如式(1)中定义的NR2R3类型的亲质子胺在存在或不存在适宜碱和溶剂的条件下处理。然后任选地以任意顺序进行(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)i)除去任意的保护基团；ii)将式(1)化合物转化为其它的式(1)化合物iii)形成盐iv)形成前药v)形成体内可水解酯。适宜碱的实例包括三烷基胺，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。适宜的溶剂包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。操作的反应温度可以是0℃-150℃。优选在80℃下使用1-甲基-2-吡咯烷酮。其中R1、Rx和X如式(1)中定义、L是卤素且Y是氢或保护基团的式(7)化合物可以由其中X和R1如式(1)中定义、L是卤素的式(5)化合物通过与其中Rx如式(1)中定义的式RxSO2NH2的磺酰胺或磺胺在适宜碱和溶剂的存在下反应而制备得到。适宜碱的实例包括碱金属氢化物例如Na或K。适宜溶剂包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。操作的反应温度可以是0℃-100℃。优选在环境温度下使用溶于N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钠。式(5)化合物可以按照在方法(1)中描述的方法制备。其中Rx是NR5R6的式RxSO2NH2化合物可以由磺胺在适宜溶剂的存在下制备得到。适宜的溶剂包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚以及醇类例如甲醇、乙醇和叔丁醇。优选在110℃下使用1，4-二噁烷。方法3(c)将其中R1、R2、R3、Rx和X如式(1)中定义且L是卤素的式(8)化合物使用其中Rx除NR5R6之外其它如式(1)中定义的式RxSO2NH2的磺酰胺在适宜碱和溶剂的存在下处理。然后任选地以任意顺序进行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)i)除去任意的保护基团；ii)将式(1)化合物转化为其它的式(1)化合物iii)形成盐iv)形成前药v)形成体内可水解酯。适宜碱的实例包括碱金属氢化物例如Na或K、或金属醇盐例如叔丁基氧化锂、钠、钾、或者金属碳酸盐例如Na、K、Cs。适宜的溶剂包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。优选在环境温度下使用溶于N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钠。其中R1、R2、R3和X如式(1)中定义且L是卤素的式(8)化合物可以由其中X和R1如式(1)中定义且L是卤素的式(5)化合物通过与如式(1)中定义的亲质子胺NR2R3在适宜碱和溶剂的存在下反应而制备得到。适宜碱的实例包括三烷基胺，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。适宜的溶剂包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、以及醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。操作的反应温度可以是0℃-150℃。优选在室温下使用溶于N-甲基吡咯烷酮中的N，N-二异丙基乙基胺。式(5)化合物可以按照在方法(1)中描述的方法制备。其中Rx除NR5R6之外其它如式(1)中定义的式RxSO2NH2化合物既是可商购得到的，也是现有文献中众所周知的，它还可以由相应的磺酰氯RxSO2Cl制备得到。本领域技术人员应该理解，在本发明方法中起始试剂或中间体化合物的某些官能基团例如羟基或氨基可能需要用保护基团保护。因此，式(1)化合物的制备在适宜的阶段可能会涉及除去一个或多个保护基团。官能基团的保护和脱保护详细描述在‘ProtectiveGroupsinOrganicChemistry’，J.W.F.McOmie编著，PlenumPress(1973)、以及‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’，第二版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中。式(2)、(3)、(4)和(5)、(6)、(7)、以及(8)化合物既是可商购得到的，也是现有文献中众所周知的，它们还可以利用已知手段很容易地制备得到。式(1)化合物可以由其它的式(1)化合物经化学修饰而制备得到。化学修饰的实例包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、磷酸化、芳香性卤化和偶联反应。这些反应可用于添加新的取代基或修饰已有的取代基。或者，式(1)化合物中的已有取代基还可以通过例如氧化、还原、消除、水解或其它裂解反应进行修饰得到其它的式(1)化合物。新的中间体化合物构成了本发明又一方面。上述式(1)化合物可以按照前面所讨论的方法转化为其可药用盐、溶剂化物或者体内可水解酯。盐优选为碱式加成盐。式(1)化合物具有药物特别是作为趋化因子受体(尤其是CXCR2)活性调节剂的活性，因而可用于处理(治疗或预防)人类或非人类动物病症/疾病，这些病症/疾病是通过趋化因子的生成过量或失调而恶化或引起的。这类病症/疾病的实例包括(每种情况均是独立例举)(1)(呼吸道)气道阻塞性疾病(obstructiveairwaysdiseases)，包括慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease，简称COPD)；哮喘(asthma)，例如支气管、过敏性、内因性、外因性和粉尘性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎(atrophicrhinitis)和慢性鼻炎(chronicrhinitis)包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性(croupous)、纤维蛋白性和伪膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒张性鼻炎；肉状瘤病(sarcoidosis)、农夫肺以及相关疾病、纤维化肺和特发间质性肺炎；(2)(骨和关节)类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、血清反应阴性脊椎关节炎(包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病(Reiter’sdisease))、贝切特氏病(Behchet’sdisease)、舍格伦氏综合症(Sjogren’ssyndrome)以及全身性硬化症；(3)(皮肤)牛皮癣(psoriasis)、特异性皮炎(atopicaldermatitis)、接触性皮炎(contactdermatitis)以及其它湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔癣(Lichenplanus)、天疱疮(Pemphigus)、大疱性天疱疮(bullousPemphigus)、大疱性表皮松解(Epidermolysisbullosa)、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞过多、色素层炎、斑秃(Alopeciaareata)以及春季结膜炎(vernalconjunctivitis)；(4)(胃肠道)腹腔疾病(Coeliacdisease)、直肠炎(proctitis)、嗜酸细胞性肠胃炎(eosinopilicgastro-enteritis)、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、不定性大肠炎、显微镜性结肠炎、炎性肠病(inflammatoryboweldisease)、肠易激综合症(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹泻、发生在肠外与食物相关的过敏反应例如偏头痛、鼻炎和湿疹；(5)(中枢和外周神经系统)神经变性疾病(neurodegenerativedisease)和痴呆失调(dementiadisorders)，例如阿耳茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)以及其它运动神经元疾病(motorneurondisease)、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病(Creutzfeldt-Jacob’sdisease)以及其它蛋白酶感染性疾病(priondisease)、HIV脑病(AIDS伴随痴呆)、亨廷顿氏病、额颞痴呆(frontotemporaldementia)、路易体痴呆(Lewybodydementia)和血管性痴呆(vasculardementia)；多神经病，例如Guillain-Barré综合症、慢性炎性脱髓鞘多胚神经病、多病灶运动神经病、神经从病；CNS脱髓鞘，例如多发性硬化、急性播散性/出血性脑脊髓炎、以及亚急性致硬化全脑炎；神经肌肉失调，例如重症肌无力和兰伯特-伊顿综合症(Lambert-Eatonsyndrome)；脊髓失调，例如热带痉挛下肢轻瘫和强直人综合症；类肿瘤综合症，例如小脑退化和脑脊髓炎；CNS创伤；偏头痛；以及中风。(6)(其它组织和全身性疾病)动脉粥样硬化(atherosclerosis)、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合症、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、高IgE综合症、瘤型麻风病、以及先天性血小板减少紫癜；术后粘着、以及脓血症。(7)(同种异体移植物排斥)慢性和急性的下述移植(transplantation)，例如肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植；以及慢性移植物抗宿主疾病；(8)癌症(cancer)，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性黑色素瘤、前列腺癌和鳞状肉瘤、肿瘤转移、非黑色素瘤皮肤癌以及化学预防性转移；(9)与血管生成(angiogenesis)有关并且CXCR2趋化因子水平上升的疾病(例如NSCLC、糖尿病性视网膜病变)；(10)囊性纤维化(Cysticfibrosis)；(11)烧伤和慢性皮肤溃疡；(12)再生性疾病(reproductivediseases)(例如产卵失调、月经和植入着床、经期劳累(Pre-termlabour)、子宫内膜异位)；(13)在心脏、大脑、外周四肢和其它器官中的再灌注损伤、动脉粥样硬化的抑制。因此，本发明提供了用于治疗中的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。优选使用本发明的化合物治疗其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体超家族的疾病，更优选其中目标趋化因子受体是CXCR2受体。本发明化合物可以治疗的具体病症有癌症、其中血管发生与CXCR2趋化因子水平升高有关的疾病、以及炎性疾病例如哮喘(asthma)、过敏性鼻炎(allergicrhinitis)、COPD、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、牛皮癣、炎性肠疾病、骨性关节炎(osteoarthritis)或者骨质疏松症(osteoporosis)。作为本发明又一方面，某些式(1)化合物可能具有作为CXCR3受体拮抗剂的用途。预期这些化合物可具体用于治疗中枢和外周神经系统疾病(centralandperipheralnervoussystem)以及其它以小神经胶质细胞活化(activationofmicroglia)和/或白细胞渗透(infiltrationofleukocytes)为特征的病症(例如中风(stroke)/缺血(ischemia)和头部外伤(headtrauma))。在又一方面，本发明提供了用作药物的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。在再一方面，本发明提供了用作用于治疗人类疾病或病症的药物的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，在所述疾病或病症中调节趋化因子受体活性是有益的。在再一方面，本发明提供了用作用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、骨性关节炎或者骨质疏松症的药物的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。在又一方面，本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗的药物中的用途。在再一方面，本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗人类疾病或病症的药物中的用途，在所述疾病或病症中调节趋化因子受体活性是有益的。在再一方面，本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、骨性关节炎或者骨质疏松症的药物中的用途。在本说明书上下文中，除非另有相反的明确说明，术语“治疗”还包括“预防”。因此术语“治疗的”和“治疗用”应该是同义的。本发明进一步还提供了一种治疗其中趋化因子与趋化因子(尤其是CXCR2)受体结合的由趋化因子介导的疾病的方法，它包括向患者施用治疗有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。本发明还提供了一种治疗患有或可能罹患炎性疾病，尤其是哮喘、过敏性鼻炎、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、骨性关节炎或者骨质疏松症的患者疾病的方法，它包括向该患者施用治疗有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。对于上述治疗用途，给药剂量当然是随所用药物、给药方式、所需给药方案以及所显示症状而变化的。式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯可以单独使用，但是通常是以药物组合物的形式施用的，在药物组合物中式(1)化合物/盐/溶剂化物/酯(活性成分)与可药用辅剂、稀释剂或载体混合在一起。根据给药方式，药物组合物优选含有0.05-99重量％(重量百分比)、更优选0.05-80重量％、又更优选0.10-70重量％，尤其优选0.10-50重量％的活性成分，所有的重量百分比是基于全部的组成计算的。本发明还提供了一种药物组合物，它含有与可药用辅剂、稀释剂或载体混合的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。本发明进一步提供了一种制备本发明药物组合物的方法，它包括将如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。该药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干燥粉末制剂的形式局部给药(例如向肺和/或气道或皮肤给药)；或者全身性给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式通过口服给药，或者以溶液剂或混悬剂的形式通过非肠道给药，或者以栓剂的形式通过直肠给药，或者经皮给药。本发明化合物优选口服给药。式(1)化合物及其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯除了用作治疗药物之外，它们还可以为开发新治疗剂，作为寻找工作中的一部分用作体外或体内测试体系的建立和标准化中用作药理学工具，用于评价在实验动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中趋化因子调节活性的效果。本发明还涉及一种联合疗法，其中同时或连续施用式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯或者含有式(1)化合物的药物组合物或制剂以及其它以治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、肠易激综合症、骨性关节炎或骨质疏松症中的任意一种疾病的疗法和/或药剂。特别地，为了治疗炎性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、肠易激综合症、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，本发明化合物可以与其它药物联合使用，例如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade、CDP-870和D.sub2.E.sub7.)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel.reg.)，非选择性COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康(piroxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、丙酸类例如萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen)、芬那酸酯类(fenamate)例如甲芬那酸(mefenamicacid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、阿扎丙宗(apazone)、吡唑啉酮类(pyrazolones)例如保泰松(phenylbutazone)、水杨酸盐类例如阿司匹林)，COX-2抑制剂(例如美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、戊地昔布(valdecoxib)和依托昔布(etoricoxib))，低剂量甲氨蝶呤(methotrexate)，来氟米特(lefunomide)，环索奈德(ciclesonide)，羟氯喹(hydroxychloroquine)，d-青霉胺(penicillamine)，金诺芬(auranofin)或非肠道给药或口服给药金。对于炎性肠病和肠易激疾病而言，常规药物还包括柳氮磺胺吡啶(suphasalazine)和5-ASAs、局部和全身用类固醇、免疫调节剂和免疫抑制剂、抗生素、益生菌(probiotics)和抗整联蛋白(anti-integrins)。本发明进一步还涉及本发明化合物与下述药物的联合应用白三烯生物合成抑制剂(leukotrienebiosynthesis)、5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如齐留通(zileuton)；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二叔丁基苯酚腙类；甲氧基四氢吡喃类例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591、MK-886，以及BAYx1005。本发明化合物进一步还涉及本发明化合物与白三烯LTB.Sub4.、LTC.sub4.、LTD.sub4.和LTE.sub4.的受体拮抗剂的联合应用，其选自吩噻嗪-3-酮类例如L-651,392；脒化合物例如CGS-25019c；benzoxalamine类例如昂唑司特(ontazolast)；苯碳二亚胺(benzenecarboximidamide)类例如BIIL284/260；以及化合物例如扎鲁司特(zafirlukast)、阿鲁司特(ablukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、维鲁司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralukast)(CGP45715A)以及BAYx7195。本发明进一步还涉及本发明化合物与PDE4抑制剂包括异构体PDE4D的抑制剂的联合应用。本发明进一步还涉及本发明化合物与抗组胺H.sub1.受体拮抗剂的联合应用，例如西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮斯汀(zaelastine)以及氯苯那敏(chlorpheniramine)。本发明进一步还涉及本发明化合物与胃保护性H.sub2.受体拮抗剂的联合应用。本发明进一步还涉及本发明化合物与α.sub1.-和α.sub2.-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂的联合应用，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、萘甲唑林盐酸盐(naphazolinehydrochloride)、羟甲唑啉盐酸盐(oxymetazolinehydrochloride)、四氢唑林盐酸盐(tetrahydrozolinehydrochloride)、赛洛唑啉盐酸盐(xylometazolinehydrochloride)以及乙基去甲肾上腺素盐酸盐。本发明进一步还涉及本发明化合物与抗胆碱能剂的联合应用，例如异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、噻托溴铵(titropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropiumbromide)、哌仑西平(pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)。本发明进一步还涉及本发明化合物与β.sub1.-至β.sub4.-肾上腺素受体激动剂的联合应用，例如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterolmesylate)以及吡布特罗(pirbuterol)；或者methylxanthanine类包括茶碱(theophylline)和氨茶碱(aminophylline)；色甘酸钠(sodiumcromoglycate)；或蕈毒碱性受体(muscarinicreceptor)(M1、M2、和M3)拮抗剂。本发明进一步还涉及本发明化合物与胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟物的联合应用。本发明进一步还涉及本发明化合物与具有全身性副作用降低了的吸入糖皮质激素的联合应用，例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone)、倍氯米松二丙酸盐(beclomethasonedipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松丙酸盐(fluticasonepropionate)以及莫米松糠酸盐(mometasonefuroate)。本发明进一步还涉及本发明化合物与基体金属蛋白酶(MMPs)抑制剂的联合应用，也就是基质溶解酶(stromelysin)、胶原酶(collagenases)和白明胶酶、以及聚蛋白多糖酶(aggrecanase)；尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、基质溶解酶-1(MMP-3)、基质溶解酶-2(MMP-10)和基质溶解酶-3(MMP-11)以及MMP-12。本发明进一步还涉及本发明化合物与趋化因子受体功能的其它调节剂的联合应用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1受体。本发明进一步还涉及本发明化合物与抗病毒剂的联合应用，例如Viracept、AZT、阿昔洛韦(aciclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)以及抗菌化合物例如Valant。本发明进一步还涉及本发明化合物与心血管药物的联合应用，例如钙通道阻断剂、降脂质剂例如statin类、fibrate类、β-阻断剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂以及血小板聚集抑制剂。本发明进一步还涉及本发明化合物与CNS药物的联合应用，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森氏病药物(例如迪普米尼(丙炔苯丙胺，deprenyl)、L-多巴、罗匹尼罗(ropinirole，Requip)、普拉克索(pramipexole，Mirapex)、MAOB抑制剂例如司来吉兰和雷沙吉兰、comP抑制剂例如托卡朋(tolcapone，Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺重吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合成酶抑制剂)、以及抗阿耳茨海默氏病药物例如多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、COX-2抑制剂、丙戊茶碱(propentofylline)或美曲磷酯(metryfonate)。本发明进一步还涉及本发明化合物与下述药物的联合应用(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘合分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6膦酸酯脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B.sub1.-和B.sub2.-受体拮抗剂；(x)抗痛风剂，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒、磺吡酮、和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌素；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生化生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞群体刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素乳膏；(xix)速激肽NK.sub1.和NK.sub3.受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(talnetant)和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFδ转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或者(xxiii)化学引诱受体-表达在TH2细胞上的同源分子(CRTH2拮抗剂)。本发明化合物也可以与骨质疏松症药物联合应用，例如罗咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、环孢灵(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)。本发明化合物还可以与用于治疗骨性关节炎的现有治疗药物联合应用。可联合应用的适宜药物包括常见的非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸酯类例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮类例如保泰松，水杨酸盐类例如阿司匹林，COX-2抑制剂例如塞来昔布、戊地昔布、罗非昔布和依托昔布，止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和透明质酸类例如hyalgan和synvisc以及P2X7受体拮抗剂。本发明化合物还可以与用于治疗癌症的现有治疗药物联合应用。可联合应用的适宜药物包括(i)肿瘤学上使用的抗增生/抗肿瘤药物(antiproliferative/antineoplasticdrugs)及其联合物，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸类如氟代嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖甙、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇(Taxol)；抗肿瘤抗生素(例如anthracycline类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨以及taxoid类如紫杉醇和泰索帝(taxotere)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑特肯(topotecan)和喜树碱)；(ii)细胞增生抑制剂(cytostaticagents)，例如雌激素拮抗药物(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体向下调节剂(例如氟维司群(Fulvestrant))、抗雌激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和环丙孕酮醋酸盐)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮醋酸盐)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞入侵的药物(agentswhichinhibitcancercellinvasion)(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他以及尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能的抑制剂(inhibitorsofgrowthfactorfunction)，例如包括生产因子抗体的抑制剂、生长因子受体抗体的抑制剂(例如抗erbb2抗体trastuzumab[HerceptinTM]和抗erbbl抗体cetuximab[C225])，法呢基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生化生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管基因剂(antiangiogenicagents)，例如抑制血管内皮生长因子活性的药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体bevacizumab[AvastinTM]、描述在例如国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中的化合物)以及通过其它机理发挥作用的化合物(例如linomide、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和angistatin)；(vi)血管破坏剂(vasculardamagingagents)，例如CombretastatinA4以及描述在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中的化合物；(vii)抗敏治疗剂(antisensetherapies)，例如直接作用于前面所述靶的治疗剂，如anti-ras抗敏剂ISIS2503；(viii)基因治疗途径(genetherapyapproaches)，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的途径，GDEPT(基因定向酶前药疗法)途径例如利用胞嘧啶脱氨酶、胸苷嘧啶激酶或细菌性硝基还原酶的途径以及提高患者对化学疗法或放射疗法耐受性的途径例如多药物耐受性基因疗法；以及(ix)免疫治疗途径(immunotherapyapproaches)，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内途径，例如使用细胞活素如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞群体刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的途径，利用被转染的免疫细胞例如被细胞因子转染的树突细胞的途径，利用被细胞因子转染的肿瘤细胞系的途径以及利用抗突变抗体的途径。药理学数据配体结合测定法(LigandBindingAssay)[125I]IL-8(人类，重组体)购自Amersham，U.K.，比活力(specificactivity)为2,000Ci/mmol。其它所有化学品均是分析纯。将高浓度的hrCXCR2表达于HEK293细胞(人胚胎肾脏293细胞ECACC号85120602)中(Lee等人.(1992)J.Biol.Chem.267第6283-16291页)。放大hrCXCR2cDNA并由人类嗜中性粒细胞mRNA复制。将DNA复制入PCR转录子(层基因)中，利用DNA鉴别复制行为。译码序列子复制入真核表达载体RcCMV(Invitrogen)中。利用QuiagenMegaprep2500制备得到质粒DNA，然后使用Lipofectamine试剂(GibcoBRL)转染入HEK293细胞中。在含有0.2％(w/v)乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸盐缓冲盐水中培养该高度表达复制的细胞，然后离心(200g，5分钟)。将细胞球再次悬浮于冰冷的匀质缓冲液[10mMHEPES(pH7.4)、1mM二硫苏糖醇、1mMEDTA以及蛋白酶抑制剂板(1mM苯基甲磺酰基氟化物、2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、3mM苯甲脒、0.5μg/mlleupeptin和100μg/ml杆菌肽)中，细胞放置溶胀10分钟。使用手持玻璃研钵/PTFE槌均化器中断细胞的制备，细胞膜离心培养(45分钟，100,000g，4℃)。将制得的膜储在-70℃下储存于匀质缓冲液中，补充Tyrode氏盐溶液(137mMNaCl、2.7mMKCl、0.4mMNaH2PO4)、0.1％(w/v)明胶和10％(v/v)甘油。所有的测定均是在96-孔MultiScreen0.45μm过滤盘(Millipore，U.K.)中进行的。每次测定在测定缓冲液[用10mMHEPES(pH7.4)、1.8mMCaCl2、1mMMgCl2、0.125mg/ml杆菌肽和0.1％(w/v)明胶补充的Tyrode盐溶液]含有～50pM[125I]IL-8和薄膜(相当于～200,000个细胞)。此外，将实施例的式(I)化合物预溶于DMSO中，加到使其最终浓度达到1％(v/v)DMSO。加入薄膜开始进行测定，在室温下1.5小时后，薄膜通过使用MilliporeMultiScreen真空歧管过滤进行培养，用测定缓冲液洗涤(不加杆菌肽)。从MultiScreen培养板集合中移去背板，过滤器室温干燥，打孔，然后在Cobra□-计数器上计数。发现实施例1-138的式(I)化合物具有大于(＞)5.0的pIC50值。例如，实施例3、4和116分别具有7.10、7.10和6.80的pIC50值。细胞内钙通量测定(IntracellularCalciumMobilisationAssay)根据先前描述过的方法(Baly等人.(1997)MethodsinEnzymology，287第70-72页)，在储存缓冲液[用5.7mM葡萄糖和10mMHEPES(pH7.4)补充的Tyrode’s盐溶液(137mMNaCl、2.7mMKCl、0.4mMNaH2PO4)]中从EDTA抗凝外周血液中分离出人类嗜中性粒细胞。趋化因子GROδ(人类，重组体)购自R&DSystems(Abingdon，U.K.)。其它所有化学品均是分析纯。按照先前描述过的方法(Merritt等人.(1990)Biochem.J.269，第513-519页)，细胞内自由钙的变化通过将嗜中性粒细胞用钙敏感性荧光染料fluo-3负荷而通过氟计量法测得。将细胞在37℃下负荷于含有5μMfluo-3AM酯的负荷缓冲液(含有0.1％(w/v)明胶的储存缓冲液)中持续1小时，用负荷缓冲液洗涤，然后再次悬浮于用5.7mM葡萄糖、0.1％(w/v)牛血清蛋白(BSA)、1.8mMCaCl2和1mMMgCl2补充的Tyrode’s盐溶液中。细胞吸入黑壁、透底、96孔微板(Costar，Boston，U.S.A.)中，然后离心(200g，5分钟，室温)。此外，将实施例的式(I)化合物预溶于DMSO中，直到使其最终浓度达到1％(v/v)DMSO。加入A50浓度的GROδ开始进行测定，使用FLIPR(荧光成像板读数计，MolecularDevices，Sunnyvale，U.S.A.)检测fluo-3荧光(δEx＝490nm和δEm＝520nm)的瞬间增加。对实施例的式(I)化合物进行测试，发现它们是人类嗜中性粒细胞中CXCR2受体的拮抗剂。通过下面的非限制性实施例对本发明进行举例说明，其中除非另有说明(i)当给出核磁共振(NMR)光谱时，它是在VarianUnityInova300或400MHz分光计上测得的。1HNMR数据是以主要特征质子的δ值形式引用的，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出。(ii)质谱(MS)是在FinniganMatSSQ7000或Micromass平台分光计上测得的。(iii)实施例和方法中的标题和副标题化合物是采用加拿大AdvancedChemicalDevelopment公司的ACD/命名程序(版本4.55)命名的。(iv)正相柱色谱和正相HPLC是使用硅胶柱进行的。反相高压液相色谱(HPLC)纯化是采用带有Waters600泵控、Waters2487检测器和GilsonFC024馏分收集器的WatersMicromassLCZ或WatersDeltaPrep4000或者利用Symmetry，NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱的Gilson自动纯化系统完成的。(v)使用下述缩写AcOH乙酸CHCl3氯仿DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜Et2O二乙基醚EtOAc乙酸乙酯MgSO4硫酸镁NMP1-甲基吡咯烷-2-酮THF四氢呋喃H2O水实施例1N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺将甲磺酰氯(0.16ml)加入至步骤iv)的副标题产物(0.40g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.5ml)的DCM(15ml)溶液中，保持搅拌2小时。反应溶液用H2O萃取(2×20ml)，合并有机相，干燥(MgSO4)并浓缩得到棕色油状物。将该残余物稀释在THF(10ml)中，用溶于THF(2ml)中的1M四丁基铵氟化物在室温下处理30分钟。真空除去挥发物，残余物在EtOAc(30ml)和饱和氯化铵溶液(30ml)之间分层。水层进一步用EtOAc萃取(2×20ml)，合并有机相，干燥(MgSO4)并浓缩得到白色固体。该物质进一步通过硅胶柱色谱纯化，然后反相HPLC(乙腈/0.02M氢氧化铵处理(90％至5％的水相)得到为白色固体的标题化合物。收率25mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.41-7.12(3H，m)，5.79(1H，s)，4.70(1H，br.s)，4.38(2H，s)，3.41-3.25(2H，m)，3.22(3H，s)，1.05(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)6-氨基-2-[(2，3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮将氢氧化钾(4.61g)的H2O(25ml)水溶液加入至4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(11.26g)的DMF(50ml)悬浮液中。保持搅拌30分钟，在此过程中得到溶液，然后逐滴加入2，3-二氟苄基溴化物(14.46g)的THF(10ml)溶液。搅拌20小时之后，所得到的浆状物用H2O(500ml)稀释，过滤之前搅拌30分钟。滤液用H2O(4×100ml)和异己烷(4×100ml)洗涤，然后真空干燥24小时，得到为白色固体的副标题化合物。收率14.1g。MSAPCI(+ve)309[M+CH3COO-]+ii)6-氯-2-[(2，3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-胺将N，N二甲基苯胺(5ml)加入至步骤i)的副标题的氯氧化磷(50ml)溶液中，加热回流2小时。在倾入热H2O(500ml)之前使反应冷却，然后混合物搅拌2小时。将该混合物用DCM萃取(3×250ml)，合并有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到为绿色泡沫的副标题化合物。该粗产物直接用于步骤iii)中。收率12.3g。MSAPCI(+ve)329[M+CH3COO-]+iii)(2R)-2-({6-氨基-2-[(2，3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氨基)丙-1-醇将N，N-二异丙基乙基胺(1.92ml)加入至R-丙胺醇(2.0ml)和步骤ii)的副标题产物(1.9g)的NMP(10ml)溶液中，在100℃下搅拌5天后倾入H2O(200ml)中，过滤沉淀。所得到的固体真空干燥得到为黄色固体的副标题化合物。收率1.80g。MSAPCI(+ve)327[M+H]+iv)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(2，3-二氟苄基)-硫基]嘧啶-4，6-二胺将咪唑(1.2g)加入至叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.83g)和步骤iii)的副标题产物(1.8g)的DMF(10ml)溶液中。反应搅拌20小时，然后在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之间分层。水层再用EtOAc萃取(2×100ml)，合并有机相，用H2O(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗产物固体。该物质通过柱色谱纯化(50％Et2O/异己烷)得到为黄色油状物的副标题化合物。收率1.80g。MSAPCI(+ve)441[M+H]+实施例2N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺在室温下，将1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯加入至实施例1步骤iv)的副标题化合物(0.40g)和4-二甲基氨基吡啶(0.12g)的吡啶(10ml)溶液中，搅拌20小时。反应混合物在DCM(50ml)和硫酸铜(II)溶液(60ml)之间分层。水层再用DCM萃取，合并有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得到的油状物稀释于THF(10ml)中，在室温下用四丁基铵氟化物(1M的THF溶液，2ml)处理30分钟。真空除去挥发物，残余物在EtOAc(20ml)和饱和氯化铵溶液(20ml)之间分层。水层再用EtOAc萃取(2×20ml)，合并有机相，干燥(MgSO4)并浓缩得到粗产物白色固体。该物质进一步通过反相HPLC纯化(乙腈/0.02M氢氧化铵(90％至5％的水相))得到为白色固体的标题化合物。收率60mg。MSAPCI(+ve)471[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.83(m，1H)，7.75(s，1H)，7.33(m，3H)，7.11(m，2H)，5.92(s，1H)，4.69(s，1H)，4.32(s，2H)，3.96(s，1H)，3.66(s，3H)，3.40-3.20(m，2H)，1.03(d，3H)。实施例3N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-甲基磺酰胺在室温下，将步骤iii)的副标题产物(0.18g)的THF(10ml)溶液用四丁基铵氟化物(1M的THF溶液，2ml)处理2小时。真空除去挥发物，残余物在EtOAc(20ml)和饱和氯化铵溶液(20ml)之间分层。水层再用EtOAc萃取(2×20ml)，合并有机相，干燥(MgSO4)并浓缩得到粗产物白色固体。该物质进一步通过反相HPLC纯化(乙腈/0.02M氢氧化铵(90％至5％的水相))得到为白色固体的标题化合物。收率25mg。MSAPCI(+ve)369[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.41(d，2H)，7.30(t，2H)，7.23(t，2H)，5.78(s，1H)，4.71(t，1H)，4.32(s，2H)，3.40(dt，1H)，3.29(m，1H)，3.18(s，3H)，1.07(d，3H)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)(2R)-2-{[6-氨基-2-(苄硫基)嘧啶-4-基]氨基}丙-1-醇将N，N-二异丙基乙基胺(6.0ml)加入至R-丙胺醇(12.0ml)和2-(苄硫基)-6-氯嘧啶-4-胺(1.9g)(Nugent，R.A.等人.PCT国际申请.1996.第252页.WO9635678-A1)的NMP(6ml)溶液中，在100℃下搅拌3天后倾入H2O(200ml)中，过滤沉淀。该固体真空干燥得到为浅沙黄色固体的副标题化合物。收率4.1g。MSAPCI(+ve)291[M+H]+ii)2-(苄硫基)-N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)嘧啶-4，6-二胺将咪唑(0.29g)加入至叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.34g)和步骤i)的副标题产物(0.6g)的DMF(10ml)溶液中。反应搅拌24小时后再加入等量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和咪唑。继续搅拌24小时，反应混合物在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之间分层。水层再用EtOAc萃取(3×100ml)，合并有机相。用H2O(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到粗产物固体。该物质通过柱色谱纯化(1∶1Et2O/异己烷)得到为黄色油状物的副标题化合物。收率0.50g。MSAPCI(+ve)405[M+H]+iii)N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氨基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺在0℃下，将甲磺酰氯(85μl)加入至步骤ii)的副标题产物(0.20g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.26ml)的DCM(10ml)溶液中。除去冰浴，保持搅拌2小时。反应溶液用H2O萃取(2×20ml)，有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到棕色油状物。将残余物稀释于甲醇(10ml)中，在室温下用碳酸钾(0.15g)处理2小时。真空除去挥发物，残余物在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之间分层。水层再用EtOAc萃取(2×20ml)，合并有机相，干燥(MgSO4)并浓缩得到为粗产物白色固体的副标题化合物。该物质在接下来的步骤中直接使用。收率0.23g。MSAPCI(+ve)483[M+H]+实施例4N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)苯磺酰胺将苯磺酰氯(0.20g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.40g)和4-二甲基氨基吡啶(0.17g)的吡啶(10ml)溶液中，在室温下搅拌24小时。反应用10％碳酸钾溶液(10ml)猝灭，水相用EtOAc萃取(2×20ml)。将该粗产物溶解于THF(10ml)中，在室温下用四丁基铵氟化物(1M的THF溶液，5ml)处理15分钟。反应用1M盐酸(10ml)猝灭，水相用EtOAc萃取(2×20ml)。然后合并有机相，用盐水洗涤(50ml)，干燥(MgSO4)并浓缩得到粗产物树胶，将其通过柱色谱纯化(2％甲醇/DCM)得到树胶。该物质用乙醇(25ml)和H2O(5ml)处理，减压除去挥发物得到为白色固体的标题化合物。收率0.39g。MSAPCI(+ve)431[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.87(d，2H)，7.60(m，3H)，7.35(d，2H)，7.28(t，2H)，7.22(m，1H)，5.89(s，1H)，4.70(s，1H)，4.21(s，2H)，4.01(s，1H)，3.40-3.21(m，2H)，1.04(d，3H)。实施例5N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺将3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(0.60g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(50mg)的吡啶(0.5ml)和N，N-二甲基氨基-吡啶(16mg)溶液中。反应混合物搅拌过夜。向该反应中加入过量的盐酸水溶液(1M)，搅拌1小时。蒸发除去溶剂，残余物稀释于EtOAc(100ml)中。将其用H2O(2×20ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到白色固体。该物质通过反相HPLC纯化(梯度90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为固体的标题化合物。收率24mg。MSAPCI(+ve)450[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.26-7.30(5H，m)，5.73(1H，s)，5.30(1H，bs)，4.30(2H，s)，4.0(1H，br.s)，3.66(1H，m)，3.54-3.59(1H，m)，2.65(3H，s)，2.39(3H，s)，1.21(3H，d)。实施例6N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-苯甲基磺酰胺将苯甲磺酰氯(0.28g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.1g)的吡啶(1ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(30mg)溶液中。反应混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入四丁基铵氟化物(7ml，1M的THF溶液)搅拌16小时。蒸发除去溶剂，残余物稀释于EtOAc(100ml)和盐酸(1M)中。将其用H2O(2×20ml)和盐水(10ml)洗涤。有机相干燥(MgSO4)并浓缩得到固体。该物质通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为固体的标题化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)445[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.24-7.40(10H，m)，5.76(1H，s)，5.02(1H，bs)，4.43(2H，s)，4.31(2H，s)4.02(1H，br.s)，3.65-3.70(1H，m)，3.51-3.56(1H，m)，1.21(3H，d)。实施例7N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-氯苯磺酰胺根据实施例6的步骤，利用2-氯苯磺酰氯(0.31g)、实施例3步骤ii)的副标题产物(0.1g)、N，N-二甲基氨基吡啶(30mg)以及四丁基铵氟化物(4ml，1M的THF溶液)合成标题化合物，得到为白色固体的标题化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)465[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.14(1H，d)，7.48(2H，bs)，7.22-7.35(6H，m)，5.84(1H，s)，5.03(1H，bs)，4.25(2H，s)，3.98(1H，bs)3.54-3.66(1H，m)，3.49-3.54(1H，m)，1.21(3H，d)。实施例8N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-氰基苯磺酰胺根据实施例6的步骤，利用4-氰基苯磺酰氯(0.30g)、实施例3步骤ii)的副标题产物(0.1g)、N，N-二甲基氨基吡啶(30mg)以及四丁基铵氟化物(4ml，1M的THF溶液)合成标题化合物，得到为白色固体的标题化合物。收率45mg。MSAPCI(+ve)456[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.05(2H，d)，7.74(2H，d)，7.19-7.34(5H，m)，5.85(1H，s)，5.44(1H，d)，4.13(2H，s)，4.00(1H，bs)，3.68-3.73(1H，m)，3.54-3.59(1H，m)，1.21(3H，d)。实施例9N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-氯苯磺酰胺根据实施例6的步骤，利用4-氯苯磺酰氯(0.31g)、实施例3步骤ii)的副标题产物(0.1g)、N，N-二甲基氨基吡啶(30mg)以及四丁基铵氟化物(4ml，1M的THF溶液)合成标题化合物，得到为白色固体的标题化合物。收率18mg。MSAPCI(+ve)465[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.80(2H，d)，7.40(2H，d)，7.20-7.40(5H，m)，5.90(1H，s)，5.15(1H，bs)，4.20(2H，s)，4.00(1H，bs)3.60-3.80(1H，m)，3.42-3.60(1H，m)，1.21(3H，d)。实施例10N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-氰基苯磺酰胺将2-氰基苯磺酰氯(0.30g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.1g)的吡啶(1ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(30mg)溶液中。反应混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入四丁基铵氟化物(4ml，1M的THF溶液)，搅拌16小时。向该反应中加入盐酸水溶液(1M，30ml)。蒸发除去溶剂，残余物稀释于EtOAc(100ml)中。将其用H2O(3×20ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到固体。残余物先后通过柱色谱纯化(EtOAc/异己烷7∶3)和柱色谱纯化(EtOAc)得到标题化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)456[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.20(1H，d)，7.58-7.62(1H，m)，7.62-7.78(1H，m)，7.78-8.00(1H，m)，7.19-7.35(5H，m)，5.80(1H，s)，5.48(1H，bs)，4.25(2H，s)，3.50-3.80(2H，m)，1.21(3H，d)。实施例11N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-3-氰基苯磺酰胺将3-氰基苯磺酰氯(0.30g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.1g)的吡啶(1ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(30mg)溶液中。反应混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入四丁基铵氟化物(4ml，1M的THF溶液)，搅拌16小时。向该反应中加入盐酸水溶液(1M，30ml)。蒸发除去溶剂，残余物稀释于EtOAc(100ml)中。将其用H2O(3×20ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到固体。残余物通过柱色谱纯化(EtOAc/异己烷7∶3至1∶1)得到为白色固体的标题化合物。收率45mg。MSAPCI(+ve)456[M+H]+1HNMRδ(CDC13)8.20(1H，s)，8.15(1H，d)，7.80(1H，d)，7.60(1H，t)，7.20-7.40(6H，m)，5.90(1H，s)，5.50(1H，d)，4.32(2H，s)，3.50-3.80(2H，m)，1.21(3H，d)。实施例12N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-3-氯苯磺酰胺将3-氯苯磺酰氯(0.30g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.1g)的吡啶(1ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(30mg)的溶液中。反应混合物搅拌4小时。向反应混合物中加入四丁基铵氟化物(4ml，1M的THF溶液)，搅拌16小时。向该反应中加入盐酸水溶液(1M，30ml)。蒸发除去溶剂，残余物稀释于EtOAc(100ml)中。将其用H2O(3×20ml)和盐水(10ml)。有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到固体。该物质通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为固体的标题化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)465[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.93(1H，m)，7.80(1H，d)，7.55(1H，m)，7.45(1H，t)，7.20-7.40(5H，m)，5.90(1H，s)，5.20(1H，bd)，4.32(2H，s)，4.00(1H，bs)，3.60-3.70(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，1.21(3H，d)。实施例13N-(5-{[(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺将2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-磺酰氯(0.19g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.2g)的吡啶(4ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(60mg)溶液。反应混合物搅拌4天。向该反应中加入更多的磺酰氯(0.75g)，搅拌2天。向该反应中加入盐酸水溶液(1M，20ml)和THF(20ml)。将其搅拌18小时后蒸发除去溶剂，残余物稀释于EtOAc(100ml)中。将其用H2O(3×20ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到固体。该物质通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为固体的标题化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)509[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.20-7.37(5H，m)，5.75(1H，bs)，4.69(1H，bs)，4.27(2H，bs)，3.31-3.39(2H，m)，2.50(3H，s)，2.12(3H，s)，1.21(3H，d)。实施例14N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(甲磺酰基)苯磺酰胺将2-(甲磺酰基)苯磺酰氯(0.19g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.2g)的吡啶(4ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(59mg)溶液中。反应混合物在室温下搅拌4天。除去溶剂，加入THF(2ml)和氢氧化钠(10％，3ml)，保持搅拌2小时。真空除去挥发物，含水残余物用EtOAc(2×20ml)萃取并蒸发。向该残余物中加入盐酸水溶液(1M，30ml)和THF(10ml)。将其在室温下搅拌1小时。混合物用EtOAc萃取(2×30ml)。将其用H2O(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到固体。该物质通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为固体的标题化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)510[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.31-8.34(1H，dd)，8.23-8.26(1H，dd)，7.30-7.40(2H，d)，7.18-7.30(3H，m)，6.18(1H，s)，4.90(1H，d)，4.20(2H，s)，4.00(1H，bs)，3.61-3.65(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.45(3H，s)，1.21(3H，d)。实施例15N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-(甲磺酰基)苯磺酰胺根据实施例14的步骤，利用4-甲磺酰基苯磺酰氯(0.19g)、实施例3步骤ii)的副标题产物(0.2g)和N，N-二甲基氨基吡啶(60mg)合成标题化合物，得到为白色固体的标题化合物。收率60mg。MSAPCI(+ve)510[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)8.09-8.12(1H，d)，7.97-8.00(2H，d)，7.20-7.30(5H，m)，5.90(1H，s)，5.65(1H，bs)，4.28(2H，s)，4.00(1H，bs)，3.69-3.71(1H，m)，3.49-3.60(1H，m)，3.05(3H，s)，1.17-1.19(3H，d)。实施例16N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)丙烷-1-磺酰胺在0℃下，将丙烷-1-磺酰氯(0.14g)的DCM(1ml)溶液加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.2g)的DCM(3ml)和N，N-二异丙基乙基胺(0.14g)溶液中。反应混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入更多的N，N-二异丙基乙基胺(0.14g)，反应混合物继续搅拌24小时。减压除去DCM，残余物溶解于THF(2ml)中。向该混合物中加入氢氧化钠(10％，2ml)，搅拌过夜。将反应混合物稀释于EtOAc(50ml)中。从水层中分离出有机层，蒸发至干。向残余物中加入盐酸水溶液(1M，30ml)和THF(10ml)。将其在室温下搅拌3小时。所得到的混合物用EtOAc萃取(2×50ml)。有机层用盐水(30ml)洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。该物质通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)397[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.21-7.41(5H，m)，5.94(1H，s)，5.05(1H，d)4.30(2H，s)，4.10(1H，bs)，3.68-3.73(1H，m)，3.53-3.60(1H，m)，3.16-3.21(2H，t)，1.77-1.90(2H，m)，1.21(3H，d).1.00(3H，t)。实施例17N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺将3-氯-1，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.34g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.1g)的吡啶(1ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(30mg)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应中加入四丁基铵氟化物(4ml，1M的THF溶液)，搅拌3小时。向该混合物中加入盐酸水溶液(30ml，1M)，先后用EtOAc(2×30ml)和盐水(20ml)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。该物质通过柱色谱纯化(EtOAc/异己烷(1∶1)至EtOAc)得到为白色固体的题化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)484[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.22-7.37(5H，m)，5.87(1H，s)，4.95(1H，br，s)，4.27(2H，m)，4.0(1H，br.s)，3.80(3H，s)，3.66-3.70(1H，m)，3.52-3.56(1H，m)，2.44(3H，s)，1.20(3H，d)。实施例18N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氨基}嘧啶-4-基)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺根据实施例17的步骤，利用1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.30g)、实施例3步骤ii)的副标题产物(0.1g)、N，N-二甲基氨基吡啶(30mg)以及四丁基铵氟化物(4ml，1M的THF溶液)合成标题化合物，得到为白色固体的标题化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)463[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.21-7.36(5H，m)，5.79(1H，s)，4.95(1H，d)，4.27(2H，s)，4.0(1H，br.s)，3.70(3H，s)，3.64-3.68(1H，m)，3.50-3.54(1H，m)，2.41(3H，s)，2.39(3H，s)，1.20(3H，d)。实施例19N-{2-(苄硫基)-6-[(2-羟乙基)氨基]嘧啶-4-基}甲基磺酰胺向步骤iii)的副标题产物(0.20g)中加入乙醇胺(3.0ml)，反应在100℃下搅拌1小时。向该反应中加入EtOAc(50ml)和H2O(50ml)。分离有机层并用H2O(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤固体，减压除去溶剂得到固体。将其通过柱色谱纯化(EtOAc/异己烷1∶1)得到为固体的标题化合物。收率30mg。MSAPCI(+ve)355[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.19-7.40(5H，m)，5.91(1H，s)，5.45(1H，t)，4.33(2H，s)，3.77(2H，t)，3.52(2H，m)，3.13(3H，s)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)2-(苄硫基)嘧啶-4，6-二醇将氢氧化钠(3.30g)的乙醇/H2O(60ml/60ml)溶液加入至2-巯基嘧啶-4，6-二醇(10.00g)中，混合物搅拌10分钟。然后逐滴加入苄基溴化物(13.45g)，混合物在60℃下加热2小时。反应在1小时内冷却至0℃，然后过滤沉淀并用H2O(100ml)洗涤，真空干燥得到为奶油状固体的副标题化合物。收率15.0g。1HNMRδ(DMSO)7.41-7.46(2H，m)，7.20-7.40(4H，m)，4.39(2H，s)。ii)2-(苄硫基)-4，6-二氯嘧啶将N，N-二甲基苯胺(7ml)加入至步骤i)的副标题产物(5.0g)的氯氧化磷(35ml)浆状物中，加热回流10小时。使反应冷却并真空除去过量的氯氧化磷，然后倾入冰中。该混合物用EtOAc(200ml)萃取，盐水洗涤(2×100ml)，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗产物。该粗产物通过柱色谱纯化(EtOAc/异己烷(10至20％))得到标题化合物。收率4.10g。1HNMRδ(CDCl3)7.40-7.42(2H，m)，7.20-7.30(4H，m)，4.38(2H，s)。iii)N-[2-(苄硫基)-6-氯嘧啶-4-基]甲基磺酰胺在室温下，向甲磺酰胺(1.47g)的DMF(30ml)溶液中加入60％氢化钠(0.59g)并搅拌1小时。然后向该混合物中加入步骤ii)的副标题产物，混合物在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入EtOAc(50ml)和盐酸水溶液(50ml，1M)。分离有机层，用盐水洗涤(20ml)，合并，干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。残余物通过柱色谱纯化(20至50％EtOAc/异己烷)得到为黄色油状物的副标题化合物。收率1.60g。MSAPCI(+ve)330[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.40-7.42(2H，d)，7.20-7.40(3H，m)，6.70(1H，s)，4.38(2H，s)，3.30(3H，s)。实施例20N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-1-(羟甲基)丙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺向实施例19步骤iii)的副标题产物(0.20g)的NMP(1ml)溶液中加入(2R)-2-氨基丁-1-醇(1.0g)，反应在100℃下加热2天。向反应中加入EtOAc(50ml)和H2O(50ml)。分离有机层，用H2O(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)并减压除去溶剂得到固体。该固体通过柱色谱纯化(EtOAc/异己烷1∶1)得到为固体的标题化合物。收率15mg。MSAPCI(+ve)382[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.2-7.40(2H，m)，7.20-7.30(3H，m)，5.80(1H，bs)，4.80(1H，bs)，4.30(2H，s)，3.85(1H，bs)，3.30-3.45(2H，m)，3.20(3H，s)，1.41-1.64(1H，m)，1.3-1.42(1H，m)，0.83(3H，t)。实施例21N-(2-(苄硫基)-6-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺向实施例19步骤iii)的副标题产物(0.20g)的NMP(0.5ml)溶液中加入2-氨基丙烷-1，3-二醇(1.0g)，反应在100℃下加热2天。向反应中加入EtOAc(50ml)和H2O(50ml)。分离有机层，用H2O(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并减压除去溶剂得到固体。该固体通过柱色谱纯化(1∶1EtOAc/异己烷然后EtOAc)得到为固体的标题化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)385[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.40-7.42(2H，m)，7.20-7.30(3H，m)，5.85(1H，s)，4.63(1H，s)，4.32(2H，s)，3.40(4H，bs)，3.20(3H，s)。实施例22N-(2-(苄硫基)-6-{[(2R)-2-羟丙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺向实施例19步骤iii)的副标题产物(0.20g)的NMP(2ml)溶液中加入(2R)-1-氨基-2-丙醇(0.46g)，反应在80℃下加热6小时。向反应中加入EtOAc(50ml)和H2O(20ml)。该溶液用盐酸水溶液酸化。分离有机层，用H2O(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，然后有机层干燥(MgSO4)并减压除去溶剂得到固体。该物质通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为固体的标题化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)370[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.2-7.47(5H，m)，5.90(1H，s)，5.40(1H，bs)，4.32(2H，s)，3.90-4.10(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.21(1H，m)，3.10(3H，bs)，1.20(3H，d)。实施例23N′-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N，N-二甲基磺胺向步骤i)的副标题产物(0.20g)中加入(R)-丙胺醇(2.0ml)，混合物在80℃下加热2天。反应混合物稀释于EtOAc(50ml)中用盐酸水溶液(1M，20ml)酸化。水层再用EtOAc萃取(50ml)。合并的有机层用H2O(3×20ml)和盐水(20ml)洗涤。分离有机层，再用H2O(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，有机层干燥(MgSO4)并减压除去溶剂得到固体。该物质通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为固体的标题化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)398[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.2-7.40(5H，m)，5.92(1H，s)，4.98(1H，bd)，4.32(2H，s)，4.07(1H，bs)，3.68-3.75(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，2.87(6H，s)，1.20(3H，d)。用于该标题化合物的中间体按照下面的方法制备i)N′-[2-(苄硫基)-6-氯嘧啶-4-基]-N，N-二甲基磺胺在室温下，向N，N-二甲基磺酰胺(1.0g)的DMF(10ml)溶液中加入60％氢化钠(0.22g)，反应加热至50℃，持续1小时。然后使该混合物冷却至室温，加入实施例19步骤ii)的副标题产物的DMF(1ml)溶液。向反应混合物中加入EtOAc(50ml)和盐酸水溶液(50ml，1M)。分离有机层，用盐水(20ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发至干。残余物通过柱色谱纯化(EtOAc/异己烷1∶4)得到为黄色树胶的标题化合物。收率0.48g。MSAPCI(+ve)359[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.40-7.42(2H，m)，7.20-7.40(3H，m)，6.80(1H，s)，4.38(3H，s)，2.92(6H，s)。实施例24N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-甲基-2-氧代吲哚(oxoindoline)-6-磺酰胺将1-甲基-2-氧代吲哚-5-磺酰氯(0.74g)加入至冷却后的实施例3步骤ii)的副标题产物(0.25g)的吡啶(5ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(75mg)溶液中。反应混合物在室温下搅拌3天。向该混合物中加入盐酸水溶液(30ml，1M)，用EtOAc(2×30ml)、盐水(20ml)萃取。有机层干燥(MgSO4)并浓缩。该物质通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为固体的标题化合物。收率10mg。MSAPCI(+ve)500[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.80(1H，d)，7.70(1H，s)，7.19-7.32(5H，m)，7.06(1H，d)，5.82(1H，s)，4.65(1H，t)，4.20(2H，s)，3.95(1H，bs)，3.57(2H，s)，3.20-3.41(2H，m)，3.10(3H，s)，1.21(3H，d)。实施例251-{[(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺向步骤iv)的副标题产物(0.50g)中加入(R)-丙胺醇(2ml)，混合物在80-90℃下搅拌3天。将反应混合物投入EtOAc(1L)中，用盐酸水溶液(1M，20ml)酸化。水层蒸发得到残余物，其通过柱色谱纯化(2％甲醇/EtOAc)得到标题化合物，其进一步通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)495[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.39-7.42(2H，m)，7.19-7.32(3H，m)，5.70(1H，s)，5.16(1H，bs)，4.70(1H，t)，4.30(2H，m)，4.32(2H，s)，3.38-3.45(1H，m)，3.20-3.38(3H，m)，3.04(3H，s)，2.80(3H，s)，1.95-2.10(1H，m)，1.80-1.92(1H，m)，1.62-1.80(2H，m)，1.07(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)1-(叔丁氧基羰基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺向5℃的1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(5.0g)的DCM(50ml)溶液中加入二环己基碳二亚胺(5.22g)和N-羟基琥珀酰亚胺(2.91g)。混合物在该温度下搅拌16小时。过滤固体，滤液冷却至5℃。向该混合物中加入三乙胺(9.80ml)和二甲胺盐酸盐(2.80g)。混合物在室温下搅拌2天。加入H2O(50ml)，分离两相，有机相用饱和碳酸钠(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤。然后将其干燥(MgSO4)并蒸发至干得到为白色固体的标题化合物。收率6.0g。1HNMRδ(CDCl3)4.62-4.70(1/2H，m)，4.50-4.60(1/2H，m)，3.38-3.65(2H，m)，3.15(3H，2s)，2.98(3H，2s)，1.90-2.21(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，1.40-1.42(9H，2s)。ii)N，N-二甲基-L-脯氨酰胺盐酸盐向步骤i)的副标题产物(5.0g)中加入盐酸(20ml，4M)。混合物在室温下搅拌3天，然后蒸发除去溶剂得到为无色固体的副标题化合物。收率3.50g。1HNMRδ(DMSO)9.90(1H，s，br)，8.40(1H，s，br)，4.50-4.56(1H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.04(3H，s)，2.90(3H，s)，2.21-2.44(1H，m)，1.71-1.95(3H，m)。iii)1-(氨磺酰基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺向步骤ii)的副标题产物(3.70g)的二噁烷(50ml)溶液中加入三乙胺(2.02g)和磺胺(9.96g)。混合物加热回流3天，然后使反应混合物冷却。过滤并用甲醇(50ml)洗涤。蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化(2％甲醇/EtOAc)得到为油状物的副标题产物。收率1.70g。MSAPCI(+ve)222[M+H]+1HNMRδ(DMSO)6.63(2H，bs)，4.58-4.61(1H，m)，3.18-3.34(2H，m)，3.04(3H，s)，2.80(3H，s)，2.00-2.10(1H，m)，1.68-1.92(3H，m)。iv)1-({[2-(苄硫基)-6-氯嘧啶-4-基]氨基}磺酰基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺在0℃下，将60％氢化钠(0.42g)加入至步骤iii)的副标题产物(1.0g)的DMF(10ml)溶液中。混合物搅拌1小时，然后逐滴加入实施例19步骤ii)的副标题产物(1.60g)的DMF(5ml)溶液。使混合物冷却至室温，搅拌3天。向混合物中加入盐酸水溶液(1M)并用EtOAc萃取(2×100ml)。有机层用H2O(2×50ml)洗涤，收集有机层并浓缩使副标题化合物沉淀析出。将其过滤并用EtOAc洗涤(20ml)。收率1.10g。MSAPCI(+ve)455[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.42-7.46(2H，m)，7.20-7.32(3H，m)，7.02(1H，s)，4.85-4.89(1H，m)，4.32(2H，s)，3.55-3.60(2H，m)，3.05(3H，s)，3.02(3H，s)，2.33-2.4(1H，m)，1.94-2.13(3H，m)。实施例261-{[(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺向步骤iv)的副标题产物(1.0g)中加入R-丙胺醇(3ml)，混合物在80-90℃加热4天。反应混合物用EtOAc(100ml)处理并用盐酸水溶液(1M，100ml)酸化。分离水层，蒸发得到残余物，将其通过柱色谱纯化(10％甲醇/EtOAc)得到为白色固体的标题化合物。该物质进一步通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)。收率70mg。MSAPCI(+ve)495[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.36-7.41(2H，m)，7.20-7.30(3H，m)，5.70(1H，s)，5.23(1H，bd)，4.70(1H，t)，4.27-4.37(2H，m)，3.15-3.31(4H，m)，3.04(3H，s)，2.80(3H，s)，2.00-2.10(1H，m)，1.80-2.00(1H，m)，1.62-1.80(2H，m)，1.07(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)1-(苄氧基羰基)-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺根据实施例25步骤i)的方法，利用1-(苄氧基羰基)-D-脯氨酸(3.90g)的DCM(50ml)溶液制备副标题化合物。收率4.45g。MSAPCI(+ve)276[M+H]+ii)N，N-二甲基-D-脯氨酰胺向步骤i)的副标题化合物(4.45g)中加入氢氧化钯(0.20g)和甲醇(50ml)。混合物在室温下于氢气氛中(4bar)搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤除去催化剂并蒸发除去溶剂得到为固体的副标题化合物。收率2.25g。1HNMRδ(CDCl3)3.81-3.90(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.00(3H，s)，2.98(3H，s)，2.74-2.87(1H，m)，2.50(1H，bs)，2.05-2.20(1H，m)，1.59-1.90(3H，m)。iii)1-(氨磺酰基)-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺向步骤ii)的副标题化合物(2.20g)的二噁烷(25ml)溶液中加入磺胺(7.20g)，混合物加热回流45小时。反应混合物冷却并吸附于硅胶上，然后通过柱色谱纯化(5％甲醇/EtOAc)得到为油状物的副标题产物。收率1.6g。MSAPCI(+ve)222[M+H]+1HNMRδ(DMSO)6.63(2H，bs)，4.58-4.61(1H，m)，3.18-3.40(2H，m)，3.04(3H，s)，2.80(3H，s)，2.00-2.10(1H，m)，1.70-2.00(3H，m)。iv)1-({[2-(苄硫基)-6-氯嘧啶-4-基]氨基}磺酰基)-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺在0℃下，将60％氢化钠(0.42g)加入至步骤iii)的副标题产物(1.50g)的DMF(20ml)溶液中。混合物搅拌1小时，然后逐滴加入实施例19步骤ii)的副标题产物(1.60g)的DMF(5ml)溶液。使混合物冷却至室温并就地搅拌2天。向混合物中加入盐酸水溶液(100ml)，过滤所得到的沉淀。该固体用EtOAc(200ml)搅拌并过滤得到为固体的副标题化合物。收率2.0g。MSAPCI(+ve)456[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.40-7.50(2H，m)，7.20-7.40(2H，m)，7.21-7.30(1H，m)6.70(1H，s)，5.10-5.20(1H，m)，4.32(2H，s)，3.20-3.40(2H，m)，3.04(3H，s)，2.80(3H，s)，2.00-2.10(1H，m)，1.80-1.88(1H，m)，1.70-1.88(2H，m)。实施例27N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺将甲磺酰氯(0.15ml)加入至步骤iii)的副标题产物(0.40g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.53ml)的DCM(15ml)溶液中，保持搅拌30分钟。再加入一份甲磺酰氯(0.15ml)和N，N-二异丙基乙基胺(0.53ml)，继续保持搅拌30分钟。反应溶液用H2O(2×20ml)萃取，有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到棕色油状物。将残余物稀释于THF(7ml)中，用氢氧化钠水溶液(1.5ml的2.5M溶液)在室温下处理1小时。反应混合物用2M盐酸溶液酸化至pH1，保持搅拌1小时，然后混合物用氢氧化钠溶液中和，硅胶浓缩并通过柱色谱纯化(Et2O然后EtOAc)。然后将粗产物通过反相HPLC纯化(乙腈/0.02M氢氧化铵(90％至5％的水相))得到为白色固体的标题化合物。收率0.12g。MSAPCI(+ve)421[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.57(1H，t)，7.48(1H，t)，7.26(1H，s)，7.17(1H，t)，5.85(1H，s)，4.71(1H，s)，4.38(2H，s)，3.98(1H，s)，3.43-3.24(2H，m)，3.20(3H，s)，1.05(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)6-氨基-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮根据实施例1步骤i)的步骤，用3-氯-2-氟苄基溴化物(11.0g)处理4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(8.4g)制备副标题化合物，得到为白色固体的副标题化合物。收率14.1g。MSAPCI(+ve)286[M+H]+ii)6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶-4-胺根据实施例1步骤ii)的步骤，由步骤i)的产物(2.00g)制备副标题化合物，得到为绿色泡沫的副标题产物，其在接下来的步骤中直接使用。MSAPCI(+ve)304[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(3-氯-2-氟-苄基)硫基]嘧啶-4，6-二胺将N，N-二异丙基乙基胺(5.2ml)加入至(R)-丙胺醇(2.56ml)和步骤ii)的副标题产物的NMP(35ml)溶液中，先在100℃下搅拌24小时，然后再在140℃下搅拌24小时。冷却至环境温度后，加入咪唑(2.60g)以及叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.60g)的THF(10ml)溶液，保持搅拌1小时。真空除去挥发物，残余物通过柱色谱纯化(1∶1Et2O/异己烷)得到为黄色油状物的副标题化合物。收率1.70g。MSAPCI(+ve)457[M+H]+实施例28N-(2-[(2，3-二氯苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根据实施例27的步骤，由步骤iii)的副标题产物(0.4g)合成标题化合物，得到为白色固体的标题化合物。收率0.15g。MSAPCI(+ve)437[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.55(1H，s)，7.66(1H，d)，7.55(1H，dd)，7.31(1H，t)，7.26(1H，s)，5.78(1H，s)，4.71(1H，s)，4.46(2H，s)，3.99(1H，s)，3.41-3.24(2H，m)，3.20(3H，s)，1.05(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)6-氨基-2-[(2，3-二氯苄基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮根据实施例1步骤i)的步骤，用2，3-二氯苄基溴化物(3.30g)处理4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(2.22g)制备副标题化合物，得到为白色固体的副标题化合物。收率3.25g。MSAPCI(+ve)302[M+H]+ii)6-氯-2-[(2，3-二氯苄基)硫基]嘧啶-4-胺根据实施例1步骤ii)的步骤，由步骤i)的产物(2.00g)制备副标题化合物，得到为绿色泡沫的副标题产物，其在接下来的步骤中直接使用。MSAPCI(+ve)320[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(2，3-二氯苄基)-硫基]嘧啶-4，6-二胺根据实施例27步骤iii)的步骤，由步骤ii)的副标题产物合成副标题化合物。收率0.4g。MSAPCI(+ve)473[M+H]+实施例29N-(2-[(3-氯苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根据实施例27的步骤，由步骤iii)的副标题产物(0.4g)制备得到为白色固体的标题化合物。收率71mg。MSAPCI(+ve)403[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.52-7.17(4H，m)，5.78(1H，s)，4.70(1H，t)，4.32(2H，dd)，3.97(1H，s)，3.44-3.24(2H，m)，3.18(3H，s)，1.06(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)6-氨基-2-[(3-氯苄基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮根据实施例1步骤i)的步骤，用3-氯苄基氯化物(9.98g)处理4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(10.00g)制备副标题化合物，得到为白色固体的副标题化合物。收率15.00g。MSAPCI(+ve)268[M+H]+ii)6-氯-2-[(3-氯苄基)硫基]嘧啶-4-胺根据实施例1步骤ii)的步骤，由步骤i)的产物(2.00g)制备副标题化合物，得到为绿色泡沫的副标题产物，其在接下来的步骤中直接使用。MSAPCI(+ve)286[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(3-氯苄基)硫基]-嘧啶-4，6-二胺根据实施例27步骤iii)的步骤，由实施例29步骤ii)的副标题产物合成得到副标题化合物。收率0.4g。MSAPCI(+ve)439[M+H]+实施例30N-(2-[(2-氟-4-甲氧基苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根据实施例27的步骤，由实施例30步骤iii)的副标题产物(0.4g)合成得到为白色固体的标题化合物。收率35mg。MSAPCI(+ve)403[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.45(1H，t)，7.21(1H，s)，6.81(1H，dd)，6.73(1H，dd)，5.77(1H，s)4.71(1H，t)，4.27(2H，s)，3.74(3H，s)，3.44-3.21(2H，m)，3.20(3H，s)，1.08(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)6-氨基-2-[(2-氟-4-甲氧基苄基)硫基]嘧啶-4(3H)-酮根据实施例1步骤i)的步骤，用2-氟-4-甲氧基苄基氯化物(2.00g)处理4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(1.86g)制备副标题化合物，得到为白色固体的副标题化合物。收率2.64g。MSAPCI(+ve)282[M+H]+ii)6-氯-2-[(2-氟-4-甲氧基苄基)硫基]嘧啶-4-胺根据实施例1步骤ii)的步骤，由实施例30步骤i)的产物制备副标题化合物，得到为绿色泡沫的副标题产物，其在接下来的步骤中直接使用。MSAPCI(+ve)300[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基-(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(2-氟-4-甲氧基-苄基)硫基]嘧啶-4，6-二胺根据实施例27步骤iii)的步骤，由步骤ii)的副标题产物合成副标题化合物。收率0.4g。MSAPCI(+ve)453[M+H]+实施例31N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)哌嗪-1-磺酰胺将步骤ii)的副标题产物(0.7g)稀释于(R)-丙胺醇(4ml)中，在80℃下加热48小时。产物通过硅胶塞纯化(1∶1EtOAc/异己烷然后90∶9∶1EtOAc/甲醇/N，N-二乙基异丙基胺)。粗产物稀释于1，4-二噁烷(40ml)中，用HCl/1，4-二噁烷(0.5ml的4M溶液)处理1小时后真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(乙腈/0.02M氢氧化铵(90％至5％的水相))得到为白色固体的标题化合物。收率49mg。MSAPCI(+ve)491[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H，t)，7.46(1H，t)，7.15(1H，t)，7.06(1H，s)，5.85(1H，s)，4.69(1H，t)，4.36(2H，t)，3.89(1H，s)，3.42-3.23(2H，m)，3.05(4H，m)，2.71(4H，m)，1.05(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)4-(氨磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯将4-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.47g)的磺胺(5.25g)的混合物的1，4-二噁烷(50ml)溶液加热回流48小时。真空除去挥发物，残余物在EtOAc(100ml)和H2O(100ml)之间分层。回收有机层，水层再用EtOAc萃取(3×100ml)。然后合并有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物用二乙基醚研碎并过滤得到为白色固体的副标题化合物。收率1.91g。1HNMRδ(DMSO)6.80(2H，s)，3.40(4H，t)，2.90(4H，t)，1.41(9H，s)。ii)2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶-4，6-二醇根据实施例19步骤i)的方法，利用2-巯基嘧啶-4，6-二醇(20.0g)和3-氯-2-氟苄基溴化物制备副标题化合物，得到为白色固体的副标题化合物。收率36.2g。MSAPCI(+ve)287[M+H]+iii)4，6-二氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶将N，N-二甲基苯胺(50ml)加入至步骤ii)的副标题产物(36.2g)的氯氧化磷(200ml)浆状物中加热回流10小时。使反应冷却，真空除去过量的氯氧化磷，然后倾入冰中。混合物用EtOAc(400ml)萃取，盐水(2×100ml)洗涤，收集有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到粗产物。该粗产物通过快速色谱法纯化(EtOAc/异己烷(2至5％))得到为油状物的副标题产物。收率6.2g。MSAPCI(-ve)322[M-H]+iv)N-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-磺酰胺在0℃下，将60％氢化钠(0.22g)加入至步骤i)的副标题产物(1.78g)的DMF(10ml)溶液中。反应从冷却浴中移去，搅拌1小时，然后加入步骤iii)的副标题产物(1.46g)的DMF(5ml)溶液。反应搅拌过夜，然后真空浓缩。残余物在H2O(50ml)和EtOAc(50ml)之间分层，回收有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化(20％然后30％EtOAc/异己烷)得到为白色固体的副标题化合物。收率0.7g。1HNMRδ(DMSO)11.64(1H，s)，7.63-7.47(2H，m)，7.19(1H，t)，6.70(1H，s)，4.47(2H，s)，3.35(8H，s)，1.40(9H，s)。实施例32N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-1-(羟甲基)丙基]氨基}-嘧啶-4-基)哌嗪-1-磺酰胺将步骤iv)的副标题产物(0.27g)稀释于三氟乙酸(2ml)中并搅拌20分钟，然后真空除去挥发物。残余物稀释于DCM(20ml)中，再次真空除去挥发物。标题产物通过反相HPLC纯化(乙腈/0.02M氢氧化铵(90％至5％的水相))得到为白色固体的标题化合物。收率0.11g。MSAPCI(+ve)505[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H，t)，7.47(1H，t)，7.15(1H，t)，7.10(1H，s)，5.89(1H，s)，4.64(1H，s)，4.36(2H，s)，3.43-3.24(2H，m)，3.08(4H，m)，2.72(4H，d)，1.60(1H，m)，1.36(1H，m)，0.82(3H，t)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)叔丁基-4-[({6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸酯在0℃下，将60％氢化钠(44mg)加入至实施例31步骤iii)的副标题产物(0.40g)的DMF(6ml)溶液中。保持搅拌10分钟，然后加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷。反应从冷却浴中移去，搅拌2小时，然后反应在H2O(30ml)和EtOAc(50ml)之间分层。水层再用EtOAc萃取(2×50ml)，合并有机相，干燥(MgSO4)并浓缩得到为无色油状物的副标题产物。收率0.60g。MSAPCI(+ve)682[M+H]+ii)叔丁基-4-[((2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-1-(羟甲基)-丙基]氨基}嘧啶-4-基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)磺酰基]-哌嗪-1-羧酸酯将步骤i)的副标题产物(0.60g)稀释于(2R)-2-氨基丁-1-醇(2ml)中，在80℃下加热18小时。通过快速柱色谱(EtOAc/异己烷混合物)回收得到为无色油状物的副标题化合物。收率0.40g。MSAPCI(+ve)735[M+H]+实施例33N′-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N，N-二甲基磺胺将步骤i)的副标题产物(0.7g)稀释于(R)-丙胺醇(4ml)中，在80℃下搅拌48小时，然后在EtOAc/1M盐酸中。水层再用EtOAc萃取(3x)O，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。产物通过柱色谱纯化(25％、40％EtOAc/异己烷然后EtOAc)得到为无色油状物的标题化合物。收率0.13g。MSAPCI(+ve)450[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.43(1H，s)，7.57(1H，t)，7.47(1H，dd)，7.29(1H，s)，7.16(1H，t)，5.87(1H，s)，4.70(1H，s)，4.37(2H，t)，4.04(1H，s)，3.43-3.24(2H，m)，2.77(6H，s)，1.05(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)N′-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-N，N-二甲基-磺胺将60％氢化钠(0.48g)加入至N，N-二甲基磺胺(1.05g)的DMF(15ml)溶液中，保持搅拌10分钟，然后加入实施例31步骤iii)的副标题产物(3.56g)。反应搅拌18小时后。在H2O(30ml)和EtOAc(50ml)之间分层。水层再用EtOAc萃取(2×50ml)，合并有机相，用H2O(100ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化(20％然后30％EtOAc/异己烷)得到为白色固体的副标题化合物。收率1.57g。1HNMRδ(DMSO)11.49(1H，s)，7.56(1H，t)，7.51(1H，t)，7.19(1H，t)，6.69(1H，s)，4.44(2H，s)，2.83(6H，s)。实施例34N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(二甲基氨基)乙基磺酰胺将步骤iv)的副标题产物(0.7g)稀释于(R)-丙胺醇(2.25ml)中，在80℃下搅拌48小时。产物通过反相HPLC纯化(乙腈/0.02M氢氧化铵(90％至5％的水相))得到为白色固体的标题化合物。收率46mg。MSAPCI(+ve)478[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.6(1H，t)，7.43(1H，t)，7.15(1H，t)，6.64(1H，br.s)，5.54(1H，s)，4.35(2H，s)，3.80(1H，s)，3.41-3.11(6H，m)，2.09(6H，s)and1.08(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)2-(二甲基氨基)乙磺酸钠将乙烯基磺酸钠(18.2ml，25％水溶液w/w)和二甲胺(4.43ml，40％水溶液w/w)在密封指管(fingertube)中于105℃下加热48小时，然后真空浓缩得到为白色固体的副标题化合物。收率9.80g。1HNMRδ(CD3OD)3.05(2H，m)，2.84(2H，m)和2.30(6H，s)。ii)2-(二甲基氨基)乙磺酰氯将碳酰氯(12ml，1M的甲苯溶液)加入至步骤i)的副标题产物的DCM(20ml)和DMF(2.5ml)溶液中，搅拌3小时后真空浓缩得到为油状物的副标题化合物，其在接下来的步骤中直接使用。1HNMRδ(CD3OD)3.30(2H，m)，2.80(2H，m)和2.31(6H，s)。iii)2-(二甲基氨基)乙基磺酰胺将氨水小心加入至冷却后的步骤ii)的副标题产物的THF(50ml)溶液中，保持搅拌直到蒸发除去全部氨水，然后过滤除去为白色固体的产物。收率0.88g。1HNMRδ(CDCl3)3.20(2H，t)，2.86(2H，m)和2.30(6H，s)。iv)N-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-2-(二甲基氨基)乙基磺酰胺根据实施例33步骤i)的方法，由步骤iii)的副标题产物(0.8g)与实施例31步骤iii)的副标题产物(1.1g)反应制备得到副标题化合物，其在接下来的步骤中直接使用。产率0.7g。1HNMRδ(CDCl3)7.48(1H，t)，7.31(1H，t)，7.02(1H，t)，6.87(1H，s)，4.38(2H，s)，3.21(2H，m)，2.83(2H，m)，2.32(3H，s)，2.25(3H，s)。实施例35N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-甲基哌大嗪-1-磺酰胺将步骤iv)的产物(1.5g)的(R)-丙胺醇(3ml)溶液在80℃下加热4天。所得到的混合物用乙腈(5ml)稀释，通过反相HPLC纯化(50％至5％0.02M氢氧化铵/甲醇)得到为白色固体的标题化合物。收率1.0g。MSAPCI(+ve)506[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.60(1H，bd)，7.60(1H，m)，7.55(1H，m)，7.47(1H，bs)，7.19(1H，t)，5.88(1H，s)，4.72(1H，t)，4.37(2H，s)，3.40(1H，m)，3.30(2H，m)，3.10(4H，m)，2.30(4H，m)，2.10(3H，s)，1.05(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)4-甲基-1-哌嗪磺酰胺将N-甲基哌嗪(5ml)和磺胺(11.26g)的1，4-二噁烷(100ml)溶液加热回流48小时。减压蒸发除去溶剂，所得到的固体溶解于甲醇和水的混合物中，用SCX-石英塞处理，随后再用甲醇水溶液洗脱。然后将其用1M氨水的甲醇(x4)溶液洗脱，收集馏分，溶剂蒸发至干得到白色固体。其用Et2O研碎，过滤得到为白色固体的副标题化合物。收率5.0g。1HNMRδ(DMSO)6.75(2H，s)，2.90(4H，m)，2.40(4H，m)，2.20(3H，s)。ii)2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-4，6-嘧啶二醇向2-巯基-4，6-嘧啶二醇(64.6g)的乙醇(387ml)和H2O(387ml)的浆状物中加入氢氧化钠(18g)的H2O(82ml)溶液，形成几乎反应完全的溶液。然后在30分钟内逐滴加入2-氟-3-氯-苄基溴化物(100g)的乙醇(82ml)溶液，形成稠厚的沉淀。继续搅拌4小时，全部反应物冷却至0℃后过滤所形成的白色固体，然后用水洗涤。收集的固体在50℃下真空干燥48小时，得到为白色固体的副标题化合物。收率125.7g。MSAPCI(+ve)287[M+H]+iii)4，6-二氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-嘧啶将步骤ii)的副标题产物(125.67g)在10分钟内慢慢搅拌加入至氯氧化磷(1L)中。加料完成后，在10分钟内小心分批加入N，N-二甲基苯胺(92ml)，形成几乎反应完全的溶液。然后将其在120℃下搅拌15小时。冷却后的反应混合物倾在粉碎的冰上用EtOAc萃取(x3)。合并有机相，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂得到棕色油状物，其通过柱色谱纯化(2％EtOAc/异己烷)得到为白色固体的副标题化合物。收率113g。1HNMRδ(CDCl3)7.41(1H，m)，7.30(1H，m)，7.0(2H，m+s)，4.40(2H，s)。iv)N-[6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-4-嘧啶基-4-甲基-1-哌嗪磺酰胺在0℃下，向步骤i)的副标题产物(2.0g)的无水DMF(20ml)溶液中在5分钟内分批加入60％氢化钠(0.9g)。在0℃下搅拌30分钟后，加入步骤iii)的副标题产物(3.6g)的DMF(10ml)溶液，全部反应物在室温下搅拌24小时。反应混合物小心用2M盐酸水溶液猝灭，直到pH为7.4。蒸发除去溶剂至干，残余物溶解于甲醇/EtOAc混合物中，用SCX柱处理，再用EtOAc洗脱。然后将其用EtOAc/三乙胺混合物洗脱，馏分蒸发至干。副标题化合物通过用Et2O研碎并过滤而纯化，得到白色固体。收率1.5g。MSAPCI(+ve)467[M+H]+实施例36N-[2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4-嘧啶基]-4-吗啉磺酰胺根据实施例35所用的步骤，由步骤ii)的产物(1.0g)和(R)-丙胺醇(5ml)得到为白色固体的标题化合物。收率0.68g。MSAPCI(+ve)493[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.60(1H，bs)，7.60(1H，m)，7.50(1H，m)，7.30(1H，bs)，7.19(1H，m)，5.90(1H，s)，4.70(1H，m)，4.20(2H，s)，4.0(1H，m)，3.80(4H，m)，3.40(2H，m)，3.10(4H，m)，1.10(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)4-吗啉磺酰胺将吗啉(5ml)和磺胺(11g)的1，4-二噁烷(100ml)溶液加热回流48小时。减压蒸发除去溶剂，所得到的固体在EtOAc和水之间分层。收集有机相，水相再用EtOAc萃取(x4)。合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。固体残余物用Et2O研碎并过滤得到为为白色结晶固体的副标题化合物。收率2.1g。1HNMRδ(DMSO)6.82(2H，s)，3.66(4H，m)，2.90(4H，m)。ii)N-[6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-4-嘧啶基]-4-吗啉磺酰胺在0℃下、于氮气氛中向步骤i)的产物(2.1g)的无水DMF(20ml)溶液中在5分钟内分批加入60％氢化钠(1.1g)。继续在0℃下搅拌30分钟后，加入实施例31步骤iii)的产物(4g)的DMF(10ml)溶液，全部反应物在室温下再搅拌24小时。反应混合物小心用2M盐酸水溶液猝灭直到pH为7.4。蒸发除去溶剂至干，残余物在EtOAc和盐水之间分层。收集有机相，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到为树胶状固体的副标题化合物。收率1.3g。MSAPCI(+ve)454[M+H]+实施例37N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺在氮气氛下，向实施例27步骤iii)的产物(1.3g)的无水吡啶(10ml)溶液和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.48g)中加入1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(1.0g)。反应混合物在55℃下搅拌5天。冷却后的反应混合物在EtOAc和1M盐酸之间分层。收集有机相，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂至干。将所得到的树胶溶解于乙腈(15ml)中，用2M盐酸(5ml)处理，全部反应物在室温下搅拌15分钟。反应混合物蒸发至干得到树胶状残余物。通过柱色谱纯化(DCM/甲醇/乙酸190∶10∶1)得到为白色固体的标题化合物。收率1.0g。MSAPCI(+ve)501[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.85(1H，bs)，7.50(2H，m)，7.18(1H，m)，5.91(1H，m)，4.36(2H，s)，3.60(3H，s)，3.30(2H，m)，2.30(3H，s)，1.10(3H，d)。实施例38N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)哌嗪-1-磺酰胺将步骤i)的副标题产物(2.0g)在1小时内稀释于DCM/三氟乙酸(10∶1)中后真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(乙腈/0.02M氢氧化铵(90％至5％的水相)得到为白色固体的标题化合物。收率6mg。MSAPCI(+ve)475[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.41(1H，m)，7.31(1H，m)，7.14(1H，m)，5.87(1H，s)，4.70(1H，t)，4.38(2H，s)，3.93(1H，br.s)，3.44-3.26(4H，m)，2.81-2.67(5H，m)，2.42(1H，m)，1.05(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)哌嗪-1-磺酰胺-4，6-二氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-嘧啶在0℃下，将60％氢化钠(0.26g)加入至实施例31步骤i)的副标题产物(3.11g)的DMF(10ml)溶液中。反应从冷却浴中移去，搅拌1小时后加入实施例39步骤ii)的副标题产物(5.0g)的DMF(5ml)溶液。反应搅拌过夜后真空浓缩。残余物在H2O(50ml)和EtOAc(50ml)之间分层，回收有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化(20％、25％然后30％EtOAc/异己烷)得到为白色固体的中间体。将该物质稀释于(R)-丙胺醇(12ml)中，在80℃下加热72小时。残余物在H2O(50ml)和EtOAc(50ml)之间分层，收集有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到为白色固体的副标题化合物。收率2.0g。1HNMRδ(DMSO)7.15-6.93(3H，m)，6.20(1H，s)，5.00(1H，d)，4.29(2H，s)，3.71(1H，dd)，3.57(1H，dd)，3.42(4H，t)，3.20(4H，t)，1.46(9H，s)，1.21(3H，d)。实施例39N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺将步骤iii)的副标题产物(0.5g)的(R)-丙胺醇(1.2ml)在80℃下加热18小时后，在EtOAc和H2O之间分层。回收有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(1∶90∶109AcOH/EtOAc/异己烷)后，粗产物用三氟乙酸(2ml)处理，搅拌12分钟，然后通过加入1M氢氧化钠溶液至pH＞10使反应猝灭。随后加入饱和氯化铵溶液至pH为4，通过用EtOAc萃取(3×20ml)回收有机相。有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率90mg。MSAPCI(+ve)446[M+H]+1HNMRδ(CDC13)7.24-7.21(1H，m)，7.08-6.97(2H，m)，6.01(1H，s)，5.06-4.95(1H，m)，4.35(2H，s)，4.20-4.05(1H，m)，3.98(4H，t)，3.74-3.70(1H，m)，3.60-3.56(1H，m)，2.23(2H，五重峰)，1.22(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)2-[(2，3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4，6-二醇将氢氧化钾溶液(5.67g)逐滴加入至2-巯基嘧啶-4，6-二醇(14.56g)的DMF(78ml)和H2O(39ml)的悬浮液中，混合物搅拌30分钟。然后逐滴加入2，3-二氟苄基溴化物(20.86g)的THF(16ml)溶液，混合物搅拌18小时。随后使反应冷却至0℃，过滤沉淀，用H2O洗涤(4×100ml)后真空干燥得到为奶油状固体的副标题化合物。收率22.4g。1HNMRδ(DMSO)7.74(1H，s)，7.39-7.32(2H，m)，7.21-7.15(1H，m)，4.48(2H，s)。ii)4，6-二氯-2-[(2，3-二氟苄基)硫基]嘧啶将N，N-二甲基苯胺(10.3ml)加入至步骤i)的副标题产物(10.0g)的氯氧化磷(55ml)浆状物中，溶液加热回流10小时。使反应冷却，真空除去过量的氯氧化磷后，在Et2O(110ml)和H2O(275ml)之间分层，搅拌1小时。分离两层，有机层真空浓缩得到粗产物。该该粗产物通过柱色谱纯化(4％EtOAc/异己烷)得到为白色固体的副标题化合物。收率9.10g。1HNMRδ(DMSO)7.74(1H，s)，7.39-7.32(2H，m)，7.21-7.15(1H，m)4.48(2H，s)。iii)N-{6-氯-2-[(2，3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺在0℃下、于氮气氛下向实施例40步骤i)的产物(0.33g)的无水DMF(4ml)溶液中加入60％氢化钠(0.20g)。反应在冷却浴外温热15分钟后重新冷却至0℃，加入步骤ii)的产物(0.75g)的DMF(2ml)溶液，全部反应物继续在室温下搅拌3小时。反应用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.86ml)猝灭，搅拌18小时后真空除去挥发物，残余物在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之间分层。水层再用EtOAc萃取(2×100ml)，合并有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(1∶22∶177AcOH/EtOAc/异己烷)得到为无色油状物的副标题化合物。收率0.65g。1HNMRδ(CDCl3)7.34-7.30(1H，m)，7.19(1H，s)，7.13-7.02(2H，m)，5.42(2H，s)，4.45(2H，s)，4.06(4H，t)，3.65(2H，t)，2.27(2h，五重峰)，0.93(2H，t)，0.00(9H，s)。实施例40N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺将步骤vi)的副标题产物(0.5g)的三氟乙酸(5ml)溶液搅拌15分钟后，加入2M氢氧化钠溶液直到pH＞10。水相用Et2O(20ml)萃取后用2M盐酸酸化至pH为4，再用EtOAc萃取(2×20ml)。合并EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率10mg。MSAPCI(+ve)462[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H，t)，7.46(1H，t)，7.15(1H，t)，5.90(1H，s)，4.69(1H，t)，4.37(2H，s)，3.95(1H，br.s)，3.81(4H，m)，3.44-3.21(2H，m)，2.12(2H，m)，1.05(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)氮杂环丁烷-1-磺酰胺将氮杂环丁烷(4.23g)加入至磺胺(7.48g)的1，4-二噁烷(120ml)溶液中，加热回流24小时。减压除去挥发物，残余物在10分钟内悬浮于回流CHCl3(500ml)中，然后轻轻倒出。再次将残余物在10分钟内悬浮于热的CHCl3(500ml)中，然后轻轻倒出。滤液合并并真空浓缩得到为白色固体的副标题产物。收率4.1g。1HNMRδ(DMSO)6.91(2H，s)，3.74(4H，t)，2.15(2H，五重峰)。ii)N-[2-(苄硫基)-6-氯嘧啶-4-基]-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-氮杂环丁烷-1-磺酰胺根据实施例32步骤i)的方法，通过将步骤i)的副标题产物(4.6g)与实施例19步骤ii)的副标题产物(12.9)反应，制备得到为黄色油状物的副标题化合物。收率12.9g。MSAPCI(+ve)537[M+H]+iii)N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺通过实施例32步骤ii)的方法，将步骤ii)的副标题产物(12.2g)与(R)-丙胺醇(18ml)反应，制备得到为黄色油状物的副标题产物。收率11.3g。MSAPCI(+ve)540[M+H]+iv)N-(2-(苄基磺酰基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺将单份的间氯代高苯甲酸加入至步骤iii)的副标题产物(11.3g)的DCM(500ml)溶液中，搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)，剧烈搅拌直到不再观察到过氧化物。分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和盐水(50ml)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩得到为粗产物固体的副标题化合物。收率10.9g。MSAPCI(+ve)572[M+H]+v)4-((氮杂环丁烷-1-基磺酰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-硫醇钠(thiolatesodium)将硫氢化钠水合物(1.18g)加入至步骤iv)的副标题产物(8.0g)的DMSO(67ml)溶液中，所得到的绿色溶液搅拌2小时。再加入等份硫氢化钠水合物(0.79g)并搅拌1小时。这样的等份加料重复两次以上，然后溶液在50℃下加热30分钟。所得到的反应溶液在接下来的步骤中直接使用。将副标题化合物保存为储备溶液用于如实施例41-42所述的与烷基卤化物的后续反应中。MSAPCI(+ve)450[M+H]+vi)N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺将3-氯-2-氟苄基溴化物(3.13g)加入至等份的含有步骤v)的副标题产物的步骤v)的反应溶液(18ml)中，反应搅拌1小时。反应在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之间分层，有机层真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(20％然后40％EtOAc/异己烷)得到为油状物的副标题化合物，其在接下来的步骤中直接使用。MSAPCI(+ve)592[M+H]+实施例41N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，4-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺将步骤i)的副标题产物的三氟乙酸(5ml)溶液搅拌15分钟后加入2M氢氧化钠溶液直到pH＞10。然后水相先后用Et2O(20ml)和EtOAc(2×20ml)萃取。合并EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率51mg。MSAPCI(+ve)464[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.50(1H，br.s)，7.47(1H，m)，7.25(2H，m)，5.94(1H，m)，4.70(1H，br.s)，4.36(2H，s)，4.04(1H，br.s)，3.86(4H，m)，3.40-3.25(2H，m)，2.10(2H，m)，1.05(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，4-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺将2，3，4-三氟苄基溴化物(3.15g)加入至等份的含有步骤v)的副标题产物的步骤v)的反应溶液(18ml)中，反应搅拌1小时。反应在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之间分层，真空浓缩有机相。残余物通过柱色谱纯化(20％然后40％EtOAc/异己烷)得到为油状物的副标题化合物，其在接下来的步骤中直接使用。MSAPCI(+ve)594[M+H]+实施例42N-(2-[(2，3-二氟-4-甲基苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺将步骤i)的副标题产物的三氟乙酸(5ml)溶液搅拌15分钟后，加入2M氢氧化钠溶液直到pH＞10。然后水相先后用Et2O(20ml)和EtOAc(2×20ml)萃取。合并EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率42mg。MSAPCI(+ve)460[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.29(1H，t)，7.02(1H，t)，5.93(1H，s)，4.70(1H，t)，4.34(2H，s)，4.05(1H，br.s)，3.85(4H，m)，3.41(1H，m)，3.28(1H，m)，2.25(3H，s)，2.10(2H，五重峰)，1.06(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)N-(2-[(2，3-二氟-4-甲基苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺将2，3-二氟-4-甲基苄基溴化物(3.10g)加入至等份的含有步骤v)的副标题产物的步骤v)的反应溶液(18ml)中，反应搅拌1小时。反应在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之间分层，有机层真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(20％然后40％EtOAc/异己烷)得到为油状物的副标题化合物，其在接下来的步骤中直接使用。MSAPCI(+ve)590[M+H]+实施例43N-(2-[(2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺在室温下，由步骤iv)的产物(4ml)用2-氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题产物。30分钟后，反应混合物在EtOAc(20ml)和饱和盐水(20ml)之间分层。收集有机层并蒸发溶剂至干。残余物通过硅胶垫(1∶1EtOAc/异己烷)得到为树胶的中间体产物。将其溶解于乙腈(10ml)中，用1M盐酸处理，在环境温度下搅拌24小时。真空除去挥发物，残余物通过质量定向的反相HPLC纯化得到为白色泡沫的标题化合物。收率5mg。MSAPCI(+ve)387[M+H]+用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)N-[2-(苄硫基)-6-氯嘧啶-4-基]-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-甲基磺酰胺在0℃下、于氮气氛下向甲基磺酰胺(4.63g)的无水DMF(60ml)溶液中在5分钟内分批加入60％氢化钠(3.9g)。加料完成后，移去冰浴15分钟，然后再恢复。在5分钟内逐滴加入实施例19步骤ii)的副标题产物的DMF(30ml)溶液。加料完成后，移去冰浴，全部反应物在环境温度下搅拌3小时。重新恢复冰浴后向反应混合物中加入三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯化物(8.6ml)。使反应混合物冷却至环境温度，再搅拌24小时。反应混合物在EtOAc和H2O之间分层。收集有机相，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到为浅黄色油状物的副标题化合物。收率21.2g。MSAPCI(+ve)460[M+H]+ii)N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺向步骤i)的产物(21.2g)的NMP(40ml)溶液中加入(R)-丙胺醇(10g)，全部反应物在80℃下加热4小时。然后反应混合物在EtOAc和H2O之间分层。收集有机相，干燥(MgSO4)并除去溶剂得到浅黄色油状物。其通过硅胶色谱纯化(60∶40异己烷/EtOAc)得到为无色油状物的副标题化合物。收率13.9g。MSAPCI(+ve)499[M+H]+iii)N-(2-(苄基磺酰基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺在环境温度下，向步骤ii)的产物(6.8g)的DCM(300ml)溶液中搅拌加入间氯代过苯甲酸(8g)。6小时后，加入硫代硫酸钠浓溶液(50ml)，收集有机相。然后有机相先后用饱和碳酸氢钠溶液(x2)和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)并蒸发溶剂得到为无色泡沫的副标题化合物。收率7.0g。MSAPCI(+ve)531[M+H]+，MSAPCI(-ve)529[M-H]+iv)4-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-6-((甲磺酰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)嘧啶-2-硫醇钠向步骤iii)的产物(3.97g)的DMSO(30ml)溶液中加入硫氢化钠水合物(0.84g)。继续搅拌2小时，加入等份的0.42g硫氢化钠直到通过反相HPLC-MS测定起始原料完全消失。也将副标题化合物保存为储备溶液用于如实施例43-53和137所述的与烷基卤化物的后续反应中。MSAPCI(-ve)407[M-H]+实施例44N-(2-[(2，5-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2，5-二氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率5mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+，MSAPCI(-ve)403[M-H]+实施例45N-(2-[(2，4-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2，4-二氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率12mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+，MSAPCI(-ve)403[M-H]+实施例46N-(2-[(2，6-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2，6-二氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率10mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+，MSAPCI(-ve)403[M-H]+实施例47N-(2-[(2，3，6-三氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2，3，6-三氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率14mg。MSAPCI(+ve)423[M+H]+，MSAPCI(-ve)421[M-H]+实施例48N-(2-[(5-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用5-氯-2-氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率8mg。MSAPCI(+ve)421[M+H]+，MSAPCI(-ve)419[M-H]+实施例49N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，4，5-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2，4，5-三氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率7mg。MSAPCI(+ve)423[M+H]+，MSAPCI(-ve)421[M-H]+实施例50N-(2-[(3-氯-2，6-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用3-氯-2，6-二氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率27mg。MSAPCI(+ve)439[M+H]+实施例51N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，4，6-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2，4，6-三氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率42mg。MSAPCI(+ve)423[M+H]+实施例52N-(2-[(2-氯-3，6-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2-氯-3，6-二氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率40mg。MSAPCI(+ve)439[M+H]+实施例53N-(2-[(2-氯-6-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2-氯-6-氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题化合物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率32mg。MSAPCI(+ve)421[M+H]+合成实施例54-99的一般步骤向需要的磺酰氯(0.15mM)中加入实施例3步骤ii)的副标题产物(0.05mM)的吡啶(0.4ml)溶液以及4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.05mM)的吡啶(0.2ml)溶液后，反应混合物在室温下搅拌3天。加入3M盐酸(0.2ml)，保持搅拌18小时后，减压除去溶剂。残余物溶解于DMSO/H2O(400μl；3∶1)中，PORVAIR过滤器过滤，产物通过质量定向的(massdirected)反相HPLC纯化得到实施例54-99的标题产物。实施例54N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-甲基苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)369[M+H]+实施例55N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺收率11mg。MSAPCI(+ve)473[M+H]+实施例56N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}萘-2-磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)481[M+H]+实施例57N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1-(R，S)-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基磺酰胺收率4mg。MSAPCI(+ve)528[M+H]+实施例58N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-溴苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)509/511[M+H]+实施例59N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-叔丁基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)487[M+H]+实施例60N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-溴苯磺酰胺MSAPCI(+ve)509/511[M+H]+实施例61N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-(三氟甲基)苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)499[M+H]+实施例62N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺收率9mg。MSAPCI(+ve)499[M+H]+实施例63N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺收率13mg。MSAPCI(+ve)491[M+H]+实施例64N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，1，3-苯并噁二唑-4-磺酰胺收率4mg。MSAPCI(+ve)473[M+H]+实施例65N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-5-异噁唑-3-基噻吩-2-磺酰胺收率8mg。MSAPCI(+ve)504[M+H]+实施例66N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，6-二氯苯磺酰胺收率10mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+实施例67N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，6-二氟苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)467[M+H]+实施例68N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰胺收率13mg。MSAPCI(+ve)501[M+H]+实施例69N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-氯-4-氟苯磺酰胺收率9mg。MSAPCI(+ve)483/485[M+H]+实施例70N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-氯-4-氟苯磺酰胺收率15mg。MSAPCI(+ve)483/485[M+H]+实施例71N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，5-二氯苯磺酰胺收率11mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+实施例72N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-丙基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)473[M+H]+实施例73N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-溴苯磺酰胺收率17mg。MSAPCI(+ve)509/511[M+H]+实施例74N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-氯-2-甲基苯磺酰胺收率13mg。MSAPCI(+ve)479/481[M+H]+实施例75N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺收率6mg。MSAPCI(+ve)505/507/509[M+H]+实施例76N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺收率11mg。MSAPCI(+ve)491[M+H]+实施例77N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，3-二氯苯磺酰胺收率11mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+实施例78N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺收率8mg。MSAPCI(+ve)471/473[M+H]+实施例79N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-氯-6-甲基苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)479/481[M+H]+实施例80N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3，4-二氯苯磺酰胺收率13mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+实施例81N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3，5-二氯苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)499/501/503[M+H]+实施例82N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，4-二氯-5-甲基苯磺酰胺收率12mg。MSAPCI(+ve)513/515/517[M+H]+实施例83N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3，4-二氟苯磺酰胺收率15mg。MSAPCI(+ve)467[M+H]+实施例84N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-甲基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)445[M+H]+实施例85N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-甲氧基苯磺酰胺收率16mg。MSAPCI(+ve)461[M+H]+实施例86N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，5-二氟苯磺酰胺收率12mg。MSAPCI(+ve)467[M+H]+实施例87N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-氯-2，5-二甲氧基苯磺酰胺收率9mg。MSAPCI(+ve)525/527[M+H]+实施例88N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}噻吩-3-磺酰胺收率18mg。MSAPCI(+ve)437[M+H]+实施例894-乙酰基-N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}苯磺酰胺收率6mg。MSAPCI(+ve)473[M+H]+实施例90N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-氯-4，5-二氟苯磺酰胺收率5mg。MSAPCI(+ve)501/503[M+H]+实施例91N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-5-氯-2，4-二氟苯磺酰胺收率4mg。MSAPCI(+ve)501/503[M+H]+实施例92N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-氯-2，5-二氟苯磺酰胺收率9mg。MSAPCI(+ve)501/503[M+H]+实施例93N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}联苯基-4-磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)507[M+H]+实施例94N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺收率10mg。MSAPCI(+ve)475[M+H]+实施例95N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-3-氯-4-甲基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)479/481[M+H]+实施例96N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-溴-2-甲基苯磺酰胺收率5mg。MSAPCI(+ve)523/525[M+H]+实施例97N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-苯氧基苯磺酰胺收率7mg。MSAPCI(+ve)523[M+H]+实施例98N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-4-氯-2，5-二甲基苯磺酰胺收率14mg。MSAPCI(+ve)493/495[M+H]+实施例99N-{2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-羟基-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-2，3，4-三氟苯磺酰胺收率5mg。MSAPCI(+ve)485[M+H]+合成实施例100-105的一般方法向需要的磺酰氯(0.15mM)中加入实施例3步骤ii)的副标题产物(0.05mM)的吡啶(0.4ml)溶液和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.05mM)的吡啶(0.2ml)溶液后，反应混合物在室温下搅拌3天。加入3M盐酸(0.2ml)，保持搅拌18小时后，减压除去溶剂。残余物溶解于DMSO/H2O(400μl；3∶1)中，PORVAIR过滤器过滤后，产物通过质量定向的反相HPLC纯化得到为溶液样本的实施例100-105的标题产物。实施例100N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺MSAPCI(+ve)461[M+H]+实施例101N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-2，4-二氯苯磺酰胺MSAPCI(+ve)499[M+H]+实施例102N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)噻吩-2-磺酰胺MSAPCI(+ve)437[M+H]+实施例103N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-2，5-二甲基苯磺酰胺MSAPCI(+ve)459[M+H]+实施例104N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺MSAPCI(+ve)449[M+H]+实施例105N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)丁烷-1-磺酰胺MSAPCI(+ve)411[M+H]+实施例106N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吗啉-4-磺酰胺将2，3-二氟苄基溴化物(0.95g)加入至整份含有步骤iv)的副标题产物的步骤iv)的反应溶液(2ml)中，反应搅拌2小时。反应在EtOAc(20ml)和盐水(20ml)之间分层。水层用EtOAc(2×20ml)萃取，有机层真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(30％然后40％EtOAc/异己烷)得到为油状物的副标题产物，将其稀释于乙腈(5ml)和2M盐酸(5ml)中，搅拌过夜后真空除去挥发物。粗产物通过反相HPLC纯化(梯度95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率0.17g。MSAPCI(+ve)476[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.57(1H，bs)，7.40(1H，bt)，7.32(2H，m)，7.15(1H，m)，5.90(1H，s)，4.71(1H，bs)，4.39(2H，t)，4.02(1H，bs)，3.60(4H，t)，3.40(1H，m)，3.30(1H，m)，3.18(4H，bs)，1.06(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)N-{6-氯-2-[苄硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}吗啉-4-磺酰胺根据实施例32步骤i)的方法，利用实施例19步骤ii)的副标题产物(8.9g)和实施例36步骤i)的副标题产物(4.7g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(6.1g)制备得到为油状物的副标题化合物。收率11.8g。MSAPCI(+ve)401[M+H]+ii)N-(2-[苄硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吗啉-4-磺酰胺根据实施例43步骤ii)的方法，通过将步骤i)的副标题产物(11.75g)与(R)-丙胺醇(3.4ml)的NMP(30ml)溶液反应制备得到为黄色油状物的副标题产物。收率12.2g。MSAPCI(+ve)570[M+H]+iii)N-(2-[苄基磺酰基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吗啉-4-磺酰胺将单份的间氯代过苯甲酸(5.87g)加入至步骤iii)的副标题产物(5.83g)的DCM(220ml)溶液中搅拌2.5小时。再加入整份的间氯代过苯甲酸(1.0g)，保持搅拌1小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)，剧烈搅拌直到不再观察到有过氧化物。分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和盐水(50ml)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩得到为米白色粗产物固体的副标题化合物。收率5.6g。MSAPCI(+ve)602[M+H]+iv)4-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基-6-(吗啉-4-基磺酰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)嘧啶-2-硫醇钠将硫氢化钠水合物(0.62g)加入至步骤iii)的副标题产物(2.5g)的DMSO(5ml)溶液中，该绿色溶液搅拌1.25小时。再加入整份的硫氢化钠水合物(0.28g)，搅拌45分钟。再加入整份的硫氢化钠水合物(0.32g)，搅拌1.25小时后加入最后一整份硫氢化钠水合物(0.10g)的DMSO(1ml)溶液。所得到的反应溶液用DMSO(10ml)萃取，其在接下来的步骤中直接使用。也将副标题化合物保存为储备溶液用于如实施例107-110所述的与烷基卤化物的后续反应中。MSAPCI(+ve)480[M+H]+实施例107N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，4-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}吗啉-4-磺酰胺将2，3，4-三氟苄基溴化物(1.04g)加入至整份的含有实施例106步骤iv)的副标题产物的实施例106步骤iv)的反应溶液(2ml)中，反应搅拌2小时。反应在EtOAc(20ml)和盐水(20ml)之间分层。水层用EtOAc萃取(2×20ml)，有机层真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(50％然后60％EtOAc/异己烷)得到为油状物的副标题产物，将其稀释于乙腈(5ml)和2M盐酸(5ml)中，搅拌过夜后真空除去挥发物。粗产物通过反相HPLC纯化(梯度95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率0.14g。MSAPCI(+ve)494[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.57(1H，bs)，7.45(1H，bs)，7.25(2H，m)，5.90(1H，s)，4.71(1H，bs)，4.36(2H，s)，4.02(1H，s)，3.60(4H，bs)，3.38(1H，m)，3.30(1H，m)，3.15(4H，bs)，1.07(3H，d)。实施例108N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，5-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}吗啉-4-磺酰胺将2，3，5-三氟苄基溴化物(1.04g)加入至整份的含有实施例106步骤iv)的副标题产物的实施例106步骤iv)的反应溶液(2ml)中，反应搅拌2小时。反应在EtOAc(20ml)和盐水(20ml)之间分层。水层用EtOAc萃取(2×20ml)，有机层真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(50％然后60％EtOAc/异己烷)得到为油状物的副标题产物，将其稀释于乙腈(5ml)和2M盐酸(5ml)中，搅拌过夜后真空除去挥发物。粗产物通过反相HPLC纯化(梯度95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率0.16g。MSAPCI(-ve)492[M-H]-1HNMRδ(DMSO)10.61(1H，bs)，7.38(3H，bm)，5.91(1H，s)，4.71(1H，bs)，4.36(2H，t)，4.02(1H，bs)，3.59(4H，bs)，3.37(1H，m)，3.30(1H，m)，3.14(4H，bs)，1.05(3H，d)。实施例109N-(2-[(2，3-二氟-4-甲基苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吗啉-4-磺酰胺将2，3，-二氟-4-甲基苄基溴化物(1.02g)加入至整份的含有实施例106步骤iv)的副标题产物的实施例106步骤iv)的反应溶液(2ml)中，反应搅拌2小时。反应在EtOAc(20ml)和盐水(20ml)之间分层。水层用EtOAc萃取(2×20ml)，有机层真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(70％EtOAc/异己烷)得到为油状物的副标题产物，将其稀释于乙腈(5ml)和2M盐酸(5ml)中，搅拌过夜后真空除去挥发物。粗产物通过反相HPLC纯化(梯度95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率0.12g。MSAPCI(-ve)488[M-H]-1HNMRδ(DMSO)10.57(1H，bs)，7.28(2H，bs)，7.02(1H，t)，5.90(1H，bs)，4.71(1H，bs)，4.34(2H，bm)，4.03(1H，bs)，3.59(4H，bs)，3.39(1H，m)，3.30(1H，m)，3.15(4H，bs)，2.24(3H，s)，1.07(3H，d)。实施例110N-(2-[(4-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)吗啉-4-磺酰胺将4-氯-2-氟苄基溴化物(1.03g)加入至整份的含有实施例106步骤iv)的副标题产物的实施例106步骤iv)的反应溶液(2ml)中，反应搅拌2小时。反应在EtOAc(20ml)和盐水(20ml)之间分层。水层用EtOAc萃取(2×20ml)，有机层真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(66％EtOAc/异己烷)得到为油状物的副标题产物，将其稀释于乙腈(5ml)和2M盐酸(5ml)中，搅拌过夜后真空除去挥发物。粗产物通过反相HPLC纯化(梯度95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率90mg。MSAPCI(-ve)490[M-H]-1HNMRδ(DMSO)10.56(1H，bs)，7.63(1H，bt)，7.42(1H，d)，7.31(1H，bs)，7.23(1H，d)，5.90(1H，s)，4.72(1H，bs)，4.32(2H，bs)，4.30(1H，bs)，3.59(4H，bs)，3.40(1H，m)，3.30(1H，m)，3.15(4H，bs)，1.06(3H，d)。实施例111N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吡咯烷-1-磺酰胺将2，3-二氟苄基溴化物(2.65g)加入至整份的含有步骤v)的副标题产物的步骤v)的反应溶液(12.6ml)中，反应搅拌1小时。反应在EtOAc(20ml)和H2O(20ml)之间分层，回收有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩残余物通过柱色谱纯化(650∶350∶1异己烷/EtOAc/AcOH)得到为油状物的副标题化合物，将其稀释于三氟乙酸(2ml)中搅拌12分钟后通过加入1M氢氧化钠溶液至pH＞10，使反应猝灭。水相用Et2O洗涤后加入饱和氯化铵溶液酸化该水相至pH4，然后用EtOAc萃取(3×20ml)。合并EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩粗产物通过反相HPLC纯化(梯度95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率0.52g。MSAPCI(+ve)460[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.25-7.20(1H，m)，7.08-6.97(2H，m)，5.95(1H，s)，4.98(1H，d)，4.34(2H，s)，4.15-4.01(1H，m)，3.73-3.69(1H，m)，3.60-3.55(1H，m)，3.39(4H，t)，1.93-1.90(4H，m)，1.21(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)吡咯烷-1-磺酰胺将吡咯烷(3.37g)和磺胺(7.10g)的1，4-二噁烷(110ml)溶液加热回流24h。减压蒸发除去溶剂，所得到的固体悬浮于CHCl3中。悬浮液过滤，滤液真空浓缩得到为白色固体的副标题化合物。收率5.35g。1HNMRδ(CDCl3)4.46(2H，s)，3.31(4H，t)，1.96-1.92(4H，m)。ii)N-[2-(苄硫基)-6-氯嘧啶-4-基]-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-吡咯烷-1-磺酰胺在0℃下、于氮气氛下，向步骤i)的产物(5.0g)的无水DMF(60ml)溶液中加入60％氢化钠(2.66g)。反应在冷却浴外温热15分钟后重新冷却至0℃，加入实施例19步骤ii)的产物(9.03g)的DMF(20ml)溶液，全部反应物继续在室温下搅拌3小时。反应用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(6.50ml)猝灭，搅拌18小时后真空除去挥发物，残余物在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之间分层。水层进一步用EtOAc洗涤(2×100ml)，合并有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(1∶18∶181AcOH/EtOAc/异己烷)得到为无色油状物的副标题化合物。收率8.26g。MSAPCI(+ve)515[M+H]+iii)N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡咯烷-1-磺酰胺根据实施例43步骤ii)的方法，通过将步骤ii)的副标题产物(8.26g)与(R)-丙胺醇(3.61g)的NMP(60ml)溶液反应，制备得到为黄色油状物的副标题产物。收率7.6g。MSAPCI(+ve)554[M+H]+iv)N-(2-(苄基磺酰基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}吡咯烷-1-磺酰胺将单份的间氯代过苯甲酸(11.07g)加入至步骤iii)的副标题产物(9.41g)的DCM(44ml)溶液中，搅拌6小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)并剧烈搅拌直到不再观察到有过氧化物。分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和盐水(50ml)萃取，干燥(MgSO4)并浓缩得到为无色泡沫的副标题化合物。收率1.0g。MSAPCI(+ve)531[M+H]+v)4-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-6-((吡咯烷-1-基磺酰基){[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氨基)嘧啶-2-硫醇钠将硫氢化钠水合物(2.15g)加入至步骤iii)的副标题产物(4.5g)的DMSO(37.8ml)溶液中，所得得到的绿色溶液搅拌1小时。再加入整份硫氢化钠水合物(0.1g)并搅拌1小时。继续加入整份的硫氢化钠水合物(0.1g)，搅拌2小时后加入最后一整份的硫氢化钠水合物(0.05g)。所得到的反应溶液在接下来的步骤中直接使用。也将副标题化合物保存为储备溶液用于如实施例112-113所述的与烷基卤化物的后续反应中。MSAPCI(+ve)351[M+H]+实施例112N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，4-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}吡咯烷-1-磺酰胺根据实施例111的方法，利用实施例111步骤v)的副标题产物(12.6ml)和2，3，4-三氟苄基溴化物(2.88g)制备得到为白色固体的标题化合物。收率0.12g。MSAPCI(+ve)478[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.22-7.16(1H，m)，7.01-6.86(2H，m)，5.95(1H，s)，5.01(1H，d)，4.30(2H，s)，4.07(1H，m)，3.74-3.70(1H，m)，3.60-3.56(1H，m)，3.39(4H，t)，1.94-1.90(4H，m)，1.23(3H，d)。实施例113N-(2-[(2，3-二氟-4-甲基苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)吡咯烷-1-磺酰胺根据实施例111的方法，利用实施例111步骤v)的副标题产物(12.6ml)和2，3-二氟-4-甲基苄基溴化物(2.83g)制备得到为白色固体的标题化合物。收率40mg。MSAPCI(-ve)372[M-H]-1HNMRδ(DMSO)10.36(1H，s)，7.27(1H，t)，7.01(1H，t)，5.78(1H，s)，4.69(1H，t)，4.32(2H，s)，4.03-3.87(1H，m)，3.33-3.29(1H，m)，3.28-3.22(4H，m)，2.24(3H，s)，1.78-1.75(4H，m)，1.06(3H，d)。实施例114N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)哌啶-1-磺酰胺将步骤ii)的副标题产物在(R)-丙胺醇(2ml)中于80℃下加热8天后在EtOAc(50ml)和H2O(50ml)之间分层。回收有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩残余物通过柱色谱纯化(550∶450∶1EtOAc/异己烷/AcOH)得到为白色固体的标题化合物。收率106mg。MSAPCI(+ve)474[M+H]+1HNMRδ(CDCL3)7.24-7.20(1H，m)，7.08-6.98(2H，m)，6.02(1H，s)，4.36(2H，s)，4.18-3.96(1H，m)，3.74-3.70(1H，m)，3.61-3.57(1H，m)，3.26(4H，t)，1.65-1.59(4H，m)，1.57-1.51(2H，m)，1.22(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)哌啶-1-磺酰胺将哌啶(3.0g)和磺胺(5.93g)在1，4-二噁烷(100ml)中加热回流24小时。减压蒸发除去溶剂，所得到的固体悬浮于CHCl3。悬浮液过滤，滤液真空浓缩得到为白色固体的副标题化合物。收率3.85g。1HNMRδ(DMSO)6.65(2H，s)，2.92(4H，t)，1.59-1.53(4H，m)，1.45-1.40(2H，m)。ii)N-{3-氯-5-[(2，3-二氟苄基)硫基]苯基}哌啶-1-磺酰胺在0℃下，将60％氢化钠(0.20g)加入至步骤i)的副标题产物(0.4g)的DMF(6.7ml)溶液中。反应在冷却浴外温热15分钟后重新冷却至0℃，持续15分钟。然后加入实施例39步骤ii)的副标题产物(0.75g)的DMF(2ml)溶液，保持搅拌3小时。反应混合物用甲醇化的盐酸酸化后真空浓缩。残余物在EtOAc(100ml)和H2O(200ml)之间分层，回收有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(1∶20∶79AcOH/EtOAc/异己烷)得到为无色油状物的副标题化合物。收率1.3g。MSAPCI(+ve)435[M+H]+实施例115N-(2-[(2-氟-3-甲基苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺将步骤iii)的副标题产物(1.0g)的(R)-丙胺醇(1.5ml)溶液在80℃下加热18小时后在EtOAc和H2O之间分层。回收有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(1∶76∶133AcOH/EtOAc/异己烷)后，粗产物稀释于三氟乙酸(2ml)中，搅拌12分钟后通过加入1M氢氧化钠溶液至pH＞10使反应猝灭。水相用Et2O萃取后，用饱和氯化铵溶液酸化至pH为4，再用EtOAc萃取(3×20ml)。EtOAc萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(梯度95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率0.33g。MSAPCI(+ve)401[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.53(1H，s)，7.36(1H，t)，7.17(1H，t)，7.01(1H，t)，5.77(1H，s)，4.70(1H，s)，4.33(2H，s)，4.01(1H，s)，3.42-3.37(1H，m)，3.32(3H，s)，3.31-3.26(1H，m)，2.23(3H，s)，1.07(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)2-[(2-氟-3-甲基苄基)硫基]嘧啶-4，6-二醇根据实施例39步骤i)的方法，利用2-氟-3-甲基苄基溴化物(7.0g)、2-巯基嘧啶-4，6-二醇(5.0g)和氢氧化钾(1.93g)制备得到为黄色固体的副标题化合物。收率8.36g。MSAPCI(+ve)267[M+H]+ii)4，6-二氯-2-[(2-氟-3-甲基苄基)硫基]嘧啶根据实施例39步骤ii)的方法，利用步骤i)的副标题产物(8.36g)、氯氧化磷(47ml)和N，N-二甲基苯胺(8.9ml)制备得到为白色结晶的副标题化合物。收率7.32g。1HNMRδ(CDCL3)7.32(1H，t)，7.10(1H，t)，7.03(1H，s)，6.96(1H，t)，4.40(2H，s)，2.28(3H，s)。iii)N-{6-氯-2-[(2-氟-3-甲基苄基)硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺根据实施例39步骤iii)的方法，利用步骤ii)的副标题产物(2.45g)、甲基磺酰胺(0.76g)、60％氢化钠(0.64g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.42ml)制备得到为无色油状物的副标题化合物。收率3.14g。MSAPCI(+ve)434[M+H]+实施例116N-{2-[(2-氟-3-甲基苄基)硫基]-6-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺根据实施例115的方法，利用实施例115步骤iii)的副标题产物(1.0g)、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.5ml)和三氟乙酸(2ml)制备得到为白色固体的标题化合物。收率0.19g。MSAPCI(+ve)415[M+H]+1HNMRδ(CDCL3)7.25(1H，t)，7.08(1H，t)，6.97(1H，t)，5.95(1H，s)，4.94(1H，s)，4.34(2H，s)，3.64(2H，s)，3.16(3H，s)，2.28(3H，s)，1.36(6H，s)。实施例117N-(2-[(2-氟-3-甲基苄基)硫基]-6-{[(1R)-1-(羟甲基)丙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根据实施例115的方法，利用实施例115步骤iii)的副标题产物(1.0g)、(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(1.5ml)和三氟乙酸(2ml)制备得到为白色固体的标题化合物。收率0.19g。MSAPCI(+ve)415[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.52(1H，s)，7.36(1H，t)，7.17(1H，t)，7.01(1H，t)，5.81(1H，s)，4.65(1H，s)，4.32(2H，s)，3.92(1H，s)，3.42-3.37(1H，m)，3.31(3H，s)，3.34-3.29(1H，m)，2.23(3H，s)，1.65-1.56(1H，m)，1.41-1.32(1H，m)，0.84(3H，t)。实施例118N-(2-{[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]硫基}-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根据实施例115的方法，利用步骤iii)的副标题产物(0.21g)和(R)-丙胺醇(0.3ml)制备得到为浅黄色结晶的标题化合物。收率0.12g。MSAPCI(+ve)455[M+H]+1HNMRδ(CDCl3)7.71(1H，t)，7.49(1H，t)，7.19(1H，t)，5.95(1H，s)，5.07(1H，s)，4.35(2H，s)，3.74-3.69(1H，m)，3.59-3.54(1H，m)，3.15(3H，s)，1.20(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)2-{[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]硫基}嘧啶-4，6-二醇根据实施例39步骤i)的方法，利用2-氟-3-(三氟甲基)苄基溴化物(2.0g)、2-巯基嘧啶-4，6-二醇(1.12g)和氢氧化钾(0.44g)制备得到为黄色固体的副标题化合物。收率2.23g。MSAPCI(+ve)321[M+H]+ii)4，6-二氯-2-[(2-氟-(3-三氟甲基)苄基)硫基]嘧啶根据实施例39步骤ii)的方法，利用步骤i)的副标题产物(2.23g)、氯氧化磷(10.4ml)和N，N-二甲基苯胺(2.0ml)，制备得到为白色结晶的副标题化合物。收率1.7g。1HNMRδ(CDCl3)7.75(1H，t)，7.52(1H，t)，7.18(1H，t)，7.06(1H，s)，4.43(2H，s)。iii)N-(6-氯-2-{[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]硫基}嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺根据实施例39步骤iii)的方法，利用步骤ii)的副标题产物(0.57g)、甲基磺酰胺(0.15g)、60％氢化钠(0.26g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.3ml)制备得到为无色油状物的副标题化合物。收率0.21g。1HNMRδ(CDCl3)7.77(1H，t)，7.53(1H，t)，7.19(1H，t)，7.12(1H，s)，5.32(2H，s)，4.45(2H，s)，3.66(2H，t)，3.32(3H，s)，0.93(2H，t)，0.00(9H，s)。实施例119N-(2-[(2，3-二氟-4-甲基苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2，3-二氟-4-甲基苄基溴化物(1.46g)猝灭制备标题化合物，得到为白色固体的标题化合物。收率4mg。MSAPCI(+ve)419[M+H]+1HNMRδ(CD3OD)7.27-7.23(1H，m)，6.93-6.89(1H，m)，5.56(1H，s)，4.41(2H，s)，3.91-3.81(1H，m)，3.55-3.50(1H，m)，3.48-3.43(1H，m)，3.03(3H，s)，2.25(3H，s)，1.16(3H，d)。实施例120N-(2-[(2-氟-3-甲氧基苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根据实施例40的方法，利用步骤vii)的副标题产物(0.24g)和三氟乙酸(1.0ml)制备得到为白色泡沫的标题化合物。收率0.11g。MSAPCI(+ve)417[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.24(1H，bs)，7.06(3H，m)，5.77(1H，s)，4.70(1H，bt)，4.33(2H，t)，4.00(1H，bs)，3.82(3H，s)，3.40(1H，m)，3.28(1H，m)，3.20(3H，s)，1.06(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)2-氟-3-甲氧基苯甲酸将五亚甲基二亚乙基四胺(31.2ml)加入至2-氟苯甲醚(15.0g)的THF(450ml)溶液中。反应混合物冷却至-78℃，逐滴加入正丁基锂(59.6ml，2.5M的己烷溶液)。保持搅拌2小时后将该溶液逐滴加入至含有固体二氧化碳颗粒的烧瓶中。反应完全后(30分钟)，混合物温热至室温后真空除去挥发物。将残余物溶解于10％氢氧化钠溶液(300ml)中用Et2O萃取(3x)。水相用浓盐酸酸化至pH为1后用DCM萃取。有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到为黄色固体的副标题化合物。收率7.1g。1HNMRδ(CDCl3)7.50(1H，m)，7.12(2H，m)，3.91(3H，s)。ii)(2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇将氢化铝锂(83.5ml，1M的THF溶液)以保持温和回流的速度逐滴加入至步骤i)的副标题产物(7.1g)的Et2O(180ml)悬浮液中。加料完成后，反应搅拌1.5小时。逐滴加入15％氢氧化钠溶液直到不再观察到冒泡。过滤所得到的白色沉淀，滤液用H2O稀释(100ml)。真空除去有机相，残余物用Et2O萃取(100ml)。有机相用2M氢氧化钠溶液(150ml)、H2O(150ml)、盐水(150ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到为白色结晶固体的副标题化合物。收率5.5g。1HNMRδ(CDCl3)7.00(3H，m)，4.77(2H，d)，3.89(3H，s)，1.77(1H，t)。iii)1-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯将三苯基膦(11.1g)加入至步骤ii)的副标题产物(5.0g)的DCM(200ml)溶液中，然后逐滴加入四溴化碳(14.0g)。反应搅拌4小时后，再加入三苯基膦(2.0g)和四溴化碳(2.0g)，保持搅拌1小时。混合物浓缩至体积为30ml，然后稀释于Et2O(300ml)中。固体沉淀过滤，用Et2O洗涤(3x)并真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱纯化(10％Et2O/异己烷)得到为透明油状物的副标题化合物。收率5.2g。1HNMRδ(CDCl3)7.05(1H，m)，6.93(2H，m)，4.52(2H，s)，3.89(3H，s)。iv)2-[(2-氟-3-甲氧基苄基)硫基]嘧啶-4，6-二醇根据实施例39步骤i)的方法，利用1-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯(4.5g)、2-巯基嘧啶-4，6-二醇(2.96g)和氢氧化钾(1.15g)制备得到为白色固体的副标题化合物。收率5.0g。1HNMRδ(DMSO)7.10(3H，m)，5.21(1H，bs)，4.38(2H，s)，3.83(3H，s)。v)4，6-二氯-2-[(2-氟-3-甲氧基苄基)硫基]嘧啶根据实施例39步骤ii)的方法，利用步骤iv)的副标题产物(4.91g)、氯氧化磷(42.6ml)以及N，N-二甲基苯胺(4.9ml)制备得到为白色固体的副标题化合物。收率4.1g。1HNMRδ(DMSO)7.74(1H，s)，7.09(3H，m)，4.43(2H，s)，3.83(3H，s)。vi)N-{6-氯-2-[(2-氟-3-甲氧基苄基)硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺根据实施例39步骤iii)的方法，利用步骤v)的副标题产物(2.0g)、甲基磺酰胺(0.60g)、60％氢化钠(0.50g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.11ml)制备得到为无色油状物的副标题化合物。收率2.42g。MSAPCI(+ve)509[M+H]+vii)N-{6-氯-2-[(2-氟-3-甲氧基苄基)硫基]嘧啶-4-基}-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺将步骤vi)的副标题产物(0.3g)的(R)-丙胺醇(1.5ml)溶液在90℃下搅拌2.5小时。反应混合物稀释于EtOAc(50ml)中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(50％EtOAc/异己烷)得到为树胶的副标题化合物。收率0.24g。MSAPCI(+ve)547[M+H]+实施例121N-(2-[(2-氟-3-甲氧基苄基)硫基]-6-{[(1R)-1-(羟甲基)丙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根据实施例40的方法，利用步骤i)的副标题产物(0.24g)和三氟乙酸(1.0ml)制备得到为白色泡沫的标题化合物。收率0.11g。MSAPCI(+ve)431[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.10(1H，bs)，7.06(3H，m)，5.80(1H，bs)，4.64(1H，bs)，4.30(2H，t)，3.85(1H，bs)，3.82(3H，s)，3.39(1H，bm)，3.20(3H，bs)，1.61(1H，p)，1.36(1H，p)，0.83(3H，t)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)N-(2-[(2-氟-3-甲氧基-苄基)硫基]-{6-{[(1R)-1-(羟甲基)丙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}甲基磺酰胺将实施例120步骤vi)的副标题化合物(0.3g)的(2R)-2-氨基丁-1-醇(1.5ml)溶液在90℃下搅拌2.5小时。反应混合物稀释于EtOAc(50ml)中，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(50％EtOAc/异己烷)得到为树胶的副标题化合物。收率0.26g。MSAPCI(+ve)561[M+H]+实施例122N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(3-甲氧基-2-甲基苄基)硫基]-嘧啶-4-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺将步骤i)的副标题化合物(0.4g)和(R)-丙胺醇(0.11ml)的NMP(1.0ml)溶液在90℃下搅拌2小时。反应混合物冷却后用乙腈(4ml)和2M盐酸(1ml)稀释，保持搅拌10分钟。减压除去部分溶剂，反应混合物稀释于EtOAc(50ml)中，用H2O(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色油状物。残余物通过反相HPLC纯化(梯度90％至5％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率12mg。MSAPCI(+ve)497[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.70(1H，bs)，7.03(4H，m)，5.88(1H，bs)，4.69(2H，bs)，3.90(1H，bs)，3.54(3H，s)，3.37(1H，m)，3.28(3H，s)，3.25(1H，m)，2.26(3H，s)，1.03(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)N-{6-氯-2-[(3-甲氧基-2-甲基苄基)硫基]嘧啶-4-基}-1，2-二甲基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-磺酰胺根据实施例39步骤iii)的方法，利用实施例120步骤v)的副标题产物(2.3g)、1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(0.60g)、60％氢化钠(0.87g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.5ml)制备得到为无色油状物的副标题化合物。收率2.2g。MSAPCI(+ve)646[M+H]+实施例123N-{6-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-2-甲[(3-甲氧基-2-甲基苄基)硫基]嘧啶-4-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺根据实施例122的方法，利用实施例122步骤i)的副标题产物(0.40g)和2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.20ml)然后2M盐酸(1.0ml)制备得到为白色固体的标题化合物。收率13mg。MSAPCI(+ve)511[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.28(1H，bs)，7.04(3H，m)，5.23(1H，bs)，5.72(1H，s)，4.23(2H，s)，3.82(3H，s)，3.52(3H，s)，3.35(2H，bs)，2.25(3H，s)，1.18(6H，s)。实施例124N-{6-{[(1R)-1-(羟甲基)丙基]氨基}-2-[(3-甲氧基-2-甲基苄基)硫基]嘧啶-4-基}-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺根据实施例122的方法，利用实施例122步骤i)的副标题产物(0.40g)、和(R-2-氨基丁醇(0.19ml)以及2M盐酸(1.0ml)制备得到为白色固体的标题化合物。收率46mg。MSAPCI(+ve)511[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.72(1H，bs)，7.03(1H，bs)，7.00(3H，bs)，5.92(1H，bs)，4.62(1H，bs)，4.26(2H，s)，3.82(4H，bs+s)，3.54(3H，s)，3.36(1H，m)，2.27(3H，s)，1.57(1H，m)，1.35(1H，m)，0.81(3H，t)。实施例125N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1，1，1-三氟甲基磺酰胺在-10℃下，将三氟甲磺酸酐(0.38ml)逐滴加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.4g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.7ml)的DCM溶液中。15分钟后加入饱和碳酸氢钠(10ml)，通过用DCM萃取(2×10ml)回收有机相。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物溶解于THF(10ml)中用四丁基铵氟化物(5ml，1M的THF溶液)处理15分钟后，用1M盐酸酸化至pH为1。加入EtOAc(10ml)后，有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(2％甲醇/DCM)得到树胶，将其由二噁烷(20ml)冻干得到为泡沫的标题化合物。收率0.37g。MSAPCI(+ve)422[M+H]+1HNMRδ(DMSO)13.30(1H，s)，8.44(1H，d)，7.42(2H，d)，7.37-7.24(3H，m)，6.20(1H，s)，4.48-4.41(2H，m)，4.28-4.16(1H，m)，3.46-3.28(2H，m)，1.09(3H，d)。实施例126N-(2-(苄硫基)-5-氯-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺将实施例3的标题化合物(0.4g)溶解于DCM(20ml)中，用N-氯代琥珀酰亚胺(0.14g)处理2小时。真空除去挥发物，残余物通过反相HPLC纯化((梯度95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率0.25g。MSAPCI(-ve)402[M-H]-1HNMR(DMSO)10.33(1H，s)，7.41(2H，d)，7.35-7.20(3H，m)，6.76(1H，d)，4.79(1H，t)，4.39-4.29(2H，m)，4.28-4.16(1H，m)，3.50-3.31(2H，m)，1.12(3H，d)。实施例127N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-2-氯苯磺酰胺将2-氯苯甲磺酰氯(0.17g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(66mg)的吡啶(2ml)溶液和N，N-二甲基氨基吡啶(24mg)中。反应混合物搅拌18小时。减压除去挥发物，残余物稀释于THF(5ml)中，用2M盐酸(5ml)处理5分钟。蒸发除去溶剂，残余物在DCM之间分层，用饱和碳酸氢钠处理至pH呈中性。有机层用H2O和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到固体。该物质通过柱色谱纯化(20％EtOAc/DCM)得到为橙色固体的标题化合物。收率19mg。MSAPCI(+ve)464[M+H]+1HNMRδ(DMSO)10.88(1H，s)，8.07(1H，d)，7.66(2H，m)，7.56(1H，m)，7.27(5H，m)，6.45(1H，bd)，6.09(1H，s)，5.91(1H，s)，4.24(2H，q)，3.85(1H，bt)，3.30(2H，m)，1.02(3H，d)。实施例128N-(2-[(3，4-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)甲基磺酰胺根据实施例27的方法，利用步骤iii)的副标题产物(0.3g)和甲磺酰氯(0.16ml)制备标题化合物。收率77mg。MSAPCI(+ve)405[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.51(1H，m)，7.33(2H，m)，5.78(1H，s)，4.70(1H，bs)，4.30(2H，q)，3.95(1H，bs)，3.33(2H，m)，3.20(3H，s)，1.05(3H，d)。用于上述化合物的中间体按照下面的方法制备i)6-氨基-2-[(3，4-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-醇根据实施例1步骤i)的步骤，用3，4-二氟苄基溴化物(2.66g)处理4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(2.0g)制备副标题化合物，得到为白色固体的副标题化合物。收率3.35g。1HNMRδ(DMSO)7.54(1H，m)，7.32(2H，m)，6.58(2H，bs)，4.96(1H，bs)，4.29(2H，s)。ii)6-氯-2-[(3，4-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-胺根据实施例1步骤ii)的步骤，由步骤i)的产物(3.35g)制备副标题化合物，得到为绿色泡沫的副标题产物，其在接下来的步骤中直接使用。MSAPCI(+ve)368[M+H]+iii)N-((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-[(3，4-二氟苄基)-硫基]嘧啶-4，6-二胺将N，N-二异丙基乙基胺(4.9ml)加入至(R)-丙胺醇(5.0ml)溶液以及步骤ii)的副标题产物中，在120℃下搅拌7天后在H2O和DCM之间分层。有机相用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到残余物，其通过柱色谱纯化(8∶1EtOAc/异己烷)。残余物用咪唑(0.29g)以及叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.63g)的DMF(1.5ml)溶液处理，保持搅拌18小时。反应混合物在EtOAc和H2O之间分层，回收有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(6∶4Et2O/异己烷)得到为树胶的副标题化合物。收率0.61g。MSAPCI(+ve)441[M+H]+实施例129N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺根据实施例127的方法，利用实施例3步骤ii)的副标题产物(0.2g)和2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(0.49g)制备标题化合物。收率84mg。MSAPCI(+ve)486[M+H]+1HNMRδ(DMSO/D2O)7.59(1H，d)7.55(1H，s)，7.27(6H，m)，5.65(1H，s)，4.17(2H，t)，4.01(2H，s)，3.81(1H，bs)，3.37(1H，m)，3.24(1H，m)，3.09(2H，t)，2.84(2H，t)，1.03(3H，d)。实施例1305-{[(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-2-糠酸将氯化氢(2ml，4M的二噁烷溶液)加入至步骤ii)的副标题产物(30mg)中，搅拌2小时。真空除去挥发物，残余物通过反相HPLC纯化(梯度95％至50％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率20mg。MSAPCI(+ve)436[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.40(2H，d)，7.30(3H，m)，6.97(1H，d)，6.91(1H，d)，5.85(1H，s)，4.34(2H，q)，4.02(1H，bs)，3.39(1H，m)，3.30(1H，m)，1.07(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)5-[({2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-2-糠酸甲酯将5-(氯磺酰基)-2-糠酸甲酯(0.54g)加入至实施例3步骤ii)的副标题产物(0.5g)的吡啶(15ml)溶液和N，N-二甲基氨基吡啶(0.15g)中。反应混合物搅拌18小时。再加入整份的磺酰氯(0.27g)，继续保持搅拌18小时。蒸发除去溶剂，残余物通过柱色谱纯化(25％EtOAc/异己烷)得到为黄色玻璃状的副标题化合物。收率0.24g。1HNMRδ(DMSO)7.38(7H，m)，7.09(1H，bs)，5.95(1H，s)，4.42(2H，s)，4.26(1H，bs)，3.87(3H，s)，3.54(2H，bm)，1.12(3H，d)，0.85(9H，s)，0.01(6H，m)。ii)5-[({2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-2-糠酸将氢氧化锂(33mg)加入至步骤i)的副标题产物(0.23g)的THF/H2O(1ml/1ml)溶液中，保持搅拌1小时。真空除去THF，残余物用AcOH酸化后用EtOAc萃取。然后有机相用H2O洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(梯度95％至20％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率0.14g。1HNMRδ(DMSO)7.13(6H，m)，6.84(2H，d)，5.72(1H，s)，4.26(2H，s)，3.93(1H，bs)，3.58(1H，m)，3.34(1H，m)，1.07(3H，d)，0.84(9H，s)，0.00(6H，s)。实施例131N-(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-5-(哌嗪-1-基羰基)呋喃-2-磺酰胺将氯化氢(2ml，4M的二噁烷溶液)加入至步骤i)的副标题产物(0.12g)中，搅拌2小时。真空除去挥发物，残余物通过反相HPLC纯化(梯度95％至50％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率68mg。MSAPCI(+ve)533[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.35(2H，d)，7.24(3H，m)，7.02(1H，d)，6.86(1H，d)，5.68(1H，s)，4.21(2H，t)，3.84(1H，bs)，3.73(4H，bs)，3.38(1H，m)，3.25(1H，m)，3.01(4H，bs)，1.05(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)4-[({2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基-乙基)氨基]-嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45mg)、N-羟基苯并三唑(33mg)、然后二环己基碳二亚胺(50mg)加入至实施例130步骤ii)的副标题产物(0.14g)的DCM(5ml)溶液中。1小时后，过滤反应，用DCM充分洗涤。合并的过滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(40％EtOAc/异己烷)得到为白色固体的副标题化合物。收率0.17g。MSAPCI(+ve)747[M+H]+实施例1325-{[(2-(苄硫基)-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基-2-糠酰胺将2M盐酸(10ml)加入至步骤i)的副标题产物(0.20g)的THF(10ml)溶液中搅拌3小时。真空除去挥发物，残余物用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(梯度95％至50％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率31mg。MSAPCI(-ve)490[M-H]-1HNMRδ(DMSO)7.39(2H，d)，7.28(3H，m)，7.05(2H，bs)，5.93(1H，vbs)，4.78(1H，bs)，4.35(2H，bs)，4.13(1H，vbs)，3.40(2H，m)，3.09(3H，bs)，2.95(3H，bs)，1.07(3H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)5-[({2-(苄硫基)-6-[((1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)氨基]-嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-N，N-二甲基-2-糠酰胺将实施例130步骤i)的副标题产物(0.37g)在40％二甲胺水溶液(4.2ml)中搅拌18小时。真空除去挥发物，残余物用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(50％EtOAc/异己烷)得到为黄色树胶的副标题化合物。收率0.14g。MSAPCI(+ve)606[M+H]+实施例133N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺根据实施例39的方法，利用步骤ii)的副标题产物(0.37g)、和(R)-丙胺醇(1ml)制备得到为白色固体的标题化合物。收率6mg。MSAPCI(+ve)519[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H，t)，7.47(1H，p)，7.15(1H，s)，5.80(1H，s)，4.67(1H，t)，4.35(2H，s)，3.90(1H，bs)，3.57(2H，s)，3.38(4H，m)，2.24(2H，t)，1.04(3H，d)，0.94(6H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺将顺式-2，6-二甲基哌嗪(5.0g)和磺胺(10.0g)的1，4-二噁烷(100ml)溶液在110℃下搅拌72小时。真空除去挥发物，残余物悬浮于EtOAc中。滤液蒸发得到黄色固体(4.3g)。将1g该物质溶解于甲醇中，经SCX包袋(cartridge)(10g)处理。包袋用50％甲醇水溶液(200ml)洗涤后，副标题产物用5％氢氧化溶液/甲醇(200ml)洗脱。减压除去溶剂得到为黄色固体的副标题化合物。收率0.46g。MSAPCI(+ve)194[M+H]+ii)N-(6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基)-顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-磺酰胺在0℃下，将60％氢化钠(0.19g)加入至搅拌后的步骤i)的副标题产物(0.45g)的DMF(4.2ml)溶液。移去冷却浴15分钟后重新冷却至0℃，加入实施例31步骤iii)的副标题产物(0.76g)的DMF(2ml)溶液。在室温下搅拌3小时后，混合物用2M盐酸酸化至pH为4，真空除去挥发物。残余物溶解于甲醇中，经SCX包袋(10g)处理。包袋用甲醇(200ml)洗涤后，副标题产物用10％三乙胺/甲醇(300ml)洗脱。减压除去溶剂，残余物用Et2O研碎得到为黄色固体的副标题化合物。收率0.37g。MSAPCI(+ve)480/482/484[M+H]+实施例134N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)-4-乙基哌嗪-1-磺酰胺将步骤ii)的副标题产物(1.92g)的(R)-丙胺醇(5ml)溶液在80℃下加热72小时。然后反应混合物稀释于甲醇中，通过反相HPLC纯化(梯度95％至60％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为黄色玻璃状的标题化合物。收率90mg。MSAPCI(+ve)519[M+H]+1HNMRδ(DMSO)7.59(1H，t)，7.47(1H，t)，7.16(2H，bt)，5.86(1H，s)，4.69(1H，bm)，4.36(2H，t)，3.91(1H，vbs)，3.38(2H，m)，3.12(4H，bs)，2.28(6H，m)，1.05(3H，d)，0.96(3H，t)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)4-乙基哌嗪-1-磺酰胺将N-乙基哌嗪(5.0g)和磺胺(10.0g)在1，4-二噁烷(100ml)中于110℃下搅拌72小时。真空除去挥发物，将5g残余物溶解于甲醇中，经SCX包袋(70g)处理。包袋用50％甲醇水溶液(200ml)洗涤后，副标题产物用10％三乙胺/甲醇(100ml)洗脱。减压除去溶剂得到为浅褐色固体的副标题化合物。收率3.0g。MSAPCI(-ve)192[M-H]-ii)N-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-4-乙基哌嗪-1-磺酰胺根据实施例133步骤ii)的方法，利用步骤i)的副标题产物(3.0g)、60％氢化钠(1.24g)以及实施例31步骤iii)的副标题产物(5.0g)制备得到为橙色树胶的副标题化合物。收率0.73g。MSAPCI(+ve)480[M+H]+实施例135N-{2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-嘧啶-4-基}-顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺将步骤i)的副标题产物(0.26g)的2-氨基-2-甲基丙醇(1ml)溶液在90℃下加热3.5小时，然后再在55℃下加热72小时。随后反应混合物稀释于EtOAc中，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物稀释于三氟乙酸(2ml)中搅拌15分钟后，真空除去挥发物，残余物与甲苯共沸(2x)。粗产物通过反相HPLC纯化(梯度95％至50％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为固体的标题化合物。收率48mg。MSAPCI(+ve)533[M+H]+1HMRδ(DMSO)7.58(1H，t)，7.47(1H，t)，7.17(1H，t)，5.88(1H，s)，4.36(2H，s)，3.46(4H，m)，2.73(2H，bs)，2.30(2H，t)，1.21(6H，s)，0.97(6H，d)。用于该化合物的中间体按照下面的方法制备i)N-{6-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-顺式-3，5-二甲基-N-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}哌嗪-1-磺酰胺根据实施例39步骤iii)的方法，利用实施例133步骤i)的副标题产物(2.6g)、实施例31步骤iii)的副标题产物(4.35g)、60％氢化钠(0.99g)以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(2.38ml)制备得到为黄色树胶的副标题化合物。收率3.4g。MSAPCI(+ve)610[M+H]+实施例136N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-(R，S)-[(1-[(1-苯乙基)硫基]嘧啶-4-基}甲基磺酰胺将甲磺酰氯(0.16ml)加入至搅拌后的步骤ii)的副标题产物(0.29g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.36ml)的DCM(5ml)溶液中。搅拌18小时后，减压除去挥发物，残余物稀释于THF(8ml)中，用1M氢氧化钠溶液(4.2ml)处理。6小时后加入2M盐酸至pH为1，保持搅拌3天。然后反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，产物用DCM萃取。有机相用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(梯度95％至25％0.02M氢氧化铵/乙腈)得到为白色固体的标题化合物。收率90mg。MSAPCI(+ve)383[M+H]+1HNMR(DMSO)7.45(2H，d)，7.33(2H，t)，7.24(1H，m)，5.77(1H，bs)，4.93(1H，q)，4.71(1H，bs)，3.41(1H，m)，3.30(1H，m)，3.23(3H，bs)，1.67(3H，dd)，1.07(3H，dd)。用于标题化合物的中间体按照下面的方法制备i)6-氨基-2-[(1-苯乙基)硫基]嘧啶-4-醇根据实施例1步骤i)的步骤制备副标题化合物，用α-甲基苄基溴化物(5.74g)处理4-氨基-6-羟基-2-巯基嘧啶一水合物(5.0g)得到副标题化合物，其在接下来的步骤中直接使用。MSAPCI(+ve)352[M+H]+ii)N-((1R)-2-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙基)-2-(R，S)-[(1-苯乙基)硫基]-嘧啶-4，6-二胺根据实施例1步骤ii)的步骤，由步骤i)的产物制备副标题化合物，得到为绿色泡沫的副标题产物，然后将其稀释于(R)-丙胺醇(12.2ml)、N，N-二异丙基乙基胺(11.8ml)以及NMP(16ml)中，在130℃下搅拌3天后在H2O和DCM之间分层。有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到残余物，其通过柱色谱纯化(8∶2EtOAc/异己烷)。残余物用咪唑(2.7g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5.95g)的DMF(30ml)溶液处理，保持搅拌18小时。反应混合物在EtOAc和H2O之间分层，回收有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(6∶4Et2O/异己烷)得到为树胶的副标题化合物。收率1.3g。MSAPCI(+ve)419[M+H]+实施例137N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，4-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}甲基磺酰胺利用实施例43描述的方法，由实施例43步骤iv)的产物溶液(4ml)用2，3，4-三氟苄基溴化物(0.5g)猝灭制备标题产物，得到为白色泡沫的标题化合物。收率32mg。MSAPCI(+ve)423[M+H]+实施例138N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(R)-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺根据实施例37的方法，由实施例27步骤iii)的产物(1.4g)利用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(1.0g)制备得到为白色固体的标题化合物。通过柱色谱纯化(DCM/甲醇/AcOH190∶10∶1)。收率1.0g。MSAPCI(+ve)488[M+H]+1HNMR(DMSO)7.85(1H，bs)，7.75(1H，s)，7.50(2H，m)，7.18(1H，m)，5.91(1H，m)，4.36(2H，s)，3.60(3H，s)，3.30(2H，m)，1.10(3H，d)。权利要求1.一种式(1)的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯其中R1是选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基的基团；其中该基团任选被1、2或3个独立选自氟、腈、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；其中R2是C3-7碳环基，其任选被1、2或3个独立选自下面的取代基取代(a)氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9；(b)任选含有1、2或3个选自O、S、-NR8的原子的3-8元环，该环任选被C1-3烷基或氟取代；或(c)苯基或杂芳基，它们中的每一个任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代；或者R2是选自C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基的基团；其中该基团任选被1、2或3个独立选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-苯基)氨基甲酰基、羧基、苯氧基羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代；其中R3是氢或独立地是R2；R4是氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中该基团任选被1或2个独立选自卤素、苯基、-OR11和-NR12R13的取代基取代；R5和R6独立地是氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16和NR15SO2R16的取代基取代；或者R5和R6与其相连的氮原子一起形成任选再含有选自氧和氮原子的杂原子的4-至7-元饱和杂环环系，该环任选被1、2或3个独立选自苯基、-OR14、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SONR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任选被1或2个独立选自卤素、-NR15R16和-OR17基团的取代基取代)的取代基取代；R10是氢或选自C1-6烷基和苯基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、苯基、-OR17和-NR15R16的取代基取代；每个R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17独立地是氢、C1-6烷基或苯基；X是氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基(任选被1或2个选自卤素、-OR11和-NR12R13的取代基取代)、-NR5R6、-COOR7、-NR8COR9、硫基、C1-6烷硫基(任选被1或2个选自卤素、-OR17、-NR15R16的取代基取代)、-SO2R10或选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6和-NR8SO2R9的取代基取代；Rx是三氟甲基、-NR5R6、苯基、萘基、其中杂环可以是部分或完全饱和的且一个或多个环碳原子可以形成羰基的单环或双环杂芳基，其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或者Rx是选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6链炔基的基团，其中该基团任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代；其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基或三氟甲基的取代基取代；或者Rx和X一起形成任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基的取代基取代的4至8-元磺酰胺环，其中苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基的取代基取代。2.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，其中R2是任选被1或2个羟基取代基取代的C1-8烷基。3.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，其中R1是任选被1、2或3个独立选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苄基。4.一种化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，其中R3是氢。5.一种化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，其中X是氢。6.一种化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，其中Rx是甲基、1-甲基咪唑基、1，2-二甲基咪唑基、N，N-二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基。7.一种化合物，它选自N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)甲基磺酰胺N-[2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-4-吗啉磺酰胺N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)哌啶-1-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吡咯烷-1-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，4-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}吗啉-4-磺酰胺N-(2-[(2，3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-4-基)吗啉-4-磺酰胺N-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺N-{6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-2-[(2，3，4-三氟苄基)硫基]-嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺N′-(2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-嘧啶-4-基)-N，N-二甲基磺胺N-[2-[[(3-氯-2-氟苯基)甲基]硫基]-6-[(R)-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；以及其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。8.根据权利要求1-7中任意一项的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，用作药物。9.根据权利要求1-7中任意一项的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，用作用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或者牛皮癣的药物。10.根据权利要求1-7中任意一项的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，用作用于治疗癌症的药物。11.根据权利要求1-7中任意一项的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗人类疾病或病症的药物中的用途，在所述疾病或病症中调节趋化因子受体活性是有益的。12.根据权利要求1-7中任意一项的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合症、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或者牛皮癣的药物中的用途。13.根据权利要求1-7中任意一项的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗癌症的药物中的用途。14.一种药物组合物，它含有根据权利要求1-7中任意一项的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯；以及可药用稀释剂或载体。15.用于制备根据权利要求1的化合物的方法，它包括下述步骤a)将其中R1、R2和R3和X如权利要求1中定义的式(2)化合物使用其中Rx如权利要求1中定义的磺酰氯(RxSO2Cl)处理；或b)将其中R1、Rx和X如权利要求1中定义、L是卤素且Y是氢或保护基团的式(7)化合物使用如式(1)中定义的NR2R3类型的亲质子胺在存在或不存在适宜碱和溶剂的条件下处理；或者c)将其中R1、Rx和X如式(1)中定义且L是卤素的式(8)化合物使用其中Rx除NR5R6之外其它如式(1)中定义的式RxSO2NH2的磺酰胺在适宜碱和溶剂的存在下处理；以及独立地对于每种可选方法a)、b)、或c)，然后任选地以任意顺序进行(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)i)除去任意的保护基团；ii)将式(1)化合物转化为其它式(1)化合物iii)形成盐iv)形成前药v)形成体内可水解酯。16.一种联合疗法，它包括同时或连续施用式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯或者含有式(1)化合物的药物组合物或制剂以及其它疗法和/或另外的药剂。17.如权利要求16所请求保护的联合疗法，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合症、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或者牛皮癣。18.如权利要求16所请求保护的联合疗法，用于治疗癌症。19.一种药物组合物，它含有联合有其它药剂的式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。20.如权利要求19所请求保护的药物组合物，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠病、肠易激综合症、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或者牛皮癣。21.如权利要求19所请求保护的药物组合物，用于治疗癌症。全文摘要式(1)化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎性肠疾病、应激性肠综合症、骨关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎、牛皮癣或癌症。文档编号C07D401/12GK1681795SQ03822149公开日2005年10月12日申请日期2003年7月23日优先权日2002年7月27日发明者马克·R·埃布登,普伦吉·梅加尼,科林·本尼恩,安东尼·R·库克,罗杰·V·邦纳特申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司