专利名称：8－三烷基硅氧基－2－甲基－9－苯基－7－氧代－7,8,9,10－四氢咪唑并[1,2－h][1,7 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，其作为制备药物的中间体应用于制药工业。
现有技术国际专利申请WO 02/34749、WO 01/72757、WO 01/72756、WO01/72754、WO 00/17200和WO 98/42707公开了具有特殊取代模式的三环咪唑并吡啶衍生物，其适用于治疗胃肠疾病。在该专利申请中，给出了反应示意流程，其中表明从咪唑并吡啶-8-酮开始制得了最终产品。这些咪唑并吡啶-8-酮更详细地描述在国际专利申请WO 01/72748中。
发明内容
本发明涉及一类化合物，其可用作制备现有技术中提及的化合物的重要的中间体；还涉及具有类似基本结构的其他化合物。
因此，第一方面，本发明涉及式1化合物及其盐， 其中，R1是氢、甲基或羟甲基，R2a和R2b都是氢或一起表示一个键，R3是1-7C烷基，R4是1-7C烷基，和
R5是1-7C烷基。
1-7C烷基表示具有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例有庚基，异庚基(5-甲基己基)，己基，异己基(4-甲基戊基)，新己基(3，3-二甲基丁基)，戊基，异戊基(3-甲基丁基)，新戊基(2，2-二甲基丙基)，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
式1化合物的适宜的盐具体是与强碱形成的所有的盐，例如钠、钾或锂盐。
所要强调的式1化合物为这样一些化合物及其盐，其中R1是甲基，R2a和R2b都是氢或一起表示一个键，R3是1-7C烷基，R4是1-4C烷基，R5是1-4C烷基。
优选的式1化合物为这样一些化合物及其盐，其中R1是甲基，R2a和R2b都是氢或一起表示一个键，R3是叔丁基，R4是甲基，和R5是甲基。
本发明化合物可以例如按照下面的反应示意流程来制备。示意流程在下面的示意流程中，式1化合物的制备用实例方式描述，式中R2a和R2b都是氢(相当于式1a化合物)。
初始的式(2)化合物叙述于WO 01/72748。式(3)的硅醚也是本发明的主题，它可按照专家已知的方法来制备，例如，在碱性条件下，使苯基异丝氨酸乙酯与叔丁基二甲基氯化硅反应。(2)与(3)的反应优选在合适的催化剂存在下进行，例如，对甲苯磺酸，并且同时进行除水。最初形成中间体亚胺，然后进行环闭合，该反应通过使用强碱来进行，例如叔丁酸钾，叔丁酸锂，双(三甲基硅基)氨基钠，或优选的二异丙基氨基锂。
为了制备如下的式1化合物，其中R2a和R2b一起表示一个键(相当于式1b化合物)， 将式1a化合物用适当的试剂脱氢(氧化)，例如使用二氧化锰，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲或2，3-二氯-5，6-二氰基-p-苯并醌(DDQ)。
例如在国际专利申请WO 98/42707中的示意流程8中作为中间体列出的8-羟基-7-氧代-7，8，9，10-四氢咪唑并[1，2-h][1，7]二氮杂萘可从化合物1b通过例如用盐酸水解制得。因此，本发明还涉及式1b化合物通过其水解在制备式4化合物中的应用。
下面的实施例用来更加详细地说明本发明，并不限制本发明。类似地，其他的式1化合物(此处没有明确地叙述其制备方法)可以通过类似方法或者用本领域技术人员本身熟悉的方法、用常规技术来制得。缩写min表示分钟，h表示小时。
实施例1.苯基异丝氨酸乙酯的叔丁基-二甲基-硅醚将1323克(4.06摩尔)(R，R)-苯基异丝氨酸乙酯溶解于6.6升二氯甲烷中。向此溶液中加入397.4克咪唑和724克叔丁基二甲基氯化硅。将混合物在室温搅拌16小时。然后依次用6升和4升水洗涤该反应混合物。得到的清亮二氯甲烷层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的1509克标题化合物不需纯化可直接用于实施例2。
2.7-(叔丁基-二甲基硅烷基氧)-2，3-二甲基-8-苯基-5，7，8，9-四氢-4H-1，3a，9-三氮杂环戊二烯并[a]萘-6-酮往溶解在10.5升甲苯中的实施例1得到的1509克苯基异丝氨酸乙酯的叔丁基-二甲基硅醚中加入14克对甲苯磺酸一水合物和736克2，3-二甲基-6，7-二氢-5-H-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-酮。将混合物搅拌并在回流状态下煮沸，直到在所用的Dean-Stark集水器中收集到80毫升水为止。将混合物冷冻至-15℃，加入6升四氢呋喃。用1小时往此溶液中滴加6升2M的二异丙基氨基锂(在四氢呋喃/正庚烷中的溶液)。将该混合物在没有外部冷却的条件下搅拌30分钟(温度升至-5℃)，然后用7升氯化铵水溶液使反应终止。分出两层。有机层用硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂后，分离出1811克粗的7-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-2，3-二甲基-8-苯基-5，7，8，9-四氢-4H-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-6-酮。将该物质溶解于3.9升沸腾的甲醇中，并搅拌冷冻至-5℃。收集形成的沉淀，并用1.75升冷甲醇洗涤。干燥后得到558克标题化合物。将母液浓缩至1.5升，并在-5℃搅拌几小时。收集沉淀，用0.25升甲醇洗涤。分离出另一部分96.5克标题化合物。总收率是654.5克(38.5％)。
3.7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，3-二甲基-8-苯基-8，9-二氢-7H-1，3a，9-三氮杂环戊二烯并[a]萘-6-酮将558克(1.32摩尔)7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，3-二甲基-8-苯基-5，7，8，9-四氢-4H-1，3a，9三氮杂环戊二烯并[a]萘-6-酮溶于2.6升THF和5.36升甲苯中。将混合物搅拌并在5℃的冰/水浴中冷冻。用1小时时间分批加入376克(1.66摩尔)DDQ。在15℃继续搅拌另外2小时。氧化完全以后(用HPLC检查)，反应混合物用2.066升2M氢氧化钠水溶液骤冷。将得到的悬浮液过滤，滤饼用1升甲苯洗涤。将呈两层体系的滤液分开，有机层用2升10％氯化钠水溶液洗。用硫酸钠干燥后，有机层经过滤并减压浓缩。粗产品用0.5升甲醇处理，并再次真空浓缩。将536克标题化合物粗品溶于700毫升甲醇并冷冻至-15℃。收集形成的沉淀，用100毫升冷(-15℃)甲醇洗涤并干燥。得到342克标题化合物黄色固体。
4.7-羟基-2，3-二甲基-8-苯基-8，9-二氢-7H-1，3a，9-三氮杂环戊二烯并[a]萘-6-酮将386.5克(0.916摩尔)7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2，3-二甲基-8-苯基-8，9-二氢-7H-1，3a，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-6-酮悬浮于1.4升甲醇中并在冰/水浴上冷却至10℃。然后加入0.734升30％HCl水溶液。悬浮液变成清澈的，几秒钟之后形成新的沉淀。将得到的悬浮液搅拌2小时。加入1.1升25％氨水后，将此碱性悬浮液(pH＝9.6)搅拌1小时。收集形成的固体并用1.1升水洗涤，然后干燥。为了除去剩余的硅基原料，该固体用1升乙醚洗涤并再次干燥。得到273.5克标题化合物。
权利要求
1.式1化合物及其盐， 其中R1是氢、甲基或羟甲基，R2a和R2b都是氢或一起表示一个键，R3是1-7C烷基，R4是1-7C烷基，和R5是1-7C烷基。
2.权利要求1的式1化合物及其盐，其中R1是甲基，R2a和R2b都是氢或一起表示一个键，R3是1-7C烷基，R4是1-4C烷基，和R5是1-4C烷基。
3.权利要求1的式1化合物及其盐，其中R1是甲基，R2a和R2b都是氢或一起表示一个键，R3是叔丁基，R4是甲基，和R5是甲基。
4.权利要求1的式1化合物及其盐，其中R2a和R2b都是氢，其可用式1a表征， 式中R1是氢，甲基或羟甲基，R3是1-7C烷基，R4是1-7C烷基，和R5是1-7C烷基。
5.权利要求1的式1化合物及其盐，其中R2a和R2b一起表示一个键，其可用式1b表征， 式中R1是氢，甲基或羟甲基，R3是1-7C烷基，R4是1-7C烷基，和R5是1-7C烷基。
6.制备权利要求4中式1a化合物的方法， 包括使式2化合物与式3化合物反应；式2中的R1具有权利要求4中给出的定义，式3中的R3、R4和R5具有权利要求4中给出的定义，并且使得到的亚胺中间体经过环闭合反应。
7.式3化合物， 其中R3是1-7C烷基，R4是1-7C烷基，和R5是1-7C烷基。
8.权利要求5的式1b化合物通过将其水解用于制备式4化合物， 其中R1是氢，甲基或羟甲基。
全文摘要
8－三烷基硅氧基－2－甲基－9－苯基－7－氧代－7，8，9，10－四氢咪唑并[1，2－h][1，7]二氮杂萘，式(1)化合物及其盐是制备预防和治疗肠胃病的化合物的有用的中间体。其中R1是氢，甲基或羟甲基，R2a和R2b都是氢或一起表示一个键，R3是1－7C烷基，R4是1－7C烷基，和R5是1－7C烷基。
文档编号C07D471/14GK1726031SQ200380105889
公开日2006年1月25日 申请日期2003年12月18日 优先权日2002年12月20日
发明者J·克克, B·科尔, J·森-比尔芬格, T·弗里斯 申请人:奥坦纳医药公司