专利名称：外消旋西酞普兰二醇和 /或 s －或r －西酞普兰二醇的制备方法及这些二醇在制备外 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备外消旋西酞普兰二醇和R-或S-西酞普兰二醇的方法，即将化合物R-和S-西酞普兰二醇(R-和S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苄腈)的初始非外消旋混合物分离成外消旋西酞普兰二醇部分和富含S-二醇或R-二醇的部分。本发明还涉及这些分离的西酞普兰二醇在制备相应的外消旋西酞普兰和/或S-或R-西酞普兰中的用途，所述的外消旋西酞普兰和/或S-或R-西酞普兰包含在一种药物组合物中。
背景技术：
西酞普兰是一种公知的抗抑郁药，其在市场上已销售多年并且具有下列结构 西酞普兰可以通过如美国专利号4,650,884中所述的4-[4-(二甲氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苄腈(外消旋西酞普兰二醇)的闭环反应制备。产物西酞普兰是一种R-和S-对映体的外消旋混合物。
此外，西酞普兰的S-对映体(依他普仑)是一种选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)型的有价值的抗抑郁药。依他普仑可以通过如EPB 1347 066中所述的S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苄腈(S-二醇)在构型保持下的闭环反应制备。在产物依他普仑中，与S-西酞普兰相比，R-西酞普兰的数量应小于3％。
此外，WO 03000672中描述了一种由R-和S-二醇的混合物(R-二醇超过50％)制备R-和S-西酞普兰混合物(S-对映体超过50％)的方法。
从上面可以看出，外消旋西酞普兰产物以及具有上述对映体纯度的依他普仑是制备药物组合物所需的，外消旋西酞普兰和依他普仑产物可以通过RS-二醇和R-二醇和/或S-二醇的闭环反应制备。因此，需要外消旋二醇和S-二醇(相应对映体纯的)产物的制备方法。
R-或S-二醇产品的制备和提纯方法是已知的。这些方法例如包括如EP 0347066中所述的对映体选择性合成，如WO03006449中所述的标准拆分和色谱分离。根据所使用的特定方法和条件，必须改善S-二醇产品的对映体纯度才能使S-二醇产品满足上述需要。
令人吃惊地是，现已发现，通过使用本发明的方法，可以将一种昂贵的但表面上无用的被R-二醇污染的S-二醇产品容易地转化为两种有价值的产品，即外消旋二醇和S-二醇，其满足上述在对映体纯度方面的要求。
此外，通过使用本发明的方法，可以将一种昂贵的但表面上无用的被S-二醇污染的R-二醇产品容易地转化为有价值的产品，即外消旋二醇和R-二醇，其满足上述在对映体纯度方面的要求。
更具体地说，本发明提供一种分离方法，即将R-和S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4′-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)-苄腈(一种对映体超过50％)的最初非外消旋混合物分离成富含S-二醇或R-二醇的部分以及含RS-二醇的部分，其中R-二醇∶S-二醇的比值等于1∶1或比R-和S-二醇的最初混合物更接近1∶1。
本发明的方法是重要的并且是非常有用的，特别是因为本发明的方法提供了一种方便的、便宜的和有效的将R-和S-二醇的混合物(其不满足上述在对映体纯度方面的要求)转化为两种有价值的产品，即RS-二醇和S-二醇(或R-二醇)，其满足上述在对映体纯度方面的要求。
另一方面，本发明提供一种方便的、便宜的和有效的制备中间体的方法，该中间体在制备西酞普兰和依他普仑中使用。
使用本发明的方法制备满足各个市场准入要求的外消旋西酞普兰和依他普仑，使得所述方法在方法简单性以及试剂和资源的使用方面将变得更合理和更经济。
发明内容
因此，本发明涉及一种制备外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐和/或R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐的方法，包括将一种对映体超过50％的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物分离成富含S-二醇或R-二醇游离碱和/或酸加成盐的部分以及含RS-二醇游离碱和/或酸加成盐的部分，其中R-二醇∶S-二醇的比值等于1∶1或比R-和S-二醇的最初混合物更接近1∶1，其中i)从一种R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物的溶液中析出RS-二醇游离碱和/或酸加成盐；或将R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐从在一种溶剂中的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中溶解到所述溶剂中，留下一种含RS-二醇游离碱和/或酸加成盐的残余物；ii)从最终的溶液相中分离形成的残余物/沉淀；iia)如果所述的残余物/沉淀是晶体，那么任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇；iib)如果所述的残余物/沉淀不是晶体，那么任选重复步骤i)和ii)，直到获得一种结晶残余物/沉淀为止，然后将结晶残余物/沉淀任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇；iii)任选将最终溶液相进一步提纯，从最终溶液相中分离S-二醇或R-二醇游离碱和/或酸加成盐；iv)所获得的二醇的游离碱任选转化为其酸加成盐，或所获得的二醇的酸加成盐任选转化为其它的酸加成盐，或所获得的二醇的酸加成盐任选转化为相应的游离碱。
因此，所获得的RS-二醇游离碱和/或酸加成盐产生富含S-或R-二醇游离碱和/或酸加成盐的最终溶液相。然后，从最终溶液相中按照如下所述将剩余的R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐分离出来。
根据一种具体的实施方案，本发明涉及一种使用上述方法制备外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐的方法。
根据另一种具体的实施方案，本发明涉及一种使用上述方法制备S-二醇(或R-二醇)游离碱和/或酸加成盐的方法。
根据还有另一种具体的实施方案，本发明涉及外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐和/或S-二醇(或R-二醇)游离碱和/或酸加成盐使用下面所述方法制备外消旋西酞普兰和/或S-西酞普兰(R-西酞普兰)游离碱和/或酸加成盐的用途。
发明详述当在本文中使用时，术语″S-二醇″和″S-西酞普兰二醇″是指S-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)苄腈。
当在本文中使用时，术语″R-二醇″和″R-西酞普兰二醇″是指R-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-(羟甲基)苄腈。
当在本文中使用时，术语″RS-二醇″是指R-和S-二醇的混合物，例如R-和S-二醇的0.5∶1.5或0.9∶1.1或0.95∶1.05或0.98∶1.02或0.99∶1.01的混合物，优选为R-和S-二醇的1∶1的混合物。
当在本文中使用时，术语″二醇对映体″和″二醇异构体″是指S-或R-二醇。
当在本文中使用时，术语″外消旋二醇″是指R-和S-二醇的1∶1的混合物。术语″二醇的非外消旋混合物″是指含比例不是1∶1的R-和S-二醇的混合物。
当在本文中使用时，术语″西酞普兰对映体″和″西酞普兰异构体″是指S-或R-西酞普兰。
当在本文献中使用时，术语″外消旋西酞普兰″是指R-和S-西酞普兰的1∶1的混合物。术语″非外消旋西酞普兰″是指比例不是1∶1的R-和S-西酞普兰的混合物。
当在本说明书中使用时，术语″析出″是指从R-和S-二醇的最初非外消旋混合物在一种溶剂中的溶液中形成一种沉淀，所述沉淀以晶体、无定形固体或油或其混合物的形式存在。在本发明的说明书中，沉淀可以是油、无定形固体或晶体或其混合物。
当在本说明书中使用时，术语″残余物″是指将从R-或S-二醇的最初非外消旋混合物中将R-或S-二醇溶解到一种溶剂中后剩余的残余物。所述的残余物可以以晶体、无定形固体或油或其混合物的形式存在。
在此所使用的术语″残余物/沉淀″是指如上所定义的沉淀或残余物。
在此所使用的术语″母液″是指除去或分离沉淀后剩余的溶剂。
在此所使用的术语″由选择性溶解R-或S-二醇产生的有机和/或水相″是指这样的一个相，其中从R-或S-二醇的最初非外消旋混合物中溶出R-或S-二醇。
在此所使用的术语″最终溶液相″是指由如上所定义的R-或S-二醇的选择性溶解所产生的一种母液或一种有机和/或水相。
如已经提及的，上述制备西酞普兰游离碱和/或酸加成盐和/或依他普仑游离碱和/或酸加成盐的方法可能产生一种不适合药学上使用的R-和S-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐的混合物。根据本发明，令人吃惊地是，现已发现了一种制备外消旋二醇以及R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐的有效方法，所述的消旋二醇以及R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐用于制备外消旋西酞普兰游离碱和/或酸加成盐以及R-或S-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐。
本发明的新方法包括将R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物分离成外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐的部分以及R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐的部分。所述的外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐部分以油、无定形固体或晶体或其混合物的形式从一种溶剂中析出，以及所述的R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐从最终溶液相中分离出来。然后，可以由相应的外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐以及R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐中通过闭环反应制备外消旋西酞普兰游离碱和/或酸加成盐以及R-或S-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐。
根据本发明的另一方面，通过以下方法将R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物分离成富含S-二醇或R-二醇游离碱和/或酸加成盐的部分以及含RS-二醇游离碱和/或酸加成盐的部分，其中R-二醇∶S-二醇的比值等于1∶1或比R-和S-二醇的最初混合物更接近1∶1，所述方法是将R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物与一种溶剂混合，优选将R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐溶于该溶剂中，然后从由R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐的选择性溶解和从所述的溶剂中分离R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐所生成的有机和/或水相中分离不溶的RS-二醇游离碱和/或酸加成盐残余物。
本发明此实施方案中所使用的溶剂是任何溶剂，该溶剂优选将R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐溶解，留下作为残余物的RS-二醇游离碱和/或酸加成盐的混合物，其中R-二醇∶S-二醇的比值等于1∶1或比R-和S-二醇的最初混合物更接近1∶1。有用的溶剂是如在析出RS-二醇游离碱和/或RS-二醇酸加成盐中所提及的那些溶剂。
在本发明的方法中所使用的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物可以是油、无定形固体或晶体或其混合物。
步骤i)中生成的残余物/沉淀可以是油、无定形固体或晶体或其混合物。步骤i)中生成的残余物/沉淀优选是晶体。
根据本发明的一种实施方案，在本发明的方法中所使用的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物含有超过50％的S-二醇，或更优选含有超过70％的S-二醇，或最优选含有超过90％的S-二醇。
根据本发明的另一种实施方案，在本发明的方法中所使用的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物含有小于99.9％的S-二醇，例如小于99.5％的S-二醇，或小于99％的S-二醇，或小于98％的S-二醇。
因此，所述的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物可以含有50％-98％的S-二醇，或50％-99％的S-二醇，或50％-99.5％的S-二醇，或50％-99.9％的S-二醇，或70％-98％的S-二醇，或70％-99％的S-二醇，或70％-99.5％的S-二醇，或70％-99.9％的S-二醇，或90％-98％的S-二醇，或90％-99％的S-二醇，或90％-99.5％的S-二醇，或90％-99.9％的S-二醇。
根据本发明的另一种实施方案，在本发明的方法中所使用的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物含有超过50％的R-二醇，或更优选含有超过70％的R-二醇，或最优选含有超过90％的R-二醇。
根据本发明的还有另一种实施方案，在本发明的方法中所使用的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物含有小于99.9％的R-二醇，例如小于99.5％的R-二醇，或小于99％的R-二醇，或小于98％的R-二醇。
因此，所述的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物可以含有50％-98％的R-二醇，或50％-99％的R-二醇，或50％-99.5％的R-二醇，或50％-99.9％的R-二醇，或70％-98％的R-二醇，或70％-99％的R-二醇，或70％-99.5％的R-二醇，或70％-99.9％的R-二醇，或90％-98％的R-二醇，或90％-99％的R-二醇，或90％-99.5％的R-二醇，或90％-99.9％的R-二醇。
可以重复该方法，直到获得R-和S-二醇的外消旋混合物为止，和/或直到R-和S-二醇的对映体纯度达到所需程度为止。
根据本发明的一种实施方案，残余物/沉淀的RS-二醇以游离碱和/或酸加成盐的形式存在；以及其独立地最终溶液相的R-或S-二醇以游离碱和/或酸加成盐的形式存在。因此，当包含在残余物/沉淀中的RS-二醇以游离碱形式存在时，那么包含在最终溶液相中的R-或S-二醇可以以游离碱、酸加成盐或游离碱和酸加成盐的混合物的形式存在。此外，当包含在残余物/沉淀中的RS-二醇以酸加成盐形式存在时，那么包含在最终溶液相中的R-或S-二醇可以以游离碱、酸加成盐或游离碱和酸加成盐的混合物的形式存在。最后，当包含在残余物/沉淀中的RS-二醇以游离碱和酸加成盐的混合物的形式存在时，那么包含在最终溶液相中的R-或S-二醇可以以游离碱、酸加成盐或游离碱和酸加成盐的混合物的形式存在。
在本发明的方法中使用的R-和S-二醇的最初非外消旋混合物可以以游离碱、盐或游离碱和盐的混合物的形式存在。
此外，通过本领域中熟知的那些方法，将所获得的二醇的游离碱任选转化为其酸加成盐，或将所获得的二醇的酸加成盐任选转化为其它的酸加成盐，或将所获得的二醇的酸加成盐任选转化为相应的游离碱。
RS-二醇游离碱的析出可以如下进行任选在加热下，将R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的非外消旋混合物存在于或溶解在一种合适的溶剂中，然后将溶液冷却，或冷却到环境温度以下。然后将沉淀从母液中分离出来，优选通过过滤或滗析的方法进行分离。
RS-二醇游离碱的残余物可以如下制备将R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐从在溶剂中的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物选择性溶解到溶剂中。然后，将残余物从由选择性溶解R-或S-二醇产生的有机和/或水相中分离出来。
如果所述的残余物/沉淀是晶体，那么所述的晶体任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇游离碱。然后，由外消旋二醇游离碱通过闭环反应可以制备外消旋西酞普兰游离碱。所述的外消旋西酞普兰游离碱可以任选被转化为其酸加成盐，优选氢溴酸盐。
如果所形成的残余物/沉淀是一种油或一种无定形固体，那么可以重复步骤i)和ii)，直到获得一种结晶产物为止。所获得的晶体任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇游离碱。由外消旋二醇游离碱通过闭环反应可以制备外消旋西酞普兰游离碱。外消旋西酞普兰游离碱任选被转化为其酸加成盐，优选氢溴酸盐。
本发明制得的RS-二醇游离碱任选被转化为其酸加成盐。
从最终溶液相中分离得到的油相任选进行常规提纯步骤。
本发明制得的RS-二醇游离碱可以含有稍微过量的S-二醇(或R-二醇)。因此，有必要重复一次或多次RS-二醇游离碱的步骤i)和ii)(特别是重结晶)以便获得外消旋二醇。所述的最终溶液相可以收集在一起，包含在其中的二醇对映体可以按照下面所述的方法从中分离。
用于获得含RS-二醇游离碱的残余物/沉淀的合适溶剂是非极性溶剂，例如烷烃如庚烷或己烷，芳香烃例如甲苯、苯和二甲苯，极性溶剂例如乙腈，醇如甲醇和异丙醇，或酮例如甲基异丁基酮；或这些溶剂的混合物。
在一种优选的实施方案中，RS-二醇的游离碱在步骤i)中获得，优选以晶体的形式获得。
如果必要，可以用外消旋晶体二醇游离碱作为晶种以引发结晶。
RS-二醇酸加成盐的析出可以如下进行将R-和S-二醇游离碱或酸加成盐的非外消旋混合物存在于或溶解在一种合适的溶剂中，如有必要加热促进溶解，并且加入一种酸，例如作为一种固体、液体、在溶液中或作为一种气体。
析出RS-二醇酸加成盐所使用的酸是一种使R-和S-对映体混合物沉淀并留下富含作为游离碱的二醇的R-或S-二醇对映体或酸加成盐的母液的酸。
析出RS-二醇酸加成盐所使用的酸可以·在获得R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物后或将其溶于一种合适的溶剂中后加入；和/或·在溶解R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物期间和/或之前存在于溶剂中；和/或·在溶剂中溶解期间和/或之前存在于R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中。
可以从在所述溶剂中的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中通过将R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐选择性溶解到溶剂中，形成RS-二醇酸加成盐的残余物，如有必要，加入一种酸，例如作为一种固体、液体、在溶液中或作为一种气体或其混合物。
步骤i)中形成的残余物的RS-二醇酸加成盐的酸性部分是一种酸，其可以选择性溶解R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐，并且留下富含RS-二醇酸加成盐的不溶解物质。
形成残余物的RS-二醇酸加成盐所使用的酸可以·在R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物与所述溶剂混合之前存在于溶剂中；和/或·与溶剂以及与R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物混合在一起；和/或·在R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物与所述溶剂混合之后与溶剂混合；和/或·在与溶剂混合期间和/或之前存在于R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中。
用于从R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中形成RS-二醇酸加成盐的残余物/沉淀的合适酸是无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸或有机酸如草酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和乙酸。氢溴酸、盐酸和草酸是优选的酸。当使用这些酸时，形成了RS-二醇的氢溴酸盐、盐酸盐或草酸盐，优选以晶体的形式存在。合适地，使用至高达10当量的酸。因此
·对于包含在R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中的每mol S-和R-二醇，可以使用0.2-10mol的酸，例如0.2-0.4mol，或0.4-0.6mol，或0.9-1.1mol或1.8-2.2mol的酸；和/或·对于包含在残余物/沉淀中的每mol RS-二醇，可以使用0.3-4.0mol，例如0.4-0.6mol，或0.9-1.1mol或1.8-2.2mol的酸。
为了增加溶液的离子强度，在步骤i)中获得RS-二醇酸加成盐之前、期间或之后，可以向溶液中加入盐如NaCl。本领域熟练技术人员知道如何调节盐的加入量以便获得理想的效果。
从R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中形成RS-二醇酸加成盐的残余物/沉淀的合适溶剂是极性和非极性溶剂如甲苯、乙酸乙酯、乙醚、THF、醇如异丙醇、乙腈、以及酮如丙酮和甲基异丁基酮、以及水。
如果步骤i)中形成的残余物/沉淀是晶体，那么将该晶体从最终溶液相中分离，优选通过过滤或滗析的方法分离。通过将该晶体溶解在一种溶剂中，优选在加热下溶解到一种溶剂中，然后将溶液冷却，或者将溶液冷却至环境温度以下，任选对该晶体进行重结晶。由结晶外消旋二醇酸加成盐通过闭环反应可以制备外消旋西酞普兰。可以将该外消旋西酞普兰转化成一种药学上可接受的盐，优选HBr盐。
如果步骤i)中形成的残余物/沉淀不是晶体，而是无定形固体或油或它们的混合物，那么可以重复步骤i)和ii)，直到获得一种结晶产物为止。所获得的晶体如上所述任选进行一次或多次重结晶。由结晶外消旋二醇酸加成盐通过闭环反应可以制备外消旋西酞普兰。可以将该外消旋西酞普兰转化成一种药学上可接受的盐，优选HBr盐。
从最终溶液相中分离得到的油相任选进行常规提纯处理。
因此，本发明制得的RS-二醇酸加成盐可以含有稍微过量的S-二醇(或R-二醇)。因此，可能有必要对RS-二醇酸加成盐进行一次或多次重复沉淀(特别是结晶)以便获得一种外消旋混合物。可以将最终溶液相收集到一起，包含在其中的二醇对映体可以按照如下所述的方法进行分离。
如有必要，RS-二醇酸加成盐的结晶可以由外消旋晶体二醇酸加成盐作为种晶来引发。
任选将根据本发明制得的RS-二醇酸加成盐转化成其它酸加成盐或相应的游离碱。
根据本发明的一种优选实施方案，优选在步骤i)、iia)和iib)中以晶体形式获得RS-二醇的游离碱或RS-二醇的盐酸盐、氢溴酸盐或草酸盐。
在蒸发溶剂之前，最终溶液相、其萃取物、或富含R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐的相可以进行常规提纯(例如用活性炭处理，色谱等)，和/或可以对本发明的RS-二醇游离碱或RS-二醇酸加成盐进行一次或多次进一步提纯，以便改善所述二醇对映体产物的对映体纯度。
使用常规步骤例如蒸发溶剂，或者当最终溶液相为酸性时，通过碱化，接着分离相或萃取R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐，接着蒸发溶剂，可以从最终溶液相中分离R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐。
在从R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐中分离之前，最终溶液相、其萃取物、或富含R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐的相可以进行常规提纯(例如用活性炭处理，色谱等)。合适地，R-或S-二醇可以以磷酸盐或草酸盐的形式通过本领域熟练技术人员已知的方法析出。
现已发现，取决于所使用的具体条件，最终溶液相中留下的S-或R-二醇游离碱和/或酸加成盐的对映体纯度(所需异构体与两种异构体之和的比值)可以高达97-98％或更高(即更好)。
因此，本发明制得的S-二醇(或R-二醇)游离碱和/或酸加成盐可以含有少量的R-二醇(或S-二醇)游离碱和/或酸加成盐。在一种实施方案中，这种少量可以少于3％，或更优选小于2％，或最优选小于1％(少量异构体与两种异构体之和的比值)。
可以从所述溶剂中或上述最终溶液相中提纯和分离R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐。
在一种实施方案中，得到R-二醇游离碱或酸加成盐。
在另一种实施方案中，得到S-二醇游离碱或酸加成盐。
当得到R-或S-二醇游离碱时，任选将其转化为酸加成盐。当得到R-或S-二醇酸加成盐时，任选将其转化为其它的酸加成盐或转化为相应的游离碱。
对映体纯的R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐可以与一种R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的非外消旋混合物混合，以获得外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐。然后，通过一次或多次沉淀外消旋二醇游离碱和/或其酸加成盐，接着通过如上所述的重结晶，可以获得外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐。
R-或S-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐可以由相应的R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐在构型得以保留的条件下通过闭环反应制备。可以将S-西酞普兰(或R-西酞普兰)游离碱和/或酸加成盐任选转化为其酸加成盐，优选草酸盐并任选进行重结晶。
R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐的闭环反应可以通过一种不稳定的酯中间体进行，例如如EP-B1-347 066中所述的在对甲苯磺酰氯存在下，在一种碱性环境中进行。然后，在保留立体化学的情况下进行闭环反应。然后，获得对映体纯度基本上等于初始二醇的R-或S-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐。
所得到的外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐的闭环反应可以在一种酸性环境中进行，如US 4,650,884所述，或通过一种上述不稳定酯。由此，获得外消旋西酞普兰。
将由此获得的对映体纯的R-或S-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐可以与一种R-和S-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐的非外消旋混合物混合，以获得外消旋西酞普兰游离碱和/或酸加成盐。然后，对西酞普兰游离碱或其酸加成盐进行一次或多次沉淀，接着进行上述重结晶，可以获得外消旋西酞普兰游离碱和/或酸加成盐。
本发明的一种具体实施方案涉及一种制备外消旋二醇游离碱或其酸加成盐和/或以游离碱或其酸加成盐形式的R-或S-二醇的方法，将一种对映体之一超过50％的R-和S-二醇的最初非外消旋混合物分离成富含S-二醇或R-二醇的部分以及由RS-二醇组成的部分，其中R-二醇∶S-二醇的比值等于1∶1或比R-和S-二醇的最初混合物更接近1∶1，其中i)RS-二醇以游离碱或酸加成盐的形式从一种溶剂中析出；ii)从母液中分离所形成的沉淀iia)如果所述沉淀是晶体，那么任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇；
iib)如果所述沉淀不是晶体，那么任选重复步骤i)和ii)，直到获得一种晶体沉淀为止，然后任选对晶体沉淀进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇；iii)任选将母液进行进一步提纯，并从母液中分离S-二醇或R-二醇iv)将所获得的二醇的游离碱任选转化为其酸加成盐，或者将所获得的二醇的酸加成盐任选转化为其它酸加成盐，或者将所获得的二醇的酸加成盐任选转化为相应的游离碱。
本发明的另一种具体实施方案涉及一种制备外消旋的二醇游离碱或其酸加成盐和/或以游离碱或其酸加成盐形式的R-或S-二醇的方法，将一种对映体之一超过50％的R-和S-二醇的最初非外消旋混合物分离成富含S-二醇或R-二醇的部分以及由RS-二醇组成的部分，其中R-二醇∶S-二醇的比值等于1∶1或比R-和S-二醇的最初混合物更接近1∶1，其中i)RS-二醇以游离碱或酸加成盐的形式从一种溶剂中析出；或将R-或S-二醇从以在所述溶剂中的游离碱或其酸加成盐形式的R-或S-二醇的最初非外消旋混合物中溶解到溶剂中，留下一种残余物；ii)从母液中分离所形成的沉淀iia)如果所述沉淀是晶体，那么任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇；iib)如果所述沉淀不是晶体，那么任选重复步骤i)和ii)，直到获得一种晶体沉淀为止，然后任选对晶体沉淀进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇；iii)任选将母液进行进一步提纯，并从母液中分离S-二醇或R-二醇iv)将所获得的二醇的游离碱任选转化为其酸加成盐，或者将所获得的二醇的酸加成盐任选转化为其它酸加成盐，或者将所获得的二醇的酸加成盐任选转化为相应的游离碱。
具体实施例方式
本发明通过下列实施例进行阐述，但是这些实施例并不对本发明构成限制。
实施例在下列实施例中，通过手性SCFC(超临界流体色谱)HPLC测定光学纯度。
实施例1通过以盐酸盐的形式析出外消旋二醇来提纯S-二醇一般方法将R-和S-二醇(如下表中定义)(10g)的混合物溶于甲苯(60mL)中。加入盐酸水溶液(32mL，1M)，并且在一些情况中加入固体氯化钠(使NaCl在水中的浓度达到约1M)。混合物搅拌过夜，接着过滤。将残余物干燥，得到被少许S-二醇盐酸盐污染的外消旋二醇盐酸盐晶体。母液用氨水溶液碱化至pH＞9，分离甲苯层。水层再次用甲苯洗涤，合并的甲苯萃取液在硫酸镁中干燥，接着在减压下蒸发，得到被少量R-二醇污染的S-二醇。详情参见下表。物质的回收事实上是定量的，各个样品间具有预期的分配重量。
*表示足够固体NaCl加入到混合物中，以便所得水相中的NaCl浓度约为1M。
在下面实施例，光学纯度通过手性HPLC测定。
实施例2通过沉淀外消旋二醇游离碱来提纯S-二醇在室温下，搅拌下将S-二醇在乙腈(500mL，约50-55％w/w，S∶R比值95.72∶4.28)中的溶液冷却至-14℃。温降每降低2℃后，混合物用几乎外消旋的二醇(S∶R比值约60∶40)放入晶种。16小时后，过滤混合物，接着干燥滤饼。滤饼分析表明，S∶R比值是57.97∶42.03。母液分析表明，S∶R比值是98.065∶1.935。
实施例3通过沉淀外消旋二醇游离碱提纯S-二醇在室温下，搅拌下将S-二醇在乙腈(500mL，约50-55％w/w，S∶R比值95.72∶4.28)中的溶液以1℃/h的速度冷却至-10℃。温降每降低5℃后，混合物用几乎外消旋的二醇(S∶R比值约60∶40)放入晶种。在-10℃40小时后，过滤混合物，接着干燥滤饼。滤饼分析表明，S∶R比值是59.19∶40.81。母液分析表明，S∶R比值是98.52∶1.48。
实施例4通过以盐酸盐的形式析出外消旋二醇来提纯S-二醇一般方法将R-和S-二醇(如下表中定义)(1g)的混合物溶于甲苯(10mL)中。加入盐酸水溶液(1.0当量；浓度如下表中规定)，接着加入固体氯化钠(足以使水中NaCl浓度约1或2M；参见下表)。混合物搅拌过夜，接着过滤。将残余物干燥，得到被少许S-二醇盐酸盐污染的外消旋二醇盐酸盐晶体。母液用氨水溶液碱化至pH＞9，分离甲苯层。水层再次用甲苯洗涤，合并的甲苯萃取液在硫酸镁中干燥，接着在减压下蒸发，得到被少量R-二醇污染的S-二醇。详情参见下表。物质的回收事实上是定量的，各个样品间具有预期的分配重量。
实施例5以对甲苯磺酰、甲磺酰或乙酸盐的形式通过沉淀外消旋二醇来提纯S-二醇一般方法将R-和S-二醇(如下表中规定)(1g)的混合物溶于甲苯或醚(10mL；如下表中所述)中。加入NaCl水溶液(1M，3mL)。加入纯粹的作为液体的酸(如下表中规定)。混合物搅拌过夜，接着过滤或滗析。干燥残余物，得到一种油或一种固体。母液用氨水溶液碱化至pH＞9，分离甲苯或醚层。水层再次用甲苯或醚洗涤，合并的有机萃取液在硫酸镁中干燥，接着在减压下蒸发，大体上得到一种固体或一种油。详情参见下表。物质的回收事实上是定量的，各个样品间具有预期的分配重量。
实施例6在没有水的情况下通过析出一种外消旋二醇盐来提纯S-二醇一般方法将R-和S-二醇(如下表中规定)(1g)的混合物溶于甲苯或醚(10mL；如下表中所述)中。加入纯粹作为固体的酸(如下表中规定)。混合物搅拌过夜，接着过滤。干燥残余物，得到一种油或一种固体。向母液中加入水，然后母液用氨水溶液碱化至pH＞9，分离甲苯或醚层。水层再次用甲苯或醚洗涤，合并的有机萃取液在硫酸镁中干燥，接着在减压下蒸发，大体上得到一种固体或一种油。详情参见下表。物质的回收事实上是定量的，各个样品间具有预期的分配重量。
实施例7在没有水的情况下使用各种溶剂通过析出一种外消旋二醇盐来提纯S-二醇一般方法将R-和S-二醇(如下表中规定)(1g)的混合物溶于一种溶剂(10mL；如下表中所述)中。加入纯粹作为固体的酸(如下表中规定)。混合物搅拌过夜，如果形成一种沉淀的话，接着过滤或滗析。如果形成了一种沉淀，那么将残余物干燥，得到一种油或一种固体。蒸发母液，残余物溶于醚和水的混合物中。将此混合物用氨水溶液碱化至pH＞9，分离醚层。水层再次用醚洗涤，合并的醚萃取液在硫酸镁中干燥，接着在减压下蒸发，大体上得到一种固体或一种油。详情参见下表。物质的回收事实上是定量的，各个样品间具有预期的分配重量。
实施例8通过析出外消旋二醇草酸盐来提纯S-二醇一般方法将R-和S-二醇(如下表中规定)(1g)的混合物溶于甲苯(10mL)中。加入NaCl水溶液(1M，3mL)，接着加入纯粹作为固体的草酸(如下表中规定)。混合物搅拌过夜，如果形成一种沉淀的话，接着过滤或滗析。如果形成了一种沉淀，那么将残余物干燥，得到一种油或一种固体。母液用氨水溶液碱化至pH＞9，分离甲苯层。水层再次用甲苯洗涤，合并的甲苯萃取液在硫酸镁中干燥，接着在减压下蒸发，大体上得到一种固体或一种油。详情参见下表。物质的回收事实上是定量的，各个样品间具有预期的分配重量。
实施例9通过在水中析出外消旋二醇盐酸盐来提纯S-二醇一般方法R-和S-二醇(如下表中规定)的混合物(1g)与HCl水溶液(1当量；浓度参见下表)搅拌。混合物搅拌过夜，加入足够的NaCl(作为固体)以便NaCl浓度为1M。过滤混合物，得到一种固体。向母液中加入水和醚，然后母液用氨水溶液碱化至pH＞9，分离醚层。水层再次用醚洗涤，合并的醚萃取液在硫酸镁中干燥，接着在减压下蒸发，大体上得到一种固体或一种油。详情参见下表。物质的回收事实上是定量的，各个样品间具有预期的分配重量。
实施例10通过在水中优先溶解S-二醇盐酸盐来提纯S-二醇一般方法将R-和S-二醇盐酸盐(17.7∶82.3；5.5g)的混合物与NaCl水溶液(1M，12mL)搅拌。混合物搅拌过夜，过滤，得到一种固体。向母液中加入水和醚，母液用氨水溶液碱化至pH＞9，分离醚层。水层再次用醚洗涤，合并的醚萃取液在硫酸镁中干燥，接着在减压下蒸发，大体上得到一种固体或一种油。过滤后的残余物中含有比值为1.0∶99.0的R-二醇和S-二醇。滤液后处理后得到的产品中含有比值为38.8∶61.2的R-二醇和S-二醇。物质的回收事实上是定量的，各个样品间具有预期的分配重量。
权利要求
1.一种制备外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐和/或R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐的方法，包括将其中一种对映体超过50％的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物分离成富含S-二醇或R-二醇游离碱和/或酸加成盐的部分以及含RS-二醇游离碱和/或酸加成盐的部分，其中R-二醇∶S-二醇的比值等于1∶1或比R-和S-二醇的最初混合物更接近1∶1，其特征在于i)从一种R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物的溶液中析出RS-二醇游离碱和/或酸加成盐；或将R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐从在所述溶剂中的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中溶解到溶剂中，留下一种含RS-二醇游离碱和/或酸加成盐的残余物；ii)从最终的溶液相中分离形成的残余物/沉淀；iia)如果所述的残余物/沉淀是晶体，那么任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇；iib)如果所述的残余物/沉淀不是晶体，那么任选重复步骤i)和ii)，直到获得一种结晶残余物/沉淀为止，然后将结晶残余物/沉淀任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇；iii)任选将最终溶液相进一步提纯，从最终溶液相中分离S-二醇或R-二醇游离碱和/或酸加成盐；iv)所获得的二醇的游离碱任选转化为其酸加成盐，或所获得的二醇的酸加成盐任选转化为其它的酸加成盐，或所获得的二醇的酸加成盐任选转化为相应的游离碱。
2.权利要求1的制备S-二醇或R-二醇游离碱和/或酸加成盐的方法，其特征在于i)从一种R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物的溶液中析出RS-二醇游离碱和/或酸加成盐；或将R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐从在所述溶剂中的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的非外消旋混合物中溶解到一种溶剂中，留下一种含RS-二醇游离碱和/或酸加成盐的残余物；ii)从最终的溶液相中分离形成的残余物/沉淀，以及iii)任选将最终溶液相进一步提纯，从最终溶液相中分离S-二醇或R-二醇游离碱和/或酸加成盐。
3.权利要求2的方法，其中所制得的二醇是S-二醇游离碱和/或酸加成盐。
4.权利要求2的方法，其中所制得的二醇是R-二醇游离碱和/或酸加成盐。
5.权利要求1的制备外消旋二醇游离碱和/或酸加成盐的方法，其特征在于i)从一种R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物的溶液中析出RS-二醇游离碱和/或酸加成盐；或将R-或S-二醇从在所述溶剂中的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中溶解到溶剂中，留下一种含RS-二醇游离碱和/或酸加成盐的残余物；ii)从最终的溶液相中分离形成的残余物/沉淀；iia)如果所述的残余物/沉淀是晶体，那么任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇；iib)如果所述的残余物/沉淀不是晶体，那么任选重复步骤i)和ii)，直到获得一种结晶残余物/沉淀为止，然后将结晶残余物/沉淀任选进行一次或多次重结晶以制备外消旋二醇。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中对映体之一超过50％的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物含有超过50％的S-二醇，或更优选含有超过70％的S-二醇，或最优选含有超过90％的S-二醇。
7.权利要求1-5任一项的方法，其中对映体之一超过50％的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物含有超过50％的R-二醇，或更优选含有超过70％的R-二醇，或最优选含有超过90％的R-二醇。
8.权利要求1-5任一项的方法，其中在残余物/沉淀的RS-二醇中，R-和S-二醇的比值为0.5∶1.5或0.9∶1.1或0.95∶1.05或0.99∶1.01或0.98∶1.02，或优选为1∶1。
9.权利要求1-8任一项的方法，其中残余物/沉淀中的RS-二醇以游离碱和/或酸加成盐的形式存在；以及其独立地最终溶液相中的R-或S-二醇以游离碱和/或其酸加成盐的形式存在。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中RS-二醇游离碱和/或酸加成盐从一种R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物的溶液中析出。
11.权利要求1-10任一项的方法，其中在步骤i)中以盐的形式析出RS-二醇所使用的酸是一种使R-和S-对映体混合物沉淀并留下富含作为游离碱和/或酸加成盐的二醇的R-或S-二醇对映体的母液的酸。
12.权利要求11的方法，其中所述的酸可以·获得R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物后或将其溶于一种合适的溶剂中后加入；和/或·在溶解R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物期间和/或之前存在于溶剂中；和/或·在溶剂中溶解期间和/或之前存在于R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中。
13.权利要求1-9任一项的方法，其中将R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐从在所述溶剂中的R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中溶解到溶剂中，留下一种含RS-二醇游离碱和/或酸加成盐的残余物。
14.权利要求1-9和13任一项的方法，其中步骤i)中形成的残余物的RS-二醇酸加成盐的酸性部分是一种酸，其可以选择性溶解R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐，并且留下富含RS-二醇酸加成盐的不溶解物质。
15.权利要求13的方法，其中所述的酸可以·在R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物与所述溶剂混合之前存在于溶剂中；和/或·与溶剂以及与R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物混合在一起；和/或·在R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物与所述溶剂混合之后与溶剂混合；和/或·在与溶剂混合期间和/或之前存在于R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中。
16.权利要求1-15的方法，其中从R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物在一种选自甲苯、乙酸乙酯、乙醚、THF、水、醇如异丙醇、乙腈、以及酮如丙酮和甲基异丁基酮、或其混合物的溶剂中获得RS-二醇酸加成盐。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中在步骤i)中所使用的酸是HCl、HBr、H2SO4、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸或草酸。
18.权利要求17的方法，其中在步骤i)中所使用的酸是HCl、HBr或草酸；由此制得RS-二醇的氢溴酸盐、盐酸盐或草酸盐，优选以晶体的形式存在。
19.权利要求1-18任一项的方法，其中相对于包含在R-和S-二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物中的每mol S-和R-二醇，可以使用0.2-10mol的酸，例如0.2-0.4mol，或0.4-0.6mol，或0.9-1.1mol或1.8-2.2mol的酸。
20.权利要求1-18任一项的方法，其中相对于包含在残余物/沉淀中的每mol RS-二醇，可以使用0.3-4.0mol，例如0.4-0.6mol，或0.9-1.1mol或1.8-2.2mol的酸。
21.权利要求1-10和13任一项的方法，其中在步骤i)中获得RS-二醇的游离碱，优选以晶体的形式存在。
22.权利要求1-10、13和21任一项的方法，其中RS-二醇游离碱从R-和S-二醇的最初非外消旋混合物在一种选自烷烃如庚烷或己烷，芳香烃例如甲苯、苯和二甲苯，极性溶剂例如乙腈，醇如甲醇和异丙醇，和酮例如甲基异丁基酮，或其混合物的溶剂中获得。
23.权利要求1-22任一项的方法，其中在将S-二醇或(R-二醇)从最终溶液相中分离之前，如步骤i)和ii)所述将最终溶液相进行一次或多次RS-二醇的进一步分离。
24.权利要求1-4和6-23任一项的方法，其中通过蒸发溶剂将S-二醇(或R-二醇)从最终溶液相中分离出来。
25.权利要求1-4和6-24任一项的方法，其中所述的最终溶液相是酸性的，通过碱化该最终溶液相，接着进行相分离或用一种溶剂萃取，然后蒸发该溶剂，这样将S-二醇(或R-二醇)从最终溶液相中分离出来。
26.权利要求1-4和6-24任一项的方法，其中通过析出R-或S-二醇游离碱和/或酸加成盐，将S-二醇(或R-二醇)游离碱和/或酸加成盐从最终溶液相中分离出来；合适地，R-或S-二醇以磷酸盐或草酸盐的形式析出。
27.权利要求1-4和6-26任一项的方法，其中所获得的S-二醇(或R-二醇)含有少量的对立对映体，该对立对映体例如少于3％，更优选小于2％，或最优选小于1％。
28.权利要求1-27任一项制得的RS-二醇游离碱和/或酸加成盐和/或S-二醇游离碱和/或酸加成盐和/或R-二醇游离碱和/或酸加成盐在制备西酞普兰游离碱和/或酸加成盐和/或R-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐和/或S-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐中的用途。
29.一种制备西酞普兰游离碱和/或酸加成盐和/或S-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐和/或R-西酞普兰游离碱和/或酸加成盐的方法，包括根据权利要求1-27任一项制备RS-二醇游离碱和/或酸加成盐和/或S-二醇游离碱和/或酸加成盐和/或R-二醇游离碱和/或酸加成盐，接着进行闭环反应。
全文摘要
在下面，西酞普兰二醇是指游离碱和/或酸加成盐形式的4－(4－(二甲氨基)－1－(4′－氟苯基)－1－羟丁基)－3－(羟甲基)－苄腈。本发明涉及一种制备外消旋西酞普兰二醇和/或R－或S－西酞普兰二醇的方法，包括将一种对映体超过50％的R－和S－二醇游离碱和/或酸加成盐的最初非外消旋混合物分离成富含S－或R－西酞普兰二醇的部分以及含RS－西酞普兰二醇的部分，其中R－西酞普兰二醇∶S－西酞普兰二醇的比值等于1∶1或比最初混合物更接近1∶1，其特征在于(i)从一种最初非外消旋混合物的溶液中析出RS－西酞普兰二醇；或将R－或S－西酞普兰二醇从R－和S－西酞普兰二醇的非外消旋混合物中溶解到一种溶剂中，留下一种含RS－西酞普兰二醇的残余物；(ii)从最终的溶液相中分离形成的残余物/沉淀，接着在游离碱和盐之间任选进行重复、重结晶、提纯、分离和转化步骤。本发明还涉及一种制备RS－西酞普兰、S－西酞普兰或R－西酞普兰(所有以游离碱和/或酸加成盐的形式)的方法，包括上述方法，接着进行闭环反应。
文档编号C07D307/87GK1729164SQ200380107283
公开日2006年2月1日 申请日期2003年12月18日 优先权日2002年12月23日
发明者H·彼得森, R·丹塞尔, B·克里斯蒂安森, R·E·洪布尔 申请人:H·隆德贝克有限公司