专利名称：对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法
技术领域：
本发明属于甾体化学合成技术，特别涉及一种对雄甾类化合物进行17位接侧链生成孕甾类化合物的制备方法。
背景技术：
孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯及其衍生物是合成孕甾化合物的关键中间体，用于制造如地塞米松、倍它米松、甲泼尼龙等等甾体药物，具有较高的经济价值。现在常用的方法为1973年Schwarz，V等人在Cesk Farm杂志(捷克)22卷第5期231--233页发表的工艺。就是利用孕甾-5，16-双烯-20-酮-3-羟基-3-醋酸酯(简称双烯物)为原料制备的。以后对此方法进行过一些改进，但基本上原料未发生变化。但是作为孕甾-5，16-双烯-20-酮-3-羟基-3-醋酸酯是由薯蓣皂素经过裂解、氧化、水解三步生成，需要大量的硫酸，易对环境产生大量污染，另外作为植物大部分薯蓣用于提取薯蓣皂甙元，作为合成甾体激素的原料，近几年来由于甾体激素的生产量较大，加之一些发达国家大量进口造成这种资源逐渐缺乏，所以找到一种替代双烯物的原料，较为经济的合成本产品的方法势在必然。国外的Nitta，I等人1985年在Bull.Chem.Soc.Jpn(1985，58，978)上发表了利用雄甾4-烯-3，17-双酮(简称4AD)生成孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯的方法，收率为67％。4AD、ADD(雄甾1，4-双烯-3，17-双酮)可以从大豆榨油后的下脚料-植物甾醇经过生物法生成，而其衍生物可以通过较为简单的化学反应得到，所以4AD、ADD及其衍生物成本低廉，生产过程中污染很小是一种很有优势的原料。将4AD、ADD的17酮变为二羟丙酮侧链成为生产本产品的关键。但是他们采用了氰化钾这种剧毒物和其他成本较高的试剂，无论是生产成本还是生产后废液的处理都会造成一定的问题。
发明内容
本发明的技术是利用4AD、ADD及其衍生物这种生产污染较少，成本低廉的原料，提供一种生产的过程易于操作，采用安全试剂完成对雄甾17位接侧链生成孕甾的制备方法。
本发明的技术步骤如下如
图1所示。需要说明的是，以下配比均以本步反应中甾体原料重量含量为1份计，下文中每步反应中涉及的1均是本步反应中甾体原料的1份，而其他的物质的比例的份数均是相对与本步反应中甾体原料的1份而确定的份数，实际操作中可以用重量单位。还有，在下文反应中中方括号内的数字是与前面数字形成双键的位置。
1.将含有雄甾4-烯-3，17-双酮或雄甾1，4-双烯-3，17-双酮为主体及其9[11]为双键、11位含氧原子、6位含卤素或甲基的甾体化合物(1)与乙醇按1∶8～20份混合在一起后加入1∶0.897～8.897份的原甲酸三乙酯及1∶0.01-0.2份苯环上连有三个碳原子以内烷基的苯磺酸或吡啶的氢卤酸盐。此反应介质在油浴于40～100℃下保持搅拌3～10小时，降温至10-20℃后倒入1∶20-50份水中，随后分离，用水洗结晶，干燥得含有3，5[6]-双烯3-乙氧基的物质(2)。
2.将含有3，5[6]-双烯3-乙氧基的物质(2)按1∶4.39～26.36份与无水苯或苯环上及含有三个碳原子以内烷基衍生物混合一起后加入丙二酸与三个碳原子以内的醇形成的双酯1∶1.06～10.55份，以及叔丁醇钾1∶0.05-1份后，此反应介质在油浴条件下于80～95℃回流，并采取分水装置对其反应所产生的水分去。回流1～4小时后该混合物停止加热，并降至0～30℃，将此有机相按1∶5～20份水混合后分层，水层弃去，有机层减压浓缩至干，得棕色固体，用石油醚(60～90°)1∶0.63～6.3份搅拌均匀后过滤，得到黄色固体含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物质(3)。
3.将含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物质(3)按1∶2.53～13.22份与二甲基甲酰胺混合均匀后，此反应介质用油浴加热至110～140℃反应10～30小时后，降温至0～30℃，将此混合物倒入1∶15～100份的水中，分离后用水洗固体，干燥后用石油醚类或两个碳原子以内的醇1∶0.63～1.88份搅拌均匀后过滤，得到淡黄色固体含有17(20)烯-21-羧酸乙酯的物质(4)。
4.将硼氢化一价盐按1∶1-0.1份和1∶0.8～4.79份三个碳原子以内的醇混合均匀后加入含有17(20)烯-21-羧酸乙酯的物质(4)，搅拌1～10分钟后缓慢加入2～4M浓度的三氯化铝或氢卤酸的两个碳原子以内的醇溶液1∶0.5～1.2份，控制混合物温度不超过40～60℃，加毕后，将此混合物于12.5～19℃下搅拌1小时，再加热至25～60℃，1小时后降至10～20℃。再向混合物中加入1∶0.46～1.39份36％盐酸和1∶0.4-1.2份水，搅拌下0.5～1小时后将混合物于30～40℃减压浓缩至近无有机溶媒后到入1∶20-50份水中，分离、结晶用水洗至PH值中性，干燥后得含有4，17[20]-双烯-21-羟物质(5)。
5.将含有4，17[20]-双烯-21-羟物质(5)和1∶5.25～21份醋酸以及1∶1.08～6.48份醋酐混合均匀后，升温至90～100℃反应1～4小时，再降温至10～20℃，到入1∶100-150份水中，分离，固体用水洗至PH中性后干燥后得固体含有21-醋酸酯物质(6)。
6.将含有21-醋酸酯物质(6)和1∶0.4～1.5份N-甲基吗啉-N氧化物(NMMNO)和1∶0.1～1份四氧化锇或三氧化铬于1∶8～15份吡啶在室温下搅拌三天，再加入用碳酸一价盐、碳酸氢一价盐、硫酸一价盐、硫酸氢一价盐或亚硫酸一价盐饱和溶液之一1∶7～12份搅匀1～2小时。此液体总共用六个碳原子以内的酯1∶9.02～27.06份提取三次后合并酯层，再用CuSO4饱和溶液1∶6～24份，NaCl饱和溶液1∶7.5～30份，饱和碳酸一价盐、碳酸氢一价盐、硫酸一价盐、硫酸氢一价盐或亚硫酸一价盐溶液之一1∶6～24份分别洗酯层后，将六个碳原子以内的酯层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏近干后，再冲入三个碳原子以内的醇1∶0.79～3.96份后有大量结晶析出，分离，结晶用三个碳原子以内的醇淋洗，干燥后得含有17，20-双羟基物质(7)。
7.将含有17，20-双羟基物质(7)和三个碳原子以内的醇1∶15.83～39.58份，环己酮1∶3～9.6份异丙醇铝1∶0.5-4份混合均匀后，加热搅拌回流1～2小时后，用水蒸汽蒸馏法除去有机溶媒，剩余物用含三个氯原子内的两个碳原子以内烷烃提取三至四次，每次用含三个氯原子内的两个碳原子以内烷烃1∶7.42～14.84份后，合并含三个氯原子以内的两个碳原子以内烷烃，于30～50℃减压蒸馏，近干后冲入三个碳原子以内的醇1∶1～3份，有大量结晶析出，分离，结晶用三个碳原子以内的醇1∶0.5～2份淋洗，干燥得含有孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯-17-羟的物质(8)。
本发明是利用特定催化剂使丙二酸二乙酯对17酮进行反应，生成多碳侧链，在通过选择性氧化方法使之生成17羟基和20酮。这样我们提供的工艺收率和国外相比类似，但生产的过程易于操作，试剂的安全性和价格也较好。
说明书附1主要中间产物流程示意图；图中虚线表明双键存在与否均可，曲线代表α、β键均可。
R2＝CH3或卤素(α、β均可)或H当9(11)存在双键时R1＝H，当9(11)不存在双键时 R1＝OH(α、β均可)或0(酮)或H。
具体实施例方式
实施例11.制备雄甾-3，5[6]-双烯-17-酮-3-乙氧基(2)将雄甾4-烯-3，17-双酮40g与640g乙醇混合在一起后加入71.76g原甲酸三乙酯及4g PTS(对甲苯磺酸)。此反应介质在油浴于45℃下保持搅拌4小时，降温至20℃后倒入1000g水中，随后分离，用水洗结晶，干燥得43.2g物质(2)，收率98.4％。
2.制备雄甾-3，5[6]-双烯-3-乙氧基-17-(2-丙二酸二乙酯)烯(3)将物质(2)30g与263.61g无水苯混合一起后加入1，3-丙二酸二乙酯48.65g，以及叔丁醇钾3g后，此反应介质在油浴条件下于90℃回流，并采取分水装置对其反应所产生的水分去。回流4小时后该混合物停止加热，并降至20℃，将此有机相与300g水混合后分层，水层弃去，有机层减压浓缩至干，得棕色固体，用石油醚(60～90°)31.25g搅拌均匀后过滤，得到黄色固体物质(3)41.2g，收率94.6％。
3.制备孕甾-3，5[6]，17(20)三烯-3-乙氧基-21-羧酸乙酯(4)将物质(3)21g和141.68g二甲基甲酰胺混合均匀后，此反应介质用油浴加热至125～130℃反应24小时后，降温至20℃，将此混合物到入1500g水中，分离后用水洗固体，干燥后用石油醚(60～90)31.25g搅拌均匀后过滤，得到淡黄色固体物质(4)16.1g，收率91.0％。
4.制备孕甾-4，17[20]-双烯-3-酮-21-羟(5)将硼氢化钾2g和39.9g乙醇混合均匀后加入12g物质(4)，搅拌10分钟后缓慢加入2M浓度的三氯化铝/乙醇溶液8g，控制混合物温度不超过50℃，加毕后，将此混合物于15℃下搅拌1小时，再加热至40℃，1小时后降至20℃。再向混合物中加入11.6g36％盐酸和10g水，搅拌下1小时后将混合物于40℃减压浓缩至至近无有机溶媒后后到入400g水中，分离、结晶用水洗至PH值中性，干燥后得物质(5)9.1g，收率92.8％。
5.制备孕甾-4，17[20]-双烯-3-酮-21-醋酸酯(6)将物质(5)7g和52.45g醋酸以及21.6g醋酐混合均匀后，升温至90℃反应2小时，再降温至10℃，到入700g水中，分离，固体用水洗至PH＝7后干燥后得固体7.6g，收率95.7％。
6.制备孕甾-4-烯-3-酮-17，20-双羟基-21-醋酸酯(7)将物质(6)6g和4.5g NMMNO(N-甲基吗啉-N氧化物)和1.2g四氧化锇于49.9g吡啶在室温下搅拌三天，再加入用NaHSO4饱和溶液55g搅匀1小时。此液体总共用乙酸乙酯135.3g提取三次后合并乙酸乙酯层，再用CuSO4饱和溶液51.1g，NaCl饱和溶液55g，饱和NaHCO3溶液53.4g分别洗乙酸乙酯层后，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏近干后，再冲入甲醇15.8g后有大量结晶析出，分离，结晶用甲醇淋洗，干燥后得物质(7)6.1g，收率92.8％。
7.制备孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯(8)将物质(7)5g和甲醇158g，环己酮18.96g异丙醇铝4g混合均匀后，加热搅拌回流2小时后，用水蒸汽蒸馏法除去有机溶媒，剩余物用氯仿提取三次，每次用氯仿43.8g后加入分离出的固体，合并氯仿层，于40℃减压蒸馏，近干后冲入甲醇10g，有大量结晶析出，分离，结晶用3g甲醇淋洗，干燥得4.6g，收率92.6％。
实施例21.制备雄甾-3，5[6]-双烯-17-酮-3-乙氧基-6α-甲基(2)将雄甾4-烯-3，17-双酮-6α-甲基40g与400g乙醇混合在一起后加入107.64g原甲酸三乙酯及5g吡叮溴氢酸盐。此反应介质在油浴于80℃下保持搅拌5小时，降温至15℃后倒入850g水中，随后分离，用水洗结晶，干燥得40.9g物质(2)，收率93.5％。
2.制备雄甾-3，5[6]-双烯-3-乙氧基-17-(2-丙二酸二乙酯)烯-6α-甲基(3)将物质(2)30g与263.6g无水甲苯混合一起后加入1，3-丙二酸二乙酯38g，以及叔丁醇钾3g后，此反应介质在油浴条件下于85℃回流，并采取分水装置对其反应所产生的水分去。回流3小时后该混合物停止加热，并降至20℃，将此有机相与400g水混合后分层，水层弃去，有机层减压浓缩至干，得棕色固体，用石油醚(60～90)31.39g搅拌均匀后过滤，干燥后得到黄色固体物质(3)37.9g，收率88.18％。
3.制备孕甾-3，5[6]，17[20]三烯-3-乙氧基-21-羧酸乙酯-6α-甲基(4)将物质(3)21g和198.3g二甲基甲酰胺混合均匀后，此反应介质用油浴加热至125～130℃反应30小时后，降温至20℃，将此混合物到入2100g水中，分离后用水洗固体，干燥后用石油醚(60～90)32.5g搅拌均匀后过滤，干燥后得到淡黄色固体物质13.1g，收率73.7％。
4.制备孕甾-4，17[20]-双烯-3-酮-21-羟-6α-甲基(5)将硼氢化钾3.6g和47.9g乙醇混合均匀后加入12g物质(4)，搅拌10分钟后缓慢加入2M浓度的盐酸甲醇溶液6.8g，控制混合物温度不超过55℃，加毕后，将此混合物于18℃下搅拌1小时，再加热至60℃，1小时后降至20℃。再向混合物中加入13.9g36％盐酸和12g水，搅拌下1小时后将混合物于40℃减压浓缩至近无有机溶媒后后到入300g水中，分离、结晶用水洗至中性，干燥后得物质(5)8.3g，收率83.9％。
5.制备孕甾-4，17[20]-双烯-3-酮-21-醋酸酯-6α-甲基(6)将物质(5)7g和88.1g醋酸以及30.2g醋酐混合均匀后，升温至100℃反应2小时，再降温至10℃，到入840g水中，分离，固体用水洗至PH＝7后干燥后得固体7.2g，收率91.1％。
6.制备孕甾-4-烯-3-酮-17，20-双羟基-21-醋酸酯-6α-甲基(7)将物质(6)6g和6g NMMNO(N-甲基吗啉-N氧化物)和1.2g四氧化锇于70.4g吡啶在室温下搅拌三天，再加入用NaHSO4饱和溶液70g搅匀2小时。此液体总共用乙酸乙酯116.5g提取三次后合并乙酸乙酯层，再用CuSO4饱和溶液61.7g，NaCl饱和溶液67.3g，饱和NaHCO3溶液68.2g分别洗乙酸乙酯层后，将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏近干后，再冲入乙醇7.98g后有大量结晶析出，分离，结晶用乙醇淋洗，干燥后得物质(7)6g，收率91.6％。
7.制备孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯-6α-甲基将物质(7)5g和丙醇200ml，环己酮25.7g异丙醇铝10g混合均匀后，加热搅拌回流2小时后，用水蒸汽蒸馏法除去有机溶媒，剩余物用氯仿提取三次，每次用1，2-二氯乙烷47.5g后加入分离出的固体，合并氯仿层，于40℃减压蒸馏，近干后冲入甲醇9g，有大量白色结晶析出，分离，结晶用4g甲醇淋洗，干燥得3.9g，收率78.5％。
实施例31.制备雄甾-3，5[6]，9[11]-三烯-17-酮-3-乙氧基(2)将雄甾4，9(11)-双烯-3，17-双酮(1)40g与552.7g乙醇混合在一起后加入67.28g原甲酸三乙酯及3.4g PTS(对甲苯磺酸)。此反应介质在油浴于48℃下保持搅拌8小时，降温至10℃后倒入800g水中，随后分离，用水洗结晶，干燥得42.6g物质(2)，收率96.9％。
2.制备雄甾-3，5[6]，9[11]-三烯-3-乙氧基-17-(2-丙二酸二乙酯)烯(3)将物质(2)30g与237.25g无水苯混合一起后加入1，3-丙二酸二甲酯44.38g，以及叔丁醇钾1.8g后，此反应介质在油浴条件下于90℃回流，并采取分水装置对其反应所产生的水分去。回流4小时后该混合物停止加热，并降至10℃，将此有机相与270g水混合后分层，水层弃去，有机层减压浓缩至干，得棕色固体，用石油醚(60～90)39.5g搅拌均匀后过滤，干燥后得到淡黄色固体物质(3)41.7g，收率95.6％。
3.制备孕甾-3，5[6]，9[11]，17[20]-四烯-3-乙氧基-21-羧酸乙酯(4)将物质(3)21g和234.46g二甲基甲酰胺混合均匀后，此反应介质用油浴加热至125～130℃反应18小时后，降温至10℃，将此混合物到入1800g水中，分离后用水洗固体，干燥后用甲醇34.5g搅拌均匀后过滤，干燥后得到淡黄色固体物质14.1g，收率79.8％。
4.制备孕甾-4，9[11]，17[20]-三烯-3-酮-21-羟(5)将硼氢化钾2.5g和53.46g乙醇混合均匀后加入12g物质(4)，搅拌10分钟后缓慢加入3M浓度的三氯化铝甲醇溶液7.5g，控制混合物温度不超过60℃，加毕后，将此混合物于13℃下搅拌1小时，再加热至40℃，1小时后降至10℃。再向混合物中加入13g36％盐酸和13g水，搅拌下1小时后将混合物于40℃减压浓缩至近无有机溶媒后到入360g水中，分离、结晶用水洗至中性，干燥后得物质(5)8.7g，收率88.8％。
5.制备孕甾-4，9[11]，17[20]-三烯-3-酮-21-醋酸酯(6)将物质(5)7g和73.4g醋酸以及22.7g醋酐混合均匀后，升温至85℃反应6小时，再降温至10℃，缓慢到入900g水中，分离，固体用水洗至PH＝7后干燥后得固体7.4g，收率93.2％。
6.制备孕甾-4，9[11]-双烯-3-酮-17，20-双羟基-21-醋酸酯(7)将物质(6)6g和5.4g NMMNO(N-甲基吗啉-N氧化物)和1.2g四氧化锇于58.7g吡啶在室温下搅拌两天，再加入用Na2SO4饱和溶液70.8g搅匀1小时。此液体总共用乙酸丁酯128.9g提取三次后合并乙酸丁酯层，再用CuSO4饱和溶液76.3g，NaCl饱和溶液72.8g，饱和NaHCO3溶液69.4g分别洗涤乙酸丁酯层后，将乙酸丁酯层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏近干后，再冲入甲醇18.1g后有大量结晶析出，分离，结晶用甲醇淋洗，干燥后得类白色物质(7)6.1g，收率92.7％。
7.制备孕甾-4，9[11]-双烯-3，20-双酮-21-醋酸酯将物质(7)5g和正丙醇88.53g，环己酮15g，异丙醇铝4.5g混合均匀后，加热搅拌回流2小时后，用水蒸汽蒸馏法除去有机溶媒，剩余物用二氯甲烷提取三次，每次用二氯甲烷41.2g后加入分离出的固体，合并二氯甲烷层，于40℃减压蒸馏，近干后冲入甲醇12g，有大量结晶析出，分离，结晶用甲醇3g淋洗，干燥得4.4g，收率88.5％。
实施例41.制备雄甾-1，3，5[6]-三烯-17-酮-3-乙氧基(2)将雄甾1，4-双烯-3，17-双酮(1)40g与717.6g乙醇混合在一起后加入89.7g原甲酸三乙酯及4.6g PTS(对甲苯磺酸)。此反应介质在油浴于70℃下保持搅拌10小时，冲入2000g水，随后分离，用水洗结晶，干燥得43.1g物质(2)，收率98.1％。
2.制备雄甾-1，3，5[6]-三烯-3-乙氧基-17-(2-丙二酸二乙酯)烯(3)将物质(2)30g与316.3g无水苯混合一起后加入1，3-丙二酸二甲酯47.8g，以及叔丁醇钾2.3g后，此反应介质在油浴条件下于90℃回流，并采取分水装置对其反应所产生的水分去。回流3.5小时后该混合物停止加热，并降至20℃，将此有机相与360g水混合后分层，水层弃去，有机层减压浓缩至干，得棕色固体，用石油醚(60～90°)31.3g搅拌均匀后过滤，干燥后得到黄色固体物质(3)42.5g，收率97.4％。
3.制备孕甾-1，3，5[6]，17[20]-四烯-3-乙氧基-21-羧酸乙酯(4)将物质(3)21g和198.4g二甲基甲酰胺混合均匀后，此反应介质用油浴加热至125～130℃反应24小时后，降温至20℃，将此混合物到入2100g水中，分离后用水洗固体，干燥后用95％乙醇30g搅拌均匀后过滤，干燥后得到淡黄色固体物质(4)12.9g，收率73.0％。
4.制备孕甾-1，4，17[20]-三烯-3-酮-21-羟(5)将硼氢化钠2.3g和64g乙醇混合均匀后加入12g物质(4)，搅拌10分钟后缓慢加入2M浓度的三氯化铝乙醇溶液7.8g，控制混合物温度不超过50℃，加毕后，将此混合物于15℃下搅拌1小时，再加热至50℃，1小时后降至20℃。再向混合物中加入10.3g36％盐酸和10.3g水，搅拌下1小时后将混合物于40℃减压浓缩至近无有机溶媒后到入400g水中，分离、结晶用水洗至中性，干燥后得物质(5)9.3g，收率94.9％。
5.制备孕甾-1，4，17[20]-三烯-3-酮-21-醋酸酯(6)将物质(5)7g和73.4g醋酸以及27g醋酐混合均匀后，升温至90℃反应2小时，再降温至10℃，缓慢到入950g水中，分离，固体用水洗至PH＝7后干燥后得固体7.1g，收率89.4％。
6.制备孕甾-1，4-双烯-3-酮-17，20-双羟基-21-醋酸酯(7)将物质(6)6g和5.8g NMMNO(N-甲基吗啉-N氧化物)和0.95g四氧化锇于58.7g吡啶在室温下搅拌三天，再加入用NaHSO4饱和溶液63.8g搅匀1小时。此液体用乙酸丁酯133.7g提取三次后合并乙酸丁酯层，再用CuSO4饱和溶液42.7g，NaCl饱和溶液48.36g，饱和NaHCO3溶液37.7g分别洗乙酸丁酯层后，将乙酸丁酯层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏近干后，再冲入95％乙醇16.5g后有大量结晶析出，分离，结晶用95％乙醇6g淋洗，干燥后得类白色物质(7)5.6g，收率85.1％。
7.制备孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-21-醋酸酯(8)将物质(7)5g和乙醇119.7g，环己酮16.2g异丙醇铝3.8g混合均匀后，加热搅拌回流1.5小时后，用水蒸汽蒸馏法除去有机溶媒，剩余物用氯仿提取三次，每次用氯仿59.7g后加入分离出的固体，合并氯仿层，于40℃减压蒸馏，近干后冲入8g甲醇，有大量结晶析出，分离，结晶用甲醇5g淋洗，干燥得白色物质(8)4.6g，收率92.6％。
本发明公开和提出的制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数、结构设计等环节实现。本发明的方法已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
权利要求
1.一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，下文中每步反应中涉及的1均是本步反应中甾体原料的1份，而其他的物质的比例的份数均是相对与本步反应中甾体原料的1份而确定的份数；在下文反应中中方括号内的数字是与前面数字形成双键的位置，步骤如下1).将含有雄甾4-烯-3，17-双酮或雄甾1，4-双烯-3，17-双酮为主体及其9[11]为双键、11位含氧原子、6位含卤素或甲基的甾体化合物(1)与乙醇按1∶8～20份混合在一起后加入1∶0.897～8.897份的原甲酸三乙酯及1∶0.01-0.2份苯环上连有三个碳原子以内烷基的苯磺酸或吡啶的氢卤酸盐；此反应介质在油浴于40～100℃下保持搅拌3～10小时后，降温至10-20℃后倒入1∶20-50份水中，随后分离，用水洗结晶，干燥得含有3，5[6]-双烯3-乙氧基的物质(2)；2).将含有3，5[6]-双烯3-乙氧基的物质(2)按1∶4.39～26.36份与无水苯或苯环上连有三个碳原子以内烷基的衍生物混合一起后加入丙二酸与三个碳原子以内的醇形成双酯1∶1.06～10.55份，以及叔丁醇钾1∶0.05～1份后，此反应介质在油浴条件下于80～95℃回流，并采取分水装置对其反应所产生的水分去；回流1～4小时后该混合物停止加热，并降至0～30℃，将此有机相按1∶5～20份水混合后分层，水层弃去，有机层减压浓缩至干，得棕色固体，用石油醚(60～90℃)1∶0.63～6.3份搅拌均匀后过滤，得到黄色固体含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物质(3)；3).将含有17-(2-丙二酸二酯)烯的物质(3)按1∶2.53～13.22份与二甲基甲酰胺混合均匀后，此反应介质用油浴加热至110～140℃反应10～30小时后，降温至0～30℃，将此混合物倒入1∶15～100份的水中，分离后用水洗固体，干燥后用石油醚类或两个碳原子以内的醇1∶0.63～1.88份搅拌均匀后过滤，得到淡黄色固体含有17[20]烯-21-羧酸乙酯的物质(4)；4).将硼氢化一价盐按1∶1-0.1份和1∶0.8～4.79份三个碳原子以内的醇混合均匀后加入含有17[20]烯-21-羧酸乙酯的物质(4)，搅拌1～10分钟后缓慢加入2～4M浓度的三氯化铝的两个碳原子以内的醇溶液或氢卤酸的两个碳原子以内的醇溶液1∶0.5～1.2份，控制混合物温度不超过40～60℃，加毕后，将此混合物于12.5～19℃下搅拌1小时，再加热至25～60℃，1小时后降至10～20℃；再向混合物中加入1∶0.46～1.39份36％盐酸和1∶0.4-1.2份水，搅拌下0.5～1小时后将混合物于30～40℃减压浓缩至无有机溶媒后到入1∶20-50份水中，分离、结晶用水洗至PH值中性，干燥后得含有4，17(20)-双烯-21-羟物质(5)；5).将含有4，17(20)-双烯-21-羟物质(5)和1∶5.25～21份醋酸以及1∶1.08～6.48份醋酐混合均匀后，升温至90～100℃反应1～4小时，再降温至10～20℃，到入1∶100-150份水中，分离，固体用水洗至PH中性后干燥后得固体含有21-醋酸酯物质(6)；6).将含有21-醋酸酯物质(6)和1∶0.4～1.5份N-甲基吗啉-N氧化物(NMMNO)和1∶0.1～1份四氧化锇或三氧化铬于1∶8～15份吡啶在室温下搅拌三天，再加入用碳酸一价盐、碳酸氢一价盐、硫酸一价盐、硫酸氢一价盐或亚硫酸一价盐饱和溶液之一1∶7～12份搅匀1～2小时；此液体总共用六个碳原子以内的酯1∶9.02～27.06份提取三次后合并酯层，再用CuSO4饱和溶液1∶6～4份，NaCl饱和溶液1∶7.5～30份，饱和碳酸一价盐、碳酸氢一价盐、硫酸一价盐、硫酸氢一价盐或亚硫酸一价盐溶液之一1∶6～24份分别洗酯层后，将六个碳原子以内的酯层用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏干后，再冲入三个碳原子以内的醇1∶0.79～3.96份后有大量结晶析出，分离，结晶用三个碳原子以内的醇1∶0.5～2份淋洗，干燥后得含有17，20-双羟基物质(7)；7).将含有17，20-双羟基物质(7)和三个碳原子以内的醇1∶15.83～39.58份，环己酮1∶3～9.6份和异丙醇铝1∶0.5-4份混合均匀后，加热搅拌回流1～2小时后，用水蒸汽蒸馏法除去有机溶媒，剩余物用含三个氯原子以内的两个碳原子以内烷烃提取三至四次，每次用含三个氯原子以内的两个碳原子以内烷烃1∶7.42～14.84份后，合并含三个氯原子以内的两个碳原子以内烷烃于30～50℃减压蒸馏，冲入三个碳原子以内的醇1∶1～3份，有大量结晶析出，分离，结晶用三个碳原子以内的醇淋洗，干燥得含有孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯-17-羟的物质(8)。
2.如权利要求1所述的一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，其特征是所述的步骤1)中的雄甾4-烯-3，17-双酮或雄甾1，4-双烯-3，17-双酮为主体及其9[11]为双键、11位含氧原子、6位含卤素或甲基的甾体化合物为雄甾4-烯-3，17-双酮、雄甾1，4-双烯-3，17-双酮、雄甾4-烯-3，17-双酮-6α-甲基或雄甾4，9[11]-双烯-3，17-双酮；所述的三个碳原子以内烷基团的苯磺酸或吡啶的氢卤酸盐为对甲苯磺酸或吡啶溴氢酸盐。
3.如权利要求1所述的一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，其特征是所述的步骤2)中丙二酸与三个碳原子以内的醇形成的酯为1，3-丙二酸与三个碳原子以内的醇形成的酯，苯或含有三个碳原子以内烷基衍生物为无水苯或无水甲苯。
4.如权利要求2所述的一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，其特征是所述的步骤2)中1，3-丙二酸与三个碳原子以内的醇形成的酯为1，3-丙二酸二乙酯或1，3-丙二酸二甲酯。
5.如权利要求1所述的一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，其特征是所述的步骤3)中的两个碳原子以内的醇为甲醇或95％乙醇。
6.如权利要求1所述的一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，其特征是所述的步骤4)中的硼氢化一价盐为硼氢化钾或硼氢化钠；所述的三个碳原子以内的醇为甲醇或乙醇；所述的三氯化铝或氢卤酸的两个碳原子以内的醇溶液为三氯化铝乙醇溶液、三氯化铝甲醇或盐酸甲醇溶液。
7.如权利要求1所述的一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，其特征是所述的步骤6)中的碳酸一价盐、碳酸氢一价盐、硫酸一价盐、硫酸氢一价盐或亚硫酸一价盐饱和溶液为NaHSO4、Na2SO4、NaHCO3、；所述的六个碳原子以内的酯为乙酸乙酯、乙酸丁酯；所述的三个碳原子以内的醇为甲醇或乙醇或95％乙醇。
8.如权利要求1所述的一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，其特征是所述的步骤7)中的三个氯原子以内的两个碳原子以内烷基衍生物为氯仿、二氯甲烷。
全文摘要
本发明涉及一种对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法，从原料含有雄甾4－烯－3，17－双酮或雄甾1，4－双烯－3，17－双酮为主体及其9[11]为双键、11位含氧原子、6位含卤素或甲基的甾体化合物(1)到含有3，5[6]－双烯3－乙氧基的物质(2)，到含有17－(2－丙二酸二乙酯)烯的物质(3)，到含有17[20]烯－21－羧酸乙酯的物质(4)，到含有4，17[20]－双烯－21－羟物质(5)，到含有21－醋酸酯物质(6)，到含有17，20－双羟基物质(7)最后得到产品含有孕甾－4－烯－3，20－双酮－21－醋酸酯－17－羟的物质(8)。在通过选择性氧化方法使之生成17羟基和20酮。我们提供的工艺生产的过程易于操作，试剂安全且价格便宜。
文档编号C07J3/00GK1594349SQ20041001972
公开日2005年3月16日 申请日期2004年6月21日 优先权日2004年6月21日
发明者卢彦昌 申请人:天津药业研究院有限公司