一种以豆甾醇降解物为原料合成胆固醇的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，具体设及一种酱族化合物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 酱体药物是用量很广泛的一类药物，运类药物结构极复杂，完全依靠合成法制备 是行不通的。通过对已有酱体骨架结构的天然产物进行结构改造，是比较可行的方法。
[0003] 胆固醇又称胆酱醇，是一种环戊烧多氨菲酱体药物。胆固醇是动物组织细胞所不 可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素DW及酱体激素的 原料。胆固醇可W从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取得到，但由于疯牛病和猪链球菌感 染疾病的出现，人们对来自于动物的胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安全的 胆固醇合成方法。
[0004] 专利CN1772760A采用了从皂素W孕締醇酬为原料合成胆固醇的路线： 阳0化]
[0006] 该现有技术W黄姜提取物皂素为原料，经6步反应得胆固醇（化合物01)，步骤长， 收率低，原辅料消耗大，污染大，不经济。
[0007] 豆酱醇是豆油加工副产物中的一种化合物，因我国大量种植大豆，豆酱醇来源丰 富。豆酱醇经微生物降解（例如诺卡式菌）可获得有酱体骨架结构的降解产物，W豆酱醇 降解产物为起始原料合成胆固醇的途径还没有提出过。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术存在的不足之处，本发明的目的是提出一种W豆酱醇降解物为原料 合成胆固醇的方法。
[0009] 实现本发明目的的技术方案为：
[0010] 按照W下合称路线，
[0011]
[0012] 一种W豆酱醇降解物为原料合成胆固醇的方法，包括步骤：
[0013] 1)3-幾基-4-孕酱-22-醒（化合物02)用对甲苯横酸催化，与原甲酸S乙醋进行 酸化反应，反应溫度30~50°C，反应3~5小时后用=水醋酸钢终止反应，经水析、过滤得 3-乙氧基-3, 5-二締孕酱-22-醒（化合物03);
[0014] 2)=苯基麟与1-氯-3-甲基下烧在非质子溶剂中，加热回流反应得3-甲基下基 =苯基氯化麟溶液；
[0015] 3)在氮气或惰性气体保护下，3-甲基下基=苯基氯化麟溶液中加叔下醇钟，然后 与3-乙氧基-3, 5-二締孕酱-22-醒（化合物03)进行Wittig反应，经中和、浓缩、过滤， 得3-乙氧基-3, 5, 22-S締胆酱烧（化合物04);
[0016] 4)用钮碳催化剂催化，用醋酸锭做纯化剂，3-乙氧基-3, 5,22-立締胆酱烧（化合 物04)进行选择性氨化反应，反应溫度40~60°C，反应时间10~15小时，反应后经过滤、 浓缩、结晶，得3-乙氧基-5-締胆酱烧（化合物05);
[0017] W用路易斯酸作催化剂，3-乙氧基-5-締胆酱烧（化合物OW与醋酢反应，3-乙 氧基-5-締胆酱烧（化合物05)与醋酢的质量体积比为100g:400~800血；经分层，水洗， 浓缩，甲醇结晶得3-乙酷-5-締胆酱烧（化合物06);
[0018] 6)用氨氧化钢作催化剂，3-乙酷-5-締胆酱烧（化合物06)在醇水溶液中水解反 应，经水析，过滤得胆固醇（化合物01)。
[0019] 其中，步骤1)所述酸化反应中各反应物的重量比为：3-幾基-4-孕酱-22-醒（化 合物02):对甲苯横酸：S水醋酸钢=1. 0 :0.Ol~0. 04 :0.Ol~0. 04。
[0020] 其中，步骤1)所述酸化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、四 氨巧喃中的一种，3-幾基-4-孕酱-22-醒与有机溶剂的质量体积比为100g: 100~300血。
[0021] 其中，步骤2)所述非质子溶剂为甲苯、四氨巧喃、乙二醇二甲酸中的一种或多种， S苯基麟与非质子溶剂的质量体积比为60~150g:1200血。
[0022] 其中，步骤3)所述Wittig反应中各反应物的摩尔比为：3-乙氧基-3, 5-二締孕 酱-22-醒（化合物03) 苯基麟：1-氯-3-甲基下烧：叔下醇钟=1. 0 :1. 5~3. 0 :1. 5~ 3. 0 :1. 8 ~3. 6〇
[0023] 其中，步骤3)所述Wittig反应后中和所用的酸为质量浓度30~40%的工业浓 盐酸或质量浓度50~98%的工业浓硫酸，所述酸溶于水，用冰水降溫后，将反应混合物倒 入W进行中和；3-乙氧基-3, 5-二締孕酱-22-醒（化合物03)与酸的质量比为50 :30~ 60O
[0024] 具体可将工业浓盐酸30~60g溶于500血自来水；或将工业浓硫酸30~40g溶 于500血自来水。
[0025] 步骤3)判断反应完全的方式可采用常规的点板法，点板看到化合物03的点消失 或基本消失，则判断反应完全。
[0026] 其中，步骤4)所述选择性氨化反应中各反应物的重量比为：3-乙氧基-3, 5, 22-S 締胆酱烧（化合物04):钮碳催化剂：醋酸锭=1. 0 :0.Ol~0. 03 :0. 02~0. 06。
[0027] 市售的钮碳催化剂有1%至15%的钮碳含量，本方法可选用1%钮碳催化剂。
[0028] 其中，所述步骤4)选择性氨化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙醇、冰醋酸、二 氯甲烧、甲苯、四氨巧喃、乙二醇二甲酸中的一种或多种；3-乙氧基-3, 5, 22-=締胆酱烧与 溶剂的质量体积比为200g:1500~2500血。
[0029] 其中，所述步骤5)的路易斯酸为氯化侣、氯化铁、=氣化棚、五氯化妮中的一种， 反应物的重量比为：3-乙氧基-5-締胆酱烧（化合物05):路易斯酸=1. 0 :0.Ol~0. 04。
[0030] 所述步骤4)选择性氨化反应在充氨气的反应容器中进行，氨气的压力可达1~5 大气压（atm)。
[0031] 其中，步骤6)所述水解反应中各反应物的重量比为：3-乙酷-5-締胆酱烧（化合 物06):氨氧化钢=1. 0 :0. 1~0. 4。所述醇水溶液可为乙醇和水W体积比4~8 :1混合 而得。
[0032] 本发明的有益效果为：
[0033] 本发明提出的方法，W豆酱醇降解物3-幾基-4-雄酱-22-醒（02)为起始原料合 成胆固醇（01)，经酸化反应、Wittig反应（魏巧息反应）、选择性氨化反应，省去了W皂素 为起始原料路线中消耗大量盐酸和锋粉的开环反应。
[0034] 本合成方法工艺简单，利用廉价易得的豆酱醇降解物为原料，胆固醇的摩尔收率 可高达85%W上；生产成本低，工艺环保，因而既经济环保又便于工业化实施。
【具体实施方式】
[0035] 下面结合具体实施例，对本发明的【具体实施方式】作进一步详细描述。W下实施例 用于说明本发明，但不应用来限制本发明的范围。
[0036] 如无特别说明，所采用的方法和设备均为本领域常规的技术手段。
[0037] 实施例1化合物（03)的合成
[0038] 室溫下，在2000ml玻璃反应瓶中，加乙醇200ml，揽拌，加原甲酸S乙醋100ml，加 对甲苯横酸Ig,加3-幾基-4-孕酱-22-醒（化合物02)lOOg，加热至40°C保溫反应4小 时。反应完成后，加立水醋酸钢Ig,加水1200ml，过滤，水洗滤饼至洗出液为中性，抽干，烘 干，得酸化物（化合物03) 105. 82g，摩尔收率97. 50%。
[0039] 实施例2化合物（03)的合成 W40] 合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1中的对甲苯横酸和立水 醋酸钢的用量分别调整为2g和2g。
[0041]得化合物（03) 105. 63g，摩尔收率 97. 32%。
[0042] 实施例3化合物（03)的合成
[0043] 合成方法同实施例1，区别点仅在于本实施例中，将实例1中的对甲苯横酸和S水 醋酸钢的用量分别调整为4g和4g。
[0044]得化合物（03) 104. 69g，摩尔收率 96. 46%。 W45] 实施例4化合物（04)的合成
[0046] 在2000ml玻璃反应瓶中，加甲苯1200ml，揽拌，加S苯基麟63g，加热至回流，蒸 馈、分水至甲苯澄清。停止加热，氮气保护下降溫至40°CW下，加入1-氯-3-甲基下烧26g， 加完后，再加热回流反应2小时。
[0047] 停止加热，氮气保护降溫至20°CW下，保溫分次加叔下醇钟32g，揽拌30分钟后， 加化合物（〇3)56g，加完后，再加热回流反应4小时。展开剂为苯/丙酬=5/1，点板测试 反应完全；冰水浴降溫至l〇°CW下，缓慢转入冰水浴降溫的酸溶液中（自来水500ml，加 30%的工业浓盐酸39g)，调PH至中性，揽拌30分钟，升溫常压浓缩至无溶剂气味，降溫 至40°CW下，过滤，水洗滤饼至洗出液为中性，抽干，烘干，得化合物（04)59. 15g，摩尔收率 91. 71%。 W48] 实施例5