专利名称：硫代苯二氮卓类化合物及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体的说，是硫代苯二氮卓类化合物及其作为药物的用途。
背景技术：
p53蛋白是一种抑癌蛋白，它的失活与50 % 60 %的癌症发生密切相关。其原因可能是P53抑癌蛋白的转录激活结构域连接有细胞癌蛋白，如最早在小鼠细胞系的双微染色体基因扩增中发现的一个基因(murine double minute2，MDM2)，在鼠和人(同源基因为 HDM2)的多处组织都有表达。(Michael SC, et al. Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress[J]. Mvta Res,2000,462 :179-188.)在正常细胞中，MDM2和野生型p53(wt-p53)有着精细的平衡，其相互调节形成负反馈回路p53诱导MDM2的表达，MDM2与p53结合形成p53_MDM2复合物，使p53泛素化，被蛋白酶降解。P53在细胞内低浓度又可减少MDM2基因转录，将p53-MDM2负反馈环路关闭， 使P53回到维持正常功能状态的水平。MDM2也对p53的转录活性有直接抑制作用，高表达的MDM2基因产物可使p53失活。近年来设计可阻断P53-MDM2相互作用的化合物，激活p53 抑癌活性是肿瘤治疗的新策略之一。2005年Grasberger等人基于此策略通过ThermoFluor法得到了一类高活性的苯二氮卓类 P53-MDM2 小分子抑制剂。(Grasberger，B. L. et alDiscovery and cocrystal structure of benzodiazepinedione HDM2 antagoniststhat activate p53 in cells. J. Med. Chem. 2005，48，909-912.)其中，TDP222669 的蛋白结合抑制活性达到 80nM。尽管合成得到的苯二氮卓类具有优秀的P53-MDM2蛋白相互作用抑制活性，但是其这类化合物存在着共同的缺点透膜能力差、快速清除、生物利用度低等。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种硫代苯二氮卓类化合物，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。本发明为改善其缺点，结合苯二氮卓类化合物良好的蛋白结合抑制活性， 根据生物电子等排的原理，引入硫原子，提供了一种透膜能力强、生物利用度高的一类全新结构的硫代苯二氮卓类小分子抑制剂。本发明的另一目的提供一种硫代苯二氮卓类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现作为本发明的第一方面，一种硫代苯二氮卓类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(I)；
权利要求
1. 一种硫代苯二氮卓类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式(I)；
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2、R4是独立地任意取代的芳基、 杂芳基、饱和或部分不饱和杂环。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3是-C00Ra、-C00M，其中Ra是氢、 低级烷基、任选取代的环烷基或任选取代的饱和或部分不饱和杂环，并且M是阳离子。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3是-COORa，其中Ra是氢、低级烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述所述化合物选自下列化合物2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氢-IH-苯并[e] [1，4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8-氨丙基-2，3- 二氢-IH-苯并 [e][l，4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (8-苄氨基-3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氢-IH-苯并[e] [1，4] 二氮杂卓-4(5H)基)-2(4_氯-苯基)乙酸甲酯2- (8- (4-氯-苄氨基-3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氢-IH-苯并[e] [1，4] 二氮杂卓_4(5H)基)-2(4_氯-苯基)乙酸甲酯(I)2_(4-氯-苯基)-2-(3-(4_氯-苯基)-5_氧-2-硫-8-(新戊基氨基)-2，3_ 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_(4-氯-苯基)-2-(3-(4_氯-苯基)-5_氧-2-硫-8-(异丁基氨基)-2，3_ 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_ (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫_8_ (正戊基氨基)-2，3- 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_ (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫_8_ (正丁基氨基)-2，3- 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_(4-氯-苯基)-2-(3-(4_氯-苯基)-5_氧-2-硫-8-(环丙甲氨基)-2，3_ 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8- (4-三氟甲基-苄氨基)_2， 3-二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_ (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫_8_ (环己基甲氨基)-2，3- 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_ (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫 _8_ (萘-2-甲氨基)-2，3- 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8- (4-甲氧基-苄氨基)_2，3- 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8-(噻吩-3-甲氨基)_2，3- 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (8- (4-溴-苄氨基-3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氢-IH-苯并[e] [1，4] 二氮杂卓_4(5H)基)-2(4_氯-苯基)乙酸甲酯2- (8- (4-氟-苄氨基-3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氢-IH-苯并[e] [1，4] 二氮杂卓-4 (5H)基)-2 (4-氯-苯基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8-(呋喃-2-甲氨基)_2，3- 二氢-IH-苯并[e][l,4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯；2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-1-乙基-5-氧-2-硫-2，3- 二氢-IH-苯并 [e][l，4] 二氮杂卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (3- (4-氯苯基)-4- (1- (4-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基甲基)_5_氧-2-硫-2，3， 4，5_四氢-IH-苯并|^][1，4]-二氮杂卓-1-基)乙酸2_ (4-氯-苯基)-2-(3-(4-氯-苯基)-2，5-二硫-2，3-二氢-IH-苯并[e] [1，4] 二氮杂卓-4(5H)基)乙酸甲酯。
6.权利要求1至5中的任一化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，在作为P53-MDM2蛋白相互作用小分子抑制剂的药物用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述用途是在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硫代苯二氮卓类化合物及其作为药物的用途。本发明化合物结构如式(I)所示，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐。本发明的化合物可作为p53-MDM2蛋白相互作用小分子抑制剂，可制备抗肿瘤药物。
文档编号C07D243/14GK102321034SQ20111015045
公开日2012年1月18日 申请日期2011年6月7日 优先权日2011年6月7日
发明者姚建忠, 庄春林, 张万年, 张永强, 盛春泉, 祝令建, 缪震元, 郭子照 申请人:中国人民解放军第二军医大学