专利名称：：3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种甾族药物中间体的合成方法，特别是一类3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物的合成方法。良性前列腺增生症(BenignProstaticHyperplasia,BPH)是中老年男性的常见病，一直受到人们的普遍关注。双氢睾酮学说一直作为良性前列腺增生症的发病机理，根据此理论，在寻找Bra治疗药物的过程中，5a还原酶成为筛选药物的作用耙点，其抑制剂亦成为药物研发的热点。5a还原酶(5e-reductase)是依赖还原型辅酶II(NADPH)的膜蛋白酶，其功能为催化睾酮(T)转化为双氢睾酮(DHT)，当DHT在前列腺和皮肤内积累到较高水平后会引起诸多病理变化，如BPH、痤疮、男性秃发、女性多毛等。已知人的5a还原酶有I型和II型两种同功酶。I型酶主要分布于皮肤，II型酶主要分布于前列腺体，通过抑制该酶活性，减少DHT产生，是BHP非手术治疗的主要途径，也是雄激素依赖性疾病的有效治疗手段。非那雄胺和度他雄胺是5a还原酶抑制剂的代表药物，而3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物则是合成5a还原酶抑制剂的重要中间体。中国专利文献CN101456897A公开了一种3_羰基_4_氮杂_5a-雄甾化合物的制备方法，该文献中的3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物的结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R为羟基、甲氧基、叔丁胺基、二乙胺基或者2，5-二三氟甲基苯胺。该文献是将3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾烯化合物与甲酸以及供氢体试剂在61iorc的温度下进行氢化反应，该供氢体试剂为甲酸盐，包括甲酸铵、甲酸钾、甲酸钠或者甲酸三乙胺盐。该方法的缺点在于原料3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾烯化合物较难得到，且价格较高。
发明内容本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种原料易得、成本较低、反应步骤少、反应条件温和、适合工业化大批量生产的3-羰基-4-氮杂_5a_雄甾化合物的合成方法。
背景技术：
：实现本发明目的的技术方案是一种3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物的合成方法，具有以下步骤①将3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氢体试剂在105°C13(TC的温度下反应8h24h，然后减压浓縮蒸除甲酸，将反应物逐渐加入到冰水中搅拌2h3h析出结晶，过滤干燥得到3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物粗品；②将步骤①得到的3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。反应式如下000,、、R式中l表示3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物；II表示3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物；1与II中的R相同，且R为羟基、甲氧基或者叔丁胺基。上述步骤①中所述的含氮供氢体试剂为甲酸铵、甲胺、苯胺、乙醇胺或者甲基肼。上述步骤①中所述的含氮供氢体试剂为甲胺或者苯胺。上述步骤②中所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、丙酮或者N，N'_二甲基甲酰胺。上述步骤①中所述的3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物与甲酸的重量体积比(g/mi)为i:ioi:40;优选i:25。本发明具有积极的效果本发明采用的原料3-羧酸-A-失碳_3，5开裂-5-羰基雄甾化合物较3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾烯化合物更容易得到，且价格更低，采用的供氢体试剂均为含氮化合物，这样同时提供了氢元素和N元素，使3-羧酸-A-失碳-3，5开裂_5-羰基雄甾化合物经过一步反应即可制得3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物，反应步骤少，反应条件温和，适合工业化大批量生产。具体实施方式(实施例l)本实施例为N叔丁基-3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾-17P-甲酰胺的制备方法，步骤如下①将N-叔丁基-3-羧酸-A-失碳-3，5-开裂_5_羰基-雄甾-17P-甲酰胺10g、苯胺7g以及甲酸250ml加入干燥的反应瓶中，搅拌升温至116t:进行环合加氢反应24h。然后减压浓縮去除甲酸，将反应物冲入到150ml的冰水中析出结晶，过滤，烘干后得粗品8.9g。②将粗品加入到乙酸乙酯中回流溶解后，在05t:重结晶得7.5g白色结晶，用HPLC(高效液相色谱)法测定成品中a体为98.5%。(实施例2实施例6)其余与实施例1相同，不同之处见表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>权利要求一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法，其特征在于具有以下步骤①将3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氢体试剂在105℃～130℃的温度下反应8h～24h，然后减压浓缩蒸除甲酸，将反应物逐渐加入到冰水中搅拌2h～3h析出结晶，过滤干燥得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品；②将步骤①得到的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品；反应式如下式中I表示3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物；II表示3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物；I与II中的R相同，且R为羟基、甲氧基或者叔丁胺基。2.根据权利要求1所述的3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物的制备方法，其特征在于步骤①中所述的含氮供氢体试剂为甲酸铵、甲胺、苯胺、乙醇胺或者甲基肼。3.根据权利要求2所述的3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物的制备方法，其特征在于步骤①中所述的含氮供氢体试剂为甲胺或者苯胺。4.根据权利要求1所述的3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物的制备方法，其特征在于步骤②中所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯、丙酮或者N，N'-二甲基甲酰胺。5.根据权利要求1所述的3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物的制备方法，其特征在于步骤①中所述的3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物与甲酸的重量体积比(g/mi)为ioi:40。6.根据权利要求5所述的3-羰基-4-氮杂-5a-雄甾化合物的制备方法，其特征在于所述的3-羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物与甲酸的重量体积比(g/ml)为1:25。全文摘要本发明公开了一种3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物的合成方法，具有以下步骤①将3羧酸-A-失碳-3，5开裂-5-羰基雄甾化合物、甲酸以及含氮供氢体试剂在105℃～130℃的温度下反应8h～24h，然后减压浓缩蒸除甲酸，将反应物逐渐加入到冰水中搅拌2h～3h析出结晶，过滤干燥得到3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品；②将步骤①得到的3-羰基-4-氮杂-5α-雄甾化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。本发明的方法原料易得，成本较低，反应步骤少，反应条件温和，适合工业化大批量生产。文档编号C07J73/00GK101693733SQ200910309400公开日2010年4月14日申请日期2009年11月6日优先权日2009年11月6日发明者潘书刚,翁菊英,蒋澄宇申请人:常州佳尔科药业集团有限公司;