专利名称：从四氢呋喃化合物制备噁唑啉化合物的方法
背景技术：
发明领域本发明涉及用于合成蛋白酶抑制剂甲磺酸萘非那韦(nelfinavir)及其游离碱的中间体的化学制备方法，所述的蛋白酶抑制剂可用于治疗HIV感染的个体。
相关
背景技术：
用HIV蛋白酶抑制剂治疗HIV感染的个体已经成为预防或抑制病毒在人体内迅速增殖的一种重要方法。HIV蛋白酶抑制剂可以在病毒中阻断关键的酶途径，导致病毒负荷明显减少，从而延缓免疫系统的持续衰退及其对人类健康产生的有害影响。已证实HIV蛋白酶抑制剂甲磺酸萘非那韦可以有效地治疗HIV感染的个体。甲磺酸萘非那韦及其制备方法公开于U.S.专利号5,484,926中，该专利引入本文作为参考。
其它制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的方法也曾有报道。例如，PCT/JP96/02756(WO97/11937)公开了使用噁唑啉中间体制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的方法，所述中间体可以从1，3-二氧杂环庚烷-5-醇或其衍生物制备。PCT/JP96/02757(WO97/11938)公开了一种相关的方法，其中，将1，3-二氧杂环庚烷-5-醇通过N-苄氧羰基-氨基-丁二醇中间体转化成甲磺酸萘非那韦及其游离碱。据报道，这些方法均在在一定程度上提高了制备萘非那韦的效率。但是，仍需要进一步的改善。
发明概述本发明涉及制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的有效而且经济的方法。具体地讲，本发明的方法包括从四氢呋喃 制备噁唑啉， 其中包括，将四氢呋喃(其中Ra是-COR(1)并且Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基)用亲羰基的亲电试剂以能够有效产生噁唑啉(其中Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基并且Rc是H、-COR(3)或-SO2R(2))的方式处理；其中R(1)、R(2)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。有利的是，本发明方法与现有的方法相比，能够以相对高的收率得到甲磺酸萘非那韦及其游离碱并且采用了较少的合成步骤。
本发明还涉及在制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的方法中使用的中间体化合物的制备方法。此外，本发明还涉及在本发明的制备甲磺酸萘非那韦及其游离碱的方法中使用的手性原料的制备方法。
发明详述本发明提供了新的和有用的将氨基-四氢呋喃衍生物转化成噁唑啉中间体的方法，所述中间体可用于制备甲磺酸萘非那韦和萘非那韦游离碱。本发明的方法中所用的所有含有至少一个手性中心的化合物均可以以单一的立体异构体、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物的形式存在，除非另有说明。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物均包括在本发明的范围内。此外，本发明的范围并不局限于所选择的异构体的反应。尽管本文中所描述的反应方案可以用以单一对映体或非对映体形式描述的化合物进行举例说明，但本发明的方法包括了这些化合物的任何异构体或外消旋混合物的反应。
当用来描述具体化合物时，本文中所用的术语“手性的”是指该化合物基本上是对映体和/或非对映体纯的，例如在术语“手性的氨基-四氢呋喃”中的情况。基本上对映体纯的化合物含有至少90％的单一异构体，优选含有至少95％的单一异构体。更优选本发明的手性化合物含有至少97.5％的单一异构体，首选含有至少99％的单一异构体。在文中描述为单一立体异构体的化合物是指以含有至少90％单一异构体的形式存在的化合物。术语“外消旋的”或“外消旋混合物”是指等量的旋光对映的化合物的混合物，包括对映体的混合物和/或旋光对映的非对映体的混合物。
本发明的方法可以将氨基-四氢呋喃(I)转化成噁唑啉(II)，如下图所示 其中Ra是氢或-COR(1)Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基；Rc是氢、-COR(3)或-SO2R(2)；
其中R(1)、R(2)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。
本文中所用的术语“烷基”表示直链或支链的烷基，优选含有1至8个、更优选含有1至6个、首选含有1至4个碳原子。术语“C1-C6烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基链。C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、异己基等。术语“C1-C6烷基”在其定义的范围内包括术语“C1-C4烷基”。
术语“环烷基”表示含有饱和或部分不饱和的单个或多个碳环的基团，优选含有5-14个环碳原子。环烷基的例子包括含有3-7个、优选3-6个碳原子的单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基等。环烷基的例子是C5-C7环烷基，该基团是含有5至7个碳原子的烃环结构。
术语“芳基”表示含有含6、10、14或18个碳环原子的芳香族一价单环、二环或三环基团的基团，其可以和一个或多个未取代的或被一个或多个下述取代基取代的环烷基、杂环烷基或杂芳基稠合。示例性的芳基的例子包括但不仅限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴-2-基、茚-5-基等。
术语“杂环烷基”表示含有含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子并且其中包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香族的饱和或不饱和一价单环、二环或三环基团的基团，其可以和一个或多个未取代的或被一个或多个下述取代基取代的环烷基、芳基或杂芳基稠合。示例性的杂环烷基的例子包括但不仅限于氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1，4-噻嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，3-二氧杂环戊基、1，3-二恶烷基、1，4-二恶烷基、1，3-氧硫杂环戊基、1，3-氧硫杂环己基、1，3-二噻烷及、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.1]壬基、氮杂二环[4.3.0]壬基、氧杂二环[2.2.1]庚基、1，5，9-三氮杂环十二烷基等。
术语“杂芳基”表示含有含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子并且其中包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香族一价单环、二环或三环基团的基团，其可以和一个或多个未取代的或被一个或多个下述取代基取代的环烷基、杂环烷基或芳基稠合。示例性的杂芳基的例子包括但不仅限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、苯并氧杂噻吩基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻嗪基和吩噁嗪基。
本发明中，上述的各烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基均可以被一个或多个取代基取代。如果取代基本身与本发明的方法不相容，则可以将取代基用对这些方法所用的反应条件稳定的适宜保护基进行保护。保护基可以在该方法反应过程的适当阶段除去以得到所需的中间体或目的化合物。适宜的保护基和使用该适宜的保护基保护不同取代基以及脱保护的方法是本领域技术人员熟知的；其例子可以参见T.Green & P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，1991)，该书全文引入本文作为参考。在某些情况下，可以对取代基进行特定地选择以使其在本发明方法所用的反应条件下是反应性的。在这些情况下，反应条件将选定的取代基转化成另一种取代基，该取代基既可以是在本发明方法的中间体化合物中有用的，也可以是目的化合物中所需的取代基。
可以存在于烷基上的取代基的例子包括芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、硝基(NO2)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、卤素、羟基、链烷酰基、酰氧基、芳酰基、芳酰氧基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基，其中，在上述取代基中存在的任何芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分还可以进一步被一个或多个烷基、芳基、硝基(NO2)、氨基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基取代。可以存在于上述芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基上的取代基的例子包括烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、硝基(NO2)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、卤素、羟基、链烷酰基、酰氧基、芳酰基、芳酰氧基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基，其中，在上述取代基中存在的任何烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分还可以进一步被一个或多个烷基烷基、芳基、硝基(NO2)、氨基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基取代。
术语“卤素”或“卤代”表示氯、氟、溴或碘取代基。
取代的烷基的例子包括卤代(C1-C4)烷基，它表示含有1至4个碳原子并且连接有1-3个卤原子的直链或支链的烷基链。卤代(C1-C4)烷基的例子包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘代叔丁基、三氟甲基等。另一个取代的烷基的例子是羟基(C1-C4)烷基，它表示含有1至4个碳原子并且连接有羟基的直链或支链的烷基链。羟基(C1-C4)烷基的例子包括羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基异丙基、4-羟基丁基等。另一个取代的烷基的例子是C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基，它是连接有C1-C4烷硫基的直链或支链的C1-C4烷基。C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基的例子包括甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基丙基、仲丁硫基甲基等。另一个取代的烷基的例子是杂环烷基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)烷基，它是含有1至4个碳原子并且连接有杂环烷基或杂芳基的直链或支链的烷基链。杂环烷基(C1-C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基的例子包括吡咯基甲基、喹啉基甲基、1-吲哚基乙基、2-呋喃基乙基、3-噻吩-2-基丙基、1-咪唑基异丙基、4-噻唑基丁基等。另一个取代的烷基的例子是芳基(C1-C4)烷基，它是含有1至4个碳原子并且连接有芳基的直链或支链的烷基链。芳基(C1-C4)烷基的例子包括苯甲基(苄基)、2-苯基乙基、3-萘基-丙基、1-萘基异丙基、4-苯基丁基等。
取代的芳基的例子包括被一个或多个取代基、优选1至3个取代基取代的苯基或萘基环，所述取代基彼此独立地选自卤素、羟基、4-吗啉基(C1-C4)烷氧羰基、吡啶基(C1-C4)烷氧羰基、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或式-(CH2)a-R7的基团，其中a是1、2、3或4，R7是羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基.
示例性的取代的杂环烷基和杂芳基可以被1、2或3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基或结构式-(CH2)a-R7的基团，其中a是1、2、3或4，R7是羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基。
取代的杂环烷基的例子包括但不仅限于3-N-叔丁基甲酰胺十氢异喹啉基和6-N-叔丁基甲酰胺八氢-噻吩并[3，2c]吡啶基。取代的杂芳基的例子包括但不仅限于3-甲基咪唑基、3-甲氧基吡啶基、4-氯喹啉基、4-氨基噻唑基、8-甲基喹啉基、6-氯喹喔啉基、3-乙基吡啶基、6-甲氧基苯并咪唑基、4-羟基呋喃基、4-甲基异喹啉基、6，8-二溴喹啉基、4，8-二甲基萘基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、N-甲基-喹啉-2-基、2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-异喹啉-7-基等。
总的来说，将四氢呋喃(I)转化成噁唑啉(II)可以通过将其中Ra是-COR(1)并且Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基的四氢呋喃用可以促进四氢呋喃开环的亲羰基的亲电试剂处理得到噁唑啉来完成，其中Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基并且Rc是氢、-COR(3)或-SO2R(2)。因此，适用于本发明方法的羟基保护基(Rb)包括那些对亲羰基的亲电试剂或本文中描述的试剂组合稳定的羟基保护基。适宜的保护基和使用该适宜的保护基保护羟基取代基以及脱保护的方法是本领域技术人员熟知的；其例子可以参见T.Green &P.Wuts，文献出处同上。
通常，本发明方法的第一步包括用任何适宜的常规方法从已知的氨基-四氢呋喃(A)形成手性的四氢呋喃酰胺(B)。所述常规方法的例子可以参见T.Green & P.Wuts，文献出处同上，包括用适宜的酰卤R(1)COX(其中X是卤素)在碱的存在下处理，用适宜的酸R(1)COOH在适宜的偶联试剂例如二环己基碳二亚胺等的存在下处理。优选该反应用酰氯在三乙胺碱的存在下进行。
在本发明的一个实施方案中，手性四氢呋喃酰胺(B)的羟基部分可以被Rb取代，其中Rb是-SO2R(2)或如上所定义的适宜的保护基。优选将羟基部分转化成烷基或芳基磺酸酯(-SO2R(2))，更优选甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。形成所述-OSO2R(2)基团的方法是本领域公知的，可以用任何适宜的常规方法来完成。所述常规方法的例子也可以参见T.Green & P.Wuts，出处同上。优选该反应用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在三乙胺碱的存在下进行。
然后可将该羟基-取代的手性的四氢呋喃酰胺(C)转化成手性的噁唑啉(D)。该转化可以用可促进四氢呋喃开环和噁唑啉环形成的亲羰基的亲电试剂来进行。本文中所用的术语“亲羰基的亲电试剂”是指可以促进四氢呋喃开环和噁唑啉环形成的单个试剂或是在组合使用时能够产生亲羰基的亲电中间体的一组试剂。亲羰基的亲电试剂的例子包括但不仅限于，适宜的亲羰基的路易斯酸(例如，金属卤化物路易斯酸例如四氯化钛或强的亲羰基质子酸例如三氟甲磺酸)、适宜的酸酐、适宜的酸酐或适宜的酰卤与适宜的路易斯酸的组合。适宜的酸酐和酰卤包括任何常规的烷基或芳基羧酸或磺酸的酸酐和酰卤(例如酰氯)以及强酸的酸酐例如三氟甲磺酸酐。适宜的路易斯酸包括公知的金属卤化物路易斯酸，例如四氯化钛、三氯化铝等和强的质子酸，例如硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等。通常，四氢呋喃酰胺和亲羰基的亲电试剂形成噁唑啉的反应可以在-40℃和70℃之间的温度下、在非质子溶剂、包括但不仅限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、苯和甲苯中、用约1至约20摩尔当量的亲羰基的亲电试剂(相对于四氢呋喃酰胺)来完成。
在该反应的过程中，在四氢呋喃开环时形成的伯羟基部分可以被该反应中所用的酸的“阳离子”部分所取代。当使用路易斯酸或强的质子酸作为亲羰基的亲电试剂时，所形成的噁唑啉含有未取代的伯羟基部分(其中Rc是H)，这是因为酸的“阳离子”部分是H+或者是因为使用该试剂所形成的中间体迅速水解生成了该产物。形成的羟基部分可以用常规技术转化成本领域熟知的衍生物(例如，通过烷基化转化成醚、通过酰化转化成酯、通过用烷氧羰基氯或芳氧羰基氯或其等同物处理转化成碳酸酯、通过用异氰酸酯处理转化成氨基甲酸酯等)。
为了制备萘非那韦和甲磺酸萘非那韦，优选将四氢呋喃酰胺通过用亲羰基的亲电试剂、包括适宜的酸酐例如三氟甲磺酸酐或用酸酐或酰氯和路易斯酸的组合进行处理转化成噁唑啉-酯衍生物。所述试剂可以产生酰基阳离子中间体并且是本领域熟知的。例如，适宜的酰基阳离子中间体可以通过选择性地用适宜的质子酸处理适宜的酸酐或通过用适宜的路易斯酸处理适宜的酰氯就地生成。适宜的酸酐、酰卤和路易斯酸如上文中所述。在使用这些试剂的反应过程中，在四氢呋喃开环时形成的伯羟基部分被反应中所用的酸酐或酰卤的烷基或芳基羧基部分(例如Rc，其中Rc是如上所定义的-COR(3))取代。例如，一个有用的亲羰基亲电试剂组合包括乙酸酐和硫酸。因此，在本发明的该实施方案中，形成的噁唑啉含有乙酰化的伯羟基部分。
通常，将四氢呋喃-酰胺转化成噁唑啉可以用过量摩尔当量的亲羰基亲电试剂组合的各试剂来进行。该反应可以在-40℃至70℃的温度下、在非质子溶剂、包括但不仅限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、苯和甲苯中、用约1至约20摩尔当量的适宜的酸和约1至约20摩尔当量的适宜酸酐(相对于四氢呋喃-酰胺)来进行，酸酐和酸的摩尔比为约1∶5至约5∶1(酸酐∶酸)。优选该转化反应用过量摩尔当量的亲羰基的亲电试剂、即至少2至约20摩尔当量亲羰基的亲电试剂来进行。更优选该反应用约2至约20摩尔当量的酸和约2至约20摩尔当量的适宜酸酐来进行，其中酸酐与酸的比例为约1∶1至约5∶1。例如，转化反应可以用7.5当量的强酸和15当量的酸酐来进行(即，其中酸酐与酸的比例是2∶1(在约1.5∶1至约3∶1的范围内)。
如PCT/JP96/02756(WO97/11937)(其公开的内容引入本文作为参考)所述，形成的噁唑啉(D)可用于制备在制备萘非那韦时所用的中间体，特别是化合物20和19，
其中R(4)是取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R(5)是取代或未取代的NH-烷基、NH-芳基、O-烷基或O-芳基，其中的烷基或芳基部分可以是未取代的或被上述取代基所取代。
优选R(4)是 并且R(5)是N-叔丁基。
在本发明方法的另一个实施方案中，可将四氢呋喃-酰胺(B)直接转化成噁唑啉(E)。可将酰胺通过与上述类似的方式处理。例如，可将四氢呋喃-酰胺(B)直接用适宜的酸酐在适宜的酸的存在下处理(例如用乙酸酐和硫酸处理)形成噁唑啉二酯(E)。形成的噁唑啉的各羟基部分被反应中所用酸酐的烷基或芳基羧基部分(例如-COR(3)，其中R(3)如上所定义)取代。因此，如果该方法中使用的是乙酸酐，则所形成的噁唑啉的两个羟基将均被乙酰化。
噁唑啉二酯(E)的各烷基或芳基羧基部分可以用常规方法除去(水解成相应的羟基部分)，例如，用适宜的碱在适宜的溶剂中处理形成噁唑啉二醇(F)。适于进行该水解反应的碱是本领域公知的，包括碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。适于进行该水解反应的溶剂同样也是本领域公知的，包括但不仅限于，低级链烷醇(甲醇、乙醇、异丙醇等)。用于水解酯的其它常规方法的例子可以参见T.Green & P.Wuts，出处同上。
将噁唑啉二醇(F)经过化合物19转化成萘非那韦可以通过与PCT/JP96/02757(WO97/11938)中所描述的将2(R)，3-二羟基-1(R)-苯硫基甲基-丙基)-氨基甲酸苄酯转化成甲磺酸萘非那韦及其游离碱类似的方式进行。PCT/JP96/02757(WO97/11938)所公开的内容引入本文作为参考。例如，选择性地功能基化噁唑啉二醇(F)的伯和仲羟基部分可以通过首先用适宜的羟基保护基选择性地保护伯羟基部分来完成。适宜的羟基保护基和使用该适宜的保护基保护羟基取代基以及脱保护的方法是本领域技术人员熟知的；其例子可以参见T.Green & P.Wuts，出处同上。优选将伯羟基部分以对硝基苯甲酸酯的形式保护。然后可将仲羟基部分通过转化成离去基进行功能基化。本文所用的术语“离去基”是指任何能够在取代反应中通过键的断裂从分子中离去的基团。离去基的例子包括但不仅限于用取代或未取代的芳基或烷基磺酰卤制备的取代或未取代的芳基磺酸酯和烷基磺酸酯。优选将羟基部分转化成甲磺酸酯。然后可以按照PCT/JP96/02757中的描述，通过与3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉(PHIQ)加成将该磺酰化的保护的噁唑啉转化成化合物20。
在本发明方法的一个优选的实施方案中，R(1)是 其中Rp是适宜的酚羟基保护基，其例子可以参见可以参见T.Green和P.Wuts，出处同上。在本发明的一个更优选的实施方案中，R(1)是
其中，用于保护酚羟基部分的乙酰基部分在将E转化成F所用的水解条件下是反应性的。因此，在本发明的该实施方案中，噁唑啉F是三醇，其中R(1)是 选择性地功能基化噁唑啉三醇的酚羟基、伯和仲羟基部分可以通过首先用适宜的羟基保护基选择性地保护酚羟基部分来进行。优选将酚羟基部分以对硝基苯甲酸酯的形式进行保护。然后可将伯羟基部分用相同或不同的保护基进行保护。如果使用相同的保护基，可将酚羟基和伯羟基部分在同一的步骤中进行保护。然后可将仲羟基部分通过转化成甲磺酸酯进行功能基化。然后可以按照PCT/JP96/02757中的描述，通过与3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉(PHIQ)加成将该磺酰化的二保护的噁唑啉转化成化合物20。
本发明还提供了制备手性的四氢呋喃酰胺的方法，其中的4-羟基部分具有与以上描述的手性四氢呋喃酰胺(B)相反的立体化学。该方法包括，将四氢呋喃酰胺(B)通过用取代或未取代的磺酰化试剂和两当量的碱处理转化成稠合的四氢呋喃基噁唑啉(G)。该反应可以在-78℃至100℃的温度下、在适宜的溶剂、包括但不仅限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯、二氯甲烷、四氢呋喃等中进行。
然后可将该稠合的杂环(G)通过用含水的酸、包括但不仅限于盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸等处理转化成手性的四氢呋喃酰胺(H)。该反应可以在-40℃至100℃的温度下、在适宜的溶剂、包括但不仅限于水、醇溶剂或其混合物中进行，其中，适宜的醇溶剂包括但不仅限于低级链烷醇，例如甲醇、异丙醇、乙醇等。
四氢呋喃-酰胺(H)可以通过用酸酐和酸按照以上描述的方法处理转化成噁唑啉二酯(J)。将噁唑啉二酯(J)的烷基或芳基羧基部分水解形成二醇(K)也可以按照以上描述的方法进行。
所形成的噁唑啉二醇(K)的伯羟基部分可以通过用取代或未取代的芳基或烷基磺酰卤按照以上描述处理转化成离去基进行功能基化。优选将伯羟基转化成甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。将该功能基化的噁唑啉用亲核试剂3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉(PHIQ)在碱的存在下在常规条件下处理得到化合物19。将化合物19转化成萘非那韦可以通过与PCT/JP96/02757中所述类似的方法进行。
在本发明的另一个实施方案中，可将四氢呋喃-酰胺(H)， 转化成保护的四氢呋喃-酰胺(L)，其中R(10)可以是任何适宜的羟基保护基。
然后可将保护的四氢呋喃-酰胺(L)通过用亲羰基的路易斯酸、亲羰基的质子酸或三氟甲磺酸酐处理直接转化成保护的噁唑啉(M)，其中R(10)是任何适宜的羟基部分的保护基，R(11)是H或取代的烷基磺酰基。
将保护的噁唑啉(M)转化成萘非那韦可以通过与以上描述类似的方式进行。
本发明还提供了制备手性的氨基四氢呋喃(A)或其盐的方法， 该方法包括，将非手性的稠合的环氧-四氢呋喃(N)， 用胺试剂处理形成化合物O或P或其混合物。该反应可以在-50℃至100℃的温度下在适宜的溶剂、包括但不仅限于醇溶剂例如甲醇、异丙醇、乙醇等或非质子溶剂例如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃等中进行。
该方法所用的胺试剂可以是手性或非手性的胺化试剂。如果胺化试剂是手性的(即R(6)是手性的部分)，则形成的氨基四氢呋喃的混合物是非对映体混合物，该混合物可用常规方法处理得到分离的氨基-四氢呋喃非对映体。在将异构体分离后，可以除去手性胺化试剂的手性部分得到拆分了的各氨基-四氢呋喃对映体或其盐。对于该分离目的而言，取代基R(6)是适宜的氮保护基，其具有基本上对映体纯的手性中心。优选R(6)由至少97.5％的单个异构体组成，更优选由至少99％的单个异构体组成。此外，R(6)氮保护基必需可以在不会使手性的氨基-四氢呋喃(1)外消旋化的条件下除去。优选R(6)是基本上对映体纯的取代或未取代的链烷酰基、芳酰基、芳基烷基羰基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中的烷基、芳基或杂芳基部分可以被上述的任何烷基、芳基或杂芳基部分取代。首选R(6)是 如果胺化试剂是非手性的(例如氨)，则形成的氨基-四氢呋喃的混合物是对映体混合物，该混合物可用手性试剂以能够有效生成氨基-四氢呋喃的非对映体混合物的方式处理，其中的手性试剂含有手性的辅助取代基。该对映体混合物可用常规方法处理得到分离的氨基-四氢呋喃非对映体。在将异构体分离后，可以从分离后的各氨基-四氢呋喃中分离出手性的辅助取代基以得到拆分了的氨基-四氢呋喃对映体或其盐。
可用于分离立体异构体的技术的例子记载于Enantiomers，Racemates and Resolutions，J.Jacques，A.Collet，S.Wilen，Krieger Pub.Co.，(1991)Malabar，FL，其公开的内容引入本文作为参考。所述分离技术的例子包括结晶、色谱法等。优选通过该方法制备的手性的氨基-四氢呋喃是基本上对映体纯的，含有至少90％的单个异构体、优选含有至少95％的单个异构体。更优选通过该方法制备的手性的氨基-四氢呋喃含有至少97.5％的单个异构体，首选含有至少99％的单个异构体。
具体地讲，本发明提供了制备下式化合物的方法 其中R(1)是以上所定义的取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。优选R(1)是取代或未取代的苯基或取代或未取代的C1-C6烷基。更优选R(1)是取代的苯基或CF3。
首选R(1)是 R(2)是取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。优选R(2)是取代或未取代的烷基或芳基。更优选R(2)是甲基、苯基或甲苯基。首选R(2)是甲基。R(3)是取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。优选R(3)是取代或未取代的烷基或芳基。更优选R(3)是甲基或苯基。首选R(3)是甲基。
该方法的一个优选的实施方案包括如下步骤(1)将氨基-四氢呋喃(1)或其盐，
以能够有效地将氨基-四氢呋喃(1)或其盐转化成四氢呋喃-酰胺(2)的方式进行处理， (2)将四氢呋喃-酰胺(2)以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(2)转化成四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)的方式进行处理， 包括分步地将四氢呋喃-酰胺(2)用至少一摩尔当量的磺酰化试剂处理，然后再用碱处理，其中所用的碱的摩尔当量少于磺酰化试剂的摩尔当量，和(3)将四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)以能够有效地将四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)转化成噁唑啉(18)的方式进行处理。
优选首先将四氢呋喃-酰胺(2)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯进行处理，然后用少于1摩尔当量(相对于磺酰氯的量)的碱以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(2)转化成四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)的方式进行处理，然后可将四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)转化成噁唑啉(18)的方式进行处理。
本发明还提供了制备化合物19的方法
其中R(4)是取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R(5)是取代或未取代的NH-烷基、NH-芳基、O-烷基或O-芳基，其中的各烷基或芳基部分可以是未取代的或被上述取代基取代。首选R(4)是 R(5)是N-叔丁基。
该方法包括如下步骤(1)将氨基-四氢呋喃(1)或其盐， 以能够有效地将氨基-四氢呋喃(1)或其盐转化成四氢呋喃-酰胺(2)的方式进行处理， (2)将四氢呋喃-酰胺(2)以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(2)转化成四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)的方式进行处理， 包括分步地将四氢呋喃-酰胺(2)用至少一摩尔当量的磺酰化试剂处理，然后再用碱处理，其中所用的碱的摩尔当量少于磺酰化试剂的摩尔当量，和(3)将四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)以能够有效地将四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)转化成噁唑啉(18)的方式进行处理，
(4)将噁唑啉(18)以能够有效地将噁唑啉(18)转化成化合物20的方式进行处理， 和(5)将化合物20以能够有效地将化合物20转化成化合物19的方式进行处理。
优选首先将四氢呋喃-酰胺(2)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯进行处理，然后用少于1摩尔当量(相对于磺酰氯的量)的碱以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(2)转化成四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)的方式进行处理，然后可将四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3)转化成噁唑啉(18)的方式进行处理；可将噁唑啉(18)用3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉以能够有效地将噁唑啉(18)转化成化合物20的方式进行处理，所述化合物20可以按照PCT/JP96/02756(WO97/11937)中描述的方法转化成化合物19。
本发明的另一种方法包括制备化合物20的方法
该方法包括如下步骤(1)将氨基-四氢呋喃(1)或其盐， 以能够有效地将氨基-四氢呋喃(1)或其盐转化成四氢呋喃-酰胺(2)的方式进行处理， (2)将四氢呋喃-酰胺(2)以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(2)转化成噁唑啉三酯(4)的方式进行处理， (3)将噁唑啉三酯(4)以能够有效地将噁唑啉三酯(4)转化成噁唑啉三醇(5)的方式进行处理，
(4)将噁唑啉(5)以能够有效地将噁唑啉三醇(5)转化成化合物6或化合物7的方式进行处理， (5)将化合物7以能够有效地将化合物7转化成化合物8的方式进行处理， (6)将化合物8以能够有效地将化合物8转化成化合物20的方式进行处理；其中R(7)是任何适宜的羟基保护基。适宜的羟基保护基和使用该适宜的保护基保护羟基取代基以及脱保护的方法是本领域技术人员熟知的；其例子可以参见T.Green & P.Wuts，出处同上。优选R(7)是三烷基硅烷基、二烷基一芳基硅烷基、二芳基一烷基硅烷基、取代或未取代的芳酰基或链烷酰基。优选R(7)是三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、三异丙基硅烷基等。首选R(7)是对硝基苯甲酰基(PNB)部分。
优选将四氢呋喃-酰胺(2)用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(2)转化成噁唑啉三酯(4)的方式进行处理。噁唑啉三酯(4)可以水解成噁唑啉三醇(5)。可将噁唑啉三醇(5)的酚羟基部分用适宜的羟基保护基以能够有效地将噁唑啉三醇(5)转化成保护的噁唑啉(6)的方式进行处理。或者，可将噁唑啉三醇(5)的酚羟基和伯羟基部分同时用适宜的羟基保护基以能够有效地将噁唑啉三醇(5)转化成二保护的噁唑啉(7)的方式进行处理。可将二保护的噁唑啉(7)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化试剂以能够有效地将噁唑啉(7)转化成磺酰化的二保护的噁唑啉(8)的方式进行处理。可将磺酰化的二保护的噁唑啉(8)用3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉以能够有效地将噁唑啉(8)转化成化合物20的方式进行处理。
本发明的另一种方法包括制备化合物19的方法 该方法包括如下步骤(1)将氨基-四氢呋喃(1)， 或其盐转化成四氢呋喃-酰胺(2)，
(2)将四氢呋喃-酰胺(2)转化成噁唑啉三酯(4)， (3)将噁唑啉三酯(4)转化成噁唑啉三醇(5)， (4)将噁唑啉三醇(5)转化成二保护的噁唑啉(7)；
其中二保护的噁唑啉(7)可以用PCT/JP96/02757中描述的方法经化合物19转化成萘非那韦。
例如，可将噁唑啉(7)通过如下方法转化成化合物19，该方法包括如下步骤(1)将二保护的噁唑啉(7)转化成磺酰化的二保护的噁唑啉(8)， (2)将磺酰化的二保护的噁唑啉(8)转化成化合物20， 和(3)将化合物20转化成化合物19。
优选将四氢呋喃-酰胺(2)用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(2)转化成噁唑啉三酯(4)的方式进行处理。噁唑啉三酯(4)可以水解成噁唑啉三醇(5)。可将噁唑啉三醇(5)的酚羟基和伯羟基部分用适宜的羟基保护基以能够有效地将噁唑啉三醇(5)转化成二保护的噁唑啉(7)的方式进行处理。可将二保护的噁唑啉(7)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化试剂以能够有效地将噁唑啉(7)转化成磺酰化的二保护的噁唑啉(8)的方式进行处理。可将磺酰化的二保护的噁唑啉(8)用3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉以能够有效地将噁唑啉(8)转化成化合物20的方式进行处理。
本发明的另一种方法涉及制备化合物19的方法
其中的方法包括如下步骤(1)将氨基-四氢呋喃(1)或其盐转化成四氢呋喃-酰胺(2)，(2)将四氢呋喃-酰胺(2)转化成稠合的四氢呋喃基噁唑啉(9)， (3)将稠合的四氢呋喃基噁唑啉(9)转化成四氢呋喃-酰胺(10)， (4)将四氢呋喃-酰胺(10)转化成噁唑啉三酯(11)，
(5)将噁唑啉三酯(11)转化成噁唑啉三醇(12)， (6)将噁唑啉三醇(12)转化成功能基化的噁唑啉(13)， 其中R(8)和它所连接的氧合在一起形成适宜的离去基，R(9)是H或R(8)，(7)将功能基化的噁唑啉(13)转化成化合物(20)， (8)将化合物20转化成化合物19，
优选将四氢呋喃-酰胺(2)用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化试剂以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(2)转化成稠合的四氢呋喃基噁唑啉(9)的方式进行处理。稠合的四氢呋喃基噁唑啉(9)可以水解成四氢呋喃-酰胺(10)。可将四氢呋喃-酰胺(10)用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(10)转化成噁唑啉三酯(11)的方式进行处理。噁唑啉三酯(11)可以水解成噁唑啉三醇(12)。噁唑啉三醇(12)可以通过用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化试剂以能够有效地将噁唑啉(12)转化成功能基化的磺酰化噁唑啉(13)的方式处理进行功能基化。噁唑啉(13)可用3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉以能够有效地将噁唑啉转化成化合物20的方式进行处理。
本发明的另一种方法包括制备化合物20的方法 该方法包括如下步骤(1)将氨基-四氢呋喃(1)或其盐， 以能够有效地将氨基-四氢呋喃(1)或其盐转化成四氢呋喃-羟基-酰胺(10)的方式进行处理， (2)将四氢呋喃-羟基-酰胺(10)以能够有效地保护四氢呋喃-酰胺(10)的羟基部分的方式进行处理形成保护的四氢呋喃-酰胺(21)， (3)将保护的四氢呋喃-酰胺(21)以能够有效地将四氢呋喃-酰胺(21)转化成保护的噁唑啉(22)的方式进行处理， (4)将保护的噁唑啉(22)以能够有效地将噁唑啉(22)转化成化合物20的方式进行处理；其中R(10)是任何适宜的羟基保护基，R(11)是H或取代的烷基磺酰基。
适宜的R(10)羟基保护基和使用该适宜的保护基保护羟基取代基以及脱保护的方法是本领域技术人员熟知的；其例子可以参见T.Green & P.Wuts，出处同上。
优选将四氢呋喃-酰胺(10)的羟基部分用适宜的羟基保护基以可以有效地将四氢呋喃-酰胺(10)转化成保护的四氢呋喃-酰胺(21)的方式进行处理，其中R(10)是任何适宜的保护基。保护的四氢呋喃-酰胺(21)可以用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将保护的四氢呋喃-酰胺(21)转化成噁唑啉(22)的方式进行处理。优选将四氢呋喃酰胺(21)用亲羰基的路易斯酸、亲羰基的质子酸或三氟甲磺酸酐处理。
本发明的另一种方法涉及制备基本上非对映体纯形式的手性氨基四氢呋喃(1)或其盐的方法。
该方法包括如下步骤
(1)将稠合的环氧-四氢呋喃(14) 转化成氨基-四氢呋喃的立体异构体混合物，(2)将氨基-四氢呋喃的立体异构体混合物以能够有效拆分氨基-四氢呋喃立体异构体的方式进行处理，和(3)分离拆分后的氨基-四氢呋喃的立体异构体1和1’或其盐。
环氧-四氢呋喃(14)可以用胺化试剂处理形成氨基-四氢呋喃1和1’的立体异构体混合物。
如文中所述，本发明的化合物可以以盐的形式使用。所述的盐可以是可药用盐。术语“可药用盐”是指那些保留了游离酸和碱的生物学有效性和特性和/或在生物学或其它方面没有不利之处的盐。
可药用盐的例子包括但不仅限于，硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、硝基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。虽然上述化合物的任何可药用盐均可制备，但优选的盐是对甲苯磺酸盐。
如果本发明方法的化合物是碱，所需的盐可以通过本领域已知的任何适宜的方法进行制备，包括将游离碱用酸处理。该处理可形成质子化的碱和抗衡离子的盐，所述的抗衡离子包括但不仅限于无机离子例如卤素、拟卤素、硫酸根、硫酸氢根、硝酸根、氢氧根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、高氯酸根和相关的复合无机阴离子以及有机离子例如羧酸根、磺酸根、碳酸氢根和碳酸根。可用于本发明方法的酸的例子包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸例如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸、α-羟基酸例如柠檬酸和酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸和谷氨酸、芳香族酸例如苯甲酸和肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸等。
如果本发明方法的化合物是酸，所需的盐可以通过本领域已知的任何适宜的方法进行制备，包括将游离酸用无机或有机碱例如胺(伯、仲或叔胺)或碱金属或碱土金属氢氧化物等进行处理。说明性的适宜盐的例子包括从氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯、仲和叔胺、环状的胺例如哌啶、吗啉和哌嗪衍生的有机盐，以及从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生的无机盐。
本发明还提供了生产特别适用于制备甲磺酸萘非那韦和萘非那韦游离碱的中间体的新的并且有用的方法。特别有用的中间体是化合物19’和20’。正如下文中将要举例说明的，这些化合物可以从手性的四氢呋喃化合物1’或2’制备。
化合物18’可以通过如下反应方案I中描述的反应顺序进行制备。在本发明方法的该实施方案中，将手性的氨基-四氢呋喃(1’)用3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(AMBC)在能够有效形成酰胺(12-乙酰氧基-3-甲基苯甲酰胺，2’)或其盐的条件下进行处理。形成的酰胺(四氢呋喃-酰胺，2’)可以用甲磺酰氯在碱例如三乙胺的存在下、在能够有效地将四氢呋喃-酰胺(2’)的仲醇衍生化的条件下处理生成中间体甲磺酸酯(四氢呋喃酰胺-磺酸酯，3’)，该中间体无需分离。例如，该反应可以通过如下方式进行首先将四氢呋喃2’用至少1摩尔当量的甲磺酰氯处理，然后加入少于1摩尔当量(相对于甲磺酰氯的量)的三乙胺。然后可将四氢呋喃酰胺磺酸酯(3’)用酸酐例如乙酸酐和强酸例如硫酸在能够有效形成化合物18’的条件下进行处理。例如，可将四氢呋喃酰胺-磺酸酯(3’)用15摩尔当量的乙酸酐和7.5摩尔当量强酸例如硫酸处理生成化合物18’。可用于该处理步骤的其它强酸包括包括三氟甲磺酸、硝酸、磷酸等。
反应方案I 确信本领域普通技术人员可以通过常规实验确定出能够有效产生本文中所描述的所有化合物的反应条件(溶剂、反应时间、温度等)。例如，上述将氨基-四氢呋喃(1’)转化成化合物19’的使用对水分敏感的酰氯、AMBC和磺酰氯、甲磺酰氯的反应优选在非质子溶剂(即，不是水或醇的溶剂)中进行。优选的非质子溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、苯等。
如以下反应方案II中的反应顺序所示，化合物20’也可以从氨基-四氢呋喃(1’)或其可药用盐制备。与以上描述的反应顺序相同，该反应顺序的第一步也是涉及酰胺中间体四氢呋喃-酰胺(2’)的形成。可将该酰胺中间体直接用酸酐例如乙酸酐和强酸例如硫酸处理形成噁唑啉三酯(4’)。噁唑啉三酯(4’)的各乙酰氧基部分可以通过用适宜的碱在适宜的溶剂中处理除去(水解成相应的羟基部分)，形成噁唑啉三醇(5’)。适于进行该水解的碱是本领域已知的，包括碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。适于进行该水解的溶剂同样是本领域已知的，包括低级链烷醇(甲醇、乙醇、异丙醇等)。
优选将噁唑啉三醇(5’)的酚羟基、伯和仲羟基部分按照以下描述进行选择性地保护。例如，可将酚羟基部分用对硝基苯甲酰氯以对硝基苯甲酸酯的形式(化合物6’)进行保护。然后可将化合物6’的伯羟基部分用相同或不同的保护基进行选择性地保护。或者，可将噁唑啉三醇(5’)的酚羟基和伯羟基部分均用对硝基苯甲酰氯保护形成二-对硝基苯甲酸酯(化合物7’)。该方法可以用两当量的对硝基苯甲酰氯在单一步骤中进行，或者按照以上描述分步进行。
反应方案II 如反应方案III所示，将化合物7’用甲磺酰氯(也可以使用其它取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯)在碱例如三乙胺的存在下处理生成化合物8’，化合物8’可以通过与3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉(PHIQ)在碳酸钾和甲醇的存在下加成转化成化合物20’。进一步用苯硫酚处理得到萘非那韦。将化合物7’用磺酰氯和碱处理可以在常规条件下进行。
反应方案III
制备化合物19’的另一反应顺序是首先从氨基-四氢呋喃(1’)形成四氢呋喃-酰胺(2’)，包括形成稠合的四氢呋喃基噁唑啉(9’)，如以下反应方案IV所示。将四氢呋喃-酰胺(2’)用甲磺酰氯(也可以使用其它取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯)在碱例如三乙胺的存在下处理得新的稠合的四氢呋喃基噁唑啉(9’)。将该噁唑啉用酸处理得到四氢呋喃酰胺(10’)，其中4-羟基部分的立体化学与开始的四氢呋喃2’的是相反的。将四氢呋喃-酰胺(10’)用乙酸酐在强酸例如硫酸或硝酸的存在下处理生成化合物11’(三乙酸酯)。将该三乙酸酯水解得到三醇(12’)。
反应方案IV 如反应方案V所示，将三醇12’用对甲苯磺酰氯或其它取代或未取代的烷基或芳基磺酰氯在碱例如三乙胺的存在下处理得到伯醇的甲苯磺酸酯(化合物13’)。将该甲苯磺酸酯用亲核试剂3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉(PHIQ)在碱的存在下在常规条件下处理得到化合物19’。将化合物19’转化成萘非那韦可以在常规条件下进行，例如用苯硫酚进行处理。
反应方案V 如反应方案VI所示，本发明的另一个实施方案提供了从稠合的环氧-四氢呋喃(14)制备氨基醇(1)的方法。将1用含有至少97.5％单一对映体的(S)-α-甲基苄基胺或其它手性的胺处理使环氧化物开环形成非对映异构体化合物15’和16’的混合物。该反应可以用适宜的溶剂例如异丙基胺和水的混合物进行。将非对映体结晶选择性地得到化合物15’。化合物15’的苄基部分的脱保护可以用常规方法例如氢解(用氢气在5％钯碳的存在下氢解)来进行。氨基-醇(1)是吸湿性的，优选将其以盐例如对甲苯磺酸盐(17)的形式分离。
反应方案VI 或者，手性的氨基-四氢呋喃(1)可以从稠合的环氧-四氢呋喃(14)用氨水(一种非手性的试剂)来制备，生成外消旋的1和1’的混合物，该混合物可用反应方案VII中描述的常规方法进行拆分。例如，可将外消旋的氨基-化合物用手性的酸处理形成非对映体盐的混合物，然后可将该混合物通过结晶或色谱法进行分离。经中和和萃取处理得到非对映体纯的氨基-四氢呋喃(1)并回收得到手性的酸。
反应方案VII
可用于拆分外消旋的氨基-四氢呋喃(1)的手性的酸包括L-酒石酸、(1R)-(-)-10-樟脑磺酸、L-2-吡咯烷酮-5-甲酸、(-)-二-O，O’-苯甲酰基-L-酒石酸、(-)-一-(1R)-甲基邻苯二甲酸酯、S(+)扁桃酸、L-天冬氨酸、(-)-二-O，O’-苯甲酰基-L-酒石酸一(二甲基酰胺)、(-)-2，34，6-二-O-亚异丙基-2-酮基-L-古洛糖酸、L(-)-苹果酸和D(-)-奎尼酸。
应当理解，本文所描述的化合物可以以不同的形式存在，例如以稳定和相对稳定的结晶形式以及各向同性的和非晶形的形式存在，所有这些均包括在本发明的范围内。
本文所用的术语“PHIQ”是指试剂3S，4aR，8aR-3-N-叔丁基甲酰氨基十氢异喹啉，“AMBC”是指试剂3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯，“MTBE”是指溶剂甲基叔丁基醚，“MIBK”是指溶剂甲基异丁基酮，“PNB”是指对硝基苯甲酰基部分。
实施例1(3R，4S)4-氨基-四氢呋喃-3-醇甲苯-4-磺酸盐(17)的合成将(S)-α-甲基苄基胺(304g，2.51mol)和3，4-环氧四氢呋喃14(200g，2.32mol)溶于2-丙醇(1L)和水(1L)。将该溶液在搅拌下加热至回流18小时。减压蒸除2-丙醇(约1L)并加入水(1L)。将形成的浆液室温搅拌16小时然后过滤。将白色固体用水(500ml)洗涤然后在真空烘箱中室温干燥至恒重得到粗品化合物15’(170.1g)。通过将固体于60℃下溶于2-丙醇(354ml)和庚烷(1L)对粗产物进行重结晶。于55℃下向溶液中加入纯净化合物15’的晶种然后在18小时内冷却至室温。滤出固体，用庚烷(200ml)洗涤然后在真空烘箱中室温干燥至恒重得到纯净的化合物15’(123.2g，26％)。
向2L的Parr烧瓶中加入纯净的化合物15’(120.7g)、2-丙醇(840ml)和5％的钯碳(12g)。将烧瓶在26psi的氢气下振摇44小时。补加5％的钯碳(6g)然后将混合物在26psi的氢气下振摇20小时。将混合物用硅藻土过滤并用2-丙醇(200ml)洗涤。重复用硅藻土过滤和洗涤的步骤。向溶液中加入对甲苯磺酸(110.8g)并将溶液减压浓缩至1L。加入甲基-叔丁基醚(MTBE，1.5L)并将形成的固体过滤，用MTBE(250ml)洗涤然后在真空烘箱中于40℃下干燥至恒重，得到纯净的化合物17(138g，86％)。
实施例2乙酸3-(4R-羟基-四氢呋喃-3S-基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基酯(2’)的合成将胺盐17(25.0g，90.9mmol)和AMBC(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯，20.4g，95.9mmol)于室温下在乙酸乙酯(188ml)中形成浆液.水浴冷却下，以足以将温度保持在25℃以下的速度加入三乙胺(25.9ml，186.1mmol)。将该浆液室温搅拌1小时45分钟得到90.8mmol四氢呋喃-酰胺(2’)的悬浮液。
实施例3(2R)-1-乙酰氧基-2-((4S)-2-(3-乙酰氧基-2-甲基苯基)-4，5-二氢噁唑-4-基)-2-甲磺酰氧基乙烷(18’)的合成将实施例2的反应产物混合物(含有90.8mmol四氢呋喃酰胺2’)在冰/丙酮浴中冷却并一次性加入甲磺酰氯(17.6ml，227mmol)。以足以将内温保持在10℃以下的速度滴加三乙胺(19ml，136.2mmol)。一次性加入乙酸酐(129ml，1362mmol)并移走冷却浴。以15分钟为间隔分3次加入硫酸(98％，38ml，681mmol)。将混合物室温搅拌17小时。制备碳酸氢钠(305g，3632mmol，40当量)在1升水中的悬浮液。在其上覆盖乙酸乙酯(250ml)。将以上反应混合物在2小时内滴加到碳酸氢钠浆液中。分层并将水层用乙酸乙酯(200ml)洗涤。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到90.8mmol油状的18’。
实施例4
(3S，4aS，8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-羟基-2-甲基苯基)-4，5-二氢噁唑-4-基]-2-羟基乙基}十氢异喹啉-3-甲酸叔丁基酰胺(20’)的合成将实施例3的粗产物(2R)-1-乙酰氧基-2-((4S)-2-(3-乙酰氧基-2-甲基苯基)-4，5-二氢噁唑-4-基)-2-甲磺酰氧基乙烷(18’)(1.98kg，3.30mol)悬浮在甲醇(6.50L)和水(6.50L)的混合溶剂中然后依次加入(3S，4aS，8aS)-十氢异喹啉-3-甲酸叔丁基酰胺(642g，2.62mol)和碳酸钾(1.36kg，9.81mol)并在50℃下搅拌5.5小时。加水(6.50L)将反应混合物冷却至室温并过滤收集形成的结晶。将该粗品结晶再次悬浮在水(6.50L)中，搅拌，洗涤并过滤收集。将得到的结晶重新悬浮在甲基异丁基酮(10.0L)中并将该悬浮液进行共沸脱水。将形成的浆液冷却至室温并过滤收集结晶得到902g(1.07mol)无色结晶状的标题化合物。
适用于该反应的其它碱包括碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。该反应可以在-78℃至100℃的温度下在适宜的溶剂或适宜的溶剂混合物、包括但不仅限于醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、水、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等中进行。优选该反应按照以上描述进行。
实施例5(3S，4aS，8aS)-2-羟基-3-(3-羟基-2-甲基苯甲酰基-氨基)-4-苯硫基丁基]十氢异喹啉-3-甲酸叔丁基酰胺(19’)的合成将实施例4制得的(3S，4aS，8aS)-2-{(2R)-2-[(4S)-2-(3-羟基-2-甲基苯基)-4，5-二氢噁唑-4-基]-2-羟基乙基}十氢异喹啉-3-甲酸叔丁基酰胺(701g，1.53mol)悬浮在甲基异丁基酮(7.00L)中并加入苯硫酚(314ml，3.06mol)和碳酸氢钾(76.6g，0.765mol)。将混合物在氮气氛下加热至回流12小时。反应结束后，加入甲苯(7.00L)，过滤收集析出的结晶并用甲苯洗涤。将该粗品结晶用丙酮和水(1∶1)的混合溶剂在加热下洗涤得到695g(1.22mol)无色结晶状化合物(80％收率)。
虽然用具体的实施例以各种优选的实施方案的形式对本发明进行了描述，但本领域技术人员可以理解，通过常规的实验可以进行各种改变而不背离所附权利要求书中所定义的本发明的实质和范围。
权利要求
1.从四氢呋喃 制备噁唑啉的方法， 该方法包括，将四氢呋喃，其中Ra是-COR(1)并且Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基，用亲羰基的亲电试剂以能够有效产生噁唑啉，其中Rb是氢、-COR(3)、-SO2R(2)或适宜的羟基保护基并且Rc是H、-COR(3)或-SO2R(2)，的方式进行处理；其中R(1)、R(2)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。
2.权利要求1的方法，该方法包括将四氢呋喃用约1至约20摩尔当量亲羰基的亲电试剂处理。
3.权利要求1的方法，其中所述的亲羰基的亲电试剂包括约1至约20摩尔当量适宜的酸和约1至约20摩尔当量适宜酸酐的组合，其中的酸酐和酸以相对摩尔比为约1∶5至约5∶1使用。
4.权利要求1的方法，其中所述的亲羰基的亲电试剂包括约2至约20摩尔当量适宜的酸和约2至约20摩尔当量适宜酸酐的组合，其中的酸酐和酸以相对摩尔比为约1∶1至约5∶1使用。
5.权利要求1的方法，其中所述的亲羰基的亲电试剂包括约7.5摩尔当量适宜的酸和15摩尔当量适宜的酸酐。
6.权利要求1的方法，其中，将所述的四氢呋喃用酸酐在酸性条件下处理形成所述的噁唑啉。
7.制备下式的噁唑啉的方法 其中R(1)、R(2)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，所述方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将所述的氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-酰胺用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化试剂处理将所述的四氢呋喃-酰胺转化成下式的四氢呋喃酰胺-磺酸酯 包括分步地将四氢呋喃-酰胺用至少一摩尔当量的磺酰化试剂处理，然后再用碱处理，其中所用的碱的摩尔当量少于磺酰化试剂的摩尔当量，和(3)将四氢呋喃酰胺-磺酸酯以能够有效地将所述的四氢呋喃酰胺-磺酸酯转化成所述噁唑啉的方式进行处理。
8.制备下式的噁唑啉二醇的方法 所述方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-酰胺用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将所述四氢呋喃-酰胺转化成下式的噁唑啉二酯的方式进行处理 (3)将噁唑啉二酯水解成所述的噁唑啉二醇；其中R(1)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。
9.制备下式的噁唑啉二醇的方法 所述方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-酰胺用取代或未取代的烷基或芳基磺酰化试剂以能够有效地将所述四氢呋喃-酰胺转化成下式的稠合的四氢呋喃基噁唑啉的方式进行处理 (3)将稠合的四氢呋喃基噁唑啉水解成下式的四氢呋喃-酰胺 (4)将四氢呋喃-酰胺用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将所述的四氢呋喃-酰胺转化成下式的噁唑啉二酯的方式进行处理 (5)将噁唑啉二酯水解成所述的噁唑啉二醇；其中R(1)和R(3)彼此独立地表示取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基。
10.制备下式的噁唑啉的方法 其中R(1)是取代或未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，R(10)是适宜的羟基保护基，R(11)是H或取代的烷基磺酰基，该方法包括如下步骤(1)将下式的氨基-四氢呋喃或其盐 以能够有效地将氨基-四氢呋喃或其盐转化成下式的四氢呋喃-羟基-酰胺的方式进行处理 (2)将四氢呋喃-羟基-酰胺以能够有效地保护羟基-酰胺的羟基部分的方式进行处理形成下式的保护了的四氢呋喃-酰胺 (3)将保护的四氢呋喃-酰胺用亲羰基的亲电试剂以能够有效地将所述四氢呋喃-酰胺转化成所述保护的噁唑啉的方式进行处理；其中所述亲羰基的亲电试剂选自亲羰基的路易斯酸、亲羰基的质子酸或三氟甲磺酸酐。
11.权利要求1至10中任意一项所述的方法，其中R(1)是CF3、取代或未取代的苯基或C1-C6烷基。
12.权利要求1至10中任意一项所述的方法，其中R(1)是
13.权利要求7至9中任意一项所述的方法，该方法包括将四氢呋喃用约1至约20摩尔当量亲羰基的亲电试剂处理。
14.权利要求7至9中任意一项所述的方法，其中所述的亲羰基的亲电试剂包括约1至约20摩尔当量适宜的酸和约1至约20摩尔当量适宜酸酐的组合，其中的酸酐和酸以相对摩尔比为约1∶5至约5∶1使用。
15.权利要求7至9中任意一项所述的方法，其中所述的亲羰基的亲电试剂包括约2至约20摩尔当量适宜的酸和约2至约20摩尔当量适宜酸酐的组合，其中的酸酐和酸以相对摩尔比为约1∶1至约5∶1使用。
16.权利要求7至9中任意一项所述的方法，其中所述的亲羰基的亲电试剂包括约7.5摩尔当量适宜的酸和15摩尔当量适宜的酸酐。
17.权利要求7至9中任意一项所述的方法，其中R(3)是甲基或苯基。
18.权利要求7至9中任意一项所述的方法，其中，将所述的四氢呋喃-酰胺用乙酸酐和硫酸处理形成所述的噁唑啉。
19.权利要求11的方法，其中R(3)是甲基。
20.权利要求7至10中任意一项所述的方法，其中，将氨基四氢呋喃用式R(1)COX的化合物(其中X是氯或溴)处理生成四氢呋喃-酰胺，并且R(1)是
全文摘要
本发明公开了合成HIV蛋白酶抑制剂、包括甲磺酸萘非那韦的化学中间体的制备方法。本发明的方法包括将四氢呋喃衍生物(II)转化成噁唑啉化合物(I)得到用于制备萘非那韦的关键反应中间体。本发明还公开了从环氧－四氢呋喃制备手性的氨基醇的方法。
文档编号C07D307/22GK1539832SQ20041003255
公开日2004年10月27日 申请日期2000年10月19日 优先权日1999年10月21日
发明者J·K·布斯, J K 布斯, S·E·祖克, 祖克, B·C·波勒尔, 波勒尔 申请人:阿格罗尼制药公司