专利名称：一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法。
背景技术：
3-芳基-小乙烯基噁唑啉-2-酮是一种较为有用的药物合成中间体，目
前合成该类化合物的主要有三类方法较为常用的方法是通过环氧丁烯与芳基异 腈酸酯制备(JMed Cfem. 1989,32, 1673-1681)，但该类反应条件较为苛刻，不 易操作，重复性差，有时还会产生位置异构体，较难纯化(■/ //e/eracyc/. C&肌 1988, Z5， 1351-1357)。
o
Bu3PO, L旧r 人 ArNCO + ^V"P -^ Q N
另外一种方法是通过二溴化合物的消除反应获得(J C/ e附.Soc. Ctem. Commim. 1987,689-690)， 但是制备二溴化合物原料本身需要多步反应。
也有文献报到芳胺和顺丁稀二醇的碳酸酯在钯催化条件下反应可以得到相 应的产物，但这一反应位置异构体为主要产物，且根据底物的不同反应收率相差 太多(￡欲Ozem. 1999， 7,181-186)。
<formula>formula see original document page 3</formula>
综上所述，目'前并没有一个简单、通用的方法来合成3-芳基-4-乙烯基噁唑 啉-2-酮。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是开发一种简单、通用的方法合-3-芳 基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮。避免目前合成方法中原料不易得，路线较长，反应操作不便，后处理困难等缺点。
本发明的技术方案本发明以简单易得的原料丁烯l,2-二醇为原料，伯羟基 先经硅醚保护后再与芳基磺酰氯反应得到相应的磺酸酯，脱除硅醚保护并在1.8-
二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7 (DBU)为碱的条件下与芳基异腈酸酯反应一步得到 相应的-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮，反应式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
上述工艺中，第一步羟基保护基为TMS,TBS, TIPS, TBDPS等硅醚类保护基， 所用溶剂为二氯甲垸、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯和乙腈，反应温度为0。C一室 温；第二步保护基芳基磺酰氯为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯等，所 用溶剂为二氯甲垸、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯和乙腈等，反应温度为室温到溶 剂的回流温度。芳基异腈酸酯可为任何的商业化可得的芳基异腈酸酯。
本发明的有益效果
本发明解决了目前合成方法中原料不易获得，路线较长，收率低，反应操 作不便，制备方法没有普遍适用性等缺点。本合成方法以简单易得的原料丁烯 1,2-二醇为原料，工艺选择合理，原料简单易得，收率高，易于放大，适于合成 各类取代的3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮。
具体实施例方式
实施例1
<formula>formula see original document page 4</formula>U巾席伴2游^"成
在装有温度计和搅拌子的100mL三口烧瓶中，将丁烯一1,2-二醇1(1 g， 11 mmot)、咪唑(0.9 g， 13 mmoL)和二氯甲烷(10 mL)分别加入其中，在冰水 浴条件下(内温0。C)缓慢滴加TBSCl (1.73 g， 11.5 mmol)的二氯甲垸溶液(10 mL)， 滴加时间不少于30 min。滴加完毕后反应体系升至室温，继续搅拌反应2 hs。 加入冰水(20mL)淬灭反应，收集有机相，分别用稀盐酸(1 N，20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20 mL)及饱和食盐水(20 mL)洗漆，有机相收集，无水硫酸钠干燥。 蒸除溶剂后得到目标产物为浅黄色油状物2 (2.3 g，87 %)。
1H-NMR(400 MHz, CDC13-dl): 5.72 (1H, ddd); 5.29 (1H， br d); 5.12 (1H， br d); 4.10 (1H, m); 3,59 (1H， dd); 3.38 (1H, dd); 2.50 (1H, m), 0.84 (9H, s); 0.01 (6H, S)。
/.2护厨伴^游会成
在装有温度计和搅拌子的100mL三口烧瓶中，将2(2.2 g， 11 mmol)、三 乙胺(1 g， 1.37mL)和二氯甲垸(10mL)分别加入其中，在冰水浴条件下(内温 (TC)缓慢滴加TsG 3 (对甲基苯磺酰氯)(0.99 g， 11.5 mmol)的二氯甲烷溶液(10 mL)，滴加时间不少于30min。滴加完毕后反应体系升至室温，继续搅拌反应2 hs。加入冰水(20mL)淬灭反应，收集有机相，分别用稀盐酸(1 N, 20mL)、 饱和碳酸氢钠溶液(20mL)及饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相收集，无水硫酸钠
干燥。蒸除溶剂后得到目标产物为浅黄色油状物4 (1.5 g， 83 %)。
1H-NMR(400 MHz, CDC13-dl): S =7.75 (2H, d); 7.31 (2H, d); 5.67 (1H, ddd); 5.29 (1H, br d); 5,15 (1H， brd); 4.32 (1H, m); 3.86 (1H, dd); 3.79 (1H, dd); 2.42 (1H, s)， 0.83 (9H, s); 0.03 (6H, S)。
/.3着终产激游会成
在装有温度计和搅拌子的100 mL三口烧瓶中，在冰水浴条件下(内温O'C) 缓慢滴加TBAF(四丁基氟化铵)的二氯甲烷溶液5mL(1.14g， 5.6mmol)至4(1 g， 2.8 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中，滴加时间不少于15 min。滴加完毕后 反应体系在O'C搅拌反应30min。继续在冰水浴条件下(内温O'C)缓慢滴加异氰 酸苯酯5 (0.36 g， 3 mmol)的二氯甲烷溶液(5 mL)，滴加时间不少于15 min。滴 加完毕后反应体系升至室温，继续搅拌反应1hs;再将反应体系的内温冷却至O 'C，缓慢滴加DBU (1.1 g， 5.6 mmol)的二氯甲烷溶液(5 mL)，滴加时间不少于 15min。滴加完毕后反应体系升至室温，继续搅拌反应2hs。加入冰水(50 mL) 淬灭反应，收集有机相，分别用稀盐酸(1N，50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50 mL) 及饱和食盐水(50 mL)洗涤，有机相收集，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后的剩余 物经柱层析纯化得到目标产物，白色固体5 (0.2 g， 38%)。1H-薩R(400 MHz, CDC13-dl): S =7.08-7.46 (5H, m); 5.91 (1H, ddd); 5.45 (1H, br d); 5.39 (1H, brd);5.0(lH, m); 4.1 (1H, dd); 3.71 (lH,dd)。
实施例2
c、
H TMSCI H C'"Q^so'c' : TBAF A
^"""^V-OTMS 一 1 2 8 S 6
操作同l.l。以丁烯一1,2-二醇1(1 g， 11 mmol)作为原料得到中间体浅黄色 油状物2(2.4 g， 88 %)，所用的硅醚保护基为.TMSa，反应中所用溶剂为四氢呋 喃。
2.2操作同1.2。以2(2.2 g， 11 mmol)作为原料得到中间体浅黄色油状物8 (1.7 g，79%)，反应中所用溶剂为甲苯。
2.J操作同1.3。以8(2 g， 5.3 mmol)作为原料最终产物经柱层析纯化得到目标产 物，白色固体6 (0.43 g， 40%),反应中所用溶剂为四氢呋喃。
实施例3
TIPSCI ( H TsCI 3 OTs TBAF 人义
B3N 1 p-Fluor。PhNCO/DBU V_
1 2 4 9 10
操作同1.1。以丁烯一l,2-二醇1(1 g， 11 mmol)作为原料得到中间体浅黄色 油状物2(2.4 g， 88%)，所用的硅醚保护基为TIPSa，反应中所用溶剂为甲苯。
丄2操作同1.2。以2(2.2g， 11 mmol)作为原料得到中间体浅黄色油状物4(1.5g， 83%),反应中所用溶剂为乙酸乙酯。
J.J操作同1.3。以4(1 g， 2.8 mmol)作为原料最终产物经柱层析纯化得到目标产 物，白色固体10 (0.29 g， 50%)，反应中所用溶剂为四氢呋喃。 1H-NMR(400 MHz, CDC13-dl): S =7.27 (2H, t); 6.93 (2H， t); 5.76 (1H, ddd); 5.40 (1H, m); 5.36 (1H, br d); 5.26 (1H, br d); 4.20 (1H, dd); 4.16 (1H, dd)。实施例4<formula>formula see original document page 7</formula>
4/操作同l.l。以丁烯一1,2-二醇1(1 g， 11 mmol)作为原料得到中间体浅黄色 油状物2(2.4g， 88%>，所用的硅醚保护基为TBDPSCl，反应中所用溶剂为乙腈。
《2操作同1.2。以2(2.2 g， 11 mmol)作为原料得到中间体浅黄色油状物8 (1.7g， 79%)，反应中所用溶剂为四氢呋喃。
操作同1.3。以8(2 g， 5.3 mmol)作为原料最终产物经柱层析纯化得到目标产 物，白色固体1O(0.35g， 31%)，反应中所用溶剂为乙腈。
权利要求
1、一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征是以丁烯1，2-二醇为原料，丁烯1，2-二醇上的伯羟基先经硅醚保护后再与芳基磺酰氯反应得到相应的磺酸酯，然后脱除硅醚保护并在1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7为碱与芳基异腈酸酯反应，一步得到相应的3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮，反应式如下
2、 根据权利要求1所述的一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是所述的硅醚保护基为TMS,TBS, TIPS, TBDPS硅醚类保护基中的一种。
3、 根据权利要求1所述的一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是所述的芳基磺酰氯为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对氯苯磺酰氯中的一种。
4、 根据权利要求1所述的一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第一步反应需在溶剂中进行，所用溶剂为二氯甲垸、四氢呋喃、甲苯、乙 酸乙酯、乙腈中的一种。
5、 根据权利要求l所述的一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第一步反应温度为0'C —室温。
6、 根据权利要求1所述的一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第二步反应需在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙 酸乙酯、乙腈中的一种。
7、 根据权利要求1所述的一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第二步反应温度为室温到溶剂的回流温度。
8、 根据权利要求1所述的一种3-芳基~4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第三步反应需在溶剂中进行，所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈。
9、 根据权利要求1所述的一种3-芳基4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征 是第三步反应温度为室温到溶剂的回流温度。
全文摘要
本发明涉及一种3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮的合成方法。主要解决目前合成方法中原料不易得，路线较长，反应操作不便，后处理困难等技术问题。本发明以简单易得的原料丁烯1，2-二醇为原料，伯羟基先经硅醚保护后再与磺酰氯反应得到相应的磺酸酯，脱除硅醚保护并在1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7(DBU)为碱的条件下与芳基异腈酸酯反应，一步得到相应的-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮，本发明工艺选择合理，原料简单易得，收率高，易于放大，适于合成各类取代的3-芳基-4-乙烯基噁唑啉-2-酮。
文档编号C07D263/22GK101429171SQ20071009420
公开日2009年5月13日 申请日期2007年11月6日 优先权日2007年11月6日
发明者唐雅娟, 革 李, 武凯洋, 剑 熊, 陈曙辉, 马汝建 申请人:天津药明康德新药开发有限公司;上海药明康德新药开发有限公司