专利名称：氯沙坦钾新晶型的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及氯沙坦钾的新晶型。
背景技术：
氯沙坦钾化学名为2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇单钾盐。
英文名为2-Butyl-4-chloro-1-[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)[1，1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-methanol monopotassium salt结构式如下 氯沙坦钾具有多种晶型，目前从专利文献的报道中有如下晶型，大致有无定型和其他结晶形状。
在US5608075中报导了I型、II型及其制备方法。
在WO03048135中报导了IV型、V型、无定形、四水合物氯沙坦钾III型(含水12-16％)及其制备方法，以及I型、II型的新的制备方法。
在WO2004/039352A2中报道了无定形氯沙坦钾及其制备方法。
在US2004/097568 A1中报道了III型及其制备方法。
在WO2004/066997A2中报道了一种新颖的含水氯沙坦钾(含水7-12％)及其制备方法，X型氯沙坦钾及其制备方法，Y型氯沙坦钾及其制备方法。
在WO2004/076406A2中报道了III型氯沙坦钾及其制备方法，结晶水合物氯沙坦钾(含水3-14％)、无定形氯沙坦钾(含水0-10％)的制备方法及一种新颖的II型氯沙坦钾的制备方法。
在WO2004/076442A1中报道了A型氯沙坦钾及其制备方法和B型氯沙坦钾及其制备方法。
在WO2004/076443A1中报道了一种新颖的无定形氯沙坦钾及其制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计氯沙坦钾的新晶型及制备方法。
本发明公开了一种氯沙坦钾的新晶型，该晶型定名为H型。其有下列特征(1)x-ray粉末衍射(XRPD)特征吸收峰(2θ)7.11，7.32，11.08，14.24，14.80，18.55，18.93，21.38，23.90，28.72，29.88，30.97，33.11。(见图1)(2)差示扫描量热仪(DSC)特征吸热峰最大吸热转晶onset温度为235.47℃，最大吸热熔融峰onset温度为273.37℃(见图2)。测试条件30-300℃，升温速率10℃/min，开盖，氮气40ml/min环境。
本发明的另一目的是公开了氯沙坦钾H型结晶的制备方法，该方法为将氯沙坦钾溶在醇或含水醇里，然后加入脂肪烃/醇的混合液，冷却，分离，烘干，得到氯沙坦钾H型结晶。
将氯沙坦钾溶在无水或含水的醇里，含水1-15％，3-10％较好，优选含水5％。
上述醇为C1-C6的醇，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或异丁醇或醇的混合物，优选异丙醇。醇用量为1-20倍体积(体积∶重量)，2～10倍较好，比例为3-5倍。
脂肪烃为C5-C8的直链或有支链的脂肪烃，己烷，环己烷，庚烷，戊烷或石油醚或它们的混合物，其中优选脂肪烃为环己烷。
脂肪烃与醇的比例为10∶1-20∶1，体积比，体积比1∶1-8∶1较好，优选脂肪烃∶醇的比例3∶1。
加入脂肪烃/醇的混合液后，可以常压或减压除部分混合液，在蒸出混合液的同时，补加适量的混合液，然后可以常压或减压浓缩掉部分混合液，蒸掉的醇的量为加入量的0-90％，蒸掉的醇的量为30-70％。
剩余混合液体积为氯沙坦钾量的0.5-50倍，优选1-10倍较好。
冷却时室温至0-30℃，冷却后可以继续搅拌0.5-1小时，然后再静置1-3小时，烘干可以在常压或减压，暴露在空气或采用惰性气体氮气或氩气保护的条件下烘干，温度在20-120℃之间，温度在40-70C较好。
图1.洛沙坦钾H型晶型的粉末衍射图谱图2.洛沙坦钾H型的DSC图谱图3.实施例1洛沙坦钾H型晶型的粉末衍射图4.实施例1洛沙坦钾H型的DSC图谱图5.实施例2洛沙坦钾H型晶型的粉末衍射图6.实施例2洛沙坦钾H型的DSC图谱图7.实施例3洛沙坦钾H型晶型的粉末衍射图8.实施例3洛沙坦钾H型的DSC图谱
具体实施例方式实施例1在500ml四口烧瓶中，加入300ml含水6％的异丙醇，加入100g氯沙坦钾，加热至溶清。共滴加1000ml异丙醇/环己烷(V∶V＝3∶1)混合液，滴加的时候同时共沸蒸馏除去混合液以保持料液体积基本不变，然后再蒸出部分混合液至残留混合液体积约为150ml，冷却至25℃，继续搅拌30分钟，然后静置2小时，过滤，用20ml环己烷/异丙醇(V∶V＝3∶1)混合液洗涤，在60℃下真空烘干6小时，得H型氯沙坦钾。粉末衍射图见图3，DSC图谱见图4。
实施例2在500ml四口烧瓶中，加入300ml含水8％的异丙醇，加入100g氯沙坦钾，加热至溶清。然后一边滴加异丙醇/环己烷(V∶V＝2∶1)混合液，一边共沸蒸馏除去混合液以保持料液体积不变，直至水分小于2.0％，冷却至25℃，过滤，用20ml环己烷/异丙醇(V∶V＝3∶1)混合液洗涤，在70℃下真空烘干5小时，得H型氯沙坦钾。其粉末衍射图见图5，DSC图谱见图6。
实施例3在500ml四口烧瓶中，加入300ml含水6％的乙醇，加入100g氯沙坦钾，加热至溶清。常压蒸掉约100ml乙醇，然后开始滴加共1000ml乙醇/环己烷(V∶V＝3∶1)混合液，滴加的时候同时共沸蒸馏除去混合液以保持料液体积基本不变，冷却至30℃，继续搅拌30分钟，然后静置1小时，过滤，用20ml环己烷/乙醇(V∶V＝3∶1)混合液洗涤，在40℃下真空烘干8小时，得H型氯沙坦钾。粉末衍射图见图7，DSC图谱见图8。
权利要求
1.一种氯沙坦钾H型结晶，其特征在于该H型结晶具有下列特征(1)x-ray粉末衍射(XRPD)特征吸收峰(2θ)7.11，7.32，11.08，14.24，14.80，18.55，18.93，21.38，23.90，28.72，29.88，30.97，33.11；(2)差示扫描量热仪(DSC)特征吸热峰最大吸热转晶onset温度为235.47℃，最大吸热熔融峰onset温度为273.37℃，测试条件30-300℃，升温速率10℃/min，开盖，氮气40ml/min环境。
2.一种氯沙坦钾H型结晶的制备方法，其特征在于该方法为将氯沙坦钾溶在醇或含水醇里，然后加入脂肪烃/醇的混合液，冷却，分离，烘干，得到氯沙坦钾H型结晶。
3.根据权利要求2所述的一种氯沙坦钾H型结晶的制备方法，其特征在于其中所述的醇为C1-6的醇，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇它们的混合物；含水醇含水量为1-15％。
4.根据权利要求2所述的氯沙坦钾H型结晶的制备方法，其特征在其中所述的脂肪烃为C5-8的直链或支链脂肪烃、己烷、环己烷、庚烷、戊烷或石油醚或它们的混合物。
5.根据权利要求2所述的氯沙坦钾H型结晶的制备方法，其特征在于其中所述的脂肪烃与醇的混合液中脂肪烃与醇的比例为10∶1-20∶1体积比，加入脂肪烃/醇混合液后，可常压或减压蒸除部分混合液，同时补加适量混合液，再蒸除部分混合液，直至混合液体积为氯沙坦钾的量的0.5-50倍。
6.根据权利要求2所述的氯沙坦钾H型结晶的制备方法，其特征在于其中所述蒸除部份脂肪烃与醇的混合液后剩余溶液冷却至0-30℃，冷却后继续搅拌0.5-1小时，然后静置1-3小时。
7.根据权利要求2所述的氯沙坦钾H型结晶的制备方法，其特征在于其中所述烘干是于常压或减压，暴露在空气或采用惰性气体氮气或氩气保护条件下，在20-120℃温度下烘干。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了一种氯沙坦钾新晶型H型结晶。本发明的H型结晶有X－ray粉末衍射特征吸收峰及差示扫描热仪特征吸收峰等物理常数。本发明提供了该H型结晶的制备方法。
文档编号C07D257/00GK1763036SQ20041006740
公开日2006年4月26日 申请日期2004年10月22日 优先权日2004年10月22日
发明者王友虎, 周明华, 胡功允, 王丹华, 金永君, 柴健, 李伟 申请人:浙江华海药业股份有限公司