专利名称：β－胸苷的工业制备方法
技术领域：
本发明属于医药中间体领域，涉及一种β-胸苷的工业制备方法。
背景技术：
β-胸苷(β-Thymidine)，又称脱氧胸苷(Deoxythymidine)，是治疗艾滋病(AIDS)药物齐多呋啶(Zidovodine)的关键中间体。目前，β-胸苷的制备方法主要有化学合成法、DNA酶解法、发酵法和酶法4种方法。目前，使用化学合成法的有US4914233(申请日1988年3月1日)公开了一种以α、β四-O-酰核糖转化成β-胸苷的方法，该方法起始原料不易取得，且α、β构型原料配比不易掌握，立体选择性差；CN1055293(申请日1998年10月6日)叙述了一种以经保护的胸腺嘧啶与α、β-四乙酰-D-核糖在路易斯酸催化作用下缩合、醇解、卤代一酰基化、催化氢化和醇解五步合成法，该方法起始原料采用α、β-四乙酰-D-核糖，经缩合，醇解制备5-甲基尿苷，工艺复杂，且缩合反应催化剂采用昂贵且不易回收的路易撕酸，路线长，收率低，成本高；在US5596087(申请日1994年5月30日)涉及一种以未经保护的木胸苷为原料制备β-胸苷的方法，在卤代一酰基化过程中采用丙酰溴，收率低，且设备腐蚀严重。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，采用新型起始原料，提供一种经济、简单、清洁、适用于工业化生产的制备方法。本发明采用四步化学合成法，以D-核糖为起始原料，经缩合、卤代一酰基化，催化氢化还原，催化醇解制备β-胸苷，其合成路线如下
5-甲基尿苷(IV)，已有文献(CN1055293)采用四乙酰核糖和经保护的胸腺嘧啶在无水四氯化锡的催化作用下缩合生成5-甲基-2′，3′，5′-O-三乙酰基-β-D-核糖，再经醇解制得，路线长，收率低，成本高，且四氯化锡废水污染严重；我们采用以D-核糖为原料，在酸的催化作用下，与胸腺嘧啶直接缩合制得。D-核糖(II)的用量为胸腺嘧啶(III)的0.8-1.3倍(摩尔比)，最好是0.9-1.1倍；催化剂为浓硫酸、发烟硫酸，用量为胸腺嘧啶(III)的3-10倍(摩尔比)，最好是4-6倍；滴加温度为-10--40℃，最好是0--30℃；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、己烷、乙腈、DMF；反应时间为2-20小时，最好是8-12小时。此反应立体选择性强，β异构体的含量在99％以上。
2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(V)，已有文献(US5596087)采用5-甲基尿苷(IV)和丙酰溴发生卤代一酰基化反应制得，而丙酰溴价格高，设备腐蚀严重；我们采用丙酰氯作卤代一酰基化试剂，收率高，成本低。丙酰氯的用量为5-甲基尿苷(IV)的2-8倍(摩尔比)，最好是3-6倍；反应溶剂选自乙腈、乙酸乙酯，丙酸甲酯、甲苯、二甲苯、己烷、二氯甲烷、DMF，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂；反应温度为30--90℃，最好为50--70℃；反应时间是1-10小时，最好是2-6小时。
2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D核糖尿苷(VI)，在如下条件制得A.常压下，2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(V)在催化剂作用下通氢鼓泡反应，B.通氢至2-5×105Pa，2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(V)在催化剂作用下反应。催化剂包括Ru/c、Pd/c、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、PdCl2、Raney-Ni及镍合金催化剂，催化剂的用量为化合物(V)的1-6倍(摩尔比)，最好是3-5倍；反应溶剂包括甲醇、乙醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇/水、乙醇/水、苯/水、甲苯/水、氯仿/水、二氯甲烷/水；为了保持反应体系的酸碱度，必须加入一定量的醋酸钠、碳酸氢纳、碳酸钠；反应温度10--50℃，最好是20--30℃；反应时间为2--20小时，最好是3--6小时。
β-胸苷(I)，由2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D核糖尿苷(VI)经催化醇解制得。醇解试剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，丁醇；催化剂包括氨、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸纳；反应温度为0--60℃，最好是20--30℃；反应时间为5-30小时，最好是10-15小时。
本发明克服了现有技术存在的缺陷，以D-核糖为起始原料，在浓硫酸的催化作用下直接缩合成5-甲基尿苷，缩短合成路线；以丙酰氯作卤代一酰基化试剂，生产工艺简单易行，条件温和，产品收率更高，使生产成本大大降低，适应于工业化生产。
具体实施例方式
实例1在带有搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml三口烧瓶中加入D-核糖15g(0.1mol)，二氯甲烷150ml，搅拌至溶解，再加入胸腺嘧啶12.5g，(0.1mol)，冷却至10℃以下，滴加98.5％的浓硫酸12ml，加毕，自然升温至20-25℃，搅拌反应10小时，加水，搅拌分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，蒸去二氯甲烷，乙醇重结晶得类白色5-甲基尿苷23g，含量(HPLC)99.2％，熔点181-185℃收率89.14％。
实例2在带有搅拌器、温度计的500ml的三口烧瓶中加入乙腈150ml，丙酰氯30g(0.42mol)，升温至50℃，分批加入5-甲基尿苷20g(0.077mol)，60℃保温搅拌反应3小时，蒸乙腈，冷却，加水200ml，冷却至5℃以下，保温搅拌2小时，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色固体2′-氯代-2′-脱氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷28g，熔点132-134℃，含量(HPLC)97.3％，收率93％。
实例3在高压反应釜中加入2′-氯代-2′-脱氧-5-甲基4-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷39g(0.1mol)，加入甲醇/水(1∶0.3)400ml，醋酸钠12.5g(0.15mol)，搅拌溶解，加入Pd/C 40g，通氢至3×105Pa，在25--30℃反应4小时，滤去催化剂，减压浓缩得粘稠状物，直接用于下步反应。
实例4
投料量如例3，常压下通氢鼓泡，在25--30℃反应5小时，减压浓缩得粘稠状物，直接用于下步反应。
实例5在带有搅拌器、温度计的500ml三口烧瓶中，加入实施例3所得全部产物，加入氨/甲醇(7％)250ml，20--30℃搅拌反应10小时，浓缩，乙醇重结晶，过滤，真空干燥得β-胸苷19g，熔点185--190℃，[α]＝+17.5--+19.1°(c＝3，H2O)，含量(HPLC)98.5％，收率87％。
实例6带有搅拌器、温度计的500ml三口烧瓶中，加入例4中全部反应产物，加入甲醇250ml，加入甲醇钠甲醇液(28％)4ml，搅拌反应8小时，浓缩，乙醇重结晶，过滤，真空干燥得胸苷20g，熔点185--190℃，[α]＝+17.5--+19.1°(c＝3，H2O)，含量(HPLC)98.5％，收率92％。
权利要求
1.一种β-胸苷的工业制备方法，其特征在于以D-核糖为起始原料，先与胸腺嘧啶直接缩合，再与丙酰氯进行卤代—酰基化反应，然后经催化氢化还原，最后经催化醇解转化为β-胸苷，其合成路线如下 具体步骤为(1)由D核糖(II)直接与胸腺嘧啶(III)催化缩合反应转化为5-甲基尿苷(IV)。(2)化合物(IV)通过卤代—酰基化反应转化为2′-卤代-2′-脱氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D-核糖尿苷(V)。(3)化合物(V)通过催化氢化还原反应转化为2′-去氧-5-甲基-3′，5′-O-烷酰基-β-D核糖尿苷(VI)。(4)化合物(VI)在催化剂存在下通过醇解反应得到β-胸苷(1)。
2.如权利要求1所述的β-胸苷工业制备的方法，其特征在于催化缩合反应中，以D-核糖为原料，在催化剂作用下与胸腺嘧啶直接缩合成5-甲基尿苷(IV)。
3.如权利要求2所述的催化缩合反应，其特征在于所述的催化剂为浓硫酸、发烟硫酸。
4.如权利要求1所述的β-胸苷工业制备的方法，其特征在于卤代一酰基化反应中，卤代一酰基化试剂选用丙酰氯；反应溶剂为乙腈、乙酸乙酯、丙酸甲酯、甲苯、二甲苯、己烷、二氯甲烷、DMF，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂。
5.如权利要求1所述的β-胸苷工业制备的方法，其特征在于催化氢化还原反应在如下条件下进行A.常压下，在催化剂作用下通氢鼓泡反应；B.通氢至2-5×105Pa，在催化剂作用下反应。催化剂包括Ru/c、Pd/c、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、PdCl2、Raney-Ni及镍合金催化剂。
6.如权利要求1所述β-胸苷工业制备的方法，其特征在于醇解反应中，醇解试剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇。
7.如权利要求1和6所述的β-胸苷工业制备方法，其特征在于醇解反应中用氨、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠作催化剂。
全文摘要
本发明属于医药中间体领域，涉及一种β－胸苷的工业制备的四步合成法。其特征在于以D－核糖为起始原料，先与胸腺嘧啶直接缩合，再与丙酰氯进行卤代－酰基化反应，然后经催化氢化还原，最后经催化醇解转化为β－胸苷，总收率大于65％。
文档编号C07H19/067GK1634959SQ200410090250
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月28日 优先权日2004年10月28日
发明者吴发明, 宁向阳 申请人:浙江沙星医药化工有限公司