专利名称：制备4,10β－二乙酰氧基－2α－苯甲酰氧基－5β,20－环氧－1,13α－二羟基－9－氧代 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备通式(I)的紫杉类化合物的新方法 在通式(I)中Ar代表芳基，R代表氢原子或乙酰基、C3-C6烷氧基乙酰基或C1-C4烷基，R1代表苯甲酰基，或者代表式R2-O-CO-基团，其中R2代表具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。
优选Ar代表任选被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卤素(氟、氯、溴和碘)、烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基和三氟甲基，可以理解，其中烷基或这些基团的烷基部分含有1-4个碳原子，或者Ar代表含有一个或多个选自氮、氧和硫的相同或不同杂原子的5元芳族杂环基。
更优选Ar代表苯基、2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基。
还更优选Ar代表任选被氯或氟取代的苯基，或者被烷基(甲基)、烷氧基(甲氧基)取代的苯基，或者为2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基。
更优选如下定义的通式(I)的化合物，其中Ar代表苯基，R1代表叔丁氧基羰基，且R代表乙酰基。
在迄今为止已知的用于制备通式(I)的化合物的方法中，可以提及专利文献EP 0673 372中述及的方法，其中采用10-脱乙酰基浆果赤霉素III作为原料，该方法包括在第一步中，将10-脱乙酰基浆果赤霉素的7位进行保护，在第二步中，对10位进行乙酰化，在第三步中，对7位进行脱保护，在第四步中，在7位进行三氟甲磺酰化，在第五步中，在7-8位进行环丙基化(cyclopropylation)，在倒数第二步，在13位引入侧链，最后脱除侧链保护基。7-8位的环丙基化步骤在碱金属卤化物(碘化钠、氟化钾)或者碱金属叠氮化物(叠氮化钠)或者季铵或者碱金属磷酸盐存在下进行。
此后公开的专利文献WO 95/33736、WO 95/33737和WO 96/32387表明，碱金属叠氮化物或碱金属卤化物(碘化钠、氟化钾)的存在并不是必须的，在氯化钠的存在下采用活性物质如分子筛也同样可行。三篇专利文献中采用的溶剂为乙腈混合物或四氢呋喃混合物。
根据此后Johnson，Nidy，Dobrowolski，Gebhard，Qualls，Wicnienski和Kelly在Tetrahedron Letters，第35卷，第43期，第7893-7896页，1994中发表的文章可知，在大量过量的硅胶存在下(为7-O-三氟甲磺酸酯重量的60倍)，可以将7-O-三氟甲磺酸酯(该物质在工业上是不可应用的)转化为7β，8β-亚甲基紫杉烷。
根据本发明，通过采用环丁砜对上述三篇专利文献中描述的方法进行了有效的改进。
本发明提供制备下式(I)的化合物的方法 其中Ar代表芳基，R代表氢原子或乙酰基、烷氧基乙酰基或烷基，
R1代表苯甲酰基，或者代表式R2-O-CO-基团，其中R2代表具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，该方法包括使式(II)化合物与选自分子筛的弱碱反应，然后连续地或先与侧链的前体偶合，再脱除任选保护的羟基保护基，该方法的特征在于环丙基化反应(cyclopropanation)在环丁砜中进行，所述式(II)如下 其中当式(I)中的R代表氢原子时，R’代表羟基保护基，或者R’代表R所代表的基团。
本发明还涉及制备通式(III)的中间体的方法 其中R’与式(II)中定义相同，所述方法包括使通式(II)的衍生物与分子筛反应
其特征在于该反应在环丁砜中进行。
在一个优选的实施方案中，环丙基化反应在含有2-5％重量的水的环丁砜中进行。水的存在使得环丙基化反应中形成的副产物式(IV)的衍生物可以转化为式(V)的衍生物，分离式(III)的衍生物和式(IV)的衍生物比较困难，而分离式(V)的衍生物和式(III)的衍生物较容易。
为了更好地实施本发明，优选水与环丁砜的重量比约为4％。反应温度在20℃至反应混合物的沸点之间。
优选加入的分子筛与反应物的重量比为25-100％。在此情况下，反应在20℃至溶剂的沸点之间的温度下进行1至数小时。
为了更好地实施本发明，可以采用环丁砜水合物(约4％重量的水)作为反应溶剂，在与反应物的重量比为100％的活性粉末状4分子筛存在下进行反应。在此情况下，反应在约60℃温度下进行，直至反应物转化完全。
其中R’代表羟基保护基或乙酰基、烷氧基乙酰基或烷基的式(II)化合物可以通过下列方法获得使三氟甲磺酸的衍生物如酸酐或酰氯与浆果赤霉素III或10位用保护基团(如三氯乙氧基羰基)保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素III反应。
通常而言，三氟甲磺酸的衍生物在惰性有机溶剂(任选卤代的脂族烃，芳烃)中、在有机碱如脂族叔胺(三乙胺)或吡啶存在下、于-50℃至20℃下进行。
根据本发明的一个优选方法，其中R代表乙酰基的一个优选的式(III)化合物是采用其中R具有相同含义的式(II)化合物来制备的，该方法首先使式(II)化合物与分子筛反应-通过下列处理分离粗品产物例如任选加入溶剂如乙酸乙酯、过滤除去不溶性物质、浓缩反应介质、然后加入选自特别是水和甲苯的溶剂进行结晶。
-然后或者通过在选自甲醇、甲醇和二异丙基醚的混合物、甲醇与甲苯的混合物、环丁砜与甲苯的混合物、二氯甲烷与二异丙基醚的混合物和乙酸乙酯与二异丙基醚的溶剂或溶剂混合物中进行重结晶来纯化粗品产物。
-或者通过硅胶色谱纯化粗品产物，用二氯甲烷与乙酸乙酯、甲醇或乙腈的混合物作为洗脱剂。
优选通过加入乙酸乙酯、滤出分子筛、减压浓缩、然后加入水并种晶进行沉淀来处理反应介质。
优选在体积比为50/50至10/90、优选25/75的乙酸乙酯/二异丙基醚混合物中结晶来纯化粗品产物。
随后根据本领域技术人员已知的方法，使获得的式(III)的产物与选自下列的侧链前体偶合如EP 336 840所述在2’位上被保护的β-苯基异丝氨酸；如EP 595 370、EP 663 906、EP 663 907、EP 663 908、EP 666 857和EP 669 915中所述的噁唑烷；和如EP 400 971、US 5,254,580、US 5,466,834中所述的β-内酰胺类化合物。
下面的实施例用于说明本发明，而非用于限制本发明。
实施例1向在50ml三颈烧瓶中的14ml环丁砜中，加入2.0g纯度为92％的4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-紫杉-11-烯(tax-11-ène)、2.02g活性粉末状4分子筛和1.0g氯化钠，于60℃加热约4小时。冷却反应介质至室温，然后过滤。用50ml乙酸乙酯洗涤不溶物3次，合并有机相。由此得到的4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[g]紫杉-11-烯(norcyclopropa[g]tax-11-ène)(I)通过与标准品对照经HPLC进行定量(1.29g，产率为88％)。
采用不同溶剂进行的比较实施例结果在下表中给出
乙酰氨基产物 1-乙烯基产物，(V)
2-乙烯基产物，(IV) 1-表OH产物实施例2向在500ml三颈烧瓶中的240g环丁砜中，加入60.0g重量纯度为89.8％的4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-7β-三氟甲磺酰氧基-紫杉-11-烯(tax-11-ène)、60g活性粉末状4分子筛和9.6ml水，于60℃加热约4小时。冷却反应介质至40℃，然后加入200ml乙酸乙酯，通过Dicalite垫过滤悬浮液，用50ml乙酸乙酯洗涤不溶物4次，合并有机相。由此得到的4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[g]紫杉-11-烯通过与标准品对照经HPLC进行定量(37.5g，产率为88％)。取一份溶液(152g)，于15mmHg、45℃下浓缩约45分钟，得到的浓缩物(75.2g)于40℃下搅拌。向溶液中加入59.2ml脱盐水，然后于40℃用100mg 4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[g]紫杉-11-烯种晶。将反应物冷却至室温2小时30分钟，然后用1小时加入80.3g脱盐水。将悬浮液再冷却至0-4℃约1小时30分钟。滤出产物，用33ml脱盐水洗涤3次，于45℃减压干燥16小时。得到重量纯度为70.8％的粗品产物12.65g，用HPLC对其进行定量(产率83％)。
将12.5g粗品产物加入100ml园底烧瓶并于55℃溶于25ml甲醇中。将反应介质冷却至35℃，然后用数mg 4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[g]紫杉-11-烯种晶。所述悬浮液先冷却至室温、然后冷却至0-4℃约3小时。过滤后，用5ml二异丙基醚将产物洗涤两次，随后于45℃减压干燥16小时。由此得到的重量纯度为97.7％的粗品产物7.1g用HPLC进行定量(重结晶产率为66％)。
实施例3-5重复实施例2的步骤至得到粗品产物，采用含有不同量水的环丁砜。
命名为2-乙烯基产物的杂质通过硅胶色谱和结晶很难与式(III)的化合物分离，而采用同样的技术，可以容易地将命名为1-乙烯基产物的杂质分离去除。
实施例6-在甲醇中结晶进行纯化向在2L的玻璃反应器中的580ml乙酸乙酯中，加入58g纯度为92％的4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-7β-三氟甲磺酰氧基紫杉-11-烯、58g活性粉末状4分子筛和29g氯化钠，于55-65℃加热搅拌约46小时。冷却反应介质至室温，通过Clarcel垫过滤，用116ml乙酸乙酯洗涤不溶物2次，合并有机相。由此得到的4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[g]紫杉-11-烯用碳酸氢钠水溶液(17.4g，在290ml水中)洗涤，然后用290ml水洗涤两次。于低于40℃的温度下减压浓缩反应介质至体积约为200ml，加入825ml甲醇。随着甲醇(总量为1145ml)的加入，同时于低于40℃的温度下减压蒸馏使溶剂体积不断发生变化，随后将溶液冷却至室温。用0.21g4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[g]紫杉-11-烯诱导结晶，然后将悬浮液冷却至0℃约1小时30分钟。过滤悬浮液，用116ml二异丙基醚洗涤两次。于室温下干燥至恒重，得到25g产物(产率为55％)，经HPLC测定重量纯度为94％(＞99％，经内标面积标准化校正)。
实施例7-通过色谱纯化将4.9g 4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[g]紫杉-11-烯粗品(经HPLC测定纯度为93.9％(经内标面积标准化校正)，重量纯度65.5％)经250g硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(v/v，75/25)混合物作为洗脱剂。合并含有产物的组分，减压浓缩。得到的溶液(241g)通过HPLC进行定量，1.3％w/w。经HPLC测定为99.4％(纯化产率为97％)。
实施例8-通过在二异丙基醚(DIPE)中结晶进行纯化将23g 4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[g]紫杉-11-烯粗品(经HPLC测定纯度为91％，重量纯度77.5％)溶于约640ml乙酸乙酯中，用255ml水洗涤得到的有机溶液两次，然后于约30℃下减压浓缩溶液至体积约为74ml。于室温下，用4-7小时向溶液加入222ml二异丙基醚并冷却得到悬浮液至2℃。冷却悬浮液，用36ml二异丙基醚洗涤产物。于25℃减压干燥，得到17.6g 4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧代-19-降环丙并[g]紫杉-11-烯，纯度约为97％，重量纯度约为89.3(产率88％)。
采用不同的结晶溶剂重复实施例8。结果如下
权利要求
1.制备式(I)化合物的方法 其中Ar代表芳基，R代表氢原子或乙酰基、烷氧基乙酰基或烷基，R1代表苯甲酰基，或者代表式R2-O-CO-基团，其中R2代表具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，该方法包括使式(II)化合物与选自分子筛的弱碱反应，然后连续地或先与侧链的前体偶合，再脱除任选保护的羟基保护基，该方法的特征在于环丙基化反应在环丁砜中进行，所述式(II)如下 其中当式(I)中的R代表氢原子时，R’代表羟基保护基，或者R’代表R所代表的基团。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于R为乙酰基，R1为叔丁氧基羰基，且Ar为苯基。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述反应在活性粉末状4分子筛存在下进行。
4.根据权利要求1-3的方法，其特征在于分子筛与式(II)化合物的重量比约为100％。
5.根据权利要求1-4的方法，其特征在于环丁砜含有2-5％(重量)的水。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于环丁砜含有约4％(重量)的水。
7.根据权利要求1-6的方法，其特征在于反应温度在20℃至反应溶剂的沸点之间。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于反应温度约为60℃。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于通过向反应介质中加入乙酸乙酯、滤出分子筛、浓缩反应介质、然后加入水进行结晶来分离粗品产物。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于分离后，将粗品产物在选自甲醇、甲醇和二异丙基醚的混合物、甲醇与甲苯的混合物、环丁砜与甲苯的混合物、二氯甲烷与二异丙基醚的混合物和乙酸乙酯与二异丙基醚的溶剂或溶剂混合物中进行重结晶来纯化。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于粗品产物通过用体积比约为25/75的乙酸乙酯和二异丙基醚混合物来纯化。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于所述侧链前体选自在2’位被保护的β-苯基异丝氨酸、噁唑烷和β-内酰胺的衍生物。
13.制备通式(III)的中间体的方法 其中R’与权利要求1的式(II)中定义相同，所述方法包括使通式(II)的衍生物与分子筛反应 其特征在于该反应在环丁砜中进行。
全文摘要
本发明涉及通过使4－乙酰氧基－2α－苯甲酰氧基－5β，20－环氧－1，13α－二羟基－9－氧代－7β－三氟甲磺酰氧基－紫杉－11－烯与分子筛在环丁砜中反应从而制备4，10β－二乙酰氧基－2α－苯甲酰氧基－5β，20－环氧－1，13α－二羟基－9－氧代－19－降环丙并[g]紫杉－11－烯的方法。
文档编号C07D305/14GK1774430SQ200480009762
公开日2006年5月17日 申请日期2004年4月13日 优先权日2003年4月14日
发明者E·迪迪埃, G·阿穆雷 申请人:安万特医药股份有限公司