专利名称：趋化因子受体活性的四氢吡喃杂环环戊基杂芳基调制剂的制作方法
背景技术：
趋化因子是具有有效趋化活性的小(70-120氨基酸)促炎细胞因子的一个家族。趋化因子是由多种细胞释放的将不同细胞例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引到炎症位置的趋化细胞因子(在Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994)中评述)。这些分子最初是由4个保守半胱氨酸确定的并且基于第一个半胱氨酸对的排列分为两个亚族。在CXC-趋化因子家族中，包括IL-8，GROα，NAP-2和IP-10，这两个半胱氨酸通过一个氨基酸分开，而在CC-趋化因子家族，其中包括RANTES，MCP-1，MCP-2，MCP-3，MIP-1α，M1I′-1β和嗜酸性粒细胞趋化蛋白(eotaxin)，这两个残基是相邻的。
α-趋化因子，例如白介素-8(IL-8)，嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要是对嗜中性粒细胞呈趋化，而β-趋化因子，例如RANTES，MIP-1α，MIP-1β，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，MCP-2，MCP-3和嗜酸性粒细胞趋化蛋白是对巨噬细胞、单核细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞呈趋化(Deng等.，Nature，381，661-666(1996))。
多种细胞类型分泌趋化因子且结合白细胞和其他细胞上存在的特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)(在Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994)中评述)。这些趋化因子受体构成GPCR的一个亚族，目前，其由15个特征成员和多个孤生成员组成。与混杂化学吸引剂的受体例如C5a，fMLP，PAF和LTB4不同，趋化因子受体更高选择性地表达在白细胞的亚型上。由此，特异性趋化因子的产生提供了募集特定白细胞亚型的机理。
当结合其同源配体时，趋化因子受体经缔合的三聚G蛋白转换细胞内信号，从而使细胞内钙浓度快速增高。至少有7种结合或响应β-趋化因子的人体趋化因子受体并具有下列特征模式CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)[MIP-1α，MIP-1β，MCP-3，RANTES](Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2A″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2A″)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4]；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[嗜酸性粒细胞趋化蛋白，嗜酸性粒细胞趋化蛋白2，RANTES，MCP-2，MCP-3](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[MIP-1α，RANTES，MCP-1](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)[MIP-1α，RANTES，MIP-1β](Sanson等.，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；和Duffy血液组抗原[RANTES，MCP-1](Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。在其他趋化因子中β-趋化因子包括嗜酸性粒细胞趋化蛋白，MIP(″巨噬细胞炎症蛋白″)，MCP(″单核细胞化学吸引剂蛋白″)和RANTES(″在激活时调节，正常T表达和分泌″)。
趋化因子受体，例如CCR-1，CCR-2，CCR-2A，CCR-2B，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CXCR-3，CXCR-4，已被暗示是炎症和免疫调节障碍和疾病的重要介质，包括哮喘，鼻炎和变应性疾病，以及自身免疫性病变例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。那些对于CCR-5基因缺失32-碱基对的纯合人类似乎对类风湿性关节炎的敏感性较低(Gomez等，Arthritis & Rheumatism.42，989-992(1999))。有关嗜酸性粒细胞在变应性炎症中的作用的综述是由Kita，H等J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供。有关趋化因子在变应性炎症中作用的全面评述由Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供。
一个亚型的趋化因子是单核细胞和巨噬细胞的有效化学吸引剂。其中最佳特性的是MCP-1(单核细胞化学吸引剂蛋白-1)，其初级受体是CCR2。许多物种的不同细胞类型对炎症刺激产生反应过程中产生MCP-1，包括啮齿动物和人类，并且在单核细胞中和淋巴细胞的一个亚型中刺激趋化性。特别是，MCP-1生产与炎症位点处单核细胞和巨噬细胞浸润有关。小鼠中同源重组作用下MCP-1或CCR2的缺失导致响应巯基乙酸盐注射和Listeria monocytogenes感染的单核细胞募集作用明显衰减(Lu等，J.Exp.Med.，187，601-608(1998)；Kurihara等J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。此外，这些动物显示出减少的单核细胞浸润到通过注射血吸虫或分支杆菌抗原引起的肉芽肿性损害内(Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等Am J.Path.，154，1407-1416(1999))。这些数据显示，MCP-1-诱导的CCR2活化作用在单核细胞募集到炎症位点中起主要作用，并且这种活性的拮抗将对免疫反应产生足够的抑制作用，从而在免疫炎症和自身免疫疾病中具有治疗益处。
所以，调节趋化因子受体例如CCR-2受体的试剂应适用于此类障碍和疾病。
此外，单核细胞向血管壁中炎症损害的募集是致动脉粥样化斑形成的主要发病因素。在高胆固醇血症病症致血管壁受损后MCP-1是由内皮细胞和内膜平滑肌细胞产生和分泌的。募集到损伤位点的单核细胞浸润血管壁且响应释放的MCP-1分化成泡沫细胞。目前已有多组研究证实动脉损害的大小、巨噬细胞含量和坏死在与APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B转基因小鼠回交的维持高脂肪饮食的MCP-1-/-或CCR2-/-小鼠中衰减(Boring等Nature，394，894-897(1998)；Gosling等J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。所以，CCR2拮抗剂可以通过破坏动脉壁内单核细胞募集和分化抑制动脉粥样硬化损害形成和病理进程。
发明概述本发明进一步涉及式I和II的化合物
(其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R15，R16，R17，R18，R19，R24和R25如本文定义)，它们是趋化因子受体活性的调节剂并且有效预防或治疗某些炎症和免疫调节障碍和疾病，变应性疾病，特应性病症包括变应性鼻炎，皮炎，结膜炎和哮喘，以及自身免疫性病变例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗所述的涉及趋化因子受体的疾病中的应用。
发明详述本发明涉及式I和II的化合物
其中X选自O，N，S，SO2和C；Y选自-O-，-NR12-，-S-，-SO-，-SO2-，和-CR12R12-，-NSO2R14-，-NCOR13-，-CR12COR11-，-CR12OCOR13-，-CO-；Z独立地选自C或N，其中至少一个Z是N并且最多两个Z是N；R1选自-C1-6烷基，-C0-6烷基-O-C1-6烷基，-C0-6烷基-S-C1-6烷基，-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)，羟基，杂环，-CN，-NR12R12，-NR12COR13，-NR12SO2R14，-COR11，-CONR12R12，苯基，和吡啶基，其中该烷基和该环烷基是未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-O-C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-COR11，-SO2R14，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-杂环，＝O，-CN，其中该苯基和吡啶基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，COR11，C1-3烷基，C1-3烷氧基和三氟甲基，其中R11独立地选自羟基，氢，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，苄基，苯基和C3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，-CO2H，-CO2-C1-6烷基，和三氟甲基，其中R12选自氢，C1-6烷基，苄基，苯基和C3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，-CO2H，-CO2-C1-6烷基，和三氟甲基，其中R13选自氢，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，苄基，苯基和C3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基，和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，-CO2H，-CO2-C1-6烷基，和三氟甲基，和其中R14选自羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，苄基，苯基和C3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基，和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，-CO2H，-CO2-C1-6烷基，和三氟甲基；R2选自氢，未取代或被1-3个氟取代的C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-6烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R2键合的Z是N时；
R3选自氢，未取代或被1-3个氟取代的C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R2键合的Z是N时；R4选自氢，未取代或被1-3个氟取代的C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R2键合的Z是N时；R5选自未取代或被1-6个选自氟和羟基的取代基取代的C1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，未取代或被1-6个选自氟的取代基取代的-CO-C1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代的-S-C1-6烷基，未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的-吡啶基卤素，三氟甲基，C1-4烷基，和COR11；氟，氯，溴，-C4-6环烷基，-O-C4-6环烷基，未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卤素，三氟甲基，C1-4烷基，和COR11；未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的-O-苯基卤素，三氟甲基，C1-4烷基，和COR11；未取代或被1-6个氟取代的-C3-6环烷基；-O-C3-6环烷基，未取代或被1-6个氟取代，-杂环，-CN，和-COR11；R6选自氢，未取代或被1-3个氟取代的C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R2键合的Z是N时；R7选自氢，(C0-6烷基)-苯基，(C0-6烷基)-杂环，(C0-6烷基)-C3-7环烷基，(C0-6烷基)-COR11，(C0-6烷基)-(烯烃)-COR11，(C0-6烷基)-SO3H，(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，(C0-6烷基)-CONR12-苯基，(C0-6烷基)-CONR20-V-COR11，和不存在，当X是O，S或SO2时，其中W选自单键，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CO-，-CO2-，-CONR12-和-NR12-，其中V选自C1-6烷基或苯基，其中R20是氢或C1-4烷基，或其中R20经1-5个碳的连接体与V的一个碳相连形成环，其中C0-6烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-C0-6烷基，-O-C1-3烷基，三氟甲基，和-C0-2烷基-苯基，其中苯基，杂环，环烷基和C0-4烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，羟基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-C0-3-COR11，-CN，-NR12R12，-CONR12R12，和-C0-3-杂环，或其中苯基和杂环可以与另一杂环稠合，其本身可以未取代或被1-2个独立选自下列的取代基取代羟基，卤素，-COR11，和-C1-3烷基，和其中烯烃未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，C1-3烷基，苯基，和杂环；R8选自氢，当X是O、S、SO2或N时或当双键连接与R7和R10相连的碳时不存在，羟基，C1-6烷基，C1-6烷基-羟基，-O-C1-3烷基，-COR11，-CONR12R12，和-CN；其中R7和R8可以连接在一起形成选自下列的环1H-茚，2，3-二氢-1H-茚，2，3-二氢-苯并呋喃，1，3-二氢-异苯并呋喃，2，3-二氢-苯并噻吩，1，3-二氢-异苯并噻吩，6H-环戊[d]异噁唑-3-醇，环戊烷，和环己烷，其中形成的环未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，羟基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-C0-3-COR11，-CN，-NR12R12，-CONR12R12，和-C0-3-杂环，或其中R7和R9或R8和R10可以连接在一起形成是苯基或杂环的环，其中该环未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，羟基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-COR11，-CN，-NR12R12，和-CONR12R12；R9和R10独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷基-COR11，C1-6烷基-羟基，-O-C1-3烷基，＝O，当R9或R10经双键与该环相连，和卤素；R15选自氢，和未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代的C1-6烷基卤素，羟基，-CO2H，-CO2C1-6烷基，和-O-C1-3烷基；R16选自氢，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的C1-6烷基氟，C1-3烷氧基，羟基和-COR11；氟，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基，-COR11，和-OCOR13，或R15和R16经C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基链连接在一起形成5-7元环；R17选自氢，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的C1-6烷基氟，C1-3烷氧基，羟基和-COR11；COR11，羟基和未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的-O-C1-6烷基氟，C1-3烷氧基，羟基和-COR11；或R16和R17可以通过C1-4烷基链或C0-3烷基-O-C0-3烷基链连接在一起形成3-6元环；R18选自氢，未取代或被1-6个氟取代的C1-6烷基，氟，-O-C3-6环烷基，和未取代或被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基，或R16和R18通过C2-3烷基链连接在一起形成5-6元环，其中该烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-COR11，C1-4烷基和C1-3烷氧基，或R16和R18通过C1-2烷基-O-C1-2烷基链连接在一起形成6-8元环，其中该烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-COR11，C1-3烷基，和C1-3烷氧基，或R16和R18通过-O-C1-2烷基-O-链连接在一起形成6-7元环，其中该烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-COR11，C1-3烷基和C1-3烷氧基；R19选自氢，苯基，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-COR11，羟基，氟，氯和-O-C1-3烷基；R24和R25独立地选自＝O，其中R24和R25之一是通过双键键合的氧，氢，苯基，和C1-6烷基，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代-COR11，羟基，氟，氯，-O-C1-3烷基；m是0，1或2；n是1或2；虚线代表单键或双键；和其药学可接受盐和其独立的非对映异构体。
本发明的实施方式包括式Ia的化合物 其中R1，R3，R5，R15，R16，R18和Y如本文所述，和其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
本发明的其他实施方式还包括式IIa的化合物
其中R1，R2，R3，R5，R7，R9和X如本文定义，和其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
本发明的其他实施方式包括式Ib的化合物 其中R1，R3，R5，R16，和R18如本文所述，和其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
本发明的其他实施方式还包括式IIb的化合物 其中R1和R5如本文定义，和其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
本发明的其他实施方式包括式Ic的化合物
其中R1，R5和R16如本文所述，和其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
在本发明的某些实施方式中X是C、O或N。
在本发明的某些其他实施方式中X是C。
在本发明的某些实施方式中Y是-CH2-或-O-在本发明的某些实施方式中R1选自-C1-6烷基，-C0-6烷基-O-C1-6烷基，杂环，和-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)，其中该烷基、杂环和环烷基是未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-O-C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-COR11，-CN，-NR12R12，和-CONR12R12。
按照本发明的其他实施方式，R1选自-C1-6烷基，未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-O-C1-3烷基，三氟甲基和-COR11；未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基-卤素，三氟甲基，和-COR11；和未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代的-(C3-5环烷基)-C0-6烷基)卤素，羟基，-O-C1-3烷基，三氟甲基，和-COR11。
在本发明的某些实施方式中R1选自C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，和被1-6个氟取代的C1-6烷基。
在本发明的其他实施方式中R1选自-CH(CH3)2，-CH(OH)CH3，-C(OH)(CH3)2，和-CH2CF3。
本发明包括其中R2是氢的实施方式。
本发明包括其中R3不存在的实施方式。
本发明包括其中R4是氢的实施方式。
本发明包括其中R5选自下列的实施方式被1-6个氟取代的C1-6烷基，被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，氯，溴和苯基。
本发明包括其中R5选自三氟甲基，三氟甲氧基，氯，溴，和苯基的实施方式。
本发明包括其中R5是三氟甲基的实施方式。
本发明包括其中R6是氢的实施方式。
本发明还包括其中R7选自下列基团的实施方式苯基，杂环，C3-7环烷基，C1-6烷基，-COR11，和-CONH-V-COR11，其中V选自C1-6烷基和苯基，和其中该苯基，杂环，C3-7环烷基，和C1-6烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，羟基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-COR11，-CN，-杂环，和-CONR12R12。
本发明的其他实施方式包括那些其中，当X不是O时，R7选自苯基，杂环，C1-4烷基，-COR11和-CONH-V-COR11，其中V选自C1-6烷基或苯基，其中该苯基，杂环和C1-4烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-COR11和-杂环的实施方式。
本发明包括其中当X是O时R7和R8不存在的实施方式。
本发明包括其中当X是C时，R8是氢的实施方式。
本发明包括其中R9选自氢，羟基，-CH3，-O-CH3和＝O，其中R9经双键与环连接的实施方式。
本发明包括其中R9是氢的实施方式。
本发明包括其中R10是氢的实施方式。
本发明包括其中R15是氢或甲基的实施方式。
本发明包括其中R16选自氢，未取代或被1-6个氟取代的C1-3烷基，-O-C1-3烷基，氟和羟基的实施方式。
本发明包括其中R16选自氢，三氟甲基，甲基，甲氧基，乙氧基，乙基，氟，和羟基的实施方式。
本发明包括其中R17是氢的实施方式。
本发明包括其中R18选自氢，甲基和甲氧基的实施方式。
本发明包括其中R18是氢的实施方式。
本发明包括其中R16和R18通过-CH2CH2-链或-CH2CH2CH2-链连接在一起形成环戊基环或环己基环的实施方式。
本发明包括其中R19是氢的实施方式。
本发明包括其中R24是氢的实施方式。
本发明包括其中R25是＝O，其中氧经过双键连接的实施方式。
本发明包括其中m＝0或1的实施方式。
本发明包括其中n＝1或2的实施方式。
本发明的代表性化合物包括实施例给出的那些化合物及其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
本发明的化合物在环戊基环的1和/或3位上具有至少一个不对称中心。其他不对称中性也可能存在，这取决于分子上多种取代基的性质。各个所述的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且混和物形式的所有可能的光学异构体和非对映异构体以及纯化或部分纯化的化合物属于本发明的范围内。这种取向的环烷基环上带有取代基(酰胺和胺单元)的所选化合物的绝对构型如下所示 非对映异构体和对映异构体的独立合成或其色谱分离可以按照本领域已知的方法、通过本文对方法的适当改进来达到。其绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的x-射线结晶学方法来测定，所述晶体产品或晶体中间体，如果必要，可以与含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。
非对映异构体和对映异构体的独立合成或其色谱分离可以按照本领域已知的方法、通过本文对方法的适当改进来达到。其绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的x-射线结晶学方法来测定，所述晶体产品或晶体中间体，如果必要，可以与含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。
本领域技术人员理解，在此使用的卤代或卤素包括氯，氟，溴和碘。同样地，C1-8，如C1-8烷基被定义为确定了以直链或支链排列的含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团，由此C1-8烷基具体包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基和辛基。另外，C0，如C0烷基被定义为确定了直接共价键的存在。在此使用的术语″杂环″包括下列基团苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，咔唑基，咔啉基(carbolinyl)，噌啉基，呋喃基，咪唑基，二氢吲哚基，吲哚基，吲嗪基，吲唑基，异苯并呋喃基，异氮茚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，萘吡啶基，噁二唑基，噁唑基，氧杂环丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并吡啶基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氢吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮杂环丁烷基，1，4-二噁烷基，六氢氮杂基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢苯并咪唑基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢苯并噁唑基，二氢呋喃基，二氢咪唑基，二氢吲哚基，二氢异噁唑基，二氢异噻唑基，二氢噁二唑基，二氢噁唑基，二氢吡嗪基，二氢吡唑基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氢喹啉基，二氢四唑基，二氢噻二唑基，二氢噻唑基，二氢噻吩基，二氢三唑基，二氢氮杂环丁烷基，亚甲基二氧基苯甲酰基，四氢呋喃基，和四氢噻吩基，和其N-氧化物。
在此使用的短语″药学可接受″是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，在医学判断的范围内，适合与人和动物的组织接触且没有过度的毒性、刺激性、变应性反应和其他问题或并发症，同时具有合理的有益/危险比。
在此使用的″药学可接受盐″是指其中母体化合物被改性为其酸或碱盐的衍生物。药学可接受盐的实例包括，但不限于，碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等。药学可接受盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如得自无毒无机或有机酸的盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、葡糖酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
本发明的药学可接受盐可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物、通过常规化学方法制备。通常，此类盐可以通过将游离酸或游离碱形式的这些化合物与化学计量量的适当碱或酸在水或在有机溶剂中，或在两者的混和物中反应来制成；一般地，非水介质优选例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜的盐发现在例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418。
例如本发明是实施例和本文中公开的化合物的应用。
本发明的特定化合物包括选自下列的化合物实施例的标题化合物；和其药学可接受盐和其独立的非对映异构体。
所述的化合物适用于一种在需要该调节的患者中调节趋化因子受体活性的方法，该方法包括施用有效量的所述化合物。
本发明涉及上述化合物作为趋化因子受体活性调节剂的应用。特别是，这些化合物用作趋化因子受体，特别是CCR-2的调节剂。
本发明化合物作为趋化因子受体活性调节剂的可利用性可以通过本领域已知的方法来证实，例如趋化因子结合的试验由Van Riper等公开在J.Exp.Med.，177，851-856(1993)中，其可很容易地改造用于测定CCR-2结合。
通过测量125I-MCP-1对内源性CCR-2受体关于不同细胞类型包括单核细胞、THP-1细胞的抑制作用，或在真核细胞内克隆受体的异源性表达后测定出CCR-2结合试验中受体亲和力。将细胞悬浮在结合缓冲液内(50mM HEPES，pH7.2，5mM MgCl2，1mMCaCl2，和0.50％BSA或0.5％人血清)并室温下加入到试验化合物或DMSO和125I-MCP-1 1小时令其结合。随后在GFB滤器上收集细胞，用含有500mM NaCl的25mM HEPES缓冲液洗涤且量化细胞结合的125I-MCP-1。
在趋化性试验中，趋化性利用分离自静脉全血或leukophoresed血并通过Ficoll-Hypaque离心、随后用神经氨酸苷酶处理的绵羊红细胞花结的T细胞缺失PBMC测定。一旦分离，该细胞用含有0.1mg/ml BSA的HBSS洗涤并悬浮为1×107细胞/ml。细胞在黑暗下用2μM Calcien-AM(分子探针)，在37℃下荧光标记30分钟。标记的细胞洗涤2次并悬浮在含有0.1mg/ml BSA的RPMI 1640和L-谷氨酰胺中达到5×106细胞/ml(无酚红)。将在相同培养基中稀释为10ng/ml的MCP-1(Peprotech)加入或者将培养基单独加入到底部孔内(27μl)。将单核细胞(150,000细胞)加入到滤器的顶部(30μl)，此后用DMSO或不同浓度的试验化合物预培养15分钟。将等浓度的试验化合物或DMSO加入到底孔以防止扩散引起的稀释。37℃和5％CO2下培养60分钟后，取出滤器且顶部用含有0.1mg/ml BSA的HBSS洗涤除去未迁移到滤器内部的细胞。自发迁移(化学激动作用)是在化学吸引剂不存在下测定的。
特别是，下列实施例的化合物在上述试验中具有结合CCR-2受体的活性，通常具有的IC50小于约1μM。这样的结果是该化合物用作趋化因子受体活性调节剂的内在活性的象征。
哺乳动物趋化因子受体为干扰或促进哺乳动物例如人体中的嗜酸性粒细胞和/或白细胞功能提供了一个靶向。抑制或促进趋化因子受体功能的化合物，特别适用于治疗目的地调节嗜酸性粒细胞和/或白细胞功能。所以，抑制或促进趋化因子受体功能的化合物可以用于治疗、预防、改善、控制或降低多种炎症和免疫调节障碍和疾病，变应性疾病，包括变应性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘在内的特应性病症，以及自身免疫性病变例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化，和其他的，慢性阻塞性肺病和多发性硬化的危险性。
例如，一种抑制哺乳动物趋化因子受体(例如，人体趋化因子受体)的一种或多种功能的本发明化合物可以施用来抑制(即，减少或预防)炎症。由此，抑制一种或多种炎症过程，例如白细胞渗出，趋化性，胞吐(例如，酶，组胺)或炎症介质释放。
除了灵长类如人以外，许多其他哺乳动物可以按照本发明的方法治疗。例如，可以治疗哺乳动物包括，但不限于，牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，豚鼠，大鼠或其他的牛类，羊类，马类，犬类，猫科，啮齿动物或鼠科。然而，所述的方法还可以在其他物种，例如鸟类(例如鸡)中实施。
与炎症和感染有关的疾病和病症可以用本发明的化合物治疗。在某些实施方式中，所述的疾病或病症是白细胞的作用被抑制或促进，由此调节炎症反应的疾病和病症。
人或其他物种的可以用趋化因子受体功能抑制剂治疗的疾病或病症包括，但不限于炎症或变应性疾病和病症，包括呼吸变应性疾病例如哮喘，特别是支气管性哮喘，变应性鼻炎，过敏性肺病，过敏性肺炎，嗜酸性粒细胞性肺炎(例如，Loeffler氏综合征，慢性嗜酸性粒细胞肺炎)，延迟型过敏症，间质肺病(ILD)(例如，特发性肺部纤维变性，或与类风湿性关节炎有关的ILD，系统性红斑狼疮，僵硬性脊椎炎，系统性硬化症，Sjogren氏综合征，多肌炎或皮肤肌炎)；系统性过敏症或过敏反应，药物变应性(例如，对青霉素，头孢菌素)，昆虫叮咬变应性；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，多发性硬化，系统性红斑狼疮，重症肌无力，幼年发作性糖尿病；肾小球性肾炎，自身免疫甲状腺炎，贝切特氏病；移植排斥(例如，在移植中)，包括同种移植物排斥或移植物抗宿主痰病；炎性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞介导的牛皮癣)和炎性皮肤病例如皮炎，湿疹，特应性皮炎，变应性接触性皮炎，荨麻疹；脉管炎(例如，坏死性、皮肤性和过敏性脉管炎)；嗜酸性粒细胞肌炎，嗜酸性粒细胞性筋膜炎；和癌症，包括皮肤或器官的白细胞浸润的癌症和其他癌症。趋化因子受体功能的抑制剂还可以用于治疗和预防中风(Hughes等，Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，22308-317，2002，和Takami等，Journal of Cerebral Blood Flow &Metabolism，22780-784，2002)，神经变性病症包括但不限于阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)和帕金森病，肥胖，II型糖尿病，神经病性和炎性疼痛，和Guillain Barre综合征。其他可以治疗的其中不良炎症反应被抑制的疾病或病症，包括，但不限于，再灌注损伤，动脉粥样硬化，某些恶性血液肿瘤，细胞因子诱导的中毒(例如，脓毒性休克，内毒素休克)，多肌炎，皮肤肌炎和慢性阻塞性肺病。
可以用趋化因子受体功能的抑制剂治疗的人或其他物种的疾病或病症，包括或涉及但不限于免疫抑制，例如患有免疫缺陷综合征例如AIDS或其他病毒性感染的个体，经历引起免疫抑制的放射性治疗、化疗、自身免疫性疾病的治疗或药物疗法(例如，皮质类固醇疗法)的个体；受体功能的先天缺失或其他病因引起的免疫抑制；和感染疾病，例如寄生虫疾病，包括，但不限于蠕虫感染，例如线虫(圆蠕虫)，(鞭虫病，蛲虫病，蛔虫病，钩虫病，类圆线虫病，旋毛虫病，丝虫病)，吸虫(flukes)(血吸虫病，支睾吸虫病)，涤虫(tape worms)(棘球蚴病，saginata涤虫病，囊尾蚴病)，内脏虫，内脏幼虫偏头痛(例如，弓蛔虫)，嗜酸性粒细胞胃肠炎(例如，Anisaki sp.，Phocanema sp.)，和皮肤幼虫偏头痛(巴西钩口线虫，犬钩口线虫)。
此外，如果考虑传送足够的化合物通过诱导趋化因子受体内在化来使细胞上受体表达损失或者传送化合物导致错误指导细胞的迁移时，上述炎性、变应性、感染和自身免疫疾病的治疗也可以考虑采用趋化因子受体功能的激动剂。
所以，本发明的化合物适用于治疗、预防、改善、控制或降低多种炎症和免疫调节障碍和疾病，变应性病症，特应性病症，以及自身免疫性病变的危险性。再特定实施方式中，本发明涉及将对象化合物用于治疗、预防、改善、控制或降低自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎，牛皮癣关节炎和多发性硬化的危险性。
另一方面，本发明可以用于评估包括CCR-2在内的趋化因子受体的推定特异性激动剂或拮抗剂。所以，本发明涉及这些化合物在制备和实施筛选调节趋化因子受体活性的化合物的试验中的应用。例如，本发明的化合物适用于分离受体突变体，其是筛选更有效化合物的优良工具。此外，本发明的化合物适合于建立或测定其他化合物与趋化因子受体的结合位点，例如，通过竞争性抑制作用。本发明的化合物还用于评估包括CCR-2在内的趋化因子受体的推定特异性调节剂。本领域公认的是，由于缺乏对这些受体具有高结合亲和力的非肽基(代谢抗性)化合物，上述趋化因子受体的特异性激动剂和拮抗剂的全面评估受到阻碍。所以本发明的化合物出于这些目的是可出售的商业产品。
本发明进一步涉及一种制备调节人和动物中趋化因子受体活性的药物的方法，包括将本发明的化合物与药学载体或稀释剂混和。
本发明进一步涉及本发明的化合物在治疗、预防、改善、控制或降低被反转录病毒，特别是疱疹病毒或人体免疫缺损病毒(HIV)感染的危险性和其治疗，和延迟后续病症例如AIDS的发作中的应用。治疗AIDS或预防或治疗被HIV感染被定义为包括，但不限于，治疗多种HIV感染的状态AIDS，ARC(AIDS相关复征)，症状和无症状两种，和急性或潜在的接触HIV。例如，本发明的化合物用于在被怀疑与HIV接触后治疗HIV感染，所述接触例如通过输血、器官移植、体液交换、叮咬、意外针刺或在手术中与患者血液接触。
在本发明的另一方面，对象化合物可以用于抑制趋化因子与靶向细胞的趋化因子受体如CCR-2结合的方法中，它包括使靶向细胞与一定量的有效抑制趋化因子与趋化因子受体结合的化合物接触。
上述方法治疗的对象是需要调节趋化因子受体活性的哺乳动物，例如人类，男性或女性。在此使用的″调节″包括拮抗，激动，部分拮抗，反向激动和/或部分激动。在本发明的一个方面中，调节是指趋化因子受体活性的拮抗。术语″治疗有效量″是指由研究人员、兽医、医生和其他临床人员寻找到的对象化合物引起组织、系统、动物和人的生物或医学反应的量。
在此使用的术语″组合物″包括含有特定量的特定组分的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定组分的组合获得的产品。所谓″药学可接受″是指须与制剂的其组分相容且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
术语″给药的′和或″施用″化合物应当理解为是指将本发明的化合物提供给需要治疗的个体。
在此使用的术语″治疗″是指对上述病症的治疗和预防或防止疗法。
调节趋化因子受体活性由此用于治疗、预防、改善、控制或降低炎症和免疫调节障碍和疾病，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变例如类风湿性关节炎和多发性硬化的危险性的联合疗法，以及上述那些病变通过本发明的化合物与其他用途已知的化合物的组合来说明。
例如，在治疗、预防、改善、控制或降低炎症的危险性时，本发明的化合物可以与抗炎或镇痛药联合使用，例如鸦片激动剂，脂氧合酶抑制剂，例如5-脂氧合酶的抑制剂，环加氧酶抑制剂，例如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，氧化氮抑制剂或氧化氮合成的抑制剂，非甾族抗炎剂，或细胞因子-抑制抗炎剂，譬如联合化合物例如对乙酰氨基酚，阿司匹林，可待因，生物TNF螯合剂，芬太尼，布洛芬，消炎痛，酮咯酸，吗啡，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，甾族镇痛剂，舒芬太尼，sunlindac，替尼达普等。类似地，本发明的化合物可以与下列药物联合给药疼痛缓解剂；强化剂例如咖啡因，H2-拮抗剂，二甲基硅油，氢氧化铝或氢氧化镁；减充血剂例如苯福林，苯丙醇胺，pseudophedrine，羟甲唑啉，ephinephrine，萘甲唑啉，赛洛唑啉，丙己君，或左旋-脱氧-麻黄碱；镇咳药(antiitussive)例如可待因，氢可酮，卡拉美芬，喷托维林，或dextramethorphan；利尿剂；和镇静或非镇静抗组胺药。
另外，本发明的化合物可以与用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物有效的疾病或病症的其他药物联合使用。所述的其他药物可以通过其常用途径和其常用量，同时或顺序地与本发明的化合物给药。当本发明的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以采用除本发明化合物以外还含有所述其他药物的药物组合物。所以，本发明的药物组合物包括除本发明的化合物以外还含有一种或多种其他活性成分的那些药物组合物。
可以与CCR2拮抗剂，例如本发明的CCR2拮抗剂化合物联合的，分开或在同一药物组合物中给药的其他活性成分的实例，包括，但不限于(a)VLA-4拮抗剂例如US 5,510,332，WO95/15973，WO96/01644，WO96/06108，WO96/20216，WO96/22966，WO96/31206，WO96/40781，WO97/03094，WO97/02289，WO98/42656，WO98/53814，WO98/53817，WO98/53818，WO98/54207和WO98/58902中所述的那些；(b)甾族化合物例如倍氯米松，甲泼尼龙，倍他米松，泼尼松，地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂例如环孢菌素，他克莫司，雷帕霉素，EDG受体激动剂包括FTY-720，和其他FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)例如bromopheniramine，氯苯那敏，右氯苯那敏，曲普利啶，氯马斯汀，苯海拉明，二苯拉林，曲吡那敏，羟嗪，甲地嗪，异丙嗪，阿利马嗪，阿扎他定，赛庚啶，安它唑啉，非尼拉敏美吡拉敏，阿司咪唑，特非那定，氯雷他定，desloratadine，西替利嗪，非索那丁，脱碳乙氧基氯雷他定等；(e)非甾族抗哮喘药例如β2-激动剂(特布他林，奥西那林，非诺特罗，异他林，沙丁胺醇，比托特罗，和吡布特罗)，茶碱，色甘酸钠，阿托品，异丙托溴铵，白三烯拮抗剂(扎鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，iralukast，泊吡司特，SKB-106，203)，白三烯生物合成抑制剂(齐留通，BAY-1005)；(f)非甾族抗炎剂(NSAID)例如丙酸衍生物(阿明洛芬，苯噁洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘普生，奥沙普嗪，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸，和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛，阿西美辛，阿氯芬酸，环氯茚酸，双氯酚酸，芬氯酸，芬克洛酸，芬替酸，呋罗芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，oxpinac，舒林酸，硫平酸，托美丁，齐多美辛，和佐美酸)，芬那酸衍生物(氟芬那酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，尼氟酸和托芬那酸)，联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)，昔康类(伊索昔康，吡罗昔康，舒多昔康和替诺昔康)，水杨酸类(乙酰水杨酸，柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗，bezpiperylon，非普拉宗，莫非布宗，羟布宗，保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)的抑制剂；(i)趋化因子受体的其他拮抗剂，尤其是CCR-1，CCR-2，CCR-3，CXCR-3，CXCR-4和CCR-5；(j)降胆固醇剂例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，辛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀，阿伐他汀，rosuvastatin，和其他他汀类)，螯合剂(考来烯胺和考来替泊)，胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe)，烟酸，非诺贝酸衍生物(吉非贝齐，氯贝特，非诺贝特和苯扎贝特)，和丙丁酚；(k)抗糖尿病药例如胰岛素，磺酰脲类，双胍类(二甲双胍)，α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干扰素β的制剂(干扰素β-1α，干扰素β-1β)；(m)乙酸格拉呔咪尔的制剂；(n)CTLA4Ig的制剂；(o)羟氯喹的制剂，(p)Copaxone和(q)其他化合物例如5-氨基水杨酸和其前药，抗代谢药例如硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤，来氟米特，teriflunomide，和细胞毒素和其他癌症化疗剂。
本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以改变并且应取决于各成分的有效剂量。通常，采用各自的有效剂量。所以，例如，当本发明的化合物与NSAID联合使用时，本发明的化合物与NSAID的重量比一般为约1000∶1-约1∶1000，或约200∶1-约1∶200。本发明的化合物和其他活性成分的组合一般也应在上述范围内，但在各种情况中，应当采用各活性成分的有效剂量。
在这样的组合中，本发明的化合物和其他活性剂可以分开或联合给药。此外，一种组分的给药可以在其他药物给药之前、同时或之后进行。
本发明的化合物可以经口服、非肠道(例如，肌肉内，腹膜内，静脉内，ICV，脑池内注射或输注，皮下注射，或植入)、通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可以单独或一起配制为适合各种给药途径的含有常规无毒药学可接受载体、辅剂和媒介体的适当剂量单位制剂。除了治疗温血动物例如小鼠，大鼠，马，牛，绵羊，狗，猫，猴子等以外，本发明的化合物有效应用于人类。
用于施用本发明化合物的药物组合物可以很方便的以剂量单位形式存在并可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助组分的载体结合的步骤。通常，所述的药物组合物是通过均匀和致密地将活性成分与液体载体或细分的固体载体或者两者结合在一起，并且随后，如果需要，成形为所需制剂来制成。在该药物组合物中活性目标化合物以足以对疾病的过程或病症产生所需效果的量存在。在此使用的术语″组合物″包括含有特定量的特定组分的产品，以及直接或间接由特定量的特定组分的组合获得的产品。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如，作为片剂，锭剂，菱形锭剂，水或油混悬液，可分散粉末或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可以按照用于制造药物组合物的已知方法来制备，并且所述的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂从而提供药学上美观并可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的药学可接受赋形剂混和的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以未包衣，或者它们可以通过已知技术将其包衣从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收并由此获得长时间的缓释作用。例如，可以采用延时材料例如甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯。它们也可以通过美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术进行包衣形成控释的等渗治疗片剂。
口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混和，该惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或作为软明胶胶囊存在，其中该活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。
含水混悬液含有与适合制备水混悬液的赋形剂混和在一起的活性物质。该赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳乙烯-氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。含水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中来配制。油性混悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上述那些，并加入矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。
适合通过加入水制成水混悬液的可分散粉末和颗粒是将活性成分与分散或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混和。适当的分散或湿润剂和助悬剂例如是上述已经提及的那些。其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡和这些的混和物。适当的润滑剂可以是天然胶，例如阿拉伯胶或黄着胶，天然磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇一油酸酯，该偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂和矫味剂和着色剂。
该药物组合物可以是灭菌可注射水或油混悬液的形式。这种混悬液可以按照已知方法使用上述那些适当的分散或湿润剂和助悬剂来配制。灭菌可注射制剂海可以是存在于无毒非肠道可接受稀释剂或溶剂内的灭菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇溶液。在可接受载体和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌、非挥发性油常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何品牌的非挥发油，包括合成一-或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于可注射的制剂中。
式I的化合物还可以以栓剂的形式用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适当的无刺激赋形剂混和制成，所述的无刺激赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体并由此在直肠内融化释放药物。该物质包括可可脂和聚乙二醇类。
为了局部使用，可以采用含有本发明化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液或混悬液等。(出于本申请的目的，局部施用应包括口腔清洗剂和含漱剂)。
在本发明的药物组合物和方法中可以进一步含有本文所述的常用于治疗上述病症的其他治疗活性化合物。
在治疗、预防、改善、控制或降低需要调节趋化因子受体的病症的危险性中，适宜的剂量水平一般为约0.0001-500mg/kg患者体重/天，其可以以一个剂量或分次给药。在某些实施方式，该剂量水平应为约0.0005-约400mg/kg/天；或约0.005-约300mg/kg/天；或约0.01-约250mg/kg/天，或约0.05-约100mg/kg/天，或约0.5-约50mg/kg/天。在该范围内，该剂量可以是0.0001-0.005，0.005-0.05，0.05-0.5，0.5-5或5-50mg/kg/天。对于口服给药，该组合物可以以含有0.01-1000mg活性成分，或0.1-500，1.0-400或2.0-300，或3.0-200，特别是0.01，0.05，0.1，1，4，5，10，15，20，25，30，50，75，100，125，150，175，200，250，300，400，500，600，750，800，900，和1000mg的活性成分的片剂形式提供，该剂量用于被治疗患者的症状调整。所述的化合物可以以1-4次/天，或1次或2次/天的方案给药。
然而，应理解，对于任何特定患者的特定剂量水平和剂量频率可以改变并且应取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短，年龄，体重，全身健康状况，性别，饮食，给药方式和时间，排泄率，联合药物，特定病症的严重性，和宿主经历的疗法。
某些制备本发明化合物的方法在下列路线和实施例中举例说明。起始原料可以通过已知方法制备或者如举例所述制备。
一种制备本发明范围内的化合物的重要途径如路线1所示，其中该化合物带有1，1，3-三取代的环戊烷骨架1-5。按照该途径，酮酸1-1(路线2A，2B，2C，和2D中制备)与胺1-2(或者商购，或者按照文献的方法合成)偶合。这可以以多种方式实现，包括首先通过用试剂例如草酰氯将酸转化为酰氯，随后与胺1-2在碱例如三乙胺的存在下结合。1-3与胺1-4(商购或按照文献方法合成)用例如NaB(OAc)3H或NaBH3CN作为还原剂进行的还原胺化得到趋化因子受体调节剂1-5。化合物1-5，它们可以按照路线1所述的化学方法合成，存在立体异构体混和物(Eliel，E.E.，Wilen，S.H.，Stereochemistry of Organic Compounds，JohnWiley & Sons，Inc.，New York)。特别是，常常得到的是化合物1-5的顺式和反式异构体的混和物。当1-1是单一立体异构体时只可得到2种可能的1-5的异构体(顺式和反式)；这些异构体可以通过多种方法分离，包括通过制备TLC，快速色谱，MPLC或通过使用具有手性固相的柱子的HPLC。当1-1是外消旋体时，可能得到总共至少4种可能的1-5的异构体。另外，这些异构体可以通过使用具有手性固相的柱子的HPLC分离，或通过上述方法的组合分离。
路线1
此外，化合物1-5本身可以被修饰得到新的趋化因子受体调节剂1-5.1。例如，化合物1-5中的酯官能团被水解成相应的羧酸，它也可以是趋化因子受体调节剂。
另一条制备趋化因子调节剂1-5的途径如路线1A所示。如该路线中所示，酮基-酯1-6可以用胺1-4在不同条件下还原胺化生成氨基酯1-7，包括三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。酯1-7用烷基化试剂例如烷基氯化物、溴化物或碘化物在适当碱如二(三甲基硅烷基)氨化锂的存在下的烷基化作用，得到中间体酯1-8。这些在上述转化反应中生成的酯表现为1，3-顺式-和1，3-反式-非对映异构体的混和物，该混和物可利用柱色谱分离为各自的非对映异构体对。类似的非对映异构体分离也可以在随后的过程完成，当酯1-8水解裂解生成各自的酸1-9之后。该水解反应很容易在常规条件下，包括锂、钠或钾氢氧化物，在室温至高温下完成，这取决于酯基和取代基R1的性质。这些非对映异构体可以通过从不同溶剂结晶分离，这是基于发现了当与其反式-差向异构体相比时顺式-非对映异构体酸类化合物更不易溶。
随后从酸1-9和苄胺衍生物1-2在形成酰胺键的标准反应条件下生成式1-5a的化合物，所述条件包括碳二亚胺类试剂如DCC、EDC和催化剂如DMAP，HOAT或HOBT。
路线1A 另外，中间体1-3也可以通过手性HPLC拆分得到1-3a和1-3b(路线1B)。随后生成顺式/反式异构体1-5a和1-5b。
路线1B 另一合成式1-5a和1-5c的趋化因子受体调节剂的重要途径如路线1C。按照该途径，中间体1-10(如路线2C所述)与胺1-2用肽偶联剂例如EDC缩合得到1-11。
Boc保护基在标准条件下脱除，例如用HCl在溶剂例如二噁烷中处理，随后将所得的胺1-12用二醛1-13在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下处理，导致双还原烷基化反应并随后伴随环化得到1-5a.2。按照路线1，可以进行进一步修饰，例如1-5a.2中存在的酯基的水解，得到新的趋化因子受体调节剂1-5a.3。1-12还可以用酮1-14(商购或按照文献方法制备)在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下直接还原胺化直接转化为1-5c形式的趋化因子调节剂。用酮或醛进一步还原胺化得到新的趋化因子调节剂1-5c.1。
路线1C 一种用于制备中间体1-1和中间体1-6的重要途径如路线2A所列。按照该途径，3-氧代环戊烷羧酸(2-1)可以按照已知方法合成(Stetter，H.，Kuhlman，H.，Liebigs Ann.Chim.，1979，944)，该化合物在标准条件下酯化。当R17表示叔丁基时，相应的酯1-6可以通过适当的醇与酸2-1在硫酸的存在下反应来制备，此情况中是叔丁醇。2-1中氧代基团的保护可以利用多种方式达到(Greene，T.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991)。特别适合的二甲基缩醛保护基可以利用原甲酸三甲酯作为试剂在适当的溶剂例如二氯甲烷和甲醇中于酸性催化剂的存在下引入。另外，在R30是甲基的情况中，酸2-1可以用原甲酸三甲酯和酸性催化剂例如对甲苯磺酸直接转化为2-3。酯2-3用烷基化试剂例如烷基氯化物、溴化物或碘化物在适当碱例如二异丙基氨化锂的存在下烷基化，生成中间体2-4。2-4中存在的酯保护基可以以多种方式脱除，这取决于酯的性质。甲酯(R30＝甲基)可以在酸或碱的存在下于室温或高温下水解，而叔丁酯(R＝叔丁基)可以很容易地在酸性条件下脱除。在这些条件下，该二甲基缩醛同时脱保护得到1-1。
路线2A 中间体1-1也可以以多种方式制成单一立体异构体(1-1a)，包括路线2B和2C所示的方式。按照路线2B，外消旋1-1可以转化为其苄酯。有许多方式实现这种酯化反应，一种方法是依次包括用例如草酰氯转化为相应的酰氯，随后用苄醇在碱例如三乙胺的存在下处理。此后该外消旋苄酯2-5可以通过手性制备HPLC分离得到2-5a，其为单一立体异构体。苄基的脱除得到手性酮酸1-1a的脱除反应可以以多种方式完成。一种适当的方法是在催化剂例如Pd/C的存在下氢解。
路线2B 按照路线2C，手性酮酸中间体1-1a和手性氨基酸1-1可以从商购的光学纯氨基酸2-6开始制备。可以以多种方式实现对羧酸基团的保护。当R30是甲基时，酯化反应可以通过用甲醇在酸催化剂例如HCl的存在下处理来完成。用Boc2O处理达到对2-7的胺基的保护。酯2-8用烷基化试剂例如烷基氯化物、溴化物或碘化物在适当碱如二(三甲基甲硅烷基)氨化锂存在下的立体有择烷基化反应，生成中间体2-9。在催化剂例如Pd/C的存在下氢化得到2-10。该酯得到2-11的水解反应可以在在标准条件下进行，这取决于R30基团。例如，当R18是甲基(甲酯)时，于可有或可无的加热下通过用碱例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾处理可以实现水解。Boc保护基可以在标准酸性条件下脱除，例如用HCl在溶剂例如二噁烷中，或用TFA。2-12生成1-1a(如果基团R1是非手性时其为单一立体异构体，或如果R1具有手性中心时其为立体异构体的混和物)的氧化反应可以以多种方式进行，包括用NBS处理，随后用甲醇钠处理。
路线2C 由酯2-3(R30是苄基或叔丁基)在强碱如二异丙基氨化锂存在下生成的烯醇化物可以与醛(R1aCHO)或酮(R1aR2aCO)反应生成适当的羟烷基取代的中间体2-4.1，如路线2D所示。所得羟基可以以多种方式加以保护，包括通过用乙酸酐在碱如三乙胺的存在下得到中间体2-4.2。再次在适于特定保护基的条件下脱除酯保护基。在叔丁酯(R30是叔丁基)的情况中，脱保护是在酸性条件下进行。后者通常也导致缩醛保护基的裂解，并且酮酸1-1.1可以以这种方式以一锅式过程制成。其向最终趋化因子活性调节剂1-9的转化反应可以按照上述方法实现，并且略微改进以适应1-1.1中的被保护羟基。
路线2D 另一制备酸1-1的方式如路线2E所示。通过该途径，酯2-12用顺式二氯丁烯作为亲电性试剂在强碱如二异丙基氨化锂的存在下双烷基化。所得烯烃(2-13)随后氧化为相应的环戊酮2-5，其在水解后生成酸1-1。
路线2E 一种制备二醛1-13的方式如路线3所列。按照该途径，(杂)环烯3-1用例如臭氧氧化开裂，随后用二甲基硫还原，得到该二醛。另外，代替二醛1-13，中间体臭氧化物3-2本身可以直接用于双还原胺化反应，得到1-5.2。
路线3 在某些情况中，实施上述反应路线的顺序可能会改变，从而促进该反应或避免不利的反应产物。
中间体1 步骤A 将叔丁醇钾(13.16g，117.29mmol)在无水二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液冷却至0℃并滴加2，6-二氯-4-三氟甲基吡啶(Lancaster，12184)(16.89g，78.20g)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液，0℃下持续搅拌2小时。通过倾到在氯化铵的饱和溶液(100mL)上中止该反应且粗产物用己烷萃取(3×100mL)。干燥合并的有机相(无水硫酸镁)且将溶剂蒸发至干。该产物进一步通过梯度柱色谱在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷混和物作为洗脱剂，同时乙酸乙酯的递增浓度是0-10％，收率为16.54g(65.21mmol，84％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.04(s，1H)，6.80(s，1H)，1.62(s，9H)。
步骤B 将前步制成的氯化物(11.14g，44mmol)、氰化锌(10.33g，88mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(3.90g，3.52mmol)在干燥二甲基甲酰胺(50mL)中的混和物用氮气/真空的循环彻底脱气并在95℃下搅拌过夜。通过倾入200mL水中止该反应且将产物萃取到己烷中。有机层经硅藻土(Celite)塞过滤且蒸发至干得到12.10g的粗产物，该粗产物含有三苯基膦作为主要污染物。将该残余物溶于四氢呋喃(50mL)。加入过氧化氢的水溶液(10mL，30％)并室温下搅拌该混和物30分钟。将溶剂蒸发至干且该产物通过柱色谱从三苯基氧化膦按照步骤A所述方法分离(含乙酸乙酯的己烷，0-5％)。按照该方法得到4.59g(18.79mmol，43％)的纯净产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.40(s，1H)，7.09(s，1H)，1.63(s，9H)。
步骤C 将步骤B制备的腈(4.39g，18mmol)和阮内镍(27g)在乙醇(160mL)和氢氧化铵水溶液(40mL)的混和物中的溶液在Parr混和器中50psi压力下氢化4小时。过滤出催化剂且在旋转蒸发器上除去溶剂。所得粗产物(4.01g)没有进一步纯化就继续使用。
中间体2 方法A步骤A
将(1S)-(+)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(10.3g，94.4mmol)在乙酸乙酯(200mL)和10％Pd/C(0.5g)中的混合物在室温下氢化。24小时后，过滤该反应混和物且蒸发残留10.4g(100％)的产物，将该产物溶于250mL甲醇和HCl(12M，6mL)。所得混和物在室温下搅拌，直至该反应达到完全(72h)。蒸发甲醇，随后在高真空下干燥，得到标题化合物，其为米色固体(16.0g，96％)。1H NMR(500MHz，D2O)δ3.70(s，3H)，3.01(m，1H)，2.38(m，1H)，2.16-1.73(m，6H)。
步骤B 室温下向步骤A得到的中间体(10.2g，56.8mmol)在干燥二氯甲烷(200mL)中的混悬液内加入二苯酮亚胺(10.2g，56.8mmol)，所得混和物搅拌24小时。过滤该反应混和物且蒸发滤液，残留下黄色油，将该油用醚(100mL)研制，过滤和蒸发。重复该操作2次以确保该产物不含有氯化铵杂质。所得油在真空下完全干燥得到该标题化合物(18.03g，＞100％)并且无需进一步纯化。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.5-7.18(m，10H)，3.75(m，1H)，3.7(s，3H)，2.78(m，1H)，2.26-1.71(m，6H)。
步骤C -78℃下向二异丙基氨化锂(从二异丙基胺(7.7g，76mmol)和正丁基锂(30.4mL，2.5M在己烷中，76mmol制备)在四氢呋喃(120mL)中的溶液内加入步骤B得到的酯(18.0g，58.6mmol)。将所得伯更狄色的溶液搅拌20分钟，此后用2-碘丙烷(14.9gm，88mmol)中止。该反应混和物在3小时内缓慢升至0℃并且在该温度下保持3小时。反应用水中止且用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)和浓缩得到油。向粗席夫碱(20.0g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液内加入HCl(5.0mL，12M)。将所得反应混和物在室温下搅拌3小时。除去所有挥发物之后，该盐酸盐溶于二氯甲烷(250mL)，加入碳酸氢钠的饱和溶液(250mL)和二碳酸二叔丁酯(26.0g，1.4Eq.)。所得混和物在室温下剧烈搅拌过夜。分离有机层并用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)和浓缩得到油。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯19∶1)得到所需产物(4.91g，30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)4.79(br，1H)，4.01(m，1H)，3.71(s，3H)，2.18-1.60(m，6H)，1.44(s，9H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.9Hz，3H)。
步骤D 向步骤C得到的酯(4.91g，17.2mmol)在甲醇(100mL)中的溶液内加入LiOH(3.6g，85mmol)在水(20mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液。所得混和物在80℃下加热直至反应完全(18小时)。真空除去甲醇且将粗产物溶于水/乙酸乙酯(200mL，1∶4)且冷却至0℃。将该混和物的酸度调至pH6。分离乙酸乙酯层，用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)和浓缩得到油。通过快速柱色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯1∶1+2％AcOH)得到中间体11(3.9g，84％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)11.36(br，1H)，6.49(br，1H)，4.83(m，1H)，3.71(s，3H)，2.30-1.55(m，6H)，1.46(s，9H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，0.933(d，J＝6.9Hz，3H)。
方法B步骤A
将商购的(1R，4S)-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸通过经典方法转化为其甲酯盐酸盐。
步骤B 向步骤A的胺(6.31g，35.5mmol)在丙酮(40mL)和水(20mL)中的混悬液内分次加入固体NaHCO3(6.6g，78mmol)。5分钟后，加入二碳酸二叔丁酯(8.5g，39mmol)在丙酮(60mL)中的溶液，并将反应混和物在室温下搅拌。3小时后，真空蒸发丙酮且使该残余物在醚(500mL)和饱和NaHCO3水溶液(120mL)之间分配。醚层进一步用NaHCO3水溶液(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化(15％乙酸乙酯/己烷)得到该产物(7.25g，85％)。
步骤C -78℃下在10分钟内向二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(10.4g，62.1mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液内加入步骤B得到的中间体(6.71g，27.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。所得溶液在-78℃搅拌30分钟，此后一次加入碘代异丙烷(3.3mL，33mmol)。使该反应升至-25℃且该温度保持过夜。随后该反应用饱和NH4Cl水溶液(250mL)中止。分离有机层且水层进一步用乙醚萃取(3×100mL)。合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱纯化(5-10％乙酸乙酯/己烷)得到该产物(5.66g，72％)，其为澄清油(顺式/反式＝4.3/1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)顺式-异构体δ5.79(s，2H)，4.75(m，1H)，3.72(s，3H)，2.28-2.20(m，2H)，2.0(dd，J＝15，4Hz，1H)，1.45(s，9H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.81(d，J＝7Hz，3H)。
步骤D 向步骤C的产物(1.6g，5.7mmol)在四氢呋喃(50mL)，甲醇(50mL)和水(10mL)中的溶液内加入LiOH一水合物(400mg)且将该反应加热回流过夜直至TLC表示反应完全。真空除去有机溶剂，水层用醚洗涤(1x)和随后缓慢地用浓HCl酸化直至pH达到4。所得混悬液用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤和浓缩得到该产物，其为顺式/反式异构体两者的混和物(1.5g)，是泡沫状黄色固体。加热下将该固体溶于乙酸乙酯(2mL)并用己烷(50mL)稀释得到澄清溶液。使该溶液在1小时内缓慢冷却至室温，随后在冰箱内-25℃下保持过夜。该反式-异构体和一部分想要得到的顺式-异构体结晶出来(共500mg)。收集母液且浓缩得到该标题化合物(1g，66％，仅仅为顺式-异构体)。1H NMR(500MHz，CDCl3)顺式-异构体δ5.80(m，2H)，4.80(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，2.15-2.0(m，1H)，1.5(m，9H)，1.0-0.8(m，3H)。
步骤E 向步骤D得到的产物(1g)在乙醇(30mL)中的溶液内加入10％Pd/C(100mg)，所得混和物在Parr装置上50lb H2压力下振动过夜。该混和物经硅藻土过滤并在真空中浓缩得到该标题混和物(1g，99％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)11.36(br，1H)，6.49(br，1H)，4.83(m，1H)，3.71(s，3H)，2.30-1.55(m，6H)，1.46(s，9H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，0.933(d，J＝6.9Hz，3H)。
中间体3 中间体1按照J.Am.Chem.Soc.，1991，113，2079-2089所述的方法制备。
中间体4 步骤A 0℃下向5，6-二氢-4-甲氧基-2H-吡喃(10.0g，87.5mmol)在甲醇(200mL)中的混和物内通过滴液漏斗滴加3-氯过氧-苯甲酸(30.2g，175mmol)在甲醇(50mL)中的溶液。将所得溶液搅拌5小时，令其升至室温。减压下除去甲醇得到白色固体。将该物质溶于500mL二氯甲烷中并冷却至0℃。在剧烈搅拌的同时，向该混和物分次加入过量的固体氢氧化钙(50-60g)。继续搅拌30分钟后，该混和物经硅藻土塞过滤且减压下蒸发滤液得到11.62g(82％)的所需产物，其为澄清油。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.88-3.80(m，2H)，3.73-3.68(m，2H)，3.54-3.48(m，1H)，3.28(s，3H)，3.27(s，3H)，2.00-1.93(m，1H)，1.82-1.77(m，1H)。
步骤B 氮气下，向步骤A得到的产物，中间体3(9.40g，58.0mmol)在四氢呋喃(200mL)中的冷却(0℃)溶液内缓慢加入NaH(2.32g，58.0mmol)且0℃下将所得浆液搅拌1小时。用注射器将碘甲烷(7.22mL，116mmol)加入到浆液内，并且所得混和物搅拌过夜，使其升至室温。该反应用氯化铵的饱和溶液(200mL)中止且随后用分液漏斗除去有机层。水层用醚萃取(3×150mL)并且合并全部有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤，和真空蒸发。纯化通过快速柱利用分步梯度洗脱剂10-60％醚/己烷来进行，得到8.46g(83％)的所需产物，其为澄清油。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.98(dd，J＝2.5，12.4Hz，1H)，3.77(ddd，J＝3.5，7.1，10.8Hz，1H)，3.57(dd，J＝1.4，12.4Hz，1H)，3.50(dd，J＝2.5，11.7Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.25(s，3H)，3.22(s，3H)，3.22-3.20(m，1H)，1.96(ddd，J＝4.7，11.8，16.5Hz，1H)，1.75(br dd，J＝1.7，14.2Hz，1H)。
步骤C 将步骤B得到的产物，中间体3(3.0g，17.04mmol)在四氢呋喃/水(60mL/10mL)中的溶液用浓盐酸(6mL)处理，所得溶液在室温下搅拌1小时。将该混和物真空浓缩除去四氢呋喃，随后水层用醚萃取(6×50mL)。合并有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤，和减压下蒸发得到中间体24(1.75g，79％)，其为澄清油。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.23(ddd，J＝1.2，11.4，12.4Hz，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.82(dd，J＝5.95，8.7Hz，1H)，3.74(ddd，J＝5.5，8.5，13.6Hz，1H)，3.56(dd，J＝8.8，11.3Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.61(app dd，J＝5.0，8.9Hz，2H)。
中间体5 步骤A 将54g(0.29mole)(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯和50g(0.276mole)二苯酮亚胺的均匀混和物在190℃下搅拌5小时，随后冷却至RT并用100mL的CH2Cl2稀释。将全部混和物转移到硅胶柱上并用20％EtOAc/己烷洗脱。得到该标题化合物，其为浅黄色固体(70g，收率69％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(t，3H)，3.74(s，2H)，4.15(q，2H)，6.87(s，1H)，77.25-7.86(m，10H)；质谱(NH3-CI)m/z 351(M+1)。
步骤B RT下向35g(0.10Mole)席夫碱酯(上述步骤A)、顺式-1，3-二氯-2-丁烯(13mL，0.11Mole)在500mL DME中的混和物内分次加入固体NaH(60％油，10.0g，0.25Mole)。将所得混和物搅拌2天，倾入2000mL冰-水中，用1500mL的醚萃取。醚层用水(3×500mL)洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。FC(硅胶，5％EtOAc/己烷)得到该标题混和物的油(24g，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.87(d，2H)，3.19(d，2H)，4.14(q，2H)，5.29(s，2H)，6.71(s，1H)，7.26-7.81(m，10H).质谱(NH3-CI)m/z 403(M+1)。
步骤C 将24.0g(0.059Mol)环戊烯席夫碱(上述步骤B)溶于100mL的4NHCl/二噁烷中。1小时后，加入1.8mL水。将该混和物搅拌3小时，蒸发至干。残余物溶于100mL的CH2Cl2并加入15mL的DIEA。将全部混和物加载到硅胶柱上，用20％EtOAc/己烷洗脱除去二苯酮，随后用40％EtOAc/己烷洗脱得到该标题混和物，其为浅黄色固体(12.0g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.79(d，12H)，3.15(d，2H)，4.13(q，2H)，5.66(s，2H)，5.82(宽，2H)，6.19(s，1H)。
步骤D 将12g(0.05Mol)氨基噻唑(上述步骤C)、28g(0.13Mol)二碳酸二叔丁酯和0.6g DMAP在250mL CH2Cl2中的混和物搅拌过夜，并且蒸发。经过在硅胶上FC纯化后(10％EtOAc/己烷)，得到该标题化合物(21.0g，96％)，其为黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，1.49(d，18H)，2.88(d，2H)，3.18(d，2H)，4.13(q，2H)，5.65(s，2H)，6.83(s，1H)。质谱(NH3-CI)m/z 439(M+1)。
步骤E -78℃下向13.1g(0.03Mol)的该酯(上述步骤D)在50mL无水醚中的溶液滴加BH3.DMS在THF(14mL，0.024mmol)中的溶液。撤去冷却浴，将该混和物在RT下搅拌3小时，用250mL的CH2Cl2稀释，加入25g的乙酸钠和55g的PCC。将该混和物搅拌过夜。将全部混和物加载在硅胶柱上并且用10％EtOAc/己烷洗脱且随后用30％EtOAc/己烷洗脱。得到两者组分，在先洗脱的异构体(黄色油，6.0g)鉴定为标题化和物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，3H)，1.50(s，18H)，2.33(t，2H)，2.42-2.70(m，2H)，2.78-3.10(dd，2H)，4.18(q，3H)，6.88(s，1H)。质谱(NH3-CI)m/z 455(M+1)。
步骤F 在环戊烯的合成(上述步骤E)从FC在后洗脱的组分被证实为标题化和物(胶状物质，1.80g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11.(t，3H)，1.46(s，9H)，2.27(3，2H)，2.38-2.62(m，2H)，2.64-3.00(dd，2H)，4.11(q，2H)，6.66(s，1H)。质谱(NH3-CI)m/z 355(M+1)。
中间体6 步骤A 向5-三氟甲基-2-吡啶醇(21.37g，131mmol)和乙酸钠(11.23g，107mmol)在冰醋酸中的溶液内加入溴(6.94ml，135mmol)，和将所得混和物在80℃下搅拌2小时。蒸发冷却的反应混和物，残余物通过加入饱和NaHCO3(500ml)碱化，并且用乙酸乙酯萃取(3×300ml)；合并的乙酸乙酯层用MgSO4干燥，过滤和真空蒸发得到该产物(30.21g，95％)；1H NMR 500MHz(CDCl3)δ＝8.00(1H，d，J＝2.29Hz)，8.16(1H，d，J＝2.29Hz)。
步骤B 氮气氛下向氢化钠(5.5g油中的60％分散体，137mmol)在无水四氢呋喃(500ml)中的混悬液内分次加入步骤A得到的产物(30g，124mmol)。停止放出氢气后，将该混和物冷却至-78℃并加入叔丁基锂(161ml的1.7M在戊烷中的溶液，274mmol)，加入速率保证温度不超过-65℃。该混和物搅拌5分钟，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(30ml，388mmol)同时保持温度低于-50℃。使该混和物升至室温且在乙酸乙酯(500ml)和2N HCl(500ml)之间分配；分离有机层，用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空蒸发。残余物用10％Et2O在己烷中的混和物研制，该固体通过过滤除去且风干得到该产物(18.9g，80％)；1HNMR 500MHz(d6-DMSO)δ＝8.05(1H，d，J＝2.74Hz)，8.35(1H，d，J＝1.60Hz)，10.03(1H，s)。
步骤C 将步骤B得到的产物(18.9g，99mmol)、甲酸钠(7.4g，109mmol)和盐酸羟胺(7.56g，109mmol)在甲酸(225ml)中的混和物在室温下搅拌2小时，随后加热回流20小时。冷却的反应混和物在室温下放置72小时，随后倾入水(750ml)和用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。合并的乙酸乙酯层用水(2×500ml)、饱和NaHCO3(250ml)、饱和NaCl(150ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和真空蒸发得到该产物(7g，37％)；1HNMR 500MHz(d6-DMSO)δ＝8.32(1H，d，J＝1.61Hz)，8.45(1H，d，J＝2.74Hz)。
步骤D 向三氯氧化磷(3.82ml，41mmol)加入喹啉(2.5ml，21mmol)，随后加入步骤C的产物，并且将所得混和物在120℃下加热2小时。将该混和物冷却至100℃且小心加入水(20ml)。该混和物冷却至室温并加入饱和NaHCO3(200ml)碱化，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并的乙酸乙酯层用MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到产物(5.7g，75％)；1HNMR 500MHz(CDCl3)δ＝8.27(1H，s)，8.88(1H，s)。
步骤E 向步骤D的产物(1g，4.9mmol)在乙醇(40ml)和氢氧化铵(5ml)的混合物中的溶液内加入阮内镍(300mg)，所得混和物在40psi下氢化7小时。通过过滤除去该催化剂，滤液在真空中浓缩。残余物通过MPLC纯化(Biotage Flash 40)，用2％CH3OH在含0.5％NH4OH的CH2Cl2中的溶液洗脱，得到该产物(250mg，30％)；1H NMR 500MHz(CDCl3)δ＝4.00(2H，s)，7.95(1H，s)，8.75(2H，d，J＝5.26Hz)。
实施例1 步骤A 向中间体2(500mg，1.84mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液内加入中间体6(358，2.03mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.06mL，6.08mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(276mg，2.03mmol)和EDC(583mg，3.04mmol)，将该溶液搅拌过夜。该混和物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，硫酸钠下干燥和真空浓缩。该粗产物通过MPLC纯化(0-60％乙酸乙酯/己烷)。加入4N盐酸，将该溶液真空浓缩得到所需产物(660mg，90％)。
步骤B 向步骤A得到的产物(168mg，0.42mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液内加入四氢-4H-吡喃-4-酮(50mg，0.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(260uL，1.5mmol)。加入分子筛(25mg)后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，5.00mmol)，将该混和物搅拌过夜。该混和物用二氯甲烷萃取，用碳酸氢钠洗涤，硫酸钠下干燥和真空浓缩。该粗产物在制备平板上纯化(10/89/1，甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵)，加入4N盐酸且将该溶液真空浓缩得到实施例1(50mg，30％)。LC-MSMW计算值413.23，实测值414.5。
实施例2 步骤A 向中间体2(500mg，1.84mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液内加入中间体6(358，2.03mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.06mL，6.08mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(276mg，2.03mmol)和EDC(583mg，3.04mmol)，并且将该溶液搅拌过夜。该混和物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，硫酸钠下干燥和真空浓缩。该粗产物通过MPLC纯化(0-60％乙酸乙酯/己烷)。加入4N盐酸，并将该溶液在真空中浓缩得到所需产物(660mg，90％)。
步骤B 向步骤A的产物(50mg，0.39mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液内加入中间体4(128mg，0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(203uL，1.17mmol)。加入分子筛(15mg)后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(827mg，3.9mmol)，并且将该混和物搅拌过夜。该混和物用二氯甲烷萃取，用碳酸氢钠洗涤，硫酸钠下干燥和在真空中浓缩。该粗产物在制备平板上纯化(10/89/1，甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵)。加入4N盐酸并且该溶液在真空中浓缩得到实施例2(40mg，28％)。LC-MSMW计算值443.24，实测值444.5。
实施例3 步骤A 向中间体2(500mg，1.84mmol)在二氮甲烷(25mL)中的溶液内加入中间体6(358，2.03mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.06mL，6.08mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(276mg，2.03mmol)和EDC(583mg，3.04mmol)，并且将该溶液搅拌过夜。该混和物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，硫酸钠下干燥和在真空中浓缩。粗产物通过MPLC纯化(0-60％乙酸乙酯/己烷)。加入4N盐酸，并且该溶液在真空中浓缩得到所需产物(660mg，90％)。
步骤B 向中间体3(17mg，0.150mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液内加入步骤A的产物(50mg，0.125mmol)和N，N-二异丙基乙胺(65uL，0.375mmol)。加入分子筛(10mg)后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(185mg，0.875mmol)并将混和物搅拌过夜。该混和物用二氯甲烷萃取，用碳酸氢钠洗涤，硫酸钠下干燥和在真空中浓缩。粗产物在制备平板上纯化(8/91.2/.8，甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵并在OD手性柱上(97/3，己烷/乙酸乙酯)分离全部异构体。加入4N盐酸并且异构体在真空中浓缩得到所需产物(70mg，79％)。LC-MSMW计算值427.24，实测值428.5。
实施例4 步骤A
向中间体5(2.20g，4.83mmol)在THF(25mL)中的溶液内加入七亚甲基亚胺(610μL，4.83mmol)，随后加入NaBH(OAc)3(3.30g，15.6mmol)。该反应在室温下搅拌过夜。随后加入甲醇(5mL)和水(1mL)得到澄清溶液。加入LiOH(1.00g)。室温下继续搅拌16小时后，该反应通过加入AcOH(3mL)酸化。1/4的该混和物在反相HPLC上纯化得到300mg的所需酸，其为顺式/反式异构体的混和物(基于纯化所用的粗产物计收率为59％)。LC-MS C21H34N3O4S[M+H+]计算值424.22，实测值424.25。
步骤B 向步骤A的酸(80mg，0.19mmol)、3-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(58mg，0.233mmol)、DMAP(5.0mg)和DIEA(70μL，0.402mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液内加入EDC(56mg，0.294mmol)。该反应在室温下搅拌10小时，随后浓缩和通过反相HPLC纯化得到所需产物(60mg，54％)，其为顺式/反式异构体的混和物。LC-MS C28H39F3N5O3S[M+H+]计算值582.26，实测值582.35。
步骤C
将步骤B的产物(60mg，0.103mmol)溶于TFA(2.5mL)。该澄清溶液在室温下搅拌60分钟，随后真空浓缩至干。将该油溶解在2mL存在于二噁烷中的4N HCl中，随后真空浓缩至干得到所需产物，其为白色固体(40mg，75％)。LC-MS C23H31F3N5OS[M+H+]计算值482.21，实测值482.15。
步骤D 向步骤C的产物(100mg，0.208mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液内加入吡啶(500μL，4.16mmol)，随后加入Ac2O(133μL，1.04mmol)。该反应在室温下搅拌2小时，之后通过加入甲醇(0.5mL)中止该反应。所得混和物在制备TLC平板上纯化(10％MeOH/CH2Cl2/0.1％NH4OH)得到所需顺式(70mg，收率64％)和反式(25mg，收率23％)异构体。LC-MS C25H33F3N5O2S[M+H+]计算值524.22，实测值524.15。
实施例5-9实施例5-9按照实施例4所述的方法利用不同的取代基R1和R2合成。
实施例10
步骤A
将胺中间体1(150mg，0.604mmol)、酸中间体2(164mg，0.604mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(83mg，0.60mmol)和1-[3-二甲基氨基)丙基(opropyl)]-3-乙基碳二亚胺(174mg，0.906mmol)在8mL二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌过夜。该反应用水猝灭，产物用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物(299.6mg)通过制备TLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)的混和物作为洗脱剂。由此得到166.5mg(55％)的纯物质。对于C25H38F3N3O4+H+-BOC]计算值346.17，实测值346.15。
步骤B 将其合成如在先步骤所述的叔丁基醚(166.5mg，0.3321mmol)在8mL二氯甲烷中的溶液用2mL三氟乙酸处理且将所得反应混和物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂得到157.8mg(100％)的纯净产物，它是三氟乙酸盐的形式。对于C16H22F3N3O2+H+]计算值346.17，实测值346.10。
步骤C 将在先步骤得到的胺(157mg，0.332mmol)、四氢吡喃-4-酮(99.7mg，0.996mmol)、粉碎的4分子筛(480mg)、二异丙基乙胺(58mg，0.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(210mg，0.996mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混和物搅拌过夜。该反应混和物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。将有机层蒸发至干，该残余物(67mg)进一步通过制备HPLC纯化得到11.2mg的所需产物。对于C21H30F3N3O3+H+]计算值430.22，实测值430.15。
实施例11 步骤A方法A 将3-氧代-环戊烷羧酸(Stetter，H.，Kuhlmann，H.Liebigs Ann.Chem.，1979，7，944-9)(5.72g，44.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用N，N′-二异丙基-O-叔丁基-异脲(21.2mL，89.3mmol)处理，并且该反应混和物在环境温度下搅拌过夜。过滤出沉淀的N，N′-二异丙基脲，滤液在真空中浓缩，该残余物通过蒸馏纯化(b.p.125-129℃；18mmHg)得到4.7446g(58％)的纯产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)3.02(p，J＝7.8Hz，1H)，2.05-2.50(m，6H)，1.45(s，9H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)217.00，173.47，80.99，41.88，41.14，27.94，26.57。
方法B向2L圆形RBF加入无水硫酸镁(113g，940mmol)和二氯甲烷(940mL)。搅拌下，该混悬液用浓硫酸(12.5mL，235mmol)处理，15分钟后用3-氧代-环戊烷羧酸(30.1g，235mmol)处理。搅拌15分钟后，加入叔丁醇(87g，1.2mol)。反应容器用塞子密封以协助异丁烯的保留，并且在室温下搅拌72小时。经硅藻土塞过滤出固体且使滤液的体积减少至约500mL，并且用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤(2×150mL)。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，通过减压(180mmHg)下蒸馏除去溶剂。粗产物通过蒸馏纯化得到39.12g(90％)的纯净产物。
步骤B 将3-氧代环戊烷羧酸叔丁酯(11.54g，62.64mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液用原甲酸三甲酯(41.4mL，251mmol)在对甲苯磺酸(400mg)的存在下处理并在室温下搅拌48小时。将深色反应混和物倾至碳酸氢钠的饱和溶液，粗产物用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗产物通过蒸馏纯化(b.p.104℃；4mmHg)得到12.32g(85％)所需产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)3.21(s，3H)，3.20(s，3H)，2.80(m，1H)，2.10-1.80(bm，6H)，1.46(s，9H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)174.9，111.2，80.3，67.8，49.2，42.5，37.4，33.8，28.3，22.0。
步骤C 二异丙基胺(5.6mL，40mmol)在干燥四氢呋喃(40mL)中的溶液冷却至-78℃且将其用正丁基锂(16mL，40mmol，在己烷中的2.5M溶液)处理。用注射器加入在先步骤得到的纯净酯(5.8g，25mmol)，并且在-15℃下形成烯醇化物，进行30分钟。再次使反应混和物的温度降低至-78℃，用注射器加入丙酮(5.5mL，75mmol)。该反应在-15℃下过夜，将该混和物倾至150mL 10％柠檬酸水溶液上猝灭。将粗产物萃取到乙醚中，干燥合并的萃取液且真空除去溶剂。粗产物(8.31g)通过柱色谱进一步纯化(硅胶，乙酸乙酯+己烷/1∶1)得到4.31g(60％)的纯净产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)3.21(s，3H)，3.18(s，3H)，2.46(d，J＝14.2Hz，1H)，2.20(m，1H)，1.99(d，J＝13.96Hz)，1.85(m，3H)，1.50(s，9H)，1.21(bs，6H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)175.9，110.4，81.8，73.3，60.6，49.5，49.0，39.5，33.6，28.2，27.9，26.7，25.6。
步骤D 在先步骤得到的酯-缩醛(4.31g，14.9mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用三氟乙酸(4.0mL)处理且在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，该残余物与己烷共蒸馏数次得到4.14g的所需酸。1H NMR(500MHz，CDCl3)2.84(d，J＝18.31Hz)，2.26(d，J＝18.76Hz)，2.48-2.28(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)。
步骤E 将胺中间体1(150mg，0.604mmol)、制备方法在在先步骤中描述的酸(113mg，0.604mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(83mg，0.604mmol)和1-[3-二甲基氨基)丙基(0propyl)]-3-乙基碳二亚胺(174mg，0.906mmol)在8mL二氯甲烷中的溶液rt下搅拌过夜。该反应用水猝灭，产物用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。残余物(306.7mg)通过制备TLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(4∶1)混合物作为洗脱剂。由此得到210mg(83％)的纯产物。对于C20H27F3N2O4+H+-tBu]计算值361.17，实测值361.15。
步骤F 将在先步骤的的酮(210mg，0.504mmol)、4-氨基-四氢吡喃(138mg，1.009mmol)、粉碎的4分子筛(830mg)、二异丙基乙胺(176μl 1.008mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(320mg，1.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混和物搅拌过夜。中间体硼酸盐通过与碳酸氢钠饱和水溶液在40℃下加热分解。粗产物用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残余物(206mg)进一步通过制备TLC纯化，用乙酸乙酯+乙醇+氢氧化铵水溶液(90∶8∶2)作为洗脱剂，得到76.1mg所需产物。对于C25H38F3N3O4+H+]计算值502.28，实测值502.30。两种相应的顺式-对映异构体可以用制备手性HPLC(Chiralcel OD，用己烷-乙醇/98∶2洗脱，流速为9.0mL/min，rt，Trl＝18.56和20.70分钟)分离为各个对映异构体。
实施例12
将制备方法描述于实施例11中的对映体异构纯的叔丁基醚(25mg，0.049mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液用三氟乙酸(1mL)处理且在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂得到纯的所需产物(19mg，86％)。对于C21H30F3N3O4+H+]计算值446.22，实测值446.20。
权利要求
1.式I或式II的化和物 其中X选自O，N，S，SO2和C；Y选自-O-，-NR12-，-S-，-SO-，-SO2-，和-CR12R12-，-NSO2R14-，-NCOR13-，-CR12COR11-，-CR12OCOR13-，-CO-；Z独立地选自C或N，其中至少一个Z是N并且最多两个Z是N；R1选自-C1-6烷基，-C0-6烷基-O-C1-6烷基，-C0-6烷基-S-C1-6烷基，-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)，羟基，杂环，-CN，-NR12R12，-NR12COR13，-NR12SO2R14，-COR11，-CONR12R12，苯基，和吡啶基，其中该烷基和该环烷基是未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-O-C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-COR11，-SO2R14，-NHCOCH3，-NHSO2CH3，-杂环，＝O，-CN，其中该苯基和吡啶基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，COR11，C1-3烷基，C1-3烷氧基和三氟甲基，其中R11独立地选自羟基，氢，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，苄基，苯基和C3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，-CO2H，-CO2-C1-6烷基，和三氟甲基，其中R12选自氢，C1-6烷基，苄基，苯基和C3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，-CO2H，-CO2-C1-6烷基，和三氟甲基，其中R13选自氢，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，苄基，苯基和C3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基，和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，-CO2H，-CO2- C1-6烷基，和三氟甲基，和其中R14选自羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，苄基，苯基和C3-6环烷基，其中该烷基，苯基，苄基，和环烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，-CO2H，-CO2-C1-6烷基，和三氟甲基；R2选自氢，未取代或被1-3个氟取代的C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-6烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R2键合的Z是N时；R3选自氢，未取代或被1-3个氟取代的C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R2键合的Z是N时；R4选自氢，未取代或被1-3个氟取代的C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R2键合的Z是N时；R5选自未取代或被1-6个选自氟和羟基的取代基取代的C1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代的-CO-C1-6烷基，未取代或被1-6个氟取代的-S-C1-6烷基，未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的-吡啶基卤素，三氟甲基，C1-4烷基，和COR11；氟，氯，溴，-C4-6环烷基，-O-C4-6环烷基，未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基卤素，三氟甲基，C1-4烷基，和COR11；未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代的-O-苯基卤素，三氟甲基，C1-4烷基，和COR11；未取代或被1-6个氟取代的-C3-6环烷基；-O-C3-6环烷基，未取代或被1-6个氟取代，-杂环，-CN，和-COR11；R6选自氢，未取代或被1-3个氟取代的C1-3烷基，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，羟基，氯，氟，溴，苯基，杂环，和不存在，和O，当与R2键合的Z是N时；R7选自氢，(C0-6烷基)-苯基，(C0-6烷基)-杂环，(C0-6烷基)-C3-7环烷基，(C0-6烷基)-COR11，(C0-6烷基)-(烯烃)-COR11，(C0-6烷基)-SO3H，(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，(C0-6烷基)-CONR12-苯基，(C0-6烷基)-CONR20-V-COR11，和不存在，当X是O，S或SO2时，其中W选自单键，-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CO-，-CO2-，-CONR12-和-NR12-，其中V选自C1-6烷基或苯基，其中R20是氢或C1-4烷基，或其中R20经1-5个碳的连接体与V的一个碳相连形成环，其中C0-6烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-C0-6烷基，-O-C1-3烷基，三氟甲基，和-C0-2烷基-苯基，其中该苯基，杂环，环烷基和C0-4烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，羟基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-C0-3-COR11，-CN，-NR12R12，-CONR12R12，和-C0-3-杂环，或其中该苯基和杂环可以与另一杂环稠合，其本身可以未取代或被1-2个独立选自下列的取代基取代羟基，卤素，-COR11，和-C1-3烷基，和其中烯烃未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，C1-3烷基，苯基，和杂环；R8选自氢，当X是O、S、SO2或N时或当双键连接与R7和R10相连的碳时不存在，羟基，C1-6烷基，C1-6烷基-羟基，-O-C1-3烷基，-COR11，-CONR12R12，和-CN；其中R7和R8可以连接在一起形成选自下列的环1H-茚，2，3-二氢-1H-茚，2，3-二氢-苯并呋喃，1，3-二氢-异苯并呋喃，2，3-二氢-苯并噻吩，1，3-二氢-异苯并噻吩，6H-环戊[d]异噁唑-3-醇，环戊烷，和环己烷，中形成的环未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，羟基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-C0-3-COR11，-CN，-NR12R12，-CONR12R12，和-C0-3-杂环，或其中R7和R9或R8和R10可以连接在一起形成是苯基或杂环的环，其中该环未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，羟基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-COR11，-CN，-NR12R12，和-CONR12R12；R9和R10独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷基-COR11，C1-6烷基-羟基，-O-C1-3烷基，＝O，当R9或R10经双键与该环相连，和卤素；R15选自氢，和未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代的C1-6烷基卤素，羟基，-CO2H，-CO2C1-6烷基，和-O-C1-3烷基；R16选自氢，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的C1-6烷基氟，C1-3烷氧基，羟基和-COR11；氟，未取代或被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基，-COR11，和-OCOR13，或R15和R16经C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基链连接在一起形成5-7元环；R17选自氢，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的C1-6烷基氟，C1-3烷氧基，羟基和-COR11；COR11，羟基和未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的-O-C1-6烷基氟，C1-3烷氧基，羟基和-COR11；或R16和R17可以通过C1-4烷基链或C0-3烷基-O-C0-3烷基链连接在一起形成3-6员环；R18选自氢，未取代或被1-6个氟取代的C1-6烷基，氟，-O-C3-6环烷基，和未取代或被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基，或R16和R18通过C2-3烷基链连接在一起形成5-6元环，其中该烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-COR11，C1-3烷基和C1-3烷氧基，或R16和R18通过C1-2烷基-O-C1-2烷基链连接在一起形成6-8元环，其中该烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-COR11，C1-3烷基，和C1-3烷氧基，或R16和R18通过-O-C1-2烷基-O-链连接在一起形成6-7元环，其中该烷基是未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-COR11，C1-3烷基和C1-3烷氧基；R19选自氢，苯基，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-COR11，羟基，氟，氯和-O-C1-3烷基；R24和R25独立地选自＝O，其中R24和R25之一是通过双键键合的氧，氢，苯基，和C1-6烷基，未取代或被1-6个选自下列的取代基取代-COR11，羟基，氟，氯，-O-C1-3烷基；m是0，1或2；n是1或2；虚线代表单键或双键；和其药学可接受盐和其独立的非对映异构体。
2.权利要求1的式Ia的化合物 和其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
3.权利要求1的式IIa的化合物 和其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
4.权利要求1的式Ib的化合物 和其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
5.权利要求1的式IIb的化合物 和其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
6.权利要求1的式Ic的化合物 及其药学可接受盐和独立的非对映异构体。
7.权利要求1的化合物，其中X是C，O或N。
8.权利要求1的化合物，其中X是C。
9.权利要求1的化合物，其中Y是-CH2-或-O-。
10.权利要求1的化合物，其中R1选自-C1-6烷基，-C0-6烷基-O-C1-6烷基，杂环，和-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)，其中该烷基、杂环和环烷基是未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-O-C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-COR11，-CN，-NR12R12和-CONR12R12。
11.权利要求1的化合物，其中R1选自-C1-6烷基，未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-O-C1-3烷基，三氟甲基和-COR11；-C0-6烷基-O-C1-6烷基-，未取代或被1-6个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基和-COR11；和-(C3-5环烷基)-(C0-6烷基)，未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，-O-C1-3烷基，三氟甲基和-COR11。
12.权利要求1的化合物，其中R1选自C1-6烷基，被羟基取代的C1-6烷基和被1-6个氟取代的C1-6烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R1选自-CH(CH3)2，-CH(OH)CH3，-C(OH)(CH3)2和-CH2CF3。
14.权利要求1的化合物，其中R2是氢。
15.权利要求1的化合物，其中R3不存在。
16.权利要求1的化合物，其中R4是氢。
17.权利要求1的化合物，其中R5选自被1-6个氟取代的烷基，被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，氯，溴，和苯基。
18.权利要求1的化合物，其中R5选自三氟甲基，三氟甲氧基，氯，溴，和苯基。
19.权利要求1的化合物，其中R5是三氟甲基。
20.权利要求1的化合物，其中R6是氢。
21.权利要求1的化合物，其中R7选自苯基，杂环，C3-7环烷基，C1-6烷基，-COR11和-CONH-V-COR11，其中V选自C1-6烷基和苯基，和其中该苯基，杂环，C3-7环烷基和C1-6烷基未取代或被1-5个独立选自下列的取代基取代卤素，三氟甲基，羟基，C1-3烷基，-O-C1-3烷基，-COR11，-CN，-杂环和-CONR12R12。
22.权利要求1的化合物，其中，当X不是O时，R7选自苯基，杂环，C1-4烷基，-COR11和-CONH-V-COR11，其中V选自C1-6烷基或苯基，其中该苯基、杂环和C1-4烷基未取代或被1-3个独立选自下列的取代基取代卤素，羟基，C1-3烷基，O-C1-3烷基，-COR11，和-杂环。
23.权利要求1的化合物，其中X是O，并且R7和R8不存在。
24.权利要求1的化合物，其中X是C，和R8是氢。
25.权利要求1的化合物，其中R9选自氢，羟基，-CH3，-O-CH3，和＝O，其中R9经过双键与该环连接。
26.权利要求1的化合物，其中R9是氢。
27.权利要求1的化合物，其中R10是氢。
28.权利要求1的化合物，其中R15是氢或甲基。
29.权利要求1的化合物，其中R16选自氢，未取代或被1-6个氟取代的C1-3烷基，-O-C1-3烷基，氟和羟基。
30.权利要求1的化合物，其中R16选自氢，三氟甲基，甲基，甲氧基，乙氧基，乙基，氟和羟基。
31.权利要求1的化合物，其中R17是氢。
32.权利要求1的化合物，其中R18选自氢，甲基和甲氧基。
33.权利要求1的化合物，其中R18是氢。
34.权利要求1的化合物，其中R16和R18通过-CH2CH2-链或-CH2CH2CH2-链连接在一起形成环戊基环或环己基环。
35.权利要求1的化合物，其中R19是氢。
36.权利要求1的化合物，其中R24是氢。
37.权利要求1的化合物，其中R25是＝O。
38.权利要求1的化合物，其中m＝0或1。
39.权利要求1的化合物，其中n＝1或2。
40.一种化合物选自
41.一种药物组合物，该组合物含有惰性载体和权利要求1的化合物。
42.一种调节哺乳动物中趋化因子受体活性的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1的化合物。
43.一种治疗、改善、控制或降低炎症和免疫调节障碍或疾病的危险性的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求1的化合物。
44.一种治疗、改善、控制或降低类风湿性关节炎的危险性的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明进一步涉及式式(I)(II)的化合物(其中R
文档编号C07D407/12GK1832943SQ200480022756
公开日2006年9月13日 申请日期2004年8月6日 优先权日2003年8月8日
发明者G·布托拉, 杨立虎, S·D·戈布尔 申请人:默克公司