联苯氧酸的制作方法

专利名称：联苯氧酸的制作方法
与相关申请的交叉参照本申请要求2004年9月23日提交的美国申请号＿＿＿的优先权，其要求2003年9月25日提交的美国临时申请号60/505,989的权益，通过引用全文结合到本文中。
背景本发明一般涉及取代的联苯氧酸(biphenyloxy-acids)包括芳基-酰氨基-联苯氧酸和芳基-酰氨基甲基-联苯氧酸性酸(例如4’-芳基-酰氨基-联苯-4(3)-基氧酸和4’-芳基-酰氨基甲基-联苯-4(3)-基氧酸)和使用它们的方法。
丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1是纤维蛋白溶解系统的主要抑制剂之一。纤维蛋白溶解系统包括通过两种组织类型纤溶酶原激活剂之一t-PA或u-PA转化为活性酶的酶原纤溶酶原。PAI-1是t-PA和u-PA的主要的生理抑制剂。纤维蛋白溶解系统中纤溶酶的主要功能之一是在血管损伤部位消化纤维蛋白。但是，纤维蛋白溶解系统不仅负责从循环中除去纤维蛋白，而且还参于几个其它的生物学过程，包括排卵、胚胎发育、内膜增生、血管发生、肿瘤发生和动脉粥样硬化。
高PAI-1水平与与多种疾病和病症有关，包括与纤维蛋白溶解系统损伤有关的那些疾病。例如，高PAI-1水平涉及血栓形成疾病，例如特征为局部阻塞血管血流或分开(detaches)和发生栓塞(embolizes)阻塞血流下游的形成血栓的疾病。(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993)，Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。抗体抑制PAI-1活性导致促使内源性血栓溶解和再灌注(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。高PAI-1水平还涉及疾病例如多囊性卵巢综合征(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，85，4，1563(2000))、雌激素缺乏引起的骨质流失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))、囊性纤微化、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、与胞外基质蓄积有关的疾病、癌和与新血管形成有关的疾病、炎性疾病、与感染有关的血管损伤和与uPA水平升高有关的疾病，例如乳腺和卵巢癌。
鉴于上述原因，需要鉴定PAI-1活性抑制剂和在患者中用已鉴定的抑制剂调节PAI-1表达或活性，以治疗与高PAI-1水平有关病症的方法。
概述本发明提供取代的联苯氧酸和使用它们的方法。在某些实施方案中，提供4’-芳基-酰氨基-联苯-4(3)-基氧酸和4’-芳基-酰氨基甲基-联苯-4(3)-基氧酸，包括下式的那些化合物 式1其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基；R1是氢、C1-C6烷基或-(CH2)r-苯基；
R2和R3独立地是氢、C1-C6烷基、-(CH2)p-苯基、卤素或C1-C3全氟烷基；R4是-CHR5CO2H、-CH2-四唑或拟态酸(acid mimic)；R5是氢或苯甲基；n是0或1；r是0至6；p是0至3。
这样的化合物包括 式2 式3
式4 式5 式6
式7其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、n、r和p如上文定义；R6、R7、R8、R9、R10和R12独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)q-苯基、-O(CH2)q-苯基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基；m是1至4；q是0至6；R11是氢、C1-C6烷基、-(CH2)q-苯基或-(CH2)q-C3-C6环烷基且q是0至6；且Ar1是式A或式B 式A 式B尤其是，本发明还提供式1-7化合物的药学上可接受的盐或酯形式。
尤其是，本发明还提供使用取代的联苯氧酸的方法。在本发明的一方面，将治疗有效量的1种或多种本发明的化合物给药于患者以治疗PAI-1相关病症，例如通过抑制患者中PAI-1活性。PAI-1活性与多种疾病和病症有关。例如，在本发明的一个实施方案中，PAI-1活性与纤维蛋白溶解系统损害有关。在其它实施方案中，PAI-1活性与例如以下的血栓形成有关静脉血栓形成、动脉血栓形成、脑血栓形成和深静脉血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维化、手术的血栓栓塞并发症、心血管病，例如心肌缺血、动脉粥样硬化斑块形成；慢性阻塞性肺病、肾纤维化、多囊卵巢综合征、早老性痴呆或癌症。
详述A.总论本发明提供抑制PAI-1活性的化合物，制备此类化合物的方法，含此类化合物的药用组合物以及在医学治疗中使用此类化合物的方法。这些化合物具有可用于治疗(包括预防和抑制)多种疾病和病症的性质，这些疾病涉及PAI-1产生和/或作用。这些疾病包括由纤维蛋白溶解系统损伤导致的疾病，包括但不限于血栓形成、冠心病、肾纤维化、动脉粥样硬化斑块形成、肺病、心肌缺血、心房纤维性颤动、凝血综合征、手术血栓栓塞并发症、外周动脉闭塞和肺纤维化。其它病症包括但不限于多囊卵巢综合征、阿尔茨海默氏病和癌症。
本文中所用的术语“烷基”和“亚烷基”，无论单独或作为另一个基团的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烃链，区别是烷基本质上是单价(即端基)，而亚烷基是双价，因而通常用作连接键(linker)。除另有说明外，两者均包括但不限于含1-约12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链和支链。例如术语“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。那些任选取代的脂族烃链尤其包括在“烷基”定义中。代表性的任选取代基包括但不限于羟基、氧代(＝O)、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6个碳原子的1或2个烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、从1至6个碳原子的硫代烷氧基、从1至6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤代甲基。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH、氧代(＝O)和氨基。
用于本文定义中的碳数目是指碳骨架和碳分支，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代等。
本文中所用的术语“链烯基”，无论单独或作为另一个基团的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烃链，包括但不限于(除另有说明外)具有2-约10个碳原子的直链和支链并含至少一个双键。优选链烯基部分具有1或2个双键。此类链烯基部分可存在E或Z构象，而本发明化合物包括两种构象。尤其包括在“链烯基”定义中的是那些任选取代的脂族烃链。代表性的任选取代基包括但不限于羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6个碳原子的1或2个烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、1-6个碳原子的硫代烷氧基、取代的1-6个碳原子的硫代烷氧基和三卤代甲基。杂原子例如与链烯基连接的O或S不应与连接双键的碳原子连接。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。
本文中所用的术语“炔基”无论单独或作为另一个基团的一部分使用均指取代的或未取代的脂族烃链，包括但不限于(除另有说明外)具有2-约10个碳原子的直链和支链并含至少一个三键。优选炔基部分具有约2至约7个碳原子。在某些实施方案中，炔基可含有一个以上三键，在此类情形中，炔基必须含至少3个碳原子。尤其包括在“炔基”定义中的是那些任选取代的脂族烃链。代表性的任选取代基包括但不限于羟基、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6个碳原子的1或2个烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、1-6碳个原子的硫代烷氧基、取代的1-6个碳原子的硫代烷氧基和三卤代甲基。优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。杂原子例如与炔基连接的O或S不应与连接三键的碳原子连接。
本文中所用的术语“环烷基”无论单独或作为另一个基团的一部分均指取代的或未取代的具有3-约20个碳原子(除另有说明外)，优选3至约6个碳原子。“环烷基”定义特别包括那些被任选取代的脂环烃基。典型的任选取代基包括但不限于羟基、氧代(＝O)、酰氧基、烷氧基、氨基、1-6个碳原子的1或2个烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、从1至6个碳原子的硫代烷氧基、从1至6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤代甲基。
术语“芳基”用于本文时，无论是单独或是作为另一个基团的部分使用，都定义为取代或未被取代的芳族烃环基团，其含有5至约50个碳原子(除非另外明确指定)，优选从约6至约14个碳原子。“芳基”可具有单环或多稠环。术语“芳基”包括但不限于苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。“芳基”定义特别包括那些被任选取代的芳基。在本发明的典型实施方案中，“芳基”任选被从1至5个取代基取代，这些取代基选自酰氧基、羟基、酰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的烯基、2至6个碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、1-6个碳原子的1或2个烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、从1至6个碳原子的硫代烷氧基、从1至6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤代甲基。例如，“芳基”可任选被从1至3个基团取代，这些基团选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基。在这些实施方案中，-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基的苯基可任选被从1至3个基团取代，这些基团选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。在其它实施方案中，本发明的苯基任选被从1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)p-苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基的基团取代。优选的芳基包括苯基和萘基。本文芳基上优选的取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基和硫代烷氧基。
术语“杂芳基”用于本文时，无论是单独或是作为另一个基团的部分使用，都定义为取代或未被取代的芳族杂环系统(单环或双环)。杂芳基可具有例如从约3至约50个碳原子(除非另外明确指定)，优选从约4至约10个。在一些实施方案中，杂芳基是具有约4至约14个环原子的芳族杂环系统，且含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子。代表性的杂芳基是呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、唑、噻唑、异唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉。双环芳族杂芳基包括与下列环稠合的苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪(pyridizine)环(a)具有一个氮原子的6元芳族(不饱和)杂环；(b)具有二个氮原子的5元或6元芳族(不饱和)杂环；(c)具有一个氮原子和一个氧或一个硫原子的5元芳族(不饱和)杂环；或(d)具有一个选自O、N或S的杂原子的5元芳族(不饱和)杂环。“杂芳基”定义特别包括那些被1至5个取代基取代的芳族杂环，这些取代基选自酰氧基、羟基、酰基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、2至6个碳原子的烯基、2至6个碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、1-6个碳原子的1或2个烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、氰基、卤素、硝基、从1至6个碳原子的硫代烷氧基、从1至6个碳原子的取代的硫代烷氧基和三卤代甲基。在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”可任选被从1至3个基团取代，这些基团选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基。在这些实施方案中，-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基的苯基可任选被从1至3个基团取代，这些基团选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。本发明优选的杂环包括包括取代和未被取代的呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基和芴基。
术语“苯基环烷基”用于本文时，无论是单独或是作为另一个基团的部分使用，都是指基团Ra-Rb-，其中Rb是具有从约3至约10(优选从约3至约6)个碳原子的被任选取代的环化烷基并且Ra是如上所述被任选取代的苯基。优选的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。苯基环烷基的实例还包括下式的基团 其中R7和R8独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)q-苯基、-O(CH2)q-苯基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基；m是1至4，且q＝0-6。
本文中使用的术语“烷氧基”是指Ra-O-基团，其中Ra是如上定义的烷基。尤其包括在“烷氧基”定义中的是那些任选取代的烷氧基。烷氧基和硫代烷氧基上优选的取代基包括卤素、-CN、-OH和氨基。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团-Ra-Rb，其中Ra是如上文定义的烷基，被如上文定义的芳基Rb取代。本发明的芳烷基被任选取代。芳基烷基部分的实例包括但不限于苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。
本文中使用的术语“全氟烷基”无论单独或作为另一个基团的一部分使用均指具有1-约6个碳原子和2个或更多个氟原子的饱和脂烃，且包括但不限于直链或支链，例如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3和-CH(CF3)2。
术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘。
术语″p″可以是1、2、3、4或5。″q″可以是0、1、2、3、4或5。″m″可以是0、1、2、3、4或5。
术语“治疗”或“医治”是指任何成功缓解损伤、病变或病症的标记，它包括任何目的或客观参数，例如消除；减轻；减少症状或使患者可更耐受损伤、病变或病症；减慢变性或衰退的速度；使变性的终点较少衰退；或改善患者的身体或精神健康。可根据目的或客观参数进行治疗或缓解症状；这些目的或客观参数包括体检结果、神经学检查和/或精神病学评价。“治疗”或“治疗PAI-1相关病症”包括预防可能易感染PAI-1相关疾病，但尚未经历或出现所述疾病症状的患者的症状发生(预防性治疗)、抑制疾病症状(减缓或阻止其发展)、提供缓解疾病的症状或副作用(包括缓解治疗)和/或解除疾病症状(导致消退)。因此，术语“治疗”包括给予患者本发明的化合物或药物，预防或延迟、缓解或阻止，或抑制与PAI-1相关疾病例如与癌症有关的肿瘤生长的病症或症状发展。熟练的医务专业人员将知道如何使用标准方法，例如通过检查患者或通过确定疑似患有已知与PAI-1相关的疾病的个体的血浆或组织中的PAI-1水平，将疑似患有PAI-1相关疾病的个体的血浆或组织中的PAI-1水平与健康个体的血浆或组织中的PAI-1水平作比较，以确定患者是否患有与高PAI-1的水平和/或活性有关的疾病。升高的PAI-1水平是这些疾病的指征。因此，本发明尤其提供给予患者本发明化合物的方法和测定患者中PAI-1水平的方法。在给予该化合物前和/或后，可测定患者中的PAI-1水平。
在健康个体中，发现血浆中的PAI-1水平低(例如约5-26ng/mL)，但它在许多PAI-1相关疾病中升高，这些疾病包括例如动脉粥样硬化(Schneiderman J.等，Proc Natl Acad Sci 896998-7002，1992)、深静脉血栓形成(Juhan-Vague I，等，Thromb Haemost 5767-72，1987)和非胰岛素依赖型糖尿病(Juhan-Vague I，等，Thromb Haemost 78565-660，1997)。PAI-1稳定动脉和静脉血栓、分别导致心肌梗死后冠脉栓塞(Hamsten A，等Lancet 23-9，1987)和整形外科手术恢复后形成静脉血栓(Siemens HJ等，J Clin Anesthesia 11622-629，1999)。例如在绝经后妇女中血浆PAI-1也升高，有人认为，它在该类群体中增加心血管病疾病的发生率(Koh K等，N Engl J Med 336683-690，1997)。
术语“PAI-1相关疾病或疾病”是指与增加或增强PAI-1的表达和活性有关的，或与增加或增强或基因编码PAI-1的表达和活性有关的任何疾病或病症。这种增加活性或表达的实例可包括以下一种或多种蛋白活性或基因编码蛋白表达增加超过正常受试者的水平；在正常受试者中不能正常检出其器官、组织或细胞中的蛋白活性或基因编码蛋白表达(即改变蛋白质的空间分布或基因编码蛋白的表达)；当蛋白活性或基因编码蛋白表达存在于器官、组织或细胞的时间比在正常受试者中长时，蛋白活性或基因编码蛋白表达增加(即蛋白活性或基因编码蛋白表达期延长)。正常或健康受试者是未患有PAI-1相关疾病和疾病的受试者。
术语“药学上可接受的赋型剂”表示通常是安全、无毒和需要的可用于制备药用组合物的赋型剂，包括兽用和人的药用可接受的赋型剂。此类赋型剂可以是固体、液体、半固体，或在气雾剂组合物的情况下为气态。
“药学上可接受的盐和酯”是指药学上可接受的且具有需要的药理性质的盐和酯。此类盐包括例如其中存在于化合物中的酸性质子能与无机或有机碱反应可形成的盐。适宜的无机盐包括例如与碱金属或碱土金属例如钠和钾、镁、钙和铝形成的那些无机盐。适宜的有机盐包括例如与有机碱例如胺碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等形成的那些有机盐。药学上可接受的盐还可包括由母体化合物中的碱性部分例如胺与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸和烷烃-和芳烃-磺酸例如甲磺酸和苯磺酸)反应形成的酸加成盐。药学上可接受的酯包括由存在于所述化合物中的羧基、磺酰氧基和膦酰氧基形成的酯，例如C1-6烷基酯。当有两个酸性基团存在时，药学上可接受的盐和酯可以是单酸单盐和单酯或双盐或双酯；同样当有两个以上的酸性基团存在时，某些或所有此类基团可以成盐或酯化。在本发明中提及的化合物可存在未成盐或未酯化形式，或成盐和/或酯化形式，提及的此类化合物应包括原始(未成盐或未酯化)化合物及其药学上可接受的盐和酯。在本发明中命名的某些化合物也可存在1个以上的立体异构形式，因而提及的此类化合物应包括此类立体异构体的所有单一立体异构体和所有混合物(无论外消旋或其它)。
表达或活性的“抑制剂”、“激活剂”和“调节剂”分别指用于表示用体外和体内的表达或活性测定鉴定的抑制、激活或调节分子。本发明抑制剂是抑制PAI-1表达或结合、部分或完全阻断刺激、减少、防止、延迟激活、钝化、脱敏或下调PAI-1活性的组合物。可用本发明组合物处理含PAI-1的样品或进行测定，并与无本发明组合物的对照样品对比。可将对照样品(未用本发明组合物处理)定为相对活性值100％。在某些实施方案中，当相对于对照的活性值为约80％或更低，任选50％或25、10％、5％或1％时，实现抑制PAI-1。
当它们指组合物、载体、稀释剂和试剂时，术语“药学上可接受的”、“生理上可耐受的”及其各种语法形式可互换使用，代表可给予人而无不需要的在某种程度上妨碍给予化合物的生理作用例如恶心、头晕、反胃等的物质。
“治疗有效量”或“药物有效量”表示给予患者时产生使用它而引起的作用的量。例如，当给予患者抑制PAI-1活性时，“治疗有效量”足以抑制PAI-1活性。当给予患者治疗疾病时，“治疗有效量”足以有效治疗该疾病。
除注明外，术语“受试者”或“患者”互换使用，且指哺乳动物例如人类患者和非人灵长类动物以及实验动物例如兔、大鼠、小鼠和其它动物。因此，本文中使用的术语“受试者”或“患者”表示本发明化合物可给予的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的一个示例性实施方案中，为鉴定按本发明方法治疗的患者，使用公认的筛选方法以确定与靶标的或疑似的疾病或病症有关的风险因素，或测定患者现有疾病或病症的状态。这些筛选方法包括例如常规病情检查，以确定可与靶标的或疑似的疾病或病症有关的风险因素。这些和其它常规方法使得临床医师选择需要用本发明方法和制剂治疗的患者。
当任何可变形式在任何成分或在任何式中出现一次以上时，其每次出现的定义独立于其在所有其它出现时的定义。只有如果此类组合生成稳定的化合物，才允许取代基和/或可变形式的组合。
B.取代的联苯氧酸本发明提供取代的联苯氧酸。优选给予此类化合物以抑制患者中的PAI-1表达或活性，最终治疗患者的与PAI-1活性增加有关的疾病或病症，例如PAI-1相关疾病。
本发明的化合物包括下式的那些化合物 式I其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基；R1是氢、C1-C6烷基或-(CH2)r-苯基；R2和R3独立地是氢、C1-C6烷基、-(CH2)p-苯基、卤素或C1-C3全氟烷基；R4是-CHR5CO2H、-CH2-四唑或酸类似物；R5是氢或苯甲基；n是0或1；r是0至6；p是0至3。
Ar可以是未被取代或任选被例如从1至3个相同或不同基团取代，这些基团选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基，且其中-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基的苯基任选被从1至3个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基的基团取代；且q是0至6。
这样的式I化合物包括 式2 式3
式4 式5 式6 式7其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、n、r和p如上文定义；R6、R7、R8、R9、R10和R12独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)q-苯基、-O(CH2)q-苯基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基；
m是1至4；q是0至6；R11是氢、C1-C6烷基、-(CH2)q-苯基或-(CH2)q-C3-C6环烷基且q是0至6；且Ar1是式A或式B 式A 式B本发明的化合物还包括式1至7的前体药物、立体异构体或药学上可接受的盐或酯形式。
为用于本发明，R1可以是氢、C1-C6烷基或-(CH2)r-苯基，其中该苯环任选被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代。在本发明的某些实施方案中，R1是烷基、芳烷基或氢。例如，在一些实施方案中，R1是甲基、苯甲基或氢。在这样的实施方案中，Ar、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、m、q、r、p和Ar1如本文所述。
R2和R3可独立地是氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或-(CH2)p-苯基，其中该苯环任选被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代。在本发明的某些实施方案中，R2是氢且R3是氢、烷基或卤素。例如R3是氢、甲基或溴。在这样的实施方案中，Ar、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、m、q、r、p和Ar1如本文所述。
R4可以是-CHR5CO2H、-CH2-四唑或酸类似物。在某些实施方案中R4是未被取代的CH2COOH、取代的CH2COOH或-CH2-四唑。在一些实施方案中，例如R4是未被取代的CH2COOH，CH2COOH其中亚甲基被苯甲基或-CH2-四唑取代。在这样的实施方案中，Ar、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、m、q、r、p和Ar1如本文所述。
为用于本发明，R5可以是氢或苯甲基，n可以是0或1，r可以是0至6且p可以是0-3。在这样的实施方案中，Ar、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、n、m、q、r、p和Ar1如本文所述。
R6、R7、R8、R9、R10和R12可独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、其中苯环任选被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-(CH2)q-苯基取代的-(CH2)q-苯基、其中苯环任选被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或-(CH2)q-苯基取代的-O(CH2)q-苯基，且R11可以是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(CH2)q-C3-C6环烷基或-(CH2)q-苯基，其中苯环任选被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基取代。
在某些实施方案中，R6是氢或烷基。例如，在一些实施方案中，R6是丁基。在这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、n、r、p和q如本文所述。
在某些实施方案中，R7是氢且R8是氢或卤素。例如，R7是氢且R8是氢、氯或氟。在其它实施方案中，R7是氢且R8是未被取代的芳基或被烷基取代的芳基。例如，R7是氢且R8是苯基或被丙基取代的苯基。甚至在其它实施方案中，R7是氢且R8是卤素、未被取代的苯基或被卤素或CF3取代的苯基。在这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R9、R12、n、r、p、m和q如本文所述。
在某些实施方案中，R9是氢、全氟烷基或烷基。例如，在一些实施方案中，R9是CF3或丙基。在这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、n、r、p和q如本文所述。
在某些实施方案中，R10是氢，且R11是烷基或芳烷基。例如，在一些实施方案中，R10是氢，且R11是甲基或未被取代的苯甲基。在这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R11、n、r、p和q如本文所述。
在某些实施方案中，R12是氢、烷基或全氟烷基。例如，在一些实施方案中，R12是氢、丁基或CF3。在这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、n、r、p和q如本文所述。
为用于本发明，Ar可以是取代或未被取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基。在某些实施方案中，Ar是联苯环、芴基或任选被取代的苯基取代的噻吩、任选被取代的吡唑取代的呋喃基、任选被-O-烷基取代的萘基、任选被苯基取代的呋喃基、被苯基取代的吡唑或任选被卤素取代的苯并噻吩。在这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、n、r和p如本文所述。
在其它实施方案中，Ar是萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基。在这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、n、r和p如本文所述。
在其它实施方案中，Ar是取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基。在这样的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、n、r和p如本文所述。
本发明可作示例的4’-芳基-酰氨基-联苯-4(3)-基氧-酸和4’-芳基-酰氨基甲基-联苯-4(3)-基氧-c，包括但不限于1)({4’-[({[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸或其药学上可接受的盐；2)({4’-[({[1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸或其药学上可接受的盐；3){[3-溴-4’-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐；4){[3-溴-4’-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐；5)N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基}-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐；6)N-{[3’-溴-4’-(H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐；7)[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸或其药学上可接受的盐；8)2-[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；9)N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐；10)1-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐；11)N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-1-苯并呋喃-3-甲酰胺或其药学上接受的盐；12)N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐；13)[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸或其药学上可接受的盐；14)2-丁基-N-[4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]-1-苯并呋喃-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐；15)3-苯基-2-[(4’-{[(4’-丙基-1，1’-联苯-4-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐；16)2-[(4’-{[5-(4-氯苯基)-2-糠酰]氨基-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；17){[4’-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐；18){[4’-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐；19)2-({4’-[(9H-芴-4-基羰基)氨基]-1，1’-联苯-3-基}氧基)-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；20)3-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐；21)2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；22)2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；23)2-{[4’-({[5-(苯甲氧基)-1H)吲哚-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；24)2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；25)2-{[4’-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；26)3-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐；27)3-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐；28)2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；29)2-{[4’-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；30){[4’-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐；31)[(4’-{[5-(1，1’-联苯-4-基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸或其药学上可接受的盐；32)2-({4’-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1，1’-联苯-3-基}氧基)-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；33)2-{[4’-({[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；34)2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；35)2-[(4’-{[5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；36)2-[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；37)2-[(4’-{[5-(1，1’-联苯-4-基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；38)3-苯基-2-{[4’-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酰}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}丙酸或其药学上可接受的盐；39)2-{[4’-({5-[(4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-糠酰}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；40)2-({4’-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1，1’-联苯-4-基}氧基)-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；41)2-{[4’-({[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；42)2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；43)2-[(4’-{[5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；44)2-[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；45)3-苯基-2-{[4’-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酰}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}丙酸或其药学上可接受的盐；46)2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；47)2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；48)3-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐；49)3-苯基-2-[(4’-{[(2，2，5，7-四甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐；50)2-{[4’-(2-萘甲酰氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；51)2-({4’-[(6-丁氧基-2-萘甲酰基)氨基]-1，1’-联苯-4-基}氧基)-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐；52)2-[(4’-{[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐。
本发明还提供含有本发明的取代的联苯氧酸，包括那些式1-7的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂的组合物。此类组合物包括治疗或控制与PAI-1活性增加有关的疾病状态或病症的药用组合物。在某些实施方案中，所述组合物包含一种或多种取代的联苯氧酸的混合物。
某些式1-7的化合物含stereogenic碳原子或其它手性元素，因而产生立体异构体，包括对映体和非对映体。本发明包括所有式1-7的立体异构体和这些立体异构体的混合物。在本申请全文中，其中未注明不对称中心的绝对构型的产物名称应包括单一立体异构体和立体异构体的混合物。
当优选对映体时，在某些实施方案中，可提供基本上无相对对映体的对映体。因此，基本无对比对映体的对映体是指通过分离技术分离或分开的化合物，或制备的无相对对映体的化合物。本文中使用的″基本无″表示化合物由显著较高比例的一种对映体组成。在优选的实施方案中，所述化合物由至少约90％重量优选的对映体组成。在本发明的其它实施方案中，所述化合物由至少约99％重量优选的对映体组成。可通过本领域技术人员已知的任何方法包括高效液相色谱(HPLC)和形成和结晶手性盐，由外消旋混合物分离优选的对映体，或可通过本文中所述方法制备优选的对映体。例如在Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编辑，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)中描述的用于制备优选的对映体的方法。
本文中化合物的示例性盐的形式包括但不限于钠盐和钾盐。这些化合物的其它示例性盐形式包括但不限于用本领域中已知的药学上可接受的无机和有机碱或酸形成的那些盐。当本发明的化合物含有碱部分时，酸包括例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、苦杏仁酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知可接受的酸。用无机碱制备的盐形式包括理论上可接受的碱金属或碱土金属例如钠、钾、锂、镁、钙等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。可结束的有机碱包括胺，例如苄胺、单、二和三烷基胺，优选具有1-6个碳原子，更优选1-3个碳原子的烷基的那些胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、单、二-和三乙醇胺。示例性盐还包括含至多6个碳原子的亚烷基二胺，例如六亚甲基二胺；含至多6个碳原子的饱和或不饱和环状碱，包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪及其N-烷基和N-羟烷基衍生物，例如N-甲基吗啉和N-(2-羟乙基)-哌啶或吡啶。还可形成季盐，例如四烷基形式，例如四甲基形式、烷基-链烷醇形式，例如甲基-三乙醇或三甲基-一乙醇形式和环状铵盐形式，例如N-甲基吡啶、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉、N，N-二甲基吗啉、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉或N，N-二甲基-哌啶盐形式。可用式1-7的酸性化合物和本领域已知的方法制备这些盐形式。
本发明化合物的示例性酯形式包括但不限于具有从1至6个碳原子的直链烷基酯或含有1至6个碳原子的支链烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯、环烷基酯、烷芳基酯、苯甲基酯等。其它的示例性酯包括但不限于那些式-COOR13的酯其中R13选自下式 其中R14、R15、R16和R17独立地选自氢、从1至10个碳原子的烷基、从6至12个碳原子的芳基、从6至12个碳原子的芳基烷基；杂芳基或烷基杂芳基，其中所述杂芳基环通过1至6个碳原子的烷基链连接。
根据本发明，酸和酸类似物被定义为供给质子或氢的基团。本发明的示例性酸类似物或酸模拟物(mimetics)包括药学上有用的羧酸和本领域已知的酸类似物或酸模拟物，例如那些在R.Silverman，TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action(药物设计和药物作用的生物化学)，Academic Press(1992)及其它中描述的酸。示例性酸类似物或酸模拟物包括但不限于以下实例，四唑、特窗酸或具有下式的基团
其中R18是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烯基、-CH2-(C3-C6环烯基)、任选取代的芳基或杂芳基或任选取代的-C1-C6烷基-芳基或-C1-C6烷基-杂芳基，该芳基和杂芳基如本文定义。在一些实施方案中，R18是芳烷基或杂芳基烷基。
本发明优选的化合物抑制PAI-1活性。因此，这些化合物可用于治疗包括防止、抑制和/或缓解患者的PAI-1相关疾病，包括例如治疗非胰岛素依赖型糖尿病；治疗心血管病和治疗与冠状动脉和脑血管病有关的血栓形成事件。用本发明方法，熟练医疗从业者会知道如何将本发明的化合物(包括那些式1-7表示的化合物)给予患有与PAI-1活性或表达增加有关的任何疾病例如糖尿病或心血管病的患者，以有效治疗该疾病。
在一个示例性实施方案中，给予患者本发明的化合物以便治疗涉及血栓形成和促血栓形成状态的疾病过程，血栓形成和促血栓形成状态包括但不限于形成动脉粥样硬化噬斑、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合征、肺血栓、脑血栓、手术(例如关节和髋置换)所致血栓栓塞并发症和外周动脉闭塞。
可用本发明取代的化合物治疗患者与PAI-1活性或表达增加有关的任何疾病。示例性疾病和病症包括中风，例如与心房纤维性颤动有关或由心房纤维性颤动导致的中风；与胞外基质蓄积有关的疾病，包括但不限于肾纤维化、慢性阻塞性肺病、多囊卵巢综合征、再狭窄、肾血管病(renovascular)和器官移植排斥；与新血管形成有关的疾病，包括但不限于糖尿病性视网膜病；阿尔茨海默氏病，例如通过使患者中血纤维蛋白溶酶浓度水平增加或恢复正常；骨髓完全发育时的骨髓纤维变性，例如通过调节基质细胞增生和在胞外基质蛋白增加；糖尿病性肾病和与肾病有关的肾透析；恶性肿瘤和癌症，包括但不限于白血病、乳腺癌和卵巢癌；肿瘤，包括但不限于脂肉瘤和上皮瘤；败血症；肥胖；胰岛素抵抗；增殖性疾病包括但不限于银屑病；与异常凝血体内平衡有关的病症；低级血管炎症；脑血管病；高血压；痴呆；骨质疏松；关节炎；呼吸疾病，例如哮喘；心力衰竭；心律失常；绞痛包括但不限于心绞痛；动脉粥样硬化和后遗症；肾衰竭；多发性硬化症；骨质疏松；骨质减少；痴呆；外周血管病；外周动脉病；急性血管综合征；微血管病包括但不限于肾病、神经病、视网膜病和肾病综合征；高血压；I和II型糖尿病和相关疾病；高血糖；高胰岛素血；恶性损害(malignant lesions)；恶性前损害(premalignant lesions)；胃肠恶性肿瘤；冠心病，包括但不限于一级和二级预防心肌梗死、稳定性和非稳定性绞痛、一级预防冠心病发作、二级预防心血管事件；和炎性疾病，它们包括但不限于败血症休克和与感染有关的血管损伤。
本发明化合物也可与第二种治疗药物联合给予患者，它们包括但不限于促血栓溶解(prothrombolytic)、溶解纤维蛋白和抗凝血药物，或与其它疗法例如含蛋白酶抑制剂的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)联合治疗由感染HIV-1患者的纤维蛋白溶解损害和超凝固性产生的疾病。在某些实施方案中，可与涉及维持血管开放的过程或方法联合给予和/或按照涉及维持血管开放的过程或方法给予本发明化合物，这些方法包括但不限于血管手术、血管移植物和移植片固定模开放、器官、组织和细胞植入和移殖。本发明化合物也可用于处理用于透析、流体相血液储存、尤其离体血小板凝集的血液和血液制品。本发明化合物也可作为激素替代药物给予患者，或减少炎性标记物或C-活性蛋白。可给予这些化合物以改善凝血的体内平衡，改善内皮功能，或用作局部使用治愈损伤例如防止结疤。可给予患者本发明化合物，以减少经历心肌换血管术方法的风险。在医院环境中进行血化学分析时，也可将本发明化合物加入人血浆中测定其纤维蛋白溶解能力。在某些实施方案中，本发明化合物可用作鉴定转移性肿瘤的显影剂。
C.合成取代的联苯氧酸有机合成领域技术人员可用使用易得试剂和原料的常规方法制备本发明化合物。可用以下合成流程制备本发明的代表性化合物。熟练业者会知道如何利用这些方法步骤的各种形式，这些形式在本领域中是熟知的。在以下反应方案中，取代基选自上文定义的基团。
方案1
方案2 方案3对于N-R1衍生物

方案4
方案5 D.作为药用组分的取代的联苯氧酸本发明提供作为药物的取代的联苯氧酸。在优选实施方案中，将本发明的化合物配制成药物，用于例如通过抑制患者的PAI-1活性治疗与PAI-1活性增加有关的疾病。
一般而言，可通过本领域中任何已知给予治疗药物的方法给予作为药物组分的本发明的化合物。这些给药方法包括口服、含服、局部、全身(例如透皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外(例如肌内、皮下或静脉内注射)。这些组合物可采用片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、乳液、糖浆、酏剂、气雾剂或任何其它适当组合物的形式；且含有与至少一种药学上可接受的赋型剂联合的至少一种本发明化合物。本领域普通技术人员熟知适宜的赋型剂，可在此类标准参考书如Alfonso ARRemington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，EastonPA，1985中找到这些赋型剂以及配制组合物的方法。尤其用于注射溶液的适宜的液体载体包括水、盐水溶液、葡萄糖水溶液和二醇。在本发明的一些实施方案中，适用于实施本发明的取代的联苯氧酸可单独或与至少一种本发明的其它化合物联合给予。适用于实施本发明的取代的联苯氧酸也可与至少一种用于治疗所述疾病的其它常规药物一起给予。
本发明的含水混悬液可含与适宜制备含水混悬液的赋型剂混合的取代的联苯氧酸。此类赋型剂可包括悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶、阿拉伯胶和分散剂或湿润剂例如自然生成的磷脂(如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合物(如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。水混悬液也可含一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、阿司帕坦或糖精。可调节剂型的克分渗透压浓度。
可通过使取代的联苯氧酸悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油例如液体石蜡中；或悬浮在它们的混合物中配制油混悬液。油混悬液可含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如甘油、山梨醇或蔗糖提供爽口的口服制剂。可通过加入抗氧剂例如抗坏血酸保存这些剂型。参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.28193-102，1997中的一个注射油溶媒的实例。本发明的药用剂型也可是水包油乳液的形式。油相可以是上述植物油或矿物油或它们的混合物。适宜的乳化剂包括天然产生的胶例如阿拉伯胶和黄芪胶、天然产生的磷脂例如大豆卵磷脂、衍自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如山梨醇酐单油酸酯及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳液，如在糖浆和酏剂剂型中也可含甜味剂和矫味剂。此类剂型也可含缓和剂、防腐剂或着色剂。
可选择单独化合物或与其它适宜的成分联合制备成通过吸入给药的气雾剂制剂(即它们可以是“雾状”)。可将气雾剂制剂置于加压的可接受的抛射剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。
用于肠胃外例如通过关节内、静脉内、肌内、皮内、腹膜内和皮下途径给药的制剂包括水和非水等渗无菌注射液，它可含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、使剂型与预定接受者血液等渗的溶质和可包含悬浮剂、稳定剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水和非水无菌混悬液。在可使用的可接受的溶媒和溶剂中，有水、林格氏液、等渗氯化钠。此外，通常可将无菌固定油用作溶剂或悬浮溶媒。为此目的，可使用任何调和固定油包括合成单或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸同样可用于注射制剂。这些溶液是无菌，通常不含不需要的物质。当化合物足够可溶时，可使用或不使用合适的有机溶剂例如丙二醇和聚乙二醇将它们直接溶于正常盐水。可在水溶性淀粉或羧甲基纤维素钠，或在适宜的油例如花生油中制备细分散的化合物分散体。可通过常规的、熟知的消毒技术将这些制剂消毒。需要时，所述剂型可含接近生理条件的药学上可接受的辅助物质例如pH调节、缓冲剂、毒性(toxicity)调节剂例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。取代的联苯氧酸在这些制剂中的浓度可大不相同，主要根据流体体积、粘性、体重等，按照具体选择的给药途径和患者的需要选择。用于IV给药的制剂可以是无菌注射制剂，例如无菌注射水或油混悬液。可按已知技术，用那些适宜的分散剂、湿润剂和悬浮剂配制混悬液。无菌注射制剂也可以是无菌注射液，或无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂例如1，3-丁二醇溶液的混悬液。推荐所述剂型可以以密封的单位剂量或多个剂量容器例如安瓿和小瓶中呈现。
可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备注射液和混悬液。
可口服适用于实施本发明的的化合物。组合物中本发明化合物的量可取决于组合物的类型、单位剂量大小、赋型剂种类和本领域普通技术人员熟知的其它因素，可以很不相同。一般而言，最终组合物可含例如0.000001％重量(％w)-10％w所述化合物，优选0.00001％w-1％w，其余是赋型剂。
可用本领域中熟知的适用于口服给予的剂型，用药学上可接受的载体配制口服给药的药物制剂。此类载体可使药物制剂配制成单位剂型，例如适宜患者消化的片剂、丸剂、散剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、结晶浆液、混悬液等。适宜口服的制剂可包括以下剂型(a)溶液，例如悬浮于稀释剂例如水、盐水或PEG 400的有效量的包装核酸；(b)各自含为液体、固体、颗粒或明胶的预定量活性成分的胶囊、小药囊或片剂；(c)适当液体的混悬液；和(d)合适的乳液。
可通过使本发明化合物和固体赋型剂混和，任选粉碎得到的混合物，处理颗粒混合物，酌情加入适宜的其它化合物后得到片剂或糖衣锭剂核，得到口服使用的药用制剂。适宜的固体赋型剂是糖类或蛋白质填充剂，包括但不限于糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素或羧甲基纤维素钠；和胶质包括阿拉伯胶和黄芪胶；以及蛋白质例如明胶和胶原。如果需要，加入崩解剂或增溶剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐例如藻酸钠。片剂形式可包括一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋型剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂、染料、崩解剂和药学上可接受的可配伍的载体。锭剂形式可包括在矫味剂例如蔗糖中的活性成分、在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖中含活性成分的锭剂、含除活性成分之外的本领域中已知的载体的阿拉伯胶乳液、凝胶等。
也可以以用于直肠给药的栓剂形式给予本发明的化合物。可通过将药物与适宜的非刺激性赋型剂混和制备这些制剂，这些赋型剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，因而在直肠中熔化而释放出药物。此类物质是可可豆脂和聚乙二醇。
也可通过鼻内、眼内、阴道内和直肠内途径，包括栓剂、吸入剂、粉末和气雾剂制剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-111，1995)给予本发明化合物。
可通过局部途径将配制成涂药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、霜剂。软膏、糊剂、凝胶、涂剂、粉末和气雾剂的本发明的化合物透皮递药。
微囊化物质也可和本发明化合物一起使用，术语“组合物”应包括与微囊化物质联合的含或不含其它载体的活性成分的制剂。例如，本发明化合物也可以作为用于体内缓释的微球传递。在一个实施方案中，可通过透皮注射在皮下缓慢释放的含药物的微球(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.第7版623-645，1995；作为可生物降解的和可注射的凝胶制剂(参见例如Gao，Pharm.Res.12857-863，1995)；或作为口服的微球(参见例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)给予微球。透皮和皮内途径提供数周或数月的恒定释药。扁囊剂也可用于递送本发明化合物例如抗动脉动脉粥样硬化药。
在另一个实施方案中，可通过使用与细胞膜融合或被胞饮(endocytosed)的脂质体即通过使用与脂质体连接，或直接和与在胞饮中产生的细胞的表面膜蛋白受体结合的寡核苷酸连接的配体递送本发明化合物。通过使用脂质体，尤其当脂质体表面携带靶细胞的特异性配体，或另外优先导向专一器官时，可在体内将化合物集中递送到靶细胞中(参见例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
在其它情形中，优选的制剂可以是冻干粉末，该粉末在pH 4.5-5.5范围内可含例如以下任何一种成分或全部成分1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇，临用前与缓冲液混和。
除取代的联苯氧酸外，本发明的组合物还可任选含至少一种可用于治疗与PAI-1活性增加有关的疾病或病症的其它治疗药物。
药用组合物通常配制为无菌、基本上等渗并完全符合美国食品与药品管理局的药品生产质量管理规范。
E.确定取代的联苯氧酸的剂量方案本发明提供用取代的联苯氧酸抑制患者的PAI-1活性，治疗与PAI-1活性增加有关的疾病或病症的方法。
用于治疗目的时，可按单次大剂量递药，通过长时间连续递药(例如连续透皮、粘膜或静脉递药)，或按重复给药方案(例如每小时、每日或每周重复给药方案)，给予患者本文中公开的组合物或化合物。可按例如每日一次或多次，每周三次或每周一次给予本发明的药物制剂。在本发明的示例性实施方案中，每日一次或两次通过口服给予本发明的药物制剂。
在本文中，生物学活性药物的治疗有效剂量可包括能产生缓解与PAI-1活性增加有关的一种或多种症状或可检测病症的临床显著结果的在长期治疗方案中的重复剂量。在本文中，通常根据动物模型研究，随后通过人临床试验确定有效剂量，病受测定明显减少患者的目标暴露症状和病症的发生或严重程度的有效剂量和给药方案的指导。该方面的适宜的模型包括例如小鼠、大鼠、猪、猫科动物、非人灵长类动物和本领域中已知的其它公认的动物模型受试者。或者，有效剂量可用体外模型测定(例如免疫学和组织病理学测定法)。用此类模型，通常仅需要普通计算和调整以确定给予治疗有效量的生物活性药物(例如鼻内有效、透皮有效、静脉内有效或肌内有效发挥所需反应的量)的适当浓度和剂量。在备选的实施方案中，“有效量”或“治疗有效量”的生物活性药物可完全抑制或提高与以上阐述的疾病或病症有关的一种或多种选择的生物学活性，用于治疗或诊断目的。
生物活性药物的实际剂量的变化当然取决于因素例如暴露程度和患者的具体状态(例如患者年龄、体重、健康、症状的严重程度、敏感因素等)、给药次数和途径，以及同时给予的其它药物或治疗。可调整剂量方案，提供最佳预防或治疗反应。本文中的“治疗有效量”表示给予时可产生作用的剂量。更具体地说，优选本发明化合物的治疗有效剂量缓解与PAI-1活性增加有关的疾病的症状、并发症或生化指标。确切的剂量取决于治疗目的，本领域技术人员可用已知技术(参见例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology of PharmaceuticalCompounding；和Pickar，1999，Dosage Calculations)确定。治疗有效剂量也是其中活性药物的治疗有益作用在临床条件下超过其任何毒性和有害副作用的一种剂量。还要指出，应评价用于每一个具体患者的具体剂量方案，按个体需要和给予或监督给予这些化合物的人的专业判断随时调整。
在本发明的示例性实施方案中，制备用于标准给药方案的化合物单位制剂。这样在医师的指导下，可容易将组合物细分为更小的剂量。例如，单位剂量可由袋装粉末、小瓶或安瓿组成，且优选以胶囊或片剂形式组成。根据患者的具体需要，存在于这些组合物的单位制剂中的活性化合物的存在量可以例如约1克-约15克或更多，用于每日单次或多次给药。通过用约1克的最小日剂量开始治疗，可用PAI-1血水平和患者症状缓解分析确定需要大剂量还是小剂量。可按约0.1mg/kg/日-约1,000mg/kg/日口服剂量有效给予本发明化合物。优选给药剂量为约10mg/kg/日-约600mg/kg/日，更优选约25-约200mg/kg/日，而甚至更优选约50mg/kg/日-约100mg/kg/日。
在某些实施方案中，本发明涉及式1-7化合物的前药。本文中使用的术语“前药”表示可在体内通过代谢方式(例如通过水解)转化为式1-7化合物的化合物。本领域中已知各种形式的前药，例如在例如Bundgaard，(编辑)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(编辑)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(编辑)。″Design and Application of Prodrugs，Textbook of DrugDesign and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journalof Drug Delivery Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.ofPharmaceutical Sciences，77285以及下列等等(1988)；和Higuchi和Stella(编辑)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society(1975)中论述的那些前药。
F药剂盒当将含有本发明化合物的药物在适宜的载体中配制后，可将其置于适当的容器中，标注用于治疗PAI-1相关疾病例如白血病。此外，也可将另一种含至少一种用于治疗PAI-1相关疾病的其它治疗剂的药物置于容器中，标注所治疗的适应症。或者，可将有本发明化合物和至少一种可用于治疗PAI-1相关疾病的其它治疗剂的单一药物置于适当的容器中，标注治疗用途。对于给予含有取代的联苯氧酸的药物以及在单一药物中含有取代的联苯氧酸和至少一种可用于治疗PAI-1相关疾病的其它治疗剂的药物，这种标注应包括例如关于给药量、次数和方法的说明书。同样，对于给予用容器提供的多种药物，这种标注应包括例如每种药物的给药量、给药次数和方法的说明书。
实施例化合物1-58的合成各自在实施例1-58中描述。
实施例1合成({4’-[({[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸步骤14’-氨甲基-联苯-4-醇。在室温和氮气下，经30分钟将150mL无水THF中的4’-羟基-联苯-4-腈(10.00g，51.2mmol)滴加入LAH(2.91g，76.7mmol)在200mL无水THF中的悬浮液中。添加后使反应物回流20小时(过夜)。按先后次序滴加2.91mL水、2.91mL的15％KOH和8.73mL水。在室温搅拌反应物30分钟。过滤除去固体并在减压下干燥产生不需另外纯化即用于下一步骤的黄色固体。
步骤24-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4’-羟基-1，1’-联苯。在氮气下将前一步骤制备的4’-氨甲基-联苯-4-醇(51.2mmol)在500mL无水DMF中的悬浮液在60℃加热10分钟然后冷却至室温。加入三乙胺(7.14mL，51.2mmol)。用2小时向其中滴加100mL无水DMF中的二碳酸二-叔-丁基酯(10.07g，46.1mmol)。添加后在室温搅拌反应物17小时(过夜)。过滤除去固体并且滤液在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层、用水冲洗多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到10.23g黄色油。该油在1Kg硅胶(230-400筛目)上纯化，用二氯甲烷至15％乙酸乙酯-二氯甲烷作洗脱液，得到4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4’-羟基-1，1’-联苯(3.40g，22％)灰白色固体，熔点147-149℃。C18H21NO3的元素分析计算值C，72.22；H，7.07；N，4.68。实测值C，70.91；H，7.03；N，4.56。
步骤3[(4’-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]-乙酸甲基酯。在室温和氮气下，将前一步骤制备的4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4’-羟基-1，1’-联苯(2.05g，6.85mmol)、溴乙酸甲基酯(648μL，6.85mmol)和碳酸钾(4.73g，34.2mmol)的混合物在50mLDMF中搅拌超过20小时(过夜)。反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到[(4’-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸甲基酯(2.46g，97％)灰白色固体，熔点111-113℃。C21H25NO5的元素分析计算值C，67.91；H，6.78；N，3.77。实测值C，67.70；H，6.74；N，3.72。
步骤44’-甲氧基羰基甲氧基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物。在室温下将氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液(100mL)加入前一步骤制备的甲基[(4’-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸酯(1.42g，3.81mmol)的100mL乙酸乙酯溶液。在室温搅拌反应物22小时。过滤收集固体并在减压下干燥产生4’-甲氧基羰基甲氧基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物(1.11g，95％)白色固体，MS(EI)m/z271M+。C16H17NO3·HCl的元素分析计算值C，62.44；H，5.89；N，4.55。实测值C，62.07；H，5.89；N，4.46。
步骤5({4’-[({[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}-氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸甲基酯。在室温和氮气下，将三乙胺(275μL，1.97mmol)加入到1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(272mg，0.992mmol)和前一步骤制备的4’-甲氧基羰基甲氧基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物(304mg，0.986mmol)在20mL二氯甲烷的混合物中。在室温搅拌反应物6小时。反应物用水、5％NaHCO3提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到({4’-[({[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸甲基酯(508mg，100％)白色固体，熔点174-176℃。C27H22F3N3O4+0.07CH2Cl2的元素分析计算值C，63.08；H，4.33；N，8.15。实测值C，63.01；H，4.17；N，8.16。
步骤6({4’-[({[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)-甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸。在室温下将前一步骤制备的({4’-[({[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸甲基酯(284mg，0.557mmol)和1N NaOH(668μL，0.668mmol)的混合物在20mL THF和10mL水中搅拌20小时(过夜)。添加668μL的1N HCl酸化反应物，然后在减压下浓缩除去THF。过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(249mg，89％)白色固体，MS(APCI)m/z 496[M+H]+。C26H20F3N3O4+0.38H2O的元素分析计算值C，62.17；H，4.17；N，8.37。实测值C，61.91；H，4.08；N，8.00。
实施例2合成({4’-[({[1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸。
步骤1{[4’-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}-甲基)-[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸甲基酯。在室温和氮气下，将三乙胺(274μL，1.97mmol)加入到1苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰氯(249mg，1.00mmol)和实施例1步骤4制备的4’-甲氧基羰基甲氧基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物(303mg，0.983mmol)在20mL二氯甲烷的混合物中。在室温搅拌反应物5小时。反应物用水、5％NaHCO3提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到500mg白色固体。该固体从乙酸乙酯增中重结晶，得到({4’-[({[1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸甲基酯(353mg，73％)白色固体，熔点176-178℃。C29H29N3O4+0.13EtOAc的元素分析计算值C，71.63；H，6.12；N，8.49。实测值C，71.43；H，6.15；N，8.48。
步骤2({4’-[({[1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基]-[1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸。在室温将前一步骤制备的甲基({4’-[({[1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸酯(250mg，0.517mmol)和1N NaOH(620μL，0.620mmol)的混合物在40mL THF和20mL水中搅拌19小时(过夜)。加入620μL的1N HCl酸化反应物，然后在减压下浓缩除去THF。过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(214mg，87％)白色固体，熔点190-192℃。C28H27N3O4+0.43H2O的元素分析计算值C，70.46；H，5.88；N，8.80。实测值C，70.37；H，5.98；N，8.44。
实施例3合成{[3-溴-4’-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸。
步骤1(3’-溴-4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯。在室温和氮气下，用6.5小时将100mL二氯甲烷中的三溴苯甲基三甲铵(4.13g，10.6mmol)滴加入实施例1步骤2制备的4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-4’-羟基-1，1’-联苯(3.17g，10.6mmol)和碳酸钙(3.18g，31.8mmol)在300mL二氯甲烷和120mL甲醇中的混合物中。添加后在室温搅拌反应物过夜。通过TLC剩余一些起始原料。加入额外量的三溴苯甲基三甲铵直至极少或无起始原料剩余。反应物用水分配。过滤除去每层中不可溶的原料。分离水层并用二氯甲烷提取3次。干燥(MgSO4)合并的有机提取液并在减压下除去溶剂，得到4.22g白色固体泡沫。该原料在1Kg硅胶(230-400筛目)上纯化，用二氯甲烷至6％乙酸乙酯-二氯甲烷作洗脱液，得到(3’-溴-4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯(2.36g，59％)淡黄色固体，熔点113-117℃。C18H20BrNO3的元素分析计算值C，57.16；H，5.33；N，3.70。实测值C，56.36；H，5.07；N，3.48。
步骤2[(3-溴-4’-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸甲基酯。在室温和氮气下，将前一步骤制备的(3’-溴-4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯(1.50g，3.97mmol)、溴乙酸甲基酯(376μL，3.97mmol)和碳酸钾(2.74g，19.86mmol)的混合物在50mL DMF中搅拌19小时(过夜)。反应物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层、用水提取5次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到[(3-溴-4’-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸甲基酯(1.67g，93％)白色固体，熔点96-98℃。C21H24BrNO5的元素分析计算值C，56.01；H，5.37；N，3.11。实测值C，55.47；H，5.40；N，3.00。
步骤33’-溴-4’-甲氧基羰基甲氧基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物。在室温将氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液(80mL)加入到前一步骤制备的[(3-溴-4’-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸甲基酯(1.45g，3.22mmol)在50mL乙酸乙酯的溶液中。在室温搅拌反应物20小时(过夜)。过滤收集固体并在减压下干燥，得到3’-溴-4’-甲氧基羰基甲氧基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物(1.18g，94％)白色固体，熔点228-229℃。C16H16BrNO3+HCl的元素分析计算值C，49.70；H，4.43；N，3.62。实测值C，49.13；H，4.27；N，3.58。
步骤4{[3-溴-4’-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]-氨基}-甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸甲基酯。在室温和氮气下，将三乙胺(217μL，1.56mmol)加入到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰氯(214mg，0.86mmol)和前一步骤制备的3’-溴-4’-甲氧基羰基甲氧基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物(300mg，0.78mmol)在25mL二氯甲烷的混合物中。在室温搅拌反应物19小时(过夜)。用水、5％NaHCO3提取反应物，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到435mg白色固体。该固体从异丙醇中重结晶，得到{[3-溴-4’-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸甲基酯(279mg，62％)白色固体，熔点125-127℃。C29H28BrN3O4的元素分析计算值C，61.93；H，5.02；N，7.47。实测值C，61.56；H，4.92；N，7.42。
步骤5{[3-溴-4’-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}-甲基)-[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸。将前一步骤制备的{[3-溴-4’-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸甲基酯(205mg，0.36mmol)在40mL甲醇和10mL水中加热使固体溶解。停止加热后在仍温热时加入1N NaOH(437μL，0.44mmol)并搅拌混合物4小时。添加437μL1N HCl酸化反应物，然后在减压下浓缩除去甲醇。过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(186mg，93％)白色固体，熔点204-206℃。C28H26BrN3O4·0.11 H2O的元素分析计算值C，61.10；H，4.80；N，7.63。实测值C，60.49；H，4.55；N，7.60。
实施例4合成{[3-溴-4’-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸。
步骤12-丁基-苯并呋喃-3-羧酸。在室温和氮气下，用30分钟将50mL无水二硫化碳中的草酰氯(9.9mL，113mmol)加入氯化铝(18.2g，136mmol)在400mL无水二硫化碳的悬浮液中。添加后在室温搅拌反应物15分钟。然后滴加50mL无水二硫化碳中的2-丁基-苯并呋喃(20.0mL，113mmol)。添加后回流反应物2小时。冷却至室温后，将50mL 1N HCl滴加入反应物中(放热)。从紫色浆状物中倾析二硫化碳。用二氯甲烷提取浆状物，与二硫化碳溶液结合并在减压下除去溶剂。残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并用二氯甲烷提取水层2次。干燥(MgSO4)合并的提取液并在减压下除去溶剂。使残留物溶于300mL THF和300mL 1N NaOH并在室温搅拌混合物16小时(过夜)。在减压下除去THF并且残留物在二氯甲烷和水之间分配。添加饱和NaCl分离形成的乳状液。分离有机层后，用二氯甲烷提取水层2次。过滤水层除去一些悬浮的固体，然后用10％MeOH-CH2Cl2分配并用1N HCl酸化。分离有机层并用10％MeOH-CH2Cl2提取水层2次。干燥(MgSO4)合并的提取液并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸(11.50g，47％)深黄色固体，熔点106-110℃。C13H14O3的元素分析计算值C，71.54；H，6.47；N，0.00。实测值C，70.79；H，6.45；N，0.01。
步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酰氯。在室温和氮气下，将草酰氯(460μL，5.27mmol)加入前一步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-羧酸(230mg，1.05mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液。添加后加入催化量DMF并在室温搅拌反应物1.5小时。在减压下除去溶剂，得到棕色油。使油溶于苯并在减压下除去溶剂，得到棕色油状2-丁基-苯并呋喃-3-甲酰氯。该原料不需另外纯化立即用于下一反应。
步骤3{[3-溴-4’-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}甲基)-[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸甲基酯。在室温和氮气下，将三乙胺(293μL，2.10mmol)加入前一步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酰氯(1.05mmol)和实施例3步骤3制备的3’-溴-4’-甲氧基羰基甲氧基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物(405mg，1.05mmol)在35mL二氯甲烷的混合物中。在室温搅拌反应物19小时(过夜)。用水、5％NaHCO3提取反应物，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到562mg棕色固体。该固体在90gKP-SIL 60Biotage柱上用3∶1二氯甲烷∶己烷至二氯甲烷作洗脱液纯化产生{[3-溴-4’-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸甲基酯(404mg，70％)黄色固体，熔点131-134℃。C29H28BrNO5的元素分析计算值C，63.28；H，5.13；N，2.54。实测值C，62.97；H，5.02；N，2.54。
步骤4{[3-溴-4’-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}甲基)-[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸。将前一步骤制备的{[3-溴-4’-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸甲基酯(314mg，0.57mmol)在100mL甲醇和10mL水中加热使固体溶解。停止加热后在仍温热时加入1N NaOH(684μL，0.68mmol)并搅拌混合物，直至TLC监测反应完成。添加715μL 1N HCl酸化反应物，然后在减压下浓缩除去甲醇。过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(270mg，87％)淡褐色固体，熔点175-190℃。C28H26BrNO5·0.40H2O的元素分析计算值C，61.87；H，4.97；N，2.58。实测值C，61.35；H，4.64；N，2.51。
实施例5合成N-{[3’-溴-4’-(H-四唑-5-基甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基}-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺。
步骤13’-溴-4’-羟基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物。在室温下将无水盐酸在乙酸乙酯的饱和溶液(75mL)加入实施例3步骤1制备的(3’-溴-4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯(2.01g，5.32mmol)在75mL乙酸乙酯的溶液中。在室温搅拌反应物19小时(过夜)。过滤除去固体并在减压下干燥，得到3’-溴-4’-羟基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物(1.65g，99％)淡黄色固体，熔点278-281℃。C13H12BrNO·HCl的元素分析计算值C，49.63；H，4.17；N，4.45。实测值C，49.07；H，3.99；N，4.39。
步骤2N-[(3’-溴-4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)甲基]-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺。在冰浴温度和氮气下，用1小时将1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰氯(478mg，1.92mmol)的10mL二氯甲烷溶液滴加入前一步骤制备的3’-溴-4’-羟基-联苯-4-基甲基-铵；氯化物(605mg，1.92mmol)在40mL无水吡啶中的溶液。添加后在冰浴温度搅拌反应物2.5小时。撤除冰浴并继续搅拌17小时(过夜)。过滤除去固体并在减压下浓缩滤液除去大部分吡啶。反应物在10％甲醇二氯甲烷中吸收，用1NHCl、5％NaHCO3提取，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到702mg黄色泡沫。该泡沫在500g硅胶(230-400筛目)上用1∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脱液纯化产生352mg白色固体。该固体从异丙醇中重结晶，得到N-[(3’-溴-4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)甲基]-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺(221mg，23％)淡紫色固体，熔点184-186℃。C26H24BrN3O2的元素分析计算值C，63.68；H，4.93；N，8.57。实测值C，63.29；H，4.74；N，8.53。
步骤3N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基}-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺)。在室温和氮气下，将前一步骤制备的N-[(3’-溴-4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)甲基]-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺(173mg，0.35mmol)、溴乙腈(30μL，0.43mmol)和碳酸钾(245mg，1.78mmol)的混合物在5mL DMF中搅拌16小时(过夜)。反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基}-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺(186mg，100％)黄色固体，熔点102-109℃。C28H25BrN4O2的元素分析计算值C，63.52；H，4.76；N，10.58。实测值C，61.03；H，4.76；N，10.02。
步骤4N-{[3’-溴-4’-(H-四唑-5-基甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基}-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺。在100℃和氮气下，将前一步骤制备的N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基}-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺(130mg，0.25mmol)、叠氮化钠(48mg，0.74mmol)和氯化铵(39mg，0.73mmol)的混合物搅拌7.5小时。用水稀释反应物，添加最小量的1N NaOH使其碱化并用乙酸乙酯提取多次。用1N HCl酸化水层。过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(100mg，71％)白色固体，熔点159-163℃。C28H26BrN7O2·0.22 H2O的元素分析计算值C，58.34；H，4.62；N，17.01。实测值C，58.08；H，4.43；N，17.16。
实施例6合成N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。
步骤14’-甲氧基-1，1’-联苯-4-腈。在室温和氮气下，将4’-羟基-1，1’-联苯-4-腈(1.01g，5.18mmol)、碘甲烷(484μL，7.77mmol)和碳酸钾(2.15g，15.53mmol)的混合物在25mL丙酮中搅拌23小时。在减压下除去丙酮并且残留物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到996mg淡褐色固体。该固体从异丙醇中重结晶，得到4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-腈(735mg，68％)淡褐色固体，熔点99-102℃。C14H11NO的元素分析计算值C，80.36；H，5.30；N，6.69。实测值C，78.98；H，5.10；N，6.25。
步骤24’-甲氧基-1，1’-联苯-4-甲醛(carbaldehyde)。在冰浴温度和氮气下，用1小时将氢化二异丁基-铝(86mL的1M二氯甲烷溶液，86mmol)滴加入前一步骤制备的4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-腈(15.0g，71.7mmol)在500mL二氯甲烷中的溶液。添加后撤除冰浴并在室温搅拌反应物1小时。通过TLC监测剩余的起始原料。反应物冷却至冰浴温度并用1小时滴加另外60mL(60mmol)氢化二异丁基铝。添加后在室温搅拌反应物16小时。在室温缓慢加入2N HCl直至反应物为酸性。加入另外的水和二氯甲烷并过滤混合物。然后分离有机层并用二氯甲烷提取水层多次。干燥合并的提取液(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-甲醛(12.5g，82％)淡黄色固体，MS(EI)m/z212。C14H12O2的元素分析计算值C，79.23；H，5.70；N，0.00。实测值C，77.92；H，5.87；N，0.00。
步骤33’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-甲醛。在室温和氮气下，用30分钟将40mL冰HOAc中的溴(8.2mL，0.160mol)滴加入前一步骤制备的4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-甲醛(31.0g，0.146mol)在500mL冰HOAc中的溶液。添加后在室温搅拌反应物16小时。在反应过程中有固体沉淀。可过滤收集固体。如果通过TLC固体或滤液中存在起始原料，可使固体再溶并加入另外的溴直至反应完成。当通过TLC完成反应时，加入水并过滤收集出现的固体产生3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-甲醛(40.8g，96％)白色固体，MS(ESI)m/z 290。C14H11BrO2的元素分析计算值C，57.76；H，3.81；N，0.00。实测值C，57.30；H，3.61；N，0.00。
步骤4N-[(E)-(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)次甲基(methylidene)]-N-甲基-胺。在室温和氮气下，将前一步骤制备的3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-甲醛(7.56g，26.0mmol)、甲胺(16.2mL的8.03M乙醇溶液；130mmol)和20.0g无水MgSO4的混合物在150mL二氯甲烷中搅拌22小时。过滤反应物并在减压下浓缩滤液产生N-[(E)-(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)次甲基]-N-甲胺(7.77g，98％)棕色固体，熔点115-117℃。C15H14BrNO的元素分析计算值C，59.23；H；4.64；N，4.60。实测值C，58.99；H，4.38；N，4.63。
步骤5N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲胺。在氮气下，用5分钟将前一步骤制备的N-[(E)-(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)次甲基]-N-甲胺(7.57g，24.9mmol)在300mL无水乙醇中的悬浮液加热使固体溶解。在仍温热时分批加入硼氢化钠(942mg，24,9mmol)。添加后在室温搅拌反应物18小时(过夜)。添加1N HCl使反应物酸化然后在减压下浓缩除去大部分乙醇。残留物悬浮在二氯甲烷和1NNaOH之间。过滤收集不溶的固体并在减压下干燥，得到需要产物的HCl盐(3.10g，36％)灰白色固体。分离滤液的有机层并用二氯甲烷提取水层3次。干燥合并的提取液(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲胺(4.77g，63％)黄色固体，熔点65-68℃。C15H16BrNO的元素分析计算值C，58.84；H，5.27；N，4.57。实测值C，58.96；H，5.20；N，4.53。
步骤6N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在室温和氮气下，将50mL二氯甲烷中的实施例4步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酰氯(14.7mmol)滴加入前一步骤制备的N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲胺(4.49g，14.7mmol)和三乙胺(2.05mL，14.7mmol)在150mL二氯甲烷中的溶液超过15分钟。添加后在室温搅拌反应物16小时(过夜)。用1N HCl、5％NaHCO3提取反应物，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到7.30g棕色泡沫。该泡沫在500g硅胶(230-400筛目)上用二氯甲烷作洗脱液纯化产生N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(5.53g，74％)黄色泡沫，MS(ESI)m/z 506[M+H]+。C28H28BrNO3的元素分析计算值C，66.41；H，5.57；N，2.77。实测值C，66.03；H，5.41；N，2.59。
步骤7N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在干冰-丙酮温度和氮气下，用30分钟将三溴化硼(31.8mL的1M二氯甲烷溶液；31.8mmol)滴加入前一步骤制备的N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(5.37g，10.6mmol)在150mL二氯甲烷中的溶液。添加后用冰浴代替干冰-丙酮浴并继续搅拌1.5小时。在冰浴温度滴加水。分离水层并用二氯甲烷提取2次。结合提取液、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(5.26g，100％)淡棕色泡沫，MS(ESI)m/z 492[M+H]+。C27H26BrNO3的元素分析计算值C，65.86；H，5.32；N，2.84。实测值C，64.98；H，5.15；N，2.63。
步骤8N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在室温和氮气下，将前一步骤制备的N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(1.60g，3.25mmol)、溴乙腈(272μL，3.90mmol)和碳酸钾(2.25g，16.3mmol)的混合物在25mL DMF中搅拌23小时。反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(1.65g，95％)棕色泡沫，MS(ESI)m/z531[M+H]+。C29H27BrN2O3的元素分析计算值C，65.54；H，5.12；N，5.27。实测值C，65.37；H，5.14；N，5.21。
步骤9N-{[3’-溴-4’-(H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在100℃和氮气下将前一步骤制备的N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(1.42g，2.68mmol)、叠氮化钠(523mg，8.05mmol)和氯化铵(433mg，8.09mmol)的混合物在30mL DMF中搅拌5小时。用50mL水稀释反应物，添加10mL 1N NaOH使其碱化并用乙酸乙酯分配。分离有机层并用乙酸乙酯提取水层多次。用20mL 1N HCl酸化水层。从水层中分离沉淀的黄色油。通过TLC监测，乙酸乙酯层包含大量产物。用1N HCl酸化乙酸乙酯层并在减压下浓缩除去乙酸乙酯。用水稀释残留物。分离沉淀的油并与先前离析的黄色油合并。使合并的油溶于二氯甲烷，用水提取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.33g，86％)淡褐色固体泡沫，MS(ESI)m/z574[M+H]+。C29H28BrN5O30.18H2O的元素分析计算值C，60.29；H，4.95；N，12.12。实测值C，59.92；H，5.10；N，12.09。
实施例7合成[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸。
步骤1[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)-氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸甲基酯。在室温和氮气下，将实施例6步骤7制备的N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(1.01g，2.04mmol)、溴乙酸甲基酯(213μL，2.25mmol)和碳酸钾(1.41g，10.2mmol)的混合物在20ml DMF中搅拌23小时(过夜)。反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸甲基酯(1.07g，93％)黄色油，MS(ESI)m/z 564[M+H]+。C30H30BrNO5的元素分析计算值C，63.83；H，5.36；N，2.48。实测值C，63.42；H，5.40；N，2.39。
步骤2[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸。在室温和氮气下，将1N NaOH(2.14mL，2.14mmol)加入前一步骤制备的[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸甲基酯(1.00g，1.78mmol)在50mL甲醇和5mL水中的溶液。添加后在室温搅拌反应物4小时。添加2.5mL 1N HCl酸化反应物，然后在减压下浓缩除去大部分甲醇。过滤收集出现的固体，用水冲洗并在减压下干燥，得到标题化合物(932mg，100％)淡棕色固体，熔点72-78℃。C29H28BrNO5·0.15H2O的元素分析计算值C，62.97；H，5.16；N，2.53。实测值C，62.71；H，5.19；N，2.39。
实施例8；合成2-[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸。
步骤12-羟基-3-苯基-丙酸甲酯。在室温使氯化氢在2-羟基-3-苯基-丙酸(10.0g，60mmol)的100mL甲醇溶液中冒泡15分钟。密封该容器，然后在室温搅拌过夜。添加5％NaHCO3碱化反应物，然后在减压下浓缩除去甲醇。用水稀释残留物并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和NaCl提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(9.7g，90％)黄色油，MS m/z 180[M]+。C10H12O3的元素分析计算值C，66.65；H，6.71；N，0.00。实测值C，66.52；H，6.86；N，0.29。
步骤23-苯基-2-三氟甲磺酰氧基-丙酸甲酯。在干冰-丙酮温度和氮气下将三乙胺(931μL，6.68mmol)加入前一步骤制备的2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(1.00g，5.57mmol)在20mL氯仿(99.9％；无乙醇)中的溶液中。然后用15分钟滴加无水三氟甲磺酸(1.03mL，6.13mmol)。撤除冷却浴并在室温搅拌反应物过夜。反应物用1N HCl、5％NaHCO3提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.53g棕色油。该油在100g硅胶(230-400筛目)上纯化，用3∶1二氯甲烷-己烷作洗脱液，得到3-苯基-2-三氟甲磺酰氧基-丙酸甲酯(1.106g，64％)澄清油。C11H11F3O5S的元素分析计算值C，42.31；H，3.55；N，0.00。实测值C，42.15；H，3.35；N，0.14。
步骤32-[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)-氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸甲基酯。在室温和氮气下，将实施例6步骤7制备的N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(1.21g，2.46mmol)、前一步骤制备的3-苯基-2-三氟甲磺酰氧基-丙酸甲酯(1.15g，3.69mmol)和碳酸铯(1.61g，4.94mmol)的混合物在50mL丙酮中搅拌19小时。在减压下浓缩反应物除去丙酮。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离水层并用乙酸乙酯提取2次。干燥(MgSO4)合并的提取液并在减压下除去溶剂，得到1.71g黄色油。该油在500g硅胶(230-400筛目)上纯化，用二氯甲烷至2％乙酸乙酯-二氯甲烷作洗脱液，得到2-[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸甲基酯(1.31g，81％)淡黄色泡沫，MS(ESI)m/z 654[M+H]+。C37H36BrNO5的元素分析计算值C，67.89；H，5.54；N，2.14。实测值C，67.19；H，5.59；N，2.01。
步骤42-[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]-甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸。在氮气下将1N NaOH(2.28mL，2.28mmol)加入前一步骤制备的2-[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸甲基酯(995mg，1.52mmol)在100mL甲醇和10mL水中的溶液。添加后使反应物回流5小时。过滤反应物、用2.5mL 1N HCl酸化并在减压下浓缩除去甲醇。过滤收集出现的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(900mg，92％)白色固体，熔点79-86℃。C36H34BrNO5的元素分析计算值C，67.50；H，5.35；N，2.19。实测值C，67.16；H，5.42；N，2.09。
实施例9合成N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。
步骤11-甲基-1H-吲哚-3-甲酰氯。在室温和氮气下，将50mL二氯甲烷中的草酰氯(7.1mL，81.4mmol)滴加入1-甲基-1H-吲哚羧酸(2.86g，16.3mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液。添加后在室温搅拌反应物直至由NMR分析确定完成反应。在减压下除去溶剂和过剩的草酰氯。用苯吸收残留物然后在减压下浓缩至干燥，得到1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰氯，其不需纯化即用于下一反应。
步骤2N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在室温和氮气下，将50mL二氯甲烷中的前一步骤制备的1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰氯(16.3mmol)滴加入实施例6步骤5制备的N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲胺(5.00g，16.3mmol)和三乙胺(2.3mL，16.3mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液。添加后在室温搅拌反应物20小时。反应物用1N HCl提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(7.4g，98％)白色固体泡沫，MS(ESI)m/z 463[M+H]+。C25H23BrN2O2的元素分析计算值C，64.80；H，5.00；N，6.05。实测值C，62.88；H，4.92；N，5.61。
步骤3N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在干冰-丙酮温度和氮气下，用30分钟将三溴化硼(44.8mL的1M二氯甲烷溶液；44mmol)滴加入前一步骤制备的N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(6.8g，14.7mmol)在150mL二氯甲烷的溶液中。添加后用冰浴代替干冰-丙酮浴并继续搅拌3小时。在冰浴温度滴加60mL水。然后反应物在额外量的二氯甲烷和水之间分配。分离水层并用二氯甲烷提取3次。干燥合并的提取液(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(4.7g，71％)固体，熔点237-239℃。C24H21BrN2O2的元素分析计算值C，64.15；H，4.71；N，6.23。实测值C，62.15；H，4.63；N，5.97。
步骤4N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在室温和氮气下，将前一步骤制备的N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(4.6g，10.2mmol)、溴乙腈(856μL，12.3mmol)和碳酸钾(7.0g，50mmol)的混合物在75ml DMF中搅拌23小时(过夜)。反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(3.4g，68％)灰白色固体，熔点202-206℃。C26H22BrN3O2的元素分析计算值C，63.94；H，4.54；N，8.60。实测值C，50.59；H，3.30；N，8.00。
步骤5N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在100℃和氮气下将前一步骤制备的N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(2.0g，4.1mmol)、叠氮钠(0.80g，12.3mmol)和氯化铵(0.66g，12.3mmol)的混合物在42mL DMF中搅拌4小时。通过TLC监测，剩余少量起始原料。加入另外0.80g(12.3mmol)叠氮钠和0.66g(12.3mmol)氯化铵并在100℃搅拌反应物3小时。冷却至室温后用65mL水稀释反应物，添加1N NaOH碱化并用乙酸乙酯提取3次。用1N HCl酸化水层。分离出最后固化的油。过滤收集固体，用水冲洗并在减压下干燥，得到标题化合物(1.6g，73％)褐色固体，熔点239℃。C26H23BrN6O2的元素分析计算值C，58.77；H，4.36；N，15.81。实测值C，57.73；H，4.40；N，15.52。
实施例10合成1-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。
步骤11-苯甲基-1H-吲哚-3-甲酰氯。在室温和氮气下，用10分钟将草酰氯(7.1mL，81.4mmol)滴加入1-苯甲基-1H-吲哚-3-羧酸(4.10g，16.3mmol)在200mL二氯甲烷中的悬浮液。当加入草酰氯时立即有气体释放并且在30分钟内固体全部溶解。加入草酰氯后在室温搅拌反应物2小时。在减压下除去溶剂和过剩的草酰氯。用苯吸收残留物，然后在减压下浓缩至干燥，得到1-苯甲基-1H-吲哚-3-甲酰氯，其不需纯化即用于下一反应。
步骤21-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在室温和氮气下，用1小时将50mL二氯甲烷中的前一步骤制备的1-苯甲基-1H-吲哚-3-甲酰氯(16.3mmol)滴加入实施例6步骤5制备的N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲胺(5.00g，16.3mmol)和三乙胺(2.28mL，16.3mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液。添加后在室温搅拌反应物16小时(过夜)。反应物用1N HCl、5％NaHCO3提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到9.02g灰白色泡沫。该泡沫在500g硅胶(230-400筛目)上纯化，用1％至8％乙酸乙酯-二氯甲烷作洗脱液，得到1-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(7.86g，89％)白色泡沫，MS(ESI)m/z 539[M+H]+。C31H27BrN2O2的元素分析计算值C，69.02；H，5.04；N，5.19。实测值C，68.34；H，5.24；N，4.86。
步骤31-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在干冰-丙酮温度和氮气，用30分钟将三溴化硼(41.4mL的1M二氯甲烷溶液；41.4mmol)滴加入前一步骤制备的1-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(7.46g，13.8mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液。添加后用冰浴代替干冰-丙酮浴并继续搅拌3.5小时。在冰浴温度滴加50mL水。然后反应物在额外量二氯甲烷和水之间分配。分离水层并用二氯甲烷提取3次。干燥(MgSO4)合并的提取液并在减压下除去溶剂，得到1-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(7.13g，98％)淡褐色固体，熔点164-170℃。C30H25BrN2O2的元素分析计算值C，68.58；H，4.80；N，5.33。实测值C，67.27；H，4.78；N，5.19。
步骤41-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在室温和氮气下，将前一步骤制备的1-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(1.60g，3.05mmol)、溴乙腈(255μL，3.66mmol)和碳酸钾(2.11g，15.30mmol)的混合物在25mL DMF中搅拌16小时(过夜)。反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(1.69g，98％)黄色泡沫，MS(ESI)m/z 564[M+H]+。C32H26BrN3O2的元素分析计算值C，68.09；H，4.64；N，7.44。实测值C，67.53；H，4.57；N，7.14。
步骤51-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在100℃和氮气下将前一步骤制备的1-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(1.56g，2.76mmol)、叠氮钠(542mg，8.34mmol)和氯化铵(446mg，8.33mmol)的混合物在30mL DMF中搅拌6小时。冷却至室温后用50mL水稀释反应物，加入10mL 1N NaOH使其碱化并用乙酸乙酯提取5次。过滤水层然后用20mL 1N HCl酸化。沉淀出油。倾析水层并且该油在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(1.22g，72％)淡黄色泡沫，MS(ESI)m/z 607[M+H]+。C32H27BrN6O2·0.08H2O的元素分析计算值C，63.12；H，4.50；N，13.80。实测值C，61.37；H，4.65；N，12.89。
实施例11合成N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。
步骤1N-苯甲基-N-[(1Z)-(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)次甲基]-胺。在室温和氮气下，将实施例6步骤3制备的3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-甲醛(19.4g，69mmol)、苄胺(38mL，345mmol)和60g无水MgSO4的混合物在400mL二氯甲烷中搅拌18小时。过滤反应物并在减压下浓缩滤液产生灰白色固体。用己烷研磨该固体并在减压下干燥，得到N-苯甲基-N-[(1Z)-(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)次甲基]胺(23.6g，88％)灰白色固体，MS(ESI)m/z 380[M+H]+。C21H18BrNO的元素分析计算值C，66.33；H，4.77；N，3.68。实测值C，63.22；H，4.85；N，4.17。
步骤2N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]胺。在氮气下加热前一步骤制备的N-苯甲基-N-[(1Z)-(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)次甲基]胺(22.2g，53.4mmol)在800mL无水乙醇中的悬浮液使固体溶化。在仍温热时缓慢加入小部分硼氢化钠(2.11g，55.8mmol)。添加后在室温搅拌反应物38小时。加入90mL 2N HCl使反应物酸化然后在减压下浓缩除去乙醇。残留物在水(400mL)和乙酸乙酯(300mL)之间悬浮然后过滤除去任何不溶的固体。分离乙酸乙酯层并用二氯甲烷提取水层2次(2×300mL)。结合提取液、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]胺(13.0g，54％)的HCl盐，熔点244-248℃。C21H20BrNO·HCl的元素分析计算值C，60.23；H，5.05；N，3.34。实测值C，56.41；H，4.63；N，2.91。
步骤3N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在室温和氮气下，用15分钟将20mL二氯甲烷中实施例4步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酰氯(16mmol)滴加入前一步骤制备的N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]胺(5.0g，11.9mmol)的HCl盐和三乙胺(4.6mL，33.0mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液。添加后在室温搅拌反应物20小时。反应物用1N HCl提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到5g黑色残留物。该残留物在硅胶(230-400筛目)上纯化，用二氯甲烷作洗脱液，得到N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(4.2g，61％)褐色固体，熔点145-148℃。C34H32BrNO3的元素分析计算值C，70.10；H，5.54；N，2.40。实测值C，69.37；H，5.39；N，2.14。
步骤4N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在干冰-丙酮温度和氮气下，用30分钟将三溴化硼(22.0mL的1M二氯甲烷溶液；22.0mmol)滴加入前一步骤制备的N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(4.2g，7.22mmol)在150mL二氯甲烷的溶液中。添加后用冰浴代替干冰-丙酮浴并继续搅拌3小时。在冰浴温度滴加水(100mL)。分离水层并用二氯甲烷提取2次。合并提取液、用饱和NaCl提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(3.1g，72％)灰白色固体，MS(ESI)m/z 568[M+H]+。C33H30BrNO3的元素分析计算值C，69.72；H，5.32；N，2.46。实测值C，68.69；H，5.42；N，2.28。
步骤5N-甲基-N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在室温和氮气下，将前一步骤制备的N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(1.5g，2.64mmol)、溴乙腈(220μL，3.16mmol)和碳酸钾(1.862g，13.5mmol)的混合物在75mL DMF中搅拌23小时。反应物在二氯甲烷和水之间分配。如果形成乳状液可加入饱和NaCl使其分离。分离有机层、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(1.1g，69％)黄色油性固体，MS(ESI)m/z 607[M+H]+。C35H31BrN2O3的元素分析计算值C，69.19；H，5.14；N，4.61。实测值C，67.76；H，5.44；N，4.29。
步骤6N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在100℃和氮气下将前一步骤制备的N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(800mg，1.3mmol)、叠氮钠(320mg，4.9mmol)和氯化铵(264mg，4.9mmol)的混合物在40mL DMF中搅拌3.5小时。通过TLC监测，剩余一些起始原料。加入另外320mg(4.9mmol)叠氮钠和264mg(4.9mmol)氯化铵并在100℃搅拌反应物4小时。用水稀释反应物，加入1N NaOH碱化并用乙酸乙酯分配。分离有机层并用乙酸乙酯提取水层多次。通过TLC分析，产物出现在乙酸乙酯层。浓缩乙酸乙酯溶液。使残留物溶于二氯甲烷并用1N HCl酸化。分离有机层、用水提取3次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(370mg，43％)白色固体，MS(ESI)m/z 650[M+H]+。C35H32BrN5O3·0.34H2O的元素分析计算值C，64.01；H，5.02；N，10.66。实测值C，62.18；H，5.32；N，9.50。
实施例12合成N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。
步骤1N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在室温和氮气下，用15分钟将60mL二氯甲烷中实施例9步骤1制备的1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰氯(16.3mmol)滴加入实施例11步骤2制备的N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]胺的HCl盐(5.0g，11.9mmol)和三乙胺(4.6mL，33mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液。添加后在室温搅拌反应物16小时。反应物用1N HCl提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(6.1g，95％)白色固体，MS(ESI)m/z 539[M+H]+。C31H27BrN2O2的元素分析计算值C，69.02；H，5.04；N，5.19。实测值C，68.55；H，5.32；N，4.99。
步骤2N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在干冰-丙酮温度和氮气下，用30分钟将三溴化硼(22.0mL的1M二氯甲烷溶液；22.0mmol)滴加入前一步骤制备的N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(4.3g，7.97mmol)在150mL二氯甲烷的溶液中。添加后用冰浴代替干冰-丙酮浴并继续搅拌3小时。在冰浴温度滴加水(100mL)。分离水层并用二氯甲烷提取2次。合并提取液、用饱和NaCl提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(3.3g，76％)白色固体，MS(ESI)m/z 525[M+H]+。C30H25BrN2O2的元素分析计算值C，68.58；H，4.80；N，5.33。实测值C，67.54；H，4.92；N，5.17。
步骤3N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在室温和氮气下，将前一步骤制备的N-苯甲基-N-[(3’-溴-4’-羟基-1，1’-联苯-4-基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(1.5g，2.85mmol)、溴乙腈(240μL，3.44mmol)和碳酸钾(1.95g，14.1mmol)的混合物在75mL DMF中搅拌23小时。反应物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(1.2g，75％)白色固体，MS(ESI)m/z 564[M+H]+。C32H26BrN3O2的元素分析计算值C，68.09；H，4.64；N，7.44。实测值C，66.78；H，4.68；N，7.19。
步骤4N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺。在100℃和氮气下将前一步骤制备的N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(氰甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺(800mg，1.4mmol)、叠氮钠(320mg，4.92mmol)和氯化铵(264mg，4.94mmol)的混合物在40mL DMF中搅拌5小时。用大约250mL水稀释反应物。过滤收集形成的固体，用水冲洗并干燥，得到390mg固体。用1N NaOH吸收固体然后用1N HCl酸化。过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(260mg，30％)白色固体，MS(ESI)m/z 607[M+H]+。C32H27BrN6O2·0.93H2O的元素分析计算值C，61.57；H，4.66；N，13.46。实测值C，60.54；H，4.89；N，12.22。
实施例13合成[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸。
步骤14’-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯。在室温和氮气下，将三乙胺(9.76mL，70mmol)加入4’-羟基-联苯-4-羧酸(15.0g，70mmol)在200mL无水DMF的溶液中。搅拌5分钟后加入碳酸钾(58.0g，420mmol)并再搅拌反应物5分钟。然后加入碘甲烷(26.0mL，420mmol)(放热反应)并搅拌反应物过夜。反应物用二氯甲烷稀释、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到4’-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯(16.26g，96％)褐色固体，熔点170-173℃。C15H14O3的元素分析计算值C，74.36；H，5.82；N，0.00。实测值C，73.97；H，5.66；N，0.03。
步骤24’-甲氧基-联苯-4-羧酸。在室温和氮气下，将1N NaOH(148.5mL，148.5mmol)加入前一步骤制备的4’-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯(12.0g，49.5mmol)在1L THF和250mL水中的溶液。添加后使反应物回流16.5小时(过夜)。冷却至接近室温后加入1N HCl使反应物酸化然后在减压下浓缩。过滤收集形成的固体并在减压下干燥形成4’-甲氧基-联苯-4-羧酸(11.11g，98％)白色固体，熔点245-250℃；MS(ESI)m/z 227[M-H]-。C14H12O3的元素分析计算值C，73.67；H，5.30；N，0.00。实测值C，69.52；H，5.01；N，0.04。
步骤34’-甲氧基-4-联苯氨基甲酸叔-丁基酯。在室温和氮气下使前一步骤制备的4’-甲氧基-联苯-4-羧酸(10.68g，46.8mmol)、三乙胺(6.52mL，46.8mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(10.08mL，46.8mmol)的混合物在200mL叔丁醇中回流7小时，然后放置过夜。在减压下除去叔丁醇。使残留物溶于二氯甲烷，用1N HCl、1N NaOH提取、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到4’-甲氧基-4-联苯氨基甲酸叔-丁基酯(11.1g，79％)白色固体，熔点142-147℃，MS(ESI)m/z 300[M+H]+。C18H21NO3的元素分析计算值C，72.22；H，7.07；N，4.68。实测值C，71.25；H，6.92；N，4.74。
步骤44’-氨基-联苯-4-醇。使前一步骤制备的4’-甲氧基-4-联苯氨基甲酸叔-丁基酯(8.32g，27.8mmol)、300mL冰HOAc和200mL 48％HBr的混合物回流5小时。冷却至室温后过滤收集出现的固体。在冰浴中冷却滤液产生另外的固体。合并固体并干燥，得到4’-氨基-联苯-4-醇(5.33g，74％)的HBr盐灰白色固体，MS(EI)m/z 185[M]+。C12H11NO+HBr的元素分析计算值C，54.16；H，4.54；N，5.26。实测值C，54.10；H，4.42；N，5.11。
步骤52-丁基-N-(4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在冰浴温度和氮气下，用20分钟将40mL无水THF中实施例4步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酰氯(2.22g，9.36mmol)滴加入前一步骤制备的4’-氨基-联苯-4-醇的HBr盐(3.26g，12.3mmol)和三乙胺(3.42mL，24.5mmol)在100mL无水THF中的混合物。添加后在室温搅拌反应物20小时。过滤反应物并在减压下浓缩滤液产生固体。该固体在1Kg硅胶(230-400筛目)上纯化，用30％乙酸乙酯-己烷作洗脱液，得到2-丁基-N-(4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(2.27g，48％)灰白色固体，熔点181-183℃；MS(APCI)m/z 386[M+H]+。C25H23NO3的元素分析计算值C，77.90；H，6.01；N，3.63。实测值C，77.48；H，5.86；N，3.56。
步骤6[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸甲基酯。在室温和氮气下，将前一步骤制备的2-丁基-N-(4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(900mg，2.34mmol)、溴乙酸甲基酯(221μL，2.34mmol)和碳酸钾(1.61g，11.7mmol)的混合物在25mL DMF中搅拌24小时。反应物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层、用水提取多次、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.01g灰白色固体。该固体从异丙醇中重结晶，得到[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸甲基酯(2.27g，48％)白色固体，熔点134-135℃；MS(APCI)m/z 458[M+H]+。C28H27NO5的元素分析计算值C，73.51；H，5.95；N，3.06。实测值C，72.83；H，5.90；N，3.04。
步骤7[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]-乙酸。在室温和氮气下，将1N NaOH(721μL，0.721mmol)加入前一步骤制备的[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸甲基酯(300mg，0.656mmol)在30mL THF和10mL水中的溶液。添加后在室温搅拌反应物18小时(过夜)。加入5mL 1NHCl酸化反应物，然后在减压下浓缩。过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(188mg，65％)白色固体，熔点225-227℃；MS(APCI)m/z 444[M+H]+。C27H25NO5·0.07H2O的元素分析计算值C，72.92；H，5.70；N，3.15。实测值C，72.45；H，5.64；N，3.06。
实施例14合成2-丁基-N-[4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。
步骤12-丁基-N-(4’-氰甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在室温和氮气下，将实施例13步骤5制备的2-丁基-N-(4’-羟基[1，1’-联苯]-4-基)-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(1.21g，3.14mmol)、溴乙腈(263μL，3.77mmol)和碳酸钾(2.17g，15.7mmol)的混合物在25mL DMF中搅拌25小时。通过TLC分析，剩余起始原料。加入另外284μL(4.08mmol)溴乙腈并在室温搅拌反应物过夜。反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层、干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.46g棕色固体。该固体在90g KP-SIL 60Biotage Column上纯化，用二氯甲烷作洗脱液，得到2-丁基-N-(4’-氰甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-1-苯并呋喃-3.-羧酰胺(1.04g，78％)白色固体，熔点143-144℃；MS(ESI)m/z 425[M+H]+。C27H24N2O3+0.06CH2Cl2的元素分析计算值C，75.66；H，5.66；N，6.52。实测值C，75.32；H，5.41；N，6.52。
2-丁基-N-[4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]-1-苯并呋喃-3-羧酰胺。在100℃和氮气下将前一步骤制备的2-丁基-N-(4’-氰甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-1-苯并呋喃-3-羧酰胺(400mg，0.942mmol)、叠氮钠(184mg，2.83mmol)和氯化铵(151mg，2.83mmol)的混合物搅拌5.5小时。用乙酸乙酯稀释反应物并用1N NaOH提取。分离水层，用乙酸乙酯再提取1次，并加入1N HCl酸化。过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(257mg，59％)白色固体，熔点210-212℃；MS(APCI)m/z 468[M+H]+。C27H25N5O3+0.06H2O的元素分析计算值C，69.20；H，5.40；N，14.94。实测值C，68.83；H，5.29；N，14.98。
实施例15合成4’-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)-1，1’-联苯-4-铵氯化物(aminium chloride)。
步骤1(4’-羟基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯。将三乙胺(786μL，5.64mmol)和二-叔-丁基碳酸氢钠加入实施例13步骤4制备的4’-氨基-联苯-4-醇(0.5g，1.88mmol)的DMF溶液中。添加后在室温搅拌反应物过夜。在减压下除去溶剂并在水和乙酸乙酯之间分配残留物。分离水层并用乙酸乙酯提取多次。用盐水冲洗合并的提取液、干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂，得到(4’-羟基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯。该原料不需纯化即用于下一反应。
步骤2(4’-叔-丁氧基羰基氨基-联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯。将溴乙酸甲基酯(128.5mg，0.84mmol)、碘化钾(11.7mg)和碳酸钾(193.5mg，1.4mmol)加入前一步骤制备的(4’-羟基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.70mmol)在15mL THF的溶液中并在室温搅拌反应物过夜。在减压下除去溶剂。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离水层并用乙酸乙酯提取多次。干燥(Na2SO4)合并的提取液并在减压下除去溶剂。该残留物在硅胶上纯化，用20％乙酸乙酯-己烷作洗脱液，得到(4’-叔-丁氧基羰基氨基-联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯(208mg，80％)白色固体。
步骤34’-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-1，1’-联苯-4-铵氯化物(aminium chloride)。将二烷中的4N HCl(6.2mL，10equiv)加入前一步骤制备的(4’-叔-丁氧基羰基氨基-联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯(220mg，0.62mmol)的二烷溶液并在室温搅拌反应物2小时。过滤收集形成的固体，用乙酸乙酯冲洗并在减压下干燥，得到4’-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-1，1’-联苯-4-铵氯化物(135mg，85％)白色固体。
实施例16合成(4’-氨基-联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯。
步骤14’-甲氧基-4-硝基-联苯。在真空下使4-甲氧基苯硼酸(3.70g，24.3mmol)、1-氯-4-硝基苯(3.84g，24.3mmol)和氟化铯(7.40g，48.7mmol)的混合物在150mL 2∶1乙腈-水中脱气20分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(844.0mg，0.73mmol)并回流反应物3小时。在减压下除去溶剂并在二氯甲烷和水之间分配残留物。分离有机层、干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂。残留物在硅胶上纯化，用5％乙酸乙酯-己烷作洗脱液，得到4’-甲氧基-4-硝基-联苯(4.55g，81％)。
步骤24’-羟基-4-硝基-联苯。在约120℃加热冰乙酸和65mL 48％HBr混合物中的前一步骤制备的4’-甲氧基-4-硝基-联苯(4.55g，19.8mmol)直至通过TLC监测完成反应。在减压下浓缩反应物并在乙醚和水之间分配残留物。分离有机层、干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂，得到4’-羟基-4-硝基-联苯。
步骤3(4’-硝基-联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯。在室温下搅拌前一步骤制备的4’-羟基-4-硝基-联苯(2.00g，7.51mmol)、溴乙酸甲基酯(853mL，9.02mmol)和碘化钾(86mg，0.75mmol)在50mL丙酮中的混合物直至混合物变混浊。加入碳酸钾(2.26g，16.4mmol)并回流反应物过夜。在减压下浓缩反应物并在二氯甲烷和水之间分配残留物。分离有机层、用水冲洗、干燥(Na2SO4)并在减压下除去溶剂，得到(4’-硝基-联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯。
步骤4(4’-氨基-联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯。在室温和氢气气氛下，使前一步骤制备的(4’-硝基-联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯(2.26g，7.86mmol)和10％披钯碳在甲醇中的混合物被氢化。过滤反应物并在减压下浓缩滤液。残留物在硅胶上纯化，用20％乙酸乙酯-己烷作洗脱液，得到(4’-氨基-联苯-4-基氧基)-乙酸甲酯(700mg，31％)。
实施例17合成(4’-氨基-联苯-3-基氧基)-乙酸甲酯。制备方法如实施例18合成2-(4’-氨基-联苯-4-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯。
步骤12-(4’-硝基-联苯-4-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯。在氮气下将实施例16步骤2制备的4’-羟基-4-硝基-联苯(4.12g，19.1mmol)、2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(3.35g，18.5mmol)和三苯基膦(4.12g，19.1mmol)的混合物在乙醚中冷却至0℃。然后加入偶氮二羧酸二异丙基酯(6.09mL，30.96mmol)并允许反应物恢复至室温，然后在室温搅拌过夜。在减压下浓缩反应物。残留物在硅胶上用15％乙酸乙酯-己烷作洗脱液纯化产生2-(4’-硝基-联苯-4-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯。
步骤22-(4’-氨基-联苯-4-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯。以如实施例16步骤4所述方法制备(1.38g，45％)。
实施例19合成2-(4’-氨基-联苯-3-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯。
以如实施例18所述方法制备。
实施例20-58步骤1制备酰基氯的一般方法。在室温和氮气下，将酸和草酰氯(1.5当量)在含有催化量的DMF的二氯甲烷中的溶液搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且该粗酰基氯不经纯化即用于下一反应。
步骤2酰化实施例15至19制备的胺的一般方法。在室温和氮气下，将前一步骤制备的酰基氯、实施例15至19制备的适当的胺(1当量)和过量三乙胺在THF中的溶液搅拌过夜。在减压下浓缩反应物并在二氯甲烷和水之间分配残留物。用二氯甲烷提取水层多次。干燥合并的有机提取液(Na2SO4)并在减压下除去溶剂，得到需要的酰胺。
步骤3水解步骤2制备的乙酸酯的一般方法。将2N NaOH加入前一步骤制备的乙酸酯在甲醇和THF(1∶1)的溶液中并在室温搅拌反应物24小时。用1N HCl酸化反应物，然后在减压下浓缩。在二氯甲烷和水之间分配残留物。用二氯甲烷提取水层多次。在减压下浓缩合并的提取液至干燥，得到需要的酸。
实施例203-苯基-2-[(4’-{[(4’-丙基-1，1’-联苯-4-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]丙酸。
C37H33NO4[M-H]的HRMS计算值554.23368。实测值554.23369。
实施例212-[(4’-{[5-(4-氯苯基)-2-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸。
C32H24ClNO5[M-H]的HRMS计算值536.12702。实测值536.12699。
实施例22{[4’-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}乙酸。
C26H24ClNO4[M-H]的HRMS计算值448.13211。实测值448.1319。
实施例23{[4’-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}乙酸。
C26H24FNO4[M-H]的HRMS计算值432.16166。实测值432.16148。
实施例242-({4’-[(9H-芴-4-基羰基)氨基]-1，1’-联苯-3-基}氧基)-3-苯丙酸。
C35H27NO4[M-H]的HRMS计算值524.18673。实测值524.1866。
实施例253-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]丙酸。
C33H31NO4[M-H]的HRMS计算值504.21803。实测值504.21781。
实施例262-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸。
C33H30ClNO4[M-H]的HRMS计算值538.17906。实测值538.17892。
实施例272-{[4’-({[1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸。
C34H30ClN3O4[M-H]的HRMS计算值578.1852。实测值578.18504。
实施例282-{[4’-({[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸。
C37H30N2O5[M-H]的HRMS计算值581.20819。实测值581.20808。
实施例292-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸。
C31H26ClNO4[M-H]的HRMS计算值ND实施例302-{[4’-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸。
C33H30FNO4[M-H]的HRMS计算值522.20861。实测值522.20844。
实施例313-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]丙酸。
C33H31NO4[M-H]的HRMS计算值504.21803。实测值504.21786。
实施例323-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]丙酸。
C31H27NO4[M-H]的HRMS计算值476.18673。实测值476.18653。
实施例332-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸。
C31H26ClNO4[M-H]的HRMS计算值510.14776。实测值510.14763。
实施例342-{[4’-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸。
C33H30FNO4[M-H]的HRMS计算值522.20861。实测值522.20844。
实施例35{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}乙酸。
C25H22ClNO4[M-H]的HRMS计算值434.11646。实测值434.11631。
实施例36[(4’-{[5-(1，1’-联苯-4-基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸。
C32H22F3NO5[M-H]的HRMS计算值556.13773。实测值556.13764。
实施例372-({4’-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1，1’-联苯-3-基}氧基)-3-苯丙酸。
C34H27NO5[M-H]的HRMS计算值528.18164。实测值528.18149。
实施例382-{[4’-({[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸。
C32H24ClNO4S[M-H]的HRMS计算值552.10418。实测值552.10405。
实施例392-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸。
C32H28ClNO4[M-H]的HRMS计算值524.16341。实测值524.16329。
实施例402-[(4’-{[5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]-3-苯丙酸。
C33H23ClF3NO5[M-H]的HRMS计算值604.11441。实测值604.11429。
实施例412-[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]-3-苯丙酸。
C34H31NO5[M-H]的HRMS计算值532.21294。实测值532.21281。
实施例422-[(4’-{[5-(1，1’-联苯-4-基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]-3-苯丙酸。
C39H28F3NO5[M-H]的HRMS计算值646.18468。实测值646.18464。
实施例433-苯基-2-{[4’-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酰}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}丙酸。
C34H23F6NO5[M-H]的HRMS计算值638.14076。实测值638.14071。
实施例442-{[4’-({5-[(4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-糠酰}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸。
C32H28BrN3O5[M-H]的HRMS计算值612.11395。实测值612.11387。
实施例452-({4’-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1，1’-联苯-4-基}氧基)-3-苯丙酸。C34H27NO5[M-H]的HRMS计算值528.18164。实测值528.18151。
实施例462-{[4’-({[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸。
C32H24ClNO4S[M-H]的HRMS计算值552.10418。实测值552.10409。
实施例472-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸。
C32H28ClNO4[M-H]的HRMS计算值ND实施例482-[(4’-{[5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸。
C33H23ClF3NO5[M-H]的HRMS计算值604.11441。实测值604.11436。
实施例492-[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸。
C34H31NO5[M-H]的HRMS计算值532.21294。实测值532.21283。
实施例503-苯基-2-{[4’-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酰}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}丙酸。
C34H23F6NO5[M-H]的HRMS计算值638.14076。实测值638.14098。
实施例512-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸。
C34H32ClNO4[M-H]的HRMS计算值552.19471。实测值552.19443。
实施例522-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸。
C33H30ClNO4[M-H]的HRMS计算值538.17906。实测值538.17886。
实施例533-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]丙酸。
C31H27NO4[M-H]的HRMS计算值476.18673。实测值476.18644。
实施例543-苯基-2-[(4’-{[(2，2，5，7-四甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]丙酸。
C35H33NO5[M-H]的HRMS计算值546.22859。实测值546.22845。
实施例552-{[4’-(2-萘甲酰氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸。
C32H25NO4[M-H]的HRMS计算值486.17108。实测值486.17081。
实施例562-({4’-[(6-丁氧基-2-萘甲酰基)氨基]-1，1’-联苯-4-基}氧基)-3-苯丙酸。
C36H33NO5[M-H]的HRMS计算值558.22859。实测值558.22844。
实施例572-[(4’-{[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸。
C30H22ClNO4S[M-H]的HRMS计算值526.08853。实测值526.08845。
实施例58PAI-1抑制的初级筛选。
使测试化合物溶于DMSO，终浓度为10mM，然后在生理缓冲液中稀释100倍。向含140nM重组人纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH 6.6缓冲液溶液中加入测试化合物(1-100μM终浓度，最大DMSO浓度的0.2％)启动抑制测定。在室温培养1小时后，加入70nM重组人组织纤溶酶原激活剂(tPA)，并将测试化合物、PAI-1和tPA的混合物再培养30分钟。第二次温育后，加入tPA的发色底物Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，在0和60分钟时，在405nm读取吸光率。相对PAI-1抑制等于在测试化合物和PAI-1的存在下残留的tPA活性。对照处理包括通过使用(2∶1)摩尔比PAI-1和无测试化合物单独对tPA的任何作用下完全抑制tPA。
实施例59确定抑制PAI-1的IC50的测定。
该测定以tPA和活性PAI-1之间的非SDS可解离相互作用为基础。起初在测定板上涂布人tPA(10μg/ml)。将本发明的测试化合物溶于DMSO，使成10mM，然后用生理缓冲液(pH 7.5)稀释至1-50μM终浓度。将测试化合物与人PAI-1(50ng/ml)一起在室温下温育15分钟。用0.05％吐温20和0.1％BSA溶液洗涤tPA涂布的板，然后该板用3％BSA溶液封闭。然后将等分试样取代的联苯氧酸/PAI-1溶液加入到tPA涂布的板中，在室温下温育1小时，然后洗涤。通过加入1∶1000稀释度的抗人PAI-133B8单克隆抗体等份试样，在室温下温育该板1小时(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)，评价与板结合的活性PAI-1。再次洗涤该板，按山羊血清1∶50,000稀释度，加入山羊抗小鼠IgG-碱性磷酸酶偶联物溶液。将该板在室温下温育30分钟，洗涤。加入碱性磷酸酶底物。将板在室温下温育45分钟，在OD405nm测定显色。在不同浓度测试化合物存在下，定量测定与tPA结合的活性PAI-1以测定IC50。结果用对数最佳拟合方程分析。根据由标准曲线0-100ng/ml范围测量，该测定的灵敏度是5ng/ml人PAI-1。
抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1的本发明化合物概述于表1中。
表1
a.通过上文描述的抗体测定确定IC50。
b.通过修改PAI-1抑制的初级筛选确定IC50。
尽管为清楚地理解，通过举例的方式详细地阐述了前述发明，但在通过非限制性阐述提供的附属权利要求的范围内，通过本发明公开进行某些改变和改进是可以理解的，并且这些改变和改进可在不进行过度的实验前提下实施，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
以上引用的所有出版物和专利文件通过引用全文结合到本文中，如同每篇文献单独引用时结合到本文中一样。
权利要求
1.一种具有下式的化合物 式1或其药学上可接受的盐或酯形式；其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基；R1是氢、C1-C6烷基或-(CH2)r-苯基；R2和R3独立地是氢、C1-C6烷基、-(CH2)p-苯基、卤素和C1-C3全氟烷基；R4是-CHR5CO2H、-CH2-四唑或酸类似物；R5是氢或苯甲基；n是0或1；r是0至6；p是0至3。其中Ar、烷基、苯基和苯甲基被任选取代。
2.权利要求1的化合物，其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吡唑基、唑基、芴基、苯基环烷基或二氢茚基，任选被1至3个选自以下的基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基，其中-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基的苯基可任选被1至3个选自以下的基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；且q是0至6。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，其具有下式 式2其中R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)q-苯基、-O(CH2)q-苯基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基且q是0至6。
4.权利要求3的化合物，其中R6是氢或C1-C6烷基。
5.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，其具有下式 式4其中R7、R8和R9独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)q-苯基、-O(CH2)q-苯基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基且q是0至6。
6.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，其具有下式； 式5其中R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)q-苯基、-O(CH2)q-苯基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基；R11是氢、C1-C6烷基、-(CH2)q-苯基或-(CH2)q-C3-C6环烷基；且q是0至6。
7.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，其具有下式 式6其中Ar1是式A或式B 式A式B其中R7和R8
8.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，其具有下式 式7其中R7和R8独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)q-苯基、-O(CH2)q-苯基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基。
9.一种根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R1是氢、C1-C6烷基或-(CH2)r-苯基，其中苯环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
10.一种根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R1是甲基、苯甲基或氢。
11.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式，其具有下式 式3其中R7和R8独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、-(CH2)q-苯基、-O(CH2)q-苯基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基或C1-C3全氟烷氧基；且m是1至4且q是0至6。
12.一种根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中R4是-CHR5CO2H。
13.一种根据权利要求12的化合物，其中R5是氢或苯甲基，其中苯甲基环任选被1至3个选自以下的基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、-(CH2)-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基，且其中-(CH2)q-苯基和-O(CH2)q-苯基的苯基任选被1至3个选自以下的基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；且q是0至6。
14.一种根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R4是-CH2-四唑。
15.一种根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R2和R3独立地是氢、C1-C6烷基、-(CH2)p-苯基、卤素和C1-C3全氟烷基，其中苯环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
16.一种根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R2是氢且R3是氢、C1-6烷基或卤素。
17.一种权利要求1的化合物，所述化合物为2-{[4’-({[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-{[4’-({5-[(4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-2-糠酰}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-{[4’-({[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；3-苯基-2-[(4’-{[(2，2，5，7-四甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式或2-{[4’-(2-萘甲酰氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
18.一种权利要求1的化合物，所述化合物为2-({4’-[(6-丁氧基-2-萘甲酰基)氨基]-1，1’-联苯-4-基}氧基)-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-[(4’-{[(3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-({4’-[(9H-芴-4-基羰基)氨基]-1，1’-联苯-3-基}氧基)-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-{[4’-({[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；{[3-溴-4’-({[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]14-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式或[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
19.一种权利要求1的化合物，所述化合物为2-[(3-溴-4’-{[[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基](甲基)氨基]甲基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}[1，1’-联苯]-4-基)氧基]乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-[(4’-{[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-N-甲基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺或其药学上可接受的盐或酯形式或N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-2-丁基-1-苯并呋喃-3-羧酰胺或其药学上可接受的盐或酯形式。
20.一种权利要求1的化合物，所述化合物为2-丁基-N-[4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]-1-苯并呋喃-3-羧酰胺或其药学上可接受的盐或酯形式；{[4’-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；{[4’-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；3-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式或2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
21.一种权利要求1的化合物，所述化合物为2-{[4’-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；3-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环戊基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；3-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；或2-{[4’-({[1-(3-氟苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
22.一种权利要求1的化合物，所述化合物为{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环丁基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环己基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式或2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)环戊基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
23.一种权利要求1的化合物，所述化合物为3-苯基-2-[(4’-{[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；({4’-[({[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；({4’-[({[1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-y1]羰基}氨基)甲基][1，1’-联苯]-4-基}氧基)乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；{[3-溴-4’-({[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}甲基)[1，1’-联苯]-4-基]氧基}乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；或2-{[4’-({[1-(4-氯苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-基]羰基}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
24.一种权利要求1的化合物，所述化合物为N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)[1，1’-联苯]-4-基]甲基}-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺或其药学上可接受的盐或酯形式；N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N，1-二甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺或其药学上可接受的盐或酯形式；1-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-N-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺或其药学上可接受的盐或酯形式；N-苯甲基-N-{[3’-溴-4’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]甲基}-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺或其药学上可接受的盐或酯形式；2-[(4’-{[5-(4-氯苯基)-2-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式或[(4’-{[5-(1，1’-联苯-4-基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]乙酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
25.一种权利要求1的化合物，所述化合物为2-[(4’-{[5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-[(4’-{[5-(1，1’-联苯-4-基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-3-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；3-苯基-2-{[4’-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酰}氨基)-1，1’-联苯-3-基]氧基}丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-[(4’-{[5-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-3-糠酰]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；或3-苯基-2-{[4’-({2-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-糠酰}氨基)-1，1’-联苯-4-基]氧基}丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
26.一种权利要求1的化合物，所述化合物为3-苯基-2-[(4’-{[(4’-丙基-1，1’-联苯-4-基)羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；2-({4’-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1，1’-联苯-3-基}氧基)-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式；或2-({4’-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1，1’-联苯-4-基}氧基)-3-苯丙酸或其药学上可接受的盐或酯形式。
27.一种抑制PAI-1活性的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项的化合物给予有此需要的患者。
28.一种治疗PAI-1相关病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至26中任一项的化合物给予有此需要的患者。
29.一种根据权利要求28的方法，其中PAI-1相关病症是纤维蛋白溶解系统损伤。
30.一种根据权利要求28的方法，其中PAI-1相关病症是血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维化、心肌缺血、中风、手术的血栓栓塞并发症、心血管疾病、动脉粥样硬化斑块形成、慢性阻塞性肺病、肾纤维化、多囊卵巢综合征、糖尿病、阿尔茨海默氏病或癌。
31.一种根据权利要求30的方法，其中血栓形成选自静脉血栓形成、动脉血栓形成、脑血栓形成和深静脉血栓形成。
32.一种根据权利要求28的方法，其中PAI-1相关病症是患者中由非胰岛素依赖性糖尿病引起的心血管疾病。
33.一种根据权利要求28至32中任一项的方法，其中治疗有效量是从25mg/kg/日至200mg/kg/日。
34.一种药用组合物，其包含根据权利要求1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式以及药学上可接受的赋形剂或载体。
35.一种治疗血栓形成、心房纤维性颤动、肺纤维化、手术的血栓栓塞并发症、中风、心肌缺血、动脉粥样硬化斑块形成、慢性阻塞性肺病或肾纤维化的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1至27中任一项的化合物给予有此需要的患者。
全文摘要
本发明一般涉及取代的联苯氧酸(例如4’－芳基－酰氨基－联苯－4(3)－基氧－酸和4’－芳基－酰氨基甲基－联苯－4(3)－基氧－酸)和使用它们的方法。
文档编号C07C235/56GK1882527SQ200480034509
公开日2006年12月20日 申请日期2004年9月24日 优先权日2003年9月25日
发明者T·J·科蒙斯, S·C·克罗斯, E·J·特里布尔斯基, H·M·埃罗克达, D·L·克兰达尔 申请人:惠氏公司