专利名称：6－取代基－3－羟基－4－甲氧基苯甲醛的合成方法
技术领域：
本发明涉及一类有机化合物的合成方法，特别是6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法。
背景技术：
其中X＝溴，氯，硝基，氨基，羟基，烷氧基(其中烷基为小于五个碳原子的烷基)等。
S-1分子式如S-1所示的6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，是重要的精细化工产品及医药中间体。其中，6-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛是化学合成加兰他敏的重要中间体，而其现有的合成方法较少见于报道；且产品色泽差，难以满足商品化的生产需要(Bulavka V.N.，Tolkachev O.N.，Shchavlinskii.A.N.Khim.-Farm.Zh.(Russian)，1990，24(5)59-60；Bernhard Küenburg.Laszlo Czollner，Johannes Frhlich，Ulrich Jordis.Development of a Pilot Scale Process for the Anti-Alzheimer Drug(-)-Galanthamine Using Large-ScalePhenolic Oxidative Coupling and Crystallisation-Induced Chiral Conversion[J].Organic Process Research&Development，1999，3425-431.)。目前，6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法尚未见有采用。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种工艺简单、成本低、收率高的6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法。
本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的以6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸为主要起始原料，包括下述步骤1)、脱甲基化6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸在浓硫酸的作用下进行脱甲基化反应，6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸的物质的量比为1∶1～1∶1.5，反应温度为60℃～95℃，反应时间为2h～6h；反应完毕后，依次进行稀释、过滤步骤，得滤液和滤饼，所述滤饼经洗涤后成6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛粗品；2)、提纯将上述步骤所得的6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛粗品，用碱性溶液溶解，过滤；用酸性溶液调节所得滤液的pH值至酸性，再依次进行过滤、洗涤、干燥步骤，得到6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛；3)、DL-蛋氨酸的回收将步骤1)所得到的滤液，用浓碱调节pH值至酸性，再依次进行过滤、洗涤、干燥步骤，得到DL-蛋氨酸。
本发明的合成方法，其主要反应式如下 作为本发明合成方法的一种改进6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛的取代基可以是溴、氯等卤代基团，也可以是氨基，羟基，烷氧基(烷基为小于五个碳原子的烷基)等供电性基团，还可以是硝基等吸电性基团。
作为本发明合成方法的进一步改进步骤(1)即脱甲基化反应中浓硫酸的浓度为96～98％，每摩尔6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛需要2～2.5升的浓硫酸；稀释步骤中用冰水混合物稀释，冰水混合物与浓硫酸的体积比为7∶1～8∶1；洗涤步骤中洗涤剂为饱和氯化钠水溶液；当取代基为氨基基团时，稀释步骤后，先调节所得溶液的pH值为7～8，在进行过滤步骤。
作为本发明合成方法的进一步改进步骤(2)即提纯步骤中当取代基为氨基时，用酸性溶液调节所得滤液的pH值至6～7；当为卤代、硝基、羟基、或烷氧基(烷基为小于五个碳原子的烷基)基团时，用酸性溶液调节所得滤液的pH值至4～5。碱性溶液是浓度为40％的氢氧化钠水溶液，酸性溶液是浓度为30％的盐酸水溶液，干燥步骤的条件是在温度为60℃时真空干燥24h。
作为本发明合成方法的进一步改进步骤(3)即DL-蛋氨酸的回收中，是用浓度为60～65％的氢氧化钠水溶液调节pH值为5～6；洗涤步骤中洗涤剂为丙酮；干燥步骤的条件是在温度为80℃时真空干燥24h。
本发明的6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，合成工艺简单、生产成本低，并且DL-蛋氨酸可以循环使用，进一步降低了生产成本。尤其是用本发明的合成方法所合成的6-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛色泽纯净(白色)，收率较高、可达86％(相对于6-溴-3，4-二甲氧基苯甲醛而言)，可以满足其商品化的生产需要。
具体实施例方式实施例16-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成(1)脱甲基反应将6-溴-3，4-二甲氧基苯甲醛(24.5g，0.1mol)溶于200mL浓度为96％的浓硫酸中，于20～25℃搅拌条件下，30min分批加入DL-蛋氨酸(17.9g，0.12mol)，升温至90～95℃，反应3h。(此时取反应液HPLC分析，6-溴-3，4-二甲氧基苯甲醛含量＜1％)。搅拌下，趁热将反应液细流倒入1500mL的冰水中，过滤(滤液留用第三步实验)，滤饼用3×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，得到6-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的粗品。
(2)提纯将上述操作所得到的粗品，用100mL的40％氢氧化钠水溶液溶解，过滤，滤液用30％盐酸水溶液调节pH值为4～5，过滤，3×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，60℃干燥24h，得白色固体粉末21.3g，即6-溴-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(纯度98％)。
(3)DL-蛋氨酸的回收搅拌下，将步骤(1)所得的滤液用60～65％氢氧化钠的水溶液调节pH值为5～6，析出固体后，过滤，用3×10mL丙酮洗涤，于80℃干燥24h，得白色粉末9.1g，即DL-蛋氨酸。此DL-蛋氨酸可循环使用，一般可循环使用次数为8次。
实施例26-硝基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成(1)脱甲基反应将6-硝基-3，4-二甲氧基苯甲醛(21.1g，0.1mol)溶于220mL浓度为97％浓硫酸中，于20～25℃搅拌条件下，30min分批加入DL-蛋氨酸(20.9g，0.14mol)，升温至60～65℃，反应6h。(此时取反应液HPLC分析，6-硝基-3，4-二甲氧基苯甲醛含量＜1％)。搅拌下，趁热将反应液细流倒入1650mL的冰水中，过滤(滤液留用第三步实验)，滤饼用3×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，得到6-硝基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的粗品。
(2)提纯将上述操作所得到的粗品，用80mL的40％氢氧化钠水溶液溶解，过滤，滤液用30％盐酸水溶液调节pH值为4～5，过滤，3×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，60℃干燥24h，得白色固体粉末14.8g，6-硝基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(纯度96％)。
(3)DL-蛋氨酸的回收搅拌下，将步骤1)所得的滤液用60～65％氢氧化钠的水溶液调节pH值为5～6，析出固体后，过滤，用3×10mL丙酮洗涤，于80℃干燥24h，得白色粉末8.0g，即DL-蛋氨酸。DL-蛋氨酸可循环使用6次。
实施例36-氨基3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成(1)脱甲基反应将6-氨基-3，4-二甲氧基苯甲醛(18.1g，0.1mol)溶于250mL浓度为98％浓硫酸中，于20～25℃搅拌条件下，30min分批加入DL-蛋氨酸(17.9g，0.12mol)，升温至70～75℃，反应4h。(此时取反应液HPLC分析，2-氨基-3，4-二甲氧基苯甲醛含量＜1％，)。搅拌下，趁热将反应液细流倒入2000mL的冰水中，用40％氢氧化钠溶液调节pH值为7～8，过滤(滤液留用第三步实验)，滤饼用3×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，得到6-氨基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的粗品。
(2)提纯将上述操作所得到的粗品，用90mL的40％氢氧化钠水溶液溶解，过滤，滤液用30％盐酸水溶液调节pH值为6～7，过滤，3×10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，60℃干燥24h，得白色固体粉末15.4g，即6-氨基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(纯度95％)。
(3)DL-蛋氨酸的回收搅拌下，将步骤1)所得的滤液用60～65％氢氧化钠的水溶液调节pH值为5～6，析出固体后，过滤，用3×10mL丙酮洗涤，于80℃干燥24h，得白色粉末7.2g，即DL-蛋氨酸。此DL-蛋氨酸可循环使用5次。
以上所述仅为本发明的若干个具体实施方式
，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，还可以作出许多变型和改进，例如取代基的变化、改变蛋氨酸的用量和洗涤剂的种类等，所有的变型或改进均应视为本发明的保护范围。
权利要求
1.一种6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于以6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸为主要起始原料，包括下述步骤1)、脱甲基化6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸在浓硫酸的作用下进行脱甲基化反应，所述6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛和DL-蛋氨酸的物质的量比为1∶1～1∶1.5，反应温度为60℃～95℃，反应时间为2h～6h；反应完毕后，依次进行稀释、过滤步骤，得滤液和滤饼，所述滤饼经洗涤后成6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛粗品；2)、提纯将上述步骤所得的6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛粗品，用碱性溶液溶解，过滤；用酸性溶液调节所得滤液的pH值至酸性，再依次进行过滤、洗涤、干燥步骤，得到6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛；3)、DL-蛋氨酸的回收将步骤1)所得到的滤液，用浓碱调节pH值至酸性，析出固体后，再依次进行过滤、洗涤、干燥步骤，得到DL-蛋氨酸。
2.根据权利要求1所述的6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛的取代基为卤代、硝基、氨基、羟基、或烷氧基(烷基为小于五个碳原子的烷基)基团。
3.根据权利要求2所述6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述卤代基团为溴或氯。
4.根据权利要求3所述6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于步骤(1)即脱甲基化反应中所述浓硫酸的浓度为96～98％，每摩尔6-取代基-3，4-二甲氧基苯甲醛需要2～2.5升的浓硫酸；所述稀释步骤中用冰水混合物稀释，所述冰水混合物与浓硫酸的体积比为7∶1～8∶1；所述洗涤步骤中洗涤剂为饱和氯化钠水溶液。
5.根据权利要求4所述6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于步骤(1)即脱甲基化反应中当取代基为氨基基团时，稀释步骤后，先调节所得溶液的pH值为7～8，在进行过滤步骤。
6.根据权利要求4或5所述6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述步骤(2)即提纯步骤中，当取代基为氨基基团时，用酸性溶液调节所得滤液的pH值至6～7；当为卤代、硝基、羟基、或烷氧基(烷基为小于五个碳原子的烷基)基团时，用酸性溶液调节所得滤液的pH值至4～5。
7.根据权利要求6所述6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于步骤(2)即提纯步骤中所述碱性溶液是浓度为40％的氢氧化钠水溶液，所述酸性溶液是浓度为30％的盐酸水溶液，所述干燥步骤的条件是在温度为60℃时真空干燥24h。
8.根据权利要求7所述6-取代基-3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于所述步骤(3)即DL-蛋氨酸的回收步骤中，用浓度为60～65％的氢氧化钠水溶液调节pH值为5～6；所述洗涤步骤中洗涤剂为丙酮；所述干燥步骤的条件是在温度为80℃时真空干燥24h。
全文摘要
本发明公开了一种6－取代基－3－羟基－4－甲氧基苯甲醛的合成方法，包括下述步骤1)脱甲基化6－取代基－3，4－二甲氧基苯甲醛和DL－蛋氨酸在浓硫酸的作用下进行脱甲基化反应；反应完毕后，依次进行稀释、过滤步骤，得滤液和滤饼，此滤饼经洗涤后成6－取代基－3－羟基－4－甲氧基苯甲醛粗品；2)提纯将上述粗品，用碱性溶液溶解，过滤；用酸性溶液调节所得滤液的pH值至酸性，再依次进行过滤、洗涤、干燥步骤，得到6－取代基－3－羟基－4－甲氧基苯甲醛；3)DL－蛋氨酸的回收将步骤1)所得滤液，用浓碱调节pH值至酸性，析出固体后，再依次进行过滤、洗涤、干燥步骤，得到DL－蛋氨酸。本发明的合成方法，合成工艺简单、生产成本低，收率较高。
文档编号C07C47/575GK1686991SQ20051004952
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月1日 优先权日2005年4月1日
发明者陈新志, 刘涛 申请人:浙江大学