专利名称：噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
如式(VI)的噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐(V)是制备噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物如氯吡格雷的重要中间体。最近，印度卡地拉健康护理有限公司公开了一种式(VI)化合物及其盐式(V)的制备方法(WO02059128，CN1487943A)，它是通过式(IV)化合物在合适的条件下制备式(VII)化合物，近而衍生制备式(VI)化合物及其盐式(V)，该专利提到了由式(IV)化合物直接制备式(VI)化合物及其盐式(V)的方法，在制备事例中，没有提供碱性水解事例，事实上我们按其提供的方法和条件，只能制备式(VII)化合物，或者式(VI)化合物及其盐式(V)的收率太低而没有分离和生产的价值，其提供的酸性水解方法和条件也因为收率太低(报道38％)而没有竞争力。
其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，M为碱金属离子。
发明内容本发明提供了一种工艺简单、收率高的制备如式(VI)的噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐(V)的方法。
所述的噻吩并四氢吡啶乙酸盐(V)制备方法包括如下步骤式(IV)化合物在碱溶液中、相转移催化剂作用下于60-130℃碱解得所述产物；所述的碱溶液为20-50％的碱水溶液与有机溶剂的混合液； 其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选为2-氯；M为碱金属离子，优选为钠或钾离子。
相转移催化剂对反应是不可缺少的。没有相转移催化剂，几乎不能或者只能很低收率地水解得到式(V)化合物。本发明合适的相转移催化剂例如季铵盐、季膦盐以及分子量为200-3000的聚乙二醇(PEG)、冠醚等，优先选择为三乙基苄基氯化铵(TEBA)、PEG400、PEG600或PEG800。催化剂的用量一般为反应原料式(IV)化合物质量的0.1％-10％，优先选择0.5％-5％。
所述的有机溶剂如C1-C8的醇或它们的任意组合，优选为下列之一或一种以上的任意组合甲醇、乙醇、正丁醇，再优选为正丁醇。有机溶剂的用量按每1g式(IV)化合物计算一般为1～5ml。
碱的浓度对反应是关键，低于20％浓度的氢氧化钠水溶液或者氢氧化钾水溶液或者它们的混合液将只能低收率地得到式(V)化合物。碱的浓度越大，水解越充分、越彻底。碱溶液优选为35-50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或者它们任意比例的混合液。所述碱与式(IV)化合物的当量比1-20∶1，优选为15-20∶1。
所述的碱解温度优选为90-120℃。
式(V)化合物经过简单的酸化处理即得到化合物(VI)。
通过控制合成原料，本发明所述的合成方法可以用来合成关键中间体式(VI)化合物及其盐式(V)的光学(手性)异构体及其外消旋体。
本发明还提供一种如式(VI)的噻吩并四氢吡啶乙酸的制备方法，包括如下步骤(1)式(IV)化合物在碱溶液中、相转移催化剂作用下于60-130℃碱解得如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐；所述的碱溶液为20-50％的碱水溶液与有机溶剂的混合液；(2)噻吩并四氢吡啶乙酸盐经酸化至pH4-5即得噻吩并四氢吡啶乙酸； 其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，M为碱金属离子；所述碱与式(IV)化合物的当量比为1-20∶1，优选为15-20∶1。。
本发明采用一步法能够高收率地得到如式(VI)的噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐(V)，为氯吡格雷等噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物的制备提供了重要中间体。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将40％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相转移催化剂TEBA 1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时，停止反应。冷却过滤，得产物61g，收率89％。
实施例2(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成以100ml正丁醇为溶剂，其它同实施例1。得到式(V)化合物63g，收率92％。
实施例3(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将50％的氢氧化钠溶液320g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物61g，收率89％。
实施例4(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将35％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物61g，收率89％。
实施例5(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将45％的氢氧化钠溶液360g和100ml的甲醇，60g的(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应14个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物61g，收率89％。
实施例6(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将50％的氢氧化钠溶液320g和100ml的甲醇，60g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相转移催化剂18冠6，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物61g，收率89％。
实施例7(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钾盐的合成以40％的氢氧化钾溶液360g为碱，正丁醇为溶剂，其它同实施例1。得到目标产物70g，收率97％。
实施例8(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成以相转移催化剂18冠6，0.20g代替TEBA，其它同实施例4，得到目标产物62g，收率90.5％。
实施例9(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成以相转移催化剂三丁基苄基氯化磷盐0.50g代替TEBA，其它同实施例1，得目标产物60g，收率87.6％。
实施例10(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成以相转移催化剂PEG400 1.5g代替TEBA，其它同实施例1，得目标产物60g，收率87.6％。
实施例11(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成以相转移催化剂18冠6，0.20g替代TEBA，其它同实施例2，得目标产物63g，收率92％。
实施例12(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将30％的氢氧化钠溶液360g和100ml的正丁醇，64g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应16个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物64g，收率87.6％。
实施例13(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钾盐的合成将35％的氢氧化钾溶液360g和100ml的正丁醇，64g的(S)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应10个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物64g，收率83.5％。
实施例14(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成以相转移催化剂18冠6，0.20g代替TEBA，乙醇作溶剂，其它同实施例1，得到目标产物62g，收率90.5％。
实施例15(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成以相转移催化剂PEG6001.8g代替TEBA，乙醇作溶剂，其它同实施例3，得到目标产物61g，收率89％。
实施例16(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钾盐的合成以乙醇作溶剂，其它同实施例13，得到目标产物70g，收率97％。
实施例17(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸钾盐的合成以40％的氢氧化钾溶液360g为碱，以相转移催化剂PEG6001.8g代替TEBA，其它同实施例1，得到目标产物68g，收率94.6％。
实施例18(±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸的合成取按实施例1方法得到的反应液，加入醋酸调节pH至4-5，冷却过滤，得产物60g，收率93.8％。
权利要求
1.一种如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐的制备方法，包括如下步骤式(IV)化合物在碱溶液中、相转移催化剂作用下于60-130℃碱解得所述产物；所述的碱溶液为20-50％的碱水溶液与有机溶剂的混合液； 其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，M为碱金属离子；所述碱与式(IV)化合物的当量比为1-20∶1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的相转移催化剂为下列之一季铵盐、季膦盐、分子量为200-3000的聚乙二醇、冠醚，催化剂用量为反应原料式(IV)化合物质量的0.1-10％。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的相转移催化剂为下列之一三乙基苄基氯化铵、PEG400、PEG600、PEG800，催化剂用量为反应原料式(IV)化合物质量的0.5-5％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为C1-C8的醇或它们的任意组合，有机溶剂的用量按每1g式(IV)化合物计算为1～5ml。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的任意组合甲醇、乙醇、正丁醇。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为正丁醇。
7.如权利要求1～6之一所述的制备方法，其特征在于所述的式(V)中X为2-氯，M为钠或钾离子。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的碱解温度为90-120℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的碱溶液为35-50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或者它们任意比例的混合液。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述碱与式(IV)化合物的当量比为15-20∶1。
11.一种如式(VI)的噻吩并四氢吡啶乙酸的制备方法，包括如下步骤(1)式(IV)化合物在碱溶液中、相转移催化剂作用下于60-130℃碱解得如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐；所述的碱溶液为20-50％的碱水溶液与有机溶剂的混合液；(2)噻吩并四氢吡啶乙酸盐经酸化至pH4-5即得噻吩并四氢吡啶乙酸； 其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，M为碱金属离子；所述碱与式(IV)化合物的当量比为1-20∶1
12.如权利要求11所述噻吩并四氢吡啶乙酸的制备方法，其特征在于所述的碱与式(IV)化合物的当量比为15-20∶1。
全文摘要
本发明提供了一种噻吩并四氢吡啶乙酸及其如式(V)的盐的方法。所述的噻吩并四氢吡啶乙酸盐制备方法包括如下步骤式(IV)化合物在20－50％的碱溶液中、相转移催化剂作用下于60－130℃碱解得所述产物；式(V)化合物经过简单的酸化处理即得到噻吩并四氢吡啶乙酸。本发明采用一步法能够高收率地得到噻吩并四氢吡啶乙酸及其盐(V)，为氯吡格雷等噻吩并四氢吡啶乙酸甲酯化合物的制备提供了重要中间体。
文档编号C07D221/00GK1927864SQ200510060720
公开日2007年3月14日 申请日期2005年9月8日 优先权日2005年9月8日
发明者王立新, 唐毅, 陈一, 田芳 申请人:浙江华海药业股份有限公司, 中国科学院成都有机化学有限公司