专利名称：醚衍生物，它们的制备和作为药剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的醚衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks等，Progress in Growth Factor Research97(1990)2；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，许多癌基因编码蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知，诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(如，结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌的常见人类癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
然而，仍然需要具有改善治疗性能的新化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解性和改善的药物动力学性能，这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及通式I的化合物及其药用盐， 式I，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；-NH-烷基；所有烷基基团被一个或多个卤素原子任选地取代；R2是氢；或卤素；和R3是氢；或备选地R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环，其任选地被卤素取代一次或几次；且R3是氢；或卤素；G是氧；或硫，且R4是氢；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；或卤素。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性，因而具有抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用。
本文使用的术语“烷基”表示饱和的、直链或支链烃，含有1-4个、优选1或2个碳原子，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，叔-丁基.所述烷基基团任选地被一个或几个卤素原子(优选氟)取代。实例有二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基等。
本文使用的术语“卤素”表示氟，氯，溴和碘，优选氟。
本文所用的“5或6元杂环”是指单环饱和或不饱和烃，具有5或6环原子，其中1或2个原子被杂原子替换，所述杂原子选自S，N或O，优选选自N或O，其余的碳原子，当可能时，任选地被卤素(优选氟)取代一次或几次。优选所述“5或6元杂环”是由R1和R2形成，R1和R2位于它们连接的苯环的两个相邻碳原子上。“5或6元杂环”的实例，包括它连接的苯环，有苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，1H-苯并咪唑，2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪等。
如本文所用，当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时，缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
如本文所用，与质谱分析(MS)相关，术语“ESI+”是指正电雾化电离模式并且术语“API+”和“API-”是指正和负气压化学电离模式。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
优选的是与对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和盐酸形成的药用盐。
R1中优选的取代基有甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基和三氟甲硫基。
当“R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环”时，获得的二环环系，包括R1和R2连接的苯基部分，优选为2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。
优选的实施方案是式I的化合物，其中G是氧并且其余的取代基具有以上给出的含义。
另一个优选实施方案是式I的化合物，其中G是硫并且其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明还有另一个优选实施方案是式I的化合物，其中R1是-O-CF3；-O-CHF2或-S-CF3；R2，R3和R4都是氢；且G是氧；及其药用盐。
这些化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑；或4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
这些药用盐例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸盐；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓对甲苯磺酸盐；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物。
本发明的一个优选实施方案是化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明另一个优选实施方案是化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R1是-O-CF3；-O-CHF2或-S-CF3；R2是卤素；且R3和R4是氢；及其药用盐。
这些化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；R3和R4是氢；及其药用盐。
该化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有另一个实施方案是式I的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；R3是卤素；R4是氢；及其药用盐。
该化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
本发明还有另一个实施方案是式I-A的化合物， 式I-A，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；-NH-烷基；所有烷基基团任选地被一个或几个卤素原子取代；R2是氢；或卤素；且R3是氢；或备选地R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环，其任选地被卤素取代一次或几次；且R3是氢；或卤素；G是氧；或硫，且R4是氟；甲基；或甲氧基；和它们的药用盐。
这些化合物例如是1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；
1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；或1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
本发明另一个实施方案是按照式I-A的化合物，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；所有烷基基团任选地被一个或几个氟原子取代；R2是氢；且R3是氢；或备选地R1和R2与它们连接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；且R3是氢；或G是氧；R4是氢；C1-C3烷基；或氟；及其药用盐。
本发明另一个实施方案是式I-B的化合物，
式I-B，其中R1是-O-CF3或-O-CHF2；R2是氢；或卤素；且R4是氢；甲基；甲氧基；或氟；和它们的药用盐。
这些化合物例如是1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；或
4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-[噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
还有另一个实施方案是式I-B的化合物的药用盐1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸盐；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓对甲苯磺酸盐；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物。
本发明还有另一个实施方案是制备式(I)的化合物的方法，其中(a)将式(V)的化合物， 式(V)，其中R4具有以上给出的含义，与式(IV)的化合物反应， 式(IV)，其中R1，R2，R3和G具有以上给出的含义，以获得式(I)的相应化合物；(b)从反应混合物中分离所述式(I)的化合物，且(c)如果需要，转化为药用盐。
本领域技术人员可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备通式(I)的化合物或其药用盐。当用于制备式(I)化合物或其药用盐时，这些方法作为本发明的另一个特征提供，并且通过下列反应路线1中代表性实例举例说明，其中，除非另外指明，R1，R2，R3，R4和G具有本文以上提供的含义。必需的原料可通过标准有机化学方法获得。在所附的非限制性实施例中描述了这些原料的制备。或者，可以通过与所列举的方法类似的方法获得必需的原料，这属于有机化学家的常规技能。
反应路线1用于合成本发明的化合物的一种优选方法在反应路线1中描述，并且从相应的苯甲醛(Ia)开始。反应顺序的第一步是与丙二酸的诺文葛耳缩合和伴随的脱羧基，产生式(II)的丙烯酸。反应典型地在溶剂中在可达140℃的温度下进行，所述溶剂如吡啶，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)及其混合物。典型使用的碱是哌啶，三乙基胺和二异丙基胺。
通过本领域技术人员的标准方法将获得的式(II)的丙烯酸转化为它们相应的式(III)的酰胺，例如通过在溶剂如四氢呋喃(THF)，二氯甲烷，DMF及其混合物中、在-30℃到40℃的温度下用草酰氯活化(II)中的羧基基团。加入氨产生所述式(III)的酰胺。
为了获得其中“G”是硫的式(I)的化合物，式(III)的羧酰胺需要转化为相应的式(IIIa)的硫代酰胺，例如通过在溶剂如THF或二噁烷中、优选在回流温度下与五硫化磷反应。另一方面，为了获得其中“G”是氧的式(I)的化合物，避免该反应步骤并且式(III)的化合物立即与1，3-二氯-丙-2-酮反应，获得相应的式(IV)的氯化物。
式(IV)的氯化物可以通过常规已知的方法或其改进合成。式(III)或(IIIa)的酰胺和1，3-二氯丙酮进行缩合/脱水顺序，产生式(IV)的化合物。这种反应的典型溶剂有甲苯，二甲苯，苯，丙酮和氯仿。如果需要，反应可以在无溶剂条件下进行。反应温度可以从50℃到150℃，式(IIIa)的硫代酰胺比式(III)的酰胺更有反应性。
式(I)的醚衍生物可以通过本领域技术人员公知的反应获得，例如，按照反应路线1通过用式(IV)的化合物烷基化式(V)的化合物。典型地，烷基化是在碘化钾或碘化钠的存在下，在溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇的存在下进行。该反应的典型碱是甲醇钠，氢化钠或二异丙基酰胺锂。反应温度可以从50℃到150℃。
式(V)的苯酚化合物可以如下制备将式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应， 式(VI)式(VII)，其中“A”表示如下定义的适当的保护基，R4具有以上给出的含义，X和Y之一表示羟基基团而另一个表示如下定义的适当的离去基，并随后去除保护基A。
式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应是本领域公知的。典型地，该烷基化反应可以在溶剂如DMF，甲醇，乙醇和异丙醇中进行。用于该反应的典型的碱有碱性碳酸盐，甲醇钠，氢化钠或二异丙基酰胺锂。反应温度可以从20℃到150℃。其它优选的烷基化方法使用在溶剂如酮中作为碱的碱性碳酸盐，例如回流温度下的丁酮中的碳酸铯，或室温下DMF中的氢化钠。适当的离去基“E”是典型地用于烷基化反应中的本领域技术人员熟知的那些。这些离去基的实例其中有卤素阴离子，特别是碘化物、溴化物或氯化物，对甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯(tosylate))，甲磺酸酯(mesylate)，三氟甲磺酸酯(triflate)或叠氮基。
本文所述的保护基“A”优选是但不限于，叔-丁氧羰基(boc)，丙烯-3-基(烯丙基)，三苯基甲基(三苯甲基)和甲硅烷基基团，例如叔-丁基-二甲基-甲硅烷基，三异丙基-甲硅烷基。
杂原子上的保护基的去除取决于该基团的性质。典型的实例有，在酸性条件下在回流下例如用THF中的甲酸溶液去除三苯甲基基团，或者在室温下用二氯甲烷中的三氟乙酸去除叔-丁氧羰基基团，或在室温下在THF水溶液中用氟化四丁基铵去除取代的甲硅烷基基团。烯丙基基团可以通过在烯丙基-受体如1，3-二甲基巴比妥酸的存在下用二氯甲烷中的催化量的钯络合物(例如Pd(PPh3)4)处理底物来顺利地去除。
式(I)化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，从外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-酒石酸，苦杏仁酸，苹果酸，乳酸或樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
式(I)化合物及其药用盐具有重要的药学特性。已发现，所述化合物抑制HER-信号传导途径并显示出抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防具有已知HER-家族受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)过量表达的疾病，特别地用于治疗和/或预防上述疾病。作为HER-信号传导途径抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明
Calu3肿瘤细胞系中HER2磷酸化的抑制将每孔2×105Calu-3(ATTC HTB-55)细胞铺平板在12-孔平板中。4天后将细胞在Dulbecco′s改进Eagle培养基(DMEM)/0.5％胎牛血清(FCS)/1％谷氨酰胺中饥饿16小时。在该16小时期间，将细胞与试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中的溶液温育，以使化合物的终浓度为1μM并且DMSO的终体积为0.5％。之后，细胞在裂解缓冲液中裂解，所述裂解缓冲液含有1％TritonX-100，10％甘油，1mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1.5mM MgCl2，150mM NaCl，50mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲液pH 7.5，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，10μg/mL抑酶肽(从牛肺中获得和纯化的天然存在的蛋白质)和0.4mm原钒酸盐(Na3VO4)。在十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS PAGE)上分析细胞裂解物，在转移到硝酸纤维素膜以后，用特异性识别HER-2中的pY 1248(人表皮受体2的磷酸化酪氨酸残基1248)的抗体检测。在与抗兔抗体温育后，该抗体与POD(获自Biorad，慕尼黑，德国的过氧化物酶)偶联，通过化学发光(ECL，Amersham)检测信号。HER-2磷酸化的抑制被计算为仅用DMSO处理的对照的百分比。抑制百分比按照下列公式计算抑制％＝100-(试验样品的磷酸化-HER2-信号*100/磷酸化-HER2-信号DMSO-对照)。对于所有化合物检测到显著的HER2-磷酸化抑制，其通过表1所示化合物例举。本文所用的参考化合物是参考化合物11-[4-(4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-丁基]-1H-[1，2，3]三唑(实施例4，第88页，WO 01/77107)。
参考化合物21-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑(实施例2，第101页，WO 03/059907)。
表1
肿瘤抑制的体内测定为了产生原发肿瘤，将非小细胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))细胞(4-5.0×106，100μl体积)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症联合免疫缺陷/米色鼠，获自Charles River，Sulzfeld，德国)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自发突变鼠(纯合子)，获自Taconic Europe，Ry，丹麦)。在用于实验之前将细胞解冻并体外扩展。在细胞注射后14-21天将小鼠指定为治疗组。对于分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机化以获得每组约100-150mm3的类似的平均原发肿瘤体积。将试验化合物每日口服施用一次，该试验化合物作为在7.5％明胶0.22％NaCl中的混悬液，施用体积为基于实际体重的10ml/kg。在分级后一天开始治疗，并进行直至第20-50天，研究的最后一天。在随机化之前开始，每周测量皮下原发肿瘤两次，该测量是在两个方向(长度和宽度)上使用电子卡尺进行。原发肿瘤的体积使用下式计算V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外，所有动物的体重每周记录至少两次。最后，在研究结束时，分离肿瘤并称重。
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
优选的药物组合物包含下列各项a)片剂制剂(湿法造粒)
制备方法1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂
制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制剂产生式I-A化合物的微混悬剂，粒径为1和10μm之间。该混悬剂也适合于口服施用并且可以用于上述体内测定。
含有本发明的化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备同样也是，其制备包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质，与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明，式I的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于预防或治疗增殖性疾病和病症如炎性疾病，例如，类风湿性关节炎，并且特别是，肿瘤疾病如人或动物的癌症，包括但不限于，乳腺癌，白血病，卵巢癌，支气管或肺癌，胰腺癌，和胃肠癌如结肠癌，直肠癌，和胃癌，并且所述化合物进一步用于生产相应的药物。其剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实施例实施例11-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯将7.67g(67.0mmol)甲磺酰氯在0℃下加入10.0g(60.9mmol)(4-烯丙氧基-苯基)-甲醇和9.34ml(67.0mmol)三乙基胺在35ml二氯甲烷中的溶液，并在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰水上，用二氯甲烷萃取，通过Na2SO4干燥有机相。在去除溶剂后，残余物通过硅胶(乙酸乙酯/正庚烷1∶5)色谱法纯化，产生3.12g(28％)淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.57(m，2H，OCH2)，4.72(s，2H，CH2Cl)，5.26(d，1H，＝CH2)，5.39(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CH＝CH2)，6.95(d，2H，2’-/6’-H)，7.35(d，2H，3’-/5’-H).
ii)1-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将(197mg 8.21mmol)95％氢化钠在-50℃下加入1.00g(5.47mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和619mg(5.47mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在9.0ml DMF中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜并加入10ml水。用10ml二氯甲烷收集形成的油，用10ml二氯甲烷萃取水相，通过Na2SO4干燥合并的有机相。
真空去除溶剂，通过硅胶(乙酸乙酯/庚烷1∶1)色谱法纯化残余物，产生1.10g(78％)黄色油。
MSM＝260.3(API+)，258.3(API-).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO).δ＝3.79(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.39(s，2H，OCH2Ph)，4.54-4.59(m，4H，OCH2-乙烯基，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.06(m，1H，CH＝CH2)，6.89(d，2H，2’-/6’-H)，7.15(d，2H，3’-/5’-H)，7.16(s，1H，三唑)，8.08(s，1H，三唑)。
iii)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚将500mg(1.93mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在10ml二氯甲烷中的溶液加入904mg(5.79mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和58mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4在20ml二氯甲烷中的溶液并且在40℃下搅拌4.5小时。混合物用3×20ml饱和NaHCO3-溶液和8ml水萃取，合并的水相用2×10ml二氯甲烷反萃取。合并有机萃取液并通过MgSO4干燥。蒸馏掉溶剂并且通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，获得248mg(59％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.77(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.33(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三唑)，6.69(d，2H，2’-/6’-H)，7.03(d，2H，3’-/5’-H)，7.11(s，1H，三唑)，8.07(s，1H，三唑)，9.37(s，1H，PhOH).
iv)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸将10.0g(7.68ml，58.1mmol)4-二氟甲氧基-苯甲醛，6.65g(63.9mmol)丙二酸，0.21g(2.50mmol)哌啶和50ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至停止生成二氧化碳(3h)。在冷却至室温后，将反应混合物倒入200g冰和100ml 6N HCl。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率8.8g(71％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.51(d，1H，2-H)，7.21(d，2H，3’-/5’-H)，7.32(t，1H，OCHF2)，7.59(d，1H，3-H)，7.77(d，2H，2’-/6’-H)，12.4(br，1H，COOH)v)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺向8.70g(40.6mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在60.0ml四氢呋喃和0.6ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在10分钟内滴加5.14ml(60.9mmol)草酰氯在10ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟并且之后在室温下持续搅拌2小时。再次将获得的溶液冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入150ml 25％氨水溶液。收集分离的油并与水搅拌30分钟。收集沉淀的酰胺，用水洗涤并且在40℃下真空干燥。4.7g(54％)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝214.2(API+).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.10(br，1H，NH)，7.21(d，2H，3’-/5’-H)，7.29(t，1H，CHF2)，7.45(d，1H，3-H)，7.53(br，1H，NH)，7.63(d，2H，2’-/6’-H).
vi)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑将4.50g(21.1mmol)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺，3.20g(25.2mmol)1，3-二氯丙酮和45ml甲苯保持在回流温度下22小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续去除水。在真空去除溶剂后，用二乙醚搅拌残余物，吸去沉淀(一些残余原材料)并将滤液蒸发干燥。用庚烷萃取残余物三次，蒸发庚烷级分并将残余物真空干燥。1.0g(16％)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝286.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.70(s，2H，CH2Cl，7.14(d，1H，＝CH)，7.22(d，2H，Ar-H)，7.31(t，1H，OCHF2)，7.54(d，1H，＝CH)，7.80(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，噁唑).
vii)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将23mg(0.91mmol)95％氢化钠加入200mg(0.91mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入260mg(0.91mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌12小时。在加入20ml水后，收集获得的沉淀并且用水(2×10ml)，甲醇/水1∶1(2×10ml)，少量二乙醚洗涤，在40℃下真空干燥，获得256mg(60％)产物，为米色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.00(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，Ar-H)，7.09-7.25(m，5H，Ar-H，乙烯基-H)7.14(d，16.7Hz，1H，乙烯基-H)，7.30(t，74.0Hz，1H，OCF2H)，7.53(d，16.7Hz，1H，乙烯基-H)，7.72(s，1H，三唑)，7.79(d，2H，Ar-OCHF2)，8.16(s，1H，三唑)，8.20(s，1H，噁唑).
实施例21-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酸将10.0g(53.7mmol)2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(carbaldehyde)，6.24g(60.0mmol)丙二酸，0.46g(5.40mmol)哌啶和40ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至停止生成二氧化碳(3h)。在冷却至室温后，将反应混合物倒在100g冰和30ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率8.60g(70％)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酸。
ii)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺向8.00g(35.1mmol)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酸在40ml四氢呋喃和0.4ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在10分钟内滴加3.86ml(45.0mmol)草酰氯。在0-5℃下持续搅拌30分钟和之后在室温下持续搅拌2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入34ml 25％氨水溶液。在搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥。获得7.20g(90％)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.59(d，1H，2-H)，7.14(br，1H，NH)，7.41-7.46(m，3H，3-H/7’-H/6’-H)，7.53(br，1H，NH)，7.66(s，1H，4’-H).
iii)4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑将6.90g(30.4mmol)3-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺，4.76g(37.5mmol)1，3-二氯丙酮和50ml甲苯保持在回流温度下48小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除水。在真空去除溶剂后，用60ml水/异丙醇1∶1混合物处理残余物，在过滤后滤液首先用异丙醇洗涤，然后用庚烷洗涤。在40℃真空干燥，获得4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝300.0(API+).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.70(s，2H，CH2Cl)，7.20(d，1H，2-H)，7.45(d，1H，7’-H)，7.55(d，1H，3-H)，)，7.56(d，1H，6’-H)，7.92(s，1H，4’-H)，8.18(s，1H，噁唑).
iv)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将25mg(1.00mmol)95％氢化钠加入219mg(1.00mmol)4-(3-[1，2，3]三唑-1-基-propoxy)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入300mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌12小时。在加入20ml水后，收集获得的沉淀，用水(2×10ml)，甲醇/水1∶1(2×10ml)，和少量二乙醚洗涤并在40℃真空干燥，获得351mg(73％)米色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.82(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.41(s，2H，OCH2-Ph)，4.59(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，7.00(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.18(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.20(d，1H，乙烯基-H)，7.45(d，1H，ArO2CF2)，7.51-7.60(m，2H，乙烯基-H，ArO2CF2)，7.72(s，1H，三唑)，7.92(d，1H，ArO2CF2)，8.08(s，1H，三唑)，8.20(s，1H，噁唑).
实施例31-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸将5.42g(26.3mmol)4-三氟甲硫基-苯甲醛，3.12g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和12.0ml吡啶的混合物在回流温度下保持，直至停止生成二氧化碳(5h)。在冷却至室温后，将反应混合物倒在50g冰和15ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率5.90g(90％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.65(d，1H，2-H)，7.63(d，1H，3-H)，7.74(d，2H，3’-/5’-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.7(br，1H，COOH).
ii)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺向5.24g(21.1mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃下在20分钟内滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟和之后在室温下持续搅拌3小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入100ml 25％氨水溶液。在蒸发有机溶剂后，加入200ml水并冷却溶液。收集沉淀的酰胺，用水洗涤并在40℃下真空干燥。产率4.62g(89％)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝248.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.72(d，1H，2-H)，7.21(br，1H，NH)，7.46(d，1H，3-H)，7.62(br，1H，NH)，7.73(dd，4H，Ar-H).
iii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑将4.45g(18.0mmol)3-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙烯酰胺，2.80g(22.2mmol)1，3-二氯丙酮和50.0ml甲苯保持在回流温度下40小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除水。在真空去除溶剂后，通过硅胶色谱法(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化残余物。所有含有产物的级分被浓缩至10ml的体积，通过过滤分离结晶物质，用冷庚烷洗涤并干燥。产率2.02g(35％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝320.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.30(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.89(d，2H，Ar-H)，8.21(s，1H，噁唑).
iv)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将25mg(1.00mmol)95％氢化钠加入219mg(1.00mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入304mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入20ml水后，获得的沉淀用10ml水，2×10ml甲醇，二乙醚洗涤两次，在45℃下真空干燥。产率301mg(60％)浅米色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.02(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.18(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.31(d，1H，乙烯基-H)，7.58(d，1H，乙烯基-H)，7.74(d，2H，ArSCF3)，7.72(s，1H，三唑)，7.74(d，2H，ArSCF3)，8.08(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，噁唑).
实施例41-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸将5.00g(3.80ml，26.3mmol)4-三氟甲氧基-苯甲醛，3.10g(30.0mmol)丙二酸，0.26g(3.0mmol)哌啶和15.0ml吡啶的混合物保持在回流温度下直至停止生成二氧化碳(3h)。在冷却至室温后，将反应混合物倒在50g冰和15ml 6N HCl上。分离沉淀，用水洗涤并干燥。产率5.20g(85％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.57(d，1H，2-H)，7.40(d，2H，3’-/5’-H)，7.62(d，1H，3-H)，7.84(d，2H，2’-/6’-H)，12.5(br，1H，COOH).
ii)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺将4.90g(21.1mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸在30.0ml四氢呋喃和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，在0℃下在10分钟内滴加2.70ml(32.0mmol)草酰氯在5.0ml四氢呋喃中的溶液。在0-5℃下持续搅拌30分钟，之后在室温下持续搅拌2小时。将获得的溶液再次冷却至0-5℃，然后在15分钟内加入75ml 25％氨水溶液。在搅拌30分钟后，收集沉淀的酰胺，用水洗涤并且在40℃真空干燥。4.48g(92％)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝232.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.63(d，1H，2-H)，7.16(br，1H，NH)，7.42(d，2H，3’-/5’-H)，7.45(d，1H，3-H)，7.58(br，1H，NH)，7.70(d，2H，2’-/6’-H).
iii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑将4.28g(18.5mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺，2.80g(22.2mmol)1，3-二氯丙酮和30.0ml甲苯在回流温度下保持16小时，通过使用迪安-斯达克榻分水器连续除水。在真空去除溶剂后，通过硅胶色谱法(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯20∶1)纯化残余物。所有含有产物的级分被浓缩至10ml的体积，通过过滤分离结晶物质，用冷庚烷洗涤并干燥。1.75g(31％)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝304.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.71(s，2H，CH2Cl)，7.21(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.58(d，1H，＝CH)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.19(s，1H，噁唑)。
iv)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将25mg(1.00mmol)95％氢化钠加入219mg(1.00mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入304mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑，室温下搅拌过夜。在加入20ml水后，获得的沉淀用10ml水，2×10ml甲醇，二乙醚洗涤两次，并在45℃下真空干燥。产率352mg(72％)无色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.40(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.01(s，2H，OCH2-噁唑)，6.99(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.18(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.21(d，1H，乙烯基-H)，7.40(d，2H，ArOCF3)，7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.72(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，ArOCF3)，8.08(s，1H，三唑)，8.22(s，1H，噁唑)。
实施例52-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑i)2-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑将207mg(8.21mmol)95％氢化钠在-50℃下加入1.00g(5.47mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-苯和619mg(5.47mmol)2-(2H-[1，2，3]-三唑-2-基)-乙醇在10.0ml DMF中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜并加入6ml水。用10ml二氯甲烷收集形成的油，用10ml二氯甲烷萃取水相，通过Na2SO4干燥合并的有机相。
真空去除溶剂，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化残余物，产生992mg(70％)淡黄色油。
MSM＝282.3(ESI+，M+Na+).
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.86(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.35(s，2H，OCH2Ph)，4.54(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.59(t，2H，CH2-三唑)，5.24(d，1H，＝CH2)，5.37(d，1H，＝CH2)，6.04(m，1H，CHH＝CH2)，6.88(d，2H，2’-/6’-H)，7.12(d，2H，3’-/5’-H)，7.77(s，2H，三唑).
ii)4-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基甲基)-苯酚将950mg(3.66mmol)2-[2-(4-烯丙氧基-苄氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]-三唑在20ml二氯甲烷中的溶液加入1.71g(11.0mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和104mg(0.09mmol)Pd(PPh3)4在40ml二氯甲烷中的溶液，并且在40℃下搅拌4.5小时。用3×40ml饱和NaHCO3-溶液和15ml水萃取混合物，用2×40ml二氯甲烷反萃取合并的水相。合并有机萃取液，通过MgSO4干燥。蒸馏掉溶剂，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正庚烷2∶1)纯化残余物，产生690mg(86％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.84(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.29(s，2H，OCH2Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，6.68(d，2H，2’-/6’-H)，7.01(d，2H，3’-/5’-H)，7.77(s，2H，三唑)，9.35(s，1H，PhOH).
iii)2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑将25mg(1.0mmol)95％氢化钠加入219mg(1.00mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基甲基)-苯酚在5.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入304mg(1.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且在室温下持续搅拌过夜。在加入20ml水后，获得的沉淀用10ml水，2×10ml甲醇，二乙醚洗涤两次，在45℃下真空干燥。产率254mg(52％)无色粉末。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.87(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.36(s，2H，OCH2-Ph)，4.60(t，2H，CH2-三唑)，5.00(s，2H，OCH2-噁唑)，6.97(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.14(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.23(d，1H，乙烯基-H)，7.40(d，2H，ArOCF3)，7.56(d，1H，乙烯基-H)，7.70-7.86(m，4H；2H，三唑；2H，ArOCF3)，8.22(s，1H，噁唑)。
实施例61-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(三氟甲氧基-苯基)-硫代丙烯酰胺将60.0g(274mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺和12.2g(274mmol)五硫化磷在2.0l二噁烷中的混合物在回流下搅拌4小时。在蒸发后，将残余物在60℃下溶解在100ml异丙醇中并加入200ml水。通过过滤分离沉淀，用异丙醇/水1∶2洗涤并且在40℃下真空干燥，获得13.0g(20％)黄色有色产物。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝7.01(d，1H，乙烯基-H)，7.41(d，2H，Ar-H)，7.64(d，1H，乙烯基-H)，7.73(d，2H，Ar-H)，9.29(s，br，1H，NH)，9.60(s，br，NH).
ii)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑将12.7g(48.3mmol)3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯基硫代酰胺，18.4g(145mmol)1，3-二氯丙酮和120ml乙醇回流4小时。在蒸发后，残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/异己烷1∶10)纯化，产生2.40g 4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.84(s，2H，CH2Cl)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.54(s，2H，乙烯基-H)，7.75(s，1H，噻唑)，7.85(d，2H，Ar-H).
iii)1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将182mg(7.00mmol)95％氢化钠加入1.50g(7.00mmol)4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在7.0ml DMF中的溶液并且搅拌15分钟。加入2.06g(7.00mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑并且在室温下搅拌过夜。在加入20ml水后，用10ml水，然后用正庚烷和最后用少量二乙醚洗涤获得的沉淀两次，在45℃下真空干燥。产率2.4g。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.82(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.41(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.18(s，2H，OCH2-噻唑)，7.00(d，2H，3’-/5’-H-Ar)，7.19(d，2H，2’-/6’-H-Ar)7.37(d，2H，ArOCF3)，7.51(m，2H，乙烯基-H)，7.66，7.69(2x s，2x 1H，噻唑，三唑)，7.82(d，2H，ArOCF3)，8.04(s，1H，三唑).
实施例71-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛将31.7g(229mmol)碳酸钾和9.51g(57.3mmol)碘化钾加入15.6g(115mmol)4-羟基-2-甲基-苯甲醛和55.4g(458mmol)烯丙基溴在500ml2-丁酮中的溶液，并且在65℃下搅拌16小时。蒸馏掉溶剂，残余物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水溶液一次。干燥合并的有机相并蒸发，获得19.8g(98％)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.59(s，3H，CH3)，4.67(d，2H，OCH2-乙烯基)，5.29(d，1H，＝CH2)，5.41(d，1H，＝CH2)，6.05(m，1H，CH＝CH2)，6.96(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.77(d，1H，6-H)，10.07(s，1H，CHO).
ii)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇将8.50g(224mmol)氢化铝锂加入250ml THF并且搅拌20分钟。滴加19.4g(110mmol)4-烯丙氧基-2-甲基-苯甲醛在100ml THF中的溶液并且持续搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，小心用40ml浓氯化铵溶液水解，搅拌60分钟并且用浓盐酸调节至pH＝5。通过过滤去除形成的盐沉淀，用THF洗涤并且蒸发合并的有机溶液。硅胶色谱分离(正庚烷/乙酸乙酯1∶3)残余物，获得16.0g(81％)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇，为淡黄色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.23(s，3H，CH3)，4.40(s，2H，CH2OH)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.88(t，1H，OH)，5.23(d，1H，＝CH2)，5.37(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.72(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.20(d，1H，6-H).
iii)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯将16.0g(89.6mmol)(4-烯丙氧基-2-甲基-苯基)-甲醇在270ml二氯甲烷和1.5ml DMF中的溶液冷却至0℃。缓慢加入7.80ml(12.8g，108mmol)亚硫酰(二)氯，然后在室温下搅拌1小时。蒸馏掉二氯甲烷，加入300ml甲苯，真空去除溶剂。将残余物置于200ml甲苯中并用浓的碳酸钠溶液洗涤。干燥有机相并蒸发，获得17.5g(99％)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯，为有色油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.34(s，3H，CH3)，4.74(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.55(s，2H，CH2Cl)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.75(d，1H，5-H)，6.82(s，1H，3-H)，7.29(d，1H，6-H).
iv)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在-50℃下将1.122g(46.7mmol)95％氢化钠加入5.630g(31.2mmol)1-烯丙氧基-4-氯甲基-2-甲基-苯和3.525g(31.2mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在DMF中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温，搅拌5小时。真空浓缩混合物，在乙酸乙酯和水之间分配残余物。通过Na2SO4干燥有机层，减压蒸馏掉溶剂，产生7.30g(86％)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为黄色油，其在不进一步纯化下使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.10(s，3H，CH3)，3.80(t，2H，CH2)，4.38(s，2H，CH2)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.57(t，2H，CH2)，5.23(d，1H，＝CH2)，5.37(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.69(d，1H，5-H)，6.74(s，1H，3-H)，7.10(d，1H，6-H)，7.71(s，1H)，8.06(s，1H).
v)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚将7.30g(26.7.mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-甲基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑在100ml二氯甲烷中的溶液加入13.02g(83.4mmol)1，3-二甲基巴比妥酸和959mg(0.8mmol)Pd(PPh3)4在30ml二氯甲烷中的溶液，并且在40℃下搅拌过夜。将混合物用3x饱和NaHCO3-溶液萃取。合并的水相用二氯甲烷萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机萃取物。蒸馏掉溶剂并且通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯1/1至0/1)纯化残余物，产生3.30g(53％)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚，为黄色固体，熔点92-93℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.05(s，3H，CH3)，3.79(t，2H，CH2)，4.33(s，2H，CH2)，4.56(t，2H，CH2)，6.50(dd，1H，5-H)，6.55(d，1H，3-H)，6.98(d，1H，6-H)，7.70(s，1H)，8.05(s，1H)，9.25(s，1H，OH).
vi)1-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将201mg(0.86mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚和169mg(0.52mmol)碳酸铯在10ml 2-丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入246mg(0.86mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑和143mg(0.86mmol)碘化钾，持续搅拌过夜。在蒸发后，残余物与NaOH水溶液(1N)混合，用乙酸乙酯萃取。干燥合并的萃取液，蒸发并在在硅胶上(乙酸乙酯)纯化产物，产生242mg(59％)1-[2-(4-{2-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-2-甲基-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，为白色固体，熔点119-120℃MSM＝483.5(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO).δ＝2.12(s，3H，CH3)，3.81(t，2H，CH2)，4.40(s，2H，CH2)，4.58(t，2H，CH2)，4.98(s，2H，CH2)，6.80(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.13(d，1H)，7.14(d，16.7Hz，1H)，7.21(d，2H)，7.31(t，74.5Hz，1H，CHF2)，7.53(d，16.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.79(d，2H)，8.07(s，1H)，8.18(s，1H).
实施例81-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将201mg(0.86mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚和169mg(0.52mmol)碳酸铯在10ml 2-丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入275mg(0.86mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑和143mg(0.86mmol)碘化钾，持续搅拌过夜。在蒸发后，将残余物与NaOH水溶液(1N)混合并且用乙酸乙酯萃取。干燥、蒸发合并的萃取液，在硅胶(乙酸乙酯)上纯化产物，产生280mg(63％)标题化合物，为白色固体，熔点102℃MSM＝517.3(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.13(s，3H，CH3)，3.82(t，2H，CH2)，4.40(s，2H，CH2)，4.58(t，2H，CH2)，5.00(s，2H，CH2)，6.75-6.88(m，2H)，7.13(d，1H)，7.33(d，16.2Hz，1H)，7.60(d，16.7Hz，1H)，7.67-7.79(m，3H)，7.86(d，2H)，8.07(s，1H)，8.23(s，1H).
实施例91-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将201mg(0.86mmol)3-甲基-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚和169mg(0.52mmol)碳酸铯在10ml 2-丁酮中的混合物在60℃下搅拌30分钟，然后加入261mg(0.86mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑和143mg(0.86mmol)碘化钾并且持续搅拌过夜。在蒸发后，将残余物与NaOH水溶液(1N)混合，用乙酸乙酯萃取。干燥、蒸发合并的萃取液，产物在硅胶(乙酸乙酯)上纯化，产生208mg(49％)标题化合物，为白色固体，熔点84-85℃MSM＝501.6(ES+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.12(s，3H，CH3)，3.82(t，2H，CH2)，4.40(s，2H，CH2)，4.58(t，2H，CH2)，4.99(s，2H，CH2)，6.80(d，1H)，6.84(s，1H)，7.13(d，1H)，7.21(d，16.7Hz，1H)，7.40(d，2H)，7.57(d，16.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.86(d，3H)，8.07(s，1H)，8.21(s，1H).
实施例101-[2-(2-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑i)(4-烯丙氧基-2-氟-苯基)-甲醇将11.9g(85.8mmol)碳酸钾和0.357g(2.15mmol)碘化钾加入6.10g(42.9mmol)2-氟-4-羟基甲基苯酚和20.8g(172mmol)烯丙基溴在250ml2-丁酮中的溶液，并且在65℃下搅拌32小时。蒸发掉溶剂并且残余物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之间分配。分离有机层，干燥并蒸发，以获得4.27g(55％)(4-烯丙氧基-2-氟-苯基)-甲醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.70(t，1H，OH)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.67(d，2H，CH2OH)，5.31(d，1H，＝CH2)，5.41(d，1H，＝CH2)，6.02(m，1H，CH＝CH2)，6.63(d，1H，3-H)，6.70(d，1H，5-H)，7.29(d，1H，6-H).
ii)1-烯丙氧基-3-氟-4-氯甲基-苯将4.20g(23.1mmol)(4-烯丙氧基-2-氟-苯基)-甲醇在80ml二氯甲烷和0.5ml DMF中的溶液冷却至0℃。缓慢加入2.17ml(3.57g，30.0mmol)亚硫酰二氯，然后室温下搅拌1小时。蒸馏掉二氯甲烷。将残余物置于100ml乙酸乙酯中并用浓的碳酸钠溶液洗涤。干燥有机相并蒸发，获得4.47g(97％)1-烯丙氧基-3-氟-4-氯甲基-苯，为有色油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)，4.60(s，2H，CH2Cl)，5.31(d，1H，＝CH2)，5.41(d，1H，＝CH2)，6.03(m，1H，CH＝CH2)，6.64(d，1H，2-H)，6.69(d，1H，6-H)，7.29(d，1H，5-H).
iii)1-[2-(4-烯丙氧基-2-氟-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在-50℃下将816mg(32.3mmol)95％氢化钠加入4.32g(21.5mmol)1-烯丙氧基-3-氟-4-氯甲基-苯和2.51g(22.2mmol)2-(1H-[1，2，3]-三唑-1-基)-乙醇在30ml DMF中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜并且加入10ml水。用乙酸乙酯萃取混合物两次，通过Na2SO4干燥合并的有机相。真空去除溶剂，获得6.18g 1-[2-(4-烯丙氧基-2-氟-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑，黄色油，其在不进一步纯化下使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.84(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.48(s，2H，OCH2Ph)，4.52(d，2H，OCH2-乙烯基)4.58(t，CH2-三唑)，5.25(d，1H，＝CH2)，5.38(d，1H，＝CH2)，6.06(m，1H，CH＝CH2)，6.62(d，1H，3-H)，6.68(d，1H，5-H)，7.14(t，1H，6-H)，7.68(s，1H，三唑)，7.69(s，1H，三唑).
iv)3-氟-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚向10.4g(66.9mmol)1，3-二甲基-嘧啶-2，4，6-三酮和774mg(0.67mmol)四-(三苯基膦)-钯在100ml二氯甲烷中的溶液滴加6.18g(22.3mmol)1-[2-(4-烯丙氧基-2-氟-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑在30ml二氯甲烷中的溶液，并且搅拌在40℃下持续24小时。使其过夜冷却。用三个100ml份的碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，干燥有机萃取液，蒸发并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/二氯甲烷3∶7)纯化，产生2.97g(56％)3-氟-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚，为油。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.79(t，2H，OCH2-CH2-三唑)，4.38(s，2H，OCH2Ph)，4.56(t，2H，CH2-三唑)，6.53(d，1H，2-H)，6.56(d，1H，6-H)，7.11(d，1H，5-H)，7.71(s，1H，三唑)，8.05(s，1H，三唑)，9.91(s，1H，OH).
v)1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑将201mg(0.847mmol)3-氟-4-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基甲基)-苯酚在5ml二甲基甲酰胺中的溶液用22.5mg(0.890mmol)95％氢化钠处理并且在室温下搅拌20分钟，然后加入257mg(0.847mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑并且持续搅拌14小时。在加入水后，分离沉淀，用水充分洗涤，用乙醚洗涤两次，干燥，获得1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.83(t，2H，CH2-CH2-三唑)，4.45(s，2H，OCH2-Ph)，4.58(t，2H，CH2-三唑)，5.04(s，2H，OCH2-噁唑)，6.85(d，1H，5-H)，6.94(d，1H，3-H)，7.21(d，1H，乙烯基-H)，7.26(d，1H，6-H)，7.41(d，2H，ArOCF3)，7.57(d，1H，乙烯基-H)，7.71(s，1H，三唑)，7.87(d，2H，ArOCF3)，8.07(s，1H，三唑)，8.24(s，1H，噁唑).
参考文献列表Baselga，J.，和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16Bastin，R.J.等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401EP 1 270 571Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13Ranson，M.，和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(suppl.1)(2002)17-24Wilks等，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2WO 01/77107WO 03/031442WO 03/059907WO 98/03505Wright，C.，等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121Yarden，Y.，和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
权利要求
1.式(I)的化合物， 式I，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；-NH-烷基；所有烷基基团任选地被一个或几个卤素原子取代；R2是氢；或卤素；并且R3是氢；或备选地R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环，其任选地被卤素取代一次或几次；且R3是氢；或卤素；G是氧；或硫，且R4是氢；C1-C3烷基；C1-C3烷氧基；或卤素；及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是-O-CF3；-O-CHF2或-S-CF3；R2，R3和R4都是氢；且G是氧；及其药用盐。
3.根据权利要求2的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；2-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-2H-[1，2，3]三唑；或4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸盐；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓对甲苯磺酸盐；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1是-O-CF3；-O-CHF2或-S-CF3；R2是卤素；且R3和R4是氢；及其药用盐。
5.根据权利要求4的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2-氟-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；R3和R4是氢；及其药用盐。
7.根据权利要求6的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；R3是卤素；R4是氢；及其药用盐。
9.根据权利要求8的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(2，2，6-三氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑。
10.根据权利要求1的具有式I-A的化合物， 式I-A，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；-NH-烷基；所有烷基基团任选地被一个或几个卤素原子取代；R2是氢；或卤素；且R3是氢；或备选地R1和R2与它们连接的碳原子一起形成5或6元杂环，其任选地被卤素取代一次或几次；且R3是氢；或卤素；G是氧；或硫，且R4是氟；甲基；或甲氧基；以及它们的药用盐。
11.根据权利要求10的化合物1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；或1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
12.根据权利要求10的化合物，其中R1是-O-烷基；-S-烷基；所有烷基基团被一个或多个氟原子任选地取代；R2是氢；且R3是氢；或备选地R1和R2与它们连接的碳原子一起形成2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；且R3是氢；或G是氧；R4是氢；C1-C3烷基；或氟；及其药用盐。
13.根据权利要求1的具有式I-B的化合物， 式I-B，其中R1是-O-CF3或-O-CHF2；R2是氢；或卤素；且R4是氢；甲基；甲氧基；或氟；以及它们的药用盐。
14.根据权利要求13的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-氟-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；1-[2-(2-甲氧基-4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑；或4-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]-三唑。
15.根据权利要求13的化合物1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓甲磺酸盐；1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓对甲苯磺酸盐；或1-[2-(4-{2-[2-(E)-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苄氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑鎓氯化物。
16.制备根据权利要求1的化合物的方法，其中(a)将式(V)的化合物， 式(V)，其中R4具有以上给出的含义，与式(IV)的化合物反应， 式(IV)，其中R1，R2，R3和G具有以上给出的含义，以获得相应的式(I)的化合物；(b)从反应混合物中分离所述式(I)的化合物，和(c)如果需要，转化为药用盐。
17.药物组合物，其含有如权利要求1-15中任何一项所要求保护的一种或多种化合物以及药用赋形剂。
18.按照权利要求17的药物组合物，用于抑制肿瘤生长。
19.权利要求1-15中任何一项的化合物在治疗癌症中的应用。
20.权利要求1-15中任何一项的化合物在制备相应的用于抑制肿瘤生长的药物中的应用。
全文摘要
本发明的目的是式(I)的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
文档编号C07D413/14GK1930154SQ200580008123
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月17日 优先权日2004年3月18日
发明者B·博森梅尔, W-G·弗里贝, T·弗里斯, U·赖夫, E·福斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司