苯并咪唑衍生物的制作方法

专利名称：苯并咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及二环化合物、特别是苯并咪唑衍生物和其药物用途。
因此，本发明提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物 其中R1选自可选被取代的(C1-C6烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、低级硫烷基(thioalkyl)、低级烷硫基(alkylthio)-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基和低级炔基)；R2选自可选被取代的(低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基)；R3选自卤代基、氰基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫烷基、低级硫烯基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级链烯基、低级炔基、杂芳基、芳基-低级烷基和杂芳基-低级烷基和氨基)；R4选自H、卤代基、氰基、羟基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫烷基、低级硫烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、链烯基、炔基和氨基)和式R8-Z(CH2)n-的基团；其中Z代表直接的键或者选自O、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；其中R8选自可选被取代的(芳基、杂芳基、碳环芳基、环烷基、杂环烷基)；其中n是0、1、2或3；R5选自H、卤代基、氰基、羟基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、链烯基、炔基和氨基)；
R6选自卤代基、氰基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基和氨基)；R7代表一个或多个取代基，独立地选自H、卤代基、羟基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、氨基、氰基和羰基)。
R1-R8上的可选的一个或多个取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫基(sulfanyl)、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有取代基、除了卤素以外，独立地可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
为了避免疑问，下列术语被理解为遍及本说明书和权利要求书具有下列含义术语“低级”在涉及有机基团或化合物时，表示该化合物或基团可以是分支或不分支的，具有至多且包括7个碳原子。
低级烷基可以是分支、不分支或环状的，含有1至7个碳原子，优选1至4个碳原子。低级烷基例如代表甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
低级烷氧基可以是分支或不分支的，含有1至7个碳原子，优选1至6个碳原子。低级烷氧基例如代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。低级烷氧基包括环烷氧基和环烷基-低级烷氧基。
低级烯烃、链烯基或烯氧基是分支或不分支的，含有2至7个碳原子，优选1至4个碳原子，并且含有至少一条碳-碳双键。低级烯烃、低级链烯基或低级烯氧基例如代表乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基和其氧基等价物。
低级炔烃或炔基是分支或不分支的，含有2至7个碳原子，优选1至4个碳原子，并且含有至少一条碳-碳叁键。低级炔烃或低级炔基或低级炔氧基例如代表乙炔基或丙炔基。
本申请中，含氧取代基、例如烷氧基、烯氧基、炔氧基、羰基等涵盖它们的含硫同系物，例如硫烷基、烷基-硫烷基、硫烯基、链烯基-硫烷基、硫炔基、硫羰基、砜、亚砜等。
卤代基或卤素代表氯、氟、溴或碘。
芳基代表碳环芳基、杂环芳基或联芳基。
碳环芳基是含有6至18个环原子的芳族环状烃。它可以是单环、二环或三环的，例如萘基、苯基或者被一个、两个或三个取代基单-、二-或三-取代的苯基。
杂环芳基是含有5至18个环原子的芳族单环或二环烃，一个或多个环原子是选自O、N或S的杂原子。优选地，存在一个或两个杂原子。杂环芳基例如代表吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基。杂环芳基也包括这类取代的基团。
环烷基代表含有3至12个环原子、优选3至6个环原子的环状烃。环烷基例如代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可以可选地被取代。
杂环烷基代表单-、二-或三-环烃，它可以是饱和或不饱和的，并且含有一个或多个、优选一至三个选自O、N或S的杂原子。优选地，它含有3至18个环原子。术语杂环烷基也打算包括桥连杂环烷基，例如3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基。
药学上可接受的盐包括与常规酸的酸加成盐，所述酸例如无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或者有机酸，例如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、扑酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或环己基氨磺酸；以及氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸。就具有酸性基团如游离羧基的本发明化合物而言，药学上可接受的盐也代表金属或铵的盐，例如碱金属或碱土金属的盐，例如钠、钾、镁或钙的盐，以及铵的盐，它们是与氨或适合的有机胺所生成的。
包含游离羟基的本发明活性剂也可以存在药学上可接受的、生理学上可裂解的酯的形式，因此也包括在本发明的范围内。这类药学上可接受的酯优选地是前体药物酯衍生物，可在生理条件下借助溶剂分解或裂解作用转化为对应的包含游离羟基的本发明活性剂。适合的药学上可接受的前体药物酯是从羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸衍生的那些，有利地是从可选被取代的低级链烷酸或芳基羧酸衍生的酯。
本发明的第二方面提供式(I’)化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物酯 其中R’1选自可选被取代的(C1-C6烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级炔基、低级硫烷基-低级烷基、环烷基-低级烷基)；R’2是低级烷基；R’3选自卤代基、氰基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫烷基、低级硫烯基、低级炔基、芳基和芳基-低级烷基)；R’4选自H、卤代基、氰基、可选被取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基)和式R’8-Z(CH2)n-的基团；其中Z代表直接的键或者选自O、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；其中R’8选自可选被取代的(芳基、吡唑基、噻唑基、环丁基、四唑基、吡啶基、吲唑基、吡嗪基、呋喃基、异噁唑基、吡咯烷基、苯并咪唑基、咪唑基、噁唑基)；其中n是0、1、2或3；R’5是H、卤代基或低级烷基；R’6选自卤代基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基)；R’7代表一个或多个取代基，独立地选自H、卤代基、羟基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、氨基、氰基和羰基)；R’1-R’8上的可选的一个或多个取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有取代基、除了卤素以外，独立地可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
关于式I和I’，优选地，R3或R’3是卤代基、乙基或取代的甲基。例如，R3或R’3可以是Br、I或CF3。更优选地，R3或R’3是Br。作为替代选择，优选地，R3或R’3是三氟甲基。作为替代选择，优选地，R3或R’3是乙炔基。
R7或R’7优选地位于苯基环的2和/或2’位。
优选的式I化合物是4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-1-环丙基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-丙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑
4-溴-1-丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺4-氯-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑3-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯酚2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙硫基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-1-环丙基甲基-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-异丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-溴-4-碘-2-(4-异丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-1-环丙基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-溴-5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-溴-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈4-溴-5-氟-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-苄基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-苄基-4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-苄基-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-环丁基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3-氟-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3-氯-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二氟-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苄基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑5-苄基-4-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈4-异丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯酚4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯4-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苄腈1-{5-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苄腈
2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-咪唑-1-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-醇4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苯并咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-苯并咪唑-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯并咪唑-1-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
3-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸甲基酯2-[4-溴-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇2-[4-溴-5-吲唑-1-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-异丙氧基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑5-苯亚磺酰基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡唑-1-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-甲醇N-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯甲酰胺2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基胺1-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯酚2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-吡啶-3-醇4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑{3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲醇
4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-苯氧基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-{3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇2-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺酰基-苯基)-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-胺2-(2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酸[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-氟-苯基)-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯-吡啶-3-基-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-甲基-苯基-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺2-(2-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺酰基-苯基)-胺[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-胺1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酯1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸二甲基酰胺1-{1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙酮1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2，3-二酮4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噁唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲腈1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酰胺2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-溴-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-苯基-胺[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺2-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酰胺2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)-1H-苯并咪唑按照本发明的第三方面，提供了药物组合物，包含式(I)化合物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
按照本发明的第四方面，提供了用于促进甲状旁腺激素释放的式(I)化合物。
现在得到公认的是，用甲状旁腺激素(PTH)和其类似物与片段控制性处置患者对骨生成具有突出的同化效应。因而，促进PTH释放的化合物、例如本发明化合物可以用于预防或治疗与钙缺失或吸收增加有关的骨病症或者其中需要刺激骨生成和骨中钙固定的骨病症。
因而，本发明在第五方面包括预防或治疗与钙缺失或吸收增加有关的骨病症或者其中需要刺激骨生成和骨中钙固定的骨病症的方法，其中对需要这类治疗的患者给予有效量的如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的与可裂解的酯或酸加成盐。
本发明在第六方面提供制备式(I)化合物的游离或盐形式的方法，包括(a)向对应的式II化合物引入基团R4，其中R4如上所定义
其中X是任何适合的能够被R4取代的基团，其中R1、R2、R3、R5、R6和R7如上所定义；或者(b)就其中R4是芳基-CH2基团的化合物制备而言，适当地借助与式III化合物的反应引入这类芳基 其中Y表示(i)离去基团-CH2-，R1、R2、R3、R5、R6和R7如上所定义，或者(ii)基团-CH＝O；或者(c)向对应的式IV化合物引入基团R3，其中R3如上所定义 其中Q是任意适合的能够被R3取代的基团，R1、R2、R4、R5、R6和R7如上所定义；或者(d)适当地用如上所定义的基团R1将对应的式V化合物N-取代 其中R2-R7如上所定义；或者
(e)就其中R4是芳基-CO-的化合物制备而言，用适合的氧化剂氧化式(VI)化合物 R1、R2、R3、R5、R6和R7如上所定义；(f)在适合的条件下处理式(VII)化合物 以进行环闭合，其中R1-R7如上所定义；如果适当的话，转化所得化合物为其他式I化合物；回收所得式I化合物的游离或盐形式。
本发明的工艺按照常规方式进行。在工艺变体(a)中，X适宜地是碘化物基团，该转化作用适当地借助Suzuki偶联进行，例如在钯催化剂存在下，使化合物II与芳基-或杂芳基-B(OH)2反应。在工艺变体(b)中，Y适宜地是甲磺酸甲基酯基团，可以在碱如氢化钠存在下、在适合的溶剂如DMF中，使化合物III与所需芳基或杂芳基R4基团反应。作为替代选择，在工艺变体(b)中，当Y表示基团-CH＝O时，可以在适合的溶剂如THF中，使式(III)化合物与由芳基MgBr表示的Grignard试剂反应，随后用次膦酸和碘处理后，生成对应的式(I)化合物。在工艺变体(c)中，R3例如可以代表溴代基团，其可以通过使N-溴琥珀酰亚胺或Br2/乙酸在适合的溶剂中与其中Q表示H的式IV化合物反应来引入。工艺变体(d)是N-烷基化作用，其中R1适宜地是烷基，可以通过在碱如氢化钠存在下、在适合的溶剂如DMF中使对应的溴烷基与式V化合物反应来引入。工艺(e)中适合的氧化剂例如是草酰氯的DMSO溶液，即Swern氧化反应。在工艺变体(f)中，适宜地与乙酸加热至100℃，进行环闭合。
如果需要，所得化合物可以进一步转化为另一种式I化合物。例如，在碱的存在下与2-(溴乙基)-甲基醚反应，芳基环取代基OH可以适宜地转化为2-甲氧基-乙氧基。
式I化合物的游离形式可以按照常规方式转化为盐形式，反之亦然。
可以从反应混合物中回收本发明化合物，按照常规方式纯化。按照常规方式可以得到异构体，例如对映体，例如借助分步结晶或者始于对应的不对称取代的、例如旋光活性原料的不对称合成。
本发明在第七方面包括式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与钙缺失或吸收增加有关的骨病症或者其中需要刺激骨生成和骨中钙固定的骨病症。
本发明化合物可以借助下述方法制备。
实施例14-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 向搅拌着的500mg(1.45mmol)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑的11ml DMF溶液加入NaH(38mg，1.6mmol)，继续在RT搅拌1h，然后将反应混合物加热至60℃。加入0.152ml(0.175mmol)(2-溴乙基)-甲基醚，继续在该温度搅拌另外6h。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到398mg标题化合物，为无色的油。
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS403(M+1)+(79Br)，405(M+1)+(81Br)原料可以如下制备a)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 将1.44g(3.97mmo1)N-(2-氨基-3-溴-6-甲氧基-苯基)-4-异丙基-苯甲酰胺的25ml冰乙酸溶液在100℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯。将溶液用4N NaOH(2x)、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到1.12g标题化合物，为微红色固体。
b)N-(2-氨基-3-溴-6-甲氧基-苯基)-4-异丙基-苯甲酰胺 将870mg(4.01mmol)3-溴-6-甲氧基-苯-1，2-二胺、1.16g(6.0mmol)EDC、744mg(6.0mmol)DMAP与707mg(4.01mmol)4-异丙基苯甲酸的20ml二氯甲烷溶液在室温搅拌72h。在真空中浓缩反应混合物。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到1.44g标题化合物，为微红色固体。
c)3-溴-6-甲氧基-苯-1，2-二胺 在100mg阮内镍(B113W Degussa)存在下，将1.12g(4.04mmol)1-溴-4-甲氧基-2，3-二硝基-苯的25ml THF溶液在常压下氢化3h。滤出催化剂，在真空中浓缩滤液，得到871mg标题化合物，为灰色结晶性固体。
d)1-溴-4-甲氧基-2，3-二硝基-苯 向1.0g(4.3mmol)4-溴-3-硝基茴香醚滴加0.4ml硝酸(100％)与0.6ml浓硫酸的1.0ml混合物，进行硝化。继续搅拌1h。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水和盐水(2x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到630mg标题化合物，为黄色晶体。
实施例24-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例1所述相同的反应条件，从4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑和(2-溴乙基)-甲基醚开始制备标题化合物。所得标题化合物为无色的油。
Rt＝2.31min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS451(M+1)+利用与实施例1a)-d)所述完全相同的方法，从4-碘-3-硝基-茴香醚制备原料4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑。
实施例34-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑
利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，使用1-溴-2-甲硫基-乙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制备标题化合物。
Rt＝2.47min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS467(M+1)+实施例44-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，使用1-溴-2-甲硫基-乙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制备标题化合物。
Rt＝2.36min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS419(M+1)+(79Br)，421(M+1)+(81Br)实施例54-溴-1-环丙基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，使用溴甲基-环丙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制备标题化合物。
Rt＝2.34min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS399(M+1)+(79Br)，401(M+1)+(81Br)实施例64-溴-1-丙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，使用1-溴-丙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制备标题化合物。
Rt＝2.31min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS387(M+1)+(79Br)，389(M+1)+(81Br)实施例74-溴-1-丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，使用1-溴-丁烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制备标题化合物。
Rt＝2.41min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS401(M+1)+(79Br)，403(M+1)+(81Br)实施例84-溴-1-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑
利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，使用1-溴-乙烷代替(2-溴乙基)-甲基醚制备标题化合物。
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS373(M+1)+(79Br)，375(M+1)+(81Br)实施例9{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺 利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，使用(2-溴-乙基)-二甲基-胺代替(2-溴乙基)-甲基醚制备标题化合物。
Rt＝1.86min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS416(M+1)+(79Br)，418(M+1)+(81Br)实施例104-氯-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，从4-氯-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑和(2-溴乙基)-甲基醚开始制备标题化合物。所得标题化合物为无色的油。
Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS359(M+1)+
利用与实施例1a)-d)所述完全相同的方法，从4-氯-3-硝基-茴香醚制备原料4-氯-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑。
实施例114-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 将17mg(0.04mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑与0.5ml 1N NaOH在2ml THF/甲醇(1∶1)中的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过0.5mm硅胶平板纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到7mg标题化合物，为黄色的油。
Rt＝2.11min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS349(M+1)+利用下列工艺可以制备2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-苯并咪唑 将50mg(0.111mmol)4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑、0.1ml(0.77mmol)三乙胺、0.1ml(0.7mmol)乙炔基三甲基硅烷与5mg乙酸钯-II在1ml乙腈中的混合物在50℃搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到17mg标题化合物，为无色的油。
实施例122-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑 将100mg(0.25mmol)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑、45mg(0.424mmol)碳酸钠、34mg(0.275mmol)苯基-代硼酸与10mg四(三苯膦)钯在10ml甲苯/水(3∶1)中的混合物在100℃搅拌9小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到53mg标题化合物，为白色结晶性固体。
Rt＝2.21min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS401(M+1)+实施例133-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯酚
利用与实施例12的制备所述相同的工艺，使用3-羟基苯基-代硼酸代替苯基-代硼酸，得到标题化合物，为白色结晶性固体。
Rt＝2.07min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS417(M+1)+实施例142-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 将5mg(0.2mmol)NaH加入到70mg(0.173mmol)3-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯酚的2ml DMF溶液中。将该混合物在室温搅拌1h。然后加入28mg(0.207mmol)2-(溴乙基)-甲基醚，继续搅拌另外3h。将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到70mg标题化合物，为无色的油。
Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS475(M+1)+实施例154-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
利用与实施例12的制备所述相同的工艺，使用3，5-二甲氧基苯基-代硼酸代替苯基-代硼酸，得到标题化合物，为无色的油。
Rt＝2.20min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS461(M+1)+实施例164-甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，从4-甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑和(2-溴乙基)-甲基醚开始制备标题化合物。所得标题化合物为无色的油。
Rt＝2.01min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS339(M+1)+利用与实施例1a)-d)所述相同的方法，从4-甲基-3-硝基-茴香醚制备原料4-甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑。
实施例174-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
在-78℃，向150mg(0.223mmol)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的8ml THF溶液缓慢加入0.289ml叔丁基锂(1.7M戊烷溶液)。将该混合物在-78℃搅拌1h，然后加入54μl(0.669mmol)乙基碘。将反应混合物升温至室温，继续搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到25mg标题化合物，为无色的油。
Rt＝2.05min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS353(M+1)+实施例184-乙硫基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 将NaH(2.4mg，0.1mmol)加入到7-乙硫基-2-(4-异丙基-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-4-醇(35mg，0.094mmol)的1ml DMF溶液中。将混合物在室温搅拌1h，加入甲基碘(6μl，0.1mmol)。继续搅拌1h，然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到11mg标题化合物，为无色的油。
Rt＝2.13min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS385(M+1)+原料如下制备7-乙硫基-2-(4-异丙基-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-苯并咪唑-4-醇 将300mg(0.744mmol)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(实施例1)与313mg(3.72mmol)EtSNa在2ml DMF中的混合物在回流温度搅拌4h，然后将反应混合物倒在10ml浓HCl上，搅拌10min，用水25ml稀释，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到35mg标题化合物，为无色的油。
实施例194-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例1所述相同的合成顺序可以制备标题化合物和前体。在步骤b)中使用4-环丙基-苯甲酸代替4-异丙基苯甲酸。
Rt＝2.06min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS401(M+1)+(79Br)，403(M+1)+(81Br)与之相似，使用适当的烷基溴化物，可以制备下列化合物实施例204-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑
Rt＝2.169min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS417(M+1)+(79Br)，419(M+1)+(81Br)实施例214-溴-1-环丙基甲基-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.174min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS397(M+1)+(79Br)，399(M+1)+(81Br)实施例225-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例1所述相同的合成顺序，可以从5-溴-3-甲氧基-苯-1，2-二胺制备标题化合物和前体。
Rt＝2.13min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS403(M+1)+(79Br)，405(M+1)+(81Br)a)5-溴-3-甲氧基-苯-1，2-二胺
在200mg Pt/C(Engelhard 4709)的存在下，将2.0g(8.1mmol)4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯基胺[Zhou，Q-T.等人，化学学报，1980，38(5)，507-10]的50ml甲醇/水(2∶1)溶液在常压下氢化3h。然后滤出催化剂，在真空中浓缩滤液，得到1.5g标题化合物，为油。
实施例22所述化合物的替代制备途径如下所述a)2-甲氧基-6-硝基-苯基胺 在0℃，向搅拌着的20g(129.9mmol)2-羟基-6-硝基苯胺的150ml DMF溶液加入NaH(3.42g，143mmol，95％)，继续搅拌1.5h。加入MeI(9.3ml，150mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。向残余物加入50ml己烷∶二乙醚＝4∶1，将所得悬液搅拌5分钟。过滤混合物后得到20g标题化合物，为褐色结晶性固体。
b)2-氯-1-甲氧基-3-硝基-苯 在-10℃至0℃，向由15.5g(92.26mmol)2-甲氧基-6-硝基-苯基胺、31ml水和31ml浓HCl组成的混合物缓慢滴加6.36g(92.26mmol)NaNO2的38ml水溶液。搅拌0.5h后，将混合物缓慢加入到11.88g(120mmol)CuCl的93ml浓HCl溶液中。加入完成后，继续在室温搅拌1.5h，在回流温度搅拌0.5h。使反应混合物冷却至室温，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到12.6g标题化合物，为结晶性固体。
c)(2-甲氧基-乙基)-(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-胺
将7.5g(40mmol)2-氯-1-甲氧基-3-硝基-苯、14ml二异丙基乙胺与35ml2-甲氧基乙基胺的混合物在密闭的钢制反应器中加热(180℃油浴温度)25min。然后将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩(与甲苯共蒸发3x)，得到约20g(含有85％标题化合物)红色的油，无需进一步纯化即可用于下一步。
d)(4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-胺 在室温，向约20g(含有15.65g，58.9mmol)(2-甲氧基-乙基)-(2-甲氧基-6-硝基-苯基)-胺的150ml冰乙酸溶液缓慢加入3.0ml(58.9mmol)溴。将反应混合物在室温搅拌3h。加入600ml EtOAc，将该溶液用4N NaOH(2x)、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物从二乙醚/己烷中重结晶，得到13g纯的标题化合物，为橙色晶体，和6.6g橙色的油，其中含有50％原料。
e)5-溴-3-甲氧基-N*2*-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺 在1.4g阮内镍(B113W Degussa)存在下，将6.1g(20mmol)(4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-甲氧基-乙基)-胺的140ml THF溶液在常压下氢化25h。滤出晶体，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到4.95g标题化合物，为红色的油。
f)N-[5-溴-3-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯基]-4-异丙基-苯甲酰胺
将4.95g(18mmol)5-溴-3-甲氧基-N*2*-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，2-二胺、5.15g(27mmol)EDC、3.3g(27mmol)4-二甲氨基-吡啶与2.94g(18mmol)4-异丙基苯甲酸的150ml二氯甲烷溶液在室温搅拌14h。然后加入400mlEtOAc，将有机相用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到7.48g标题化合物，为红色的油。
g)5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 将748mg(1.77mmol)N-[5-溴-3-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯基]-4-异丙基-苯甲酰胺的10ml AcOH溶液在100℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，加入200ml乙酸乙酯。将溶液用4N NaOH(2x)、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到625mg标题化合物，为无色固体。
实施例234，5-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 在10℃，向403mg(1.0mmol)5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的8ml冰乙酸溶液缓慢加入240mg(1.5mmol)溴。使反应混合物升温至室温，搅拌3h。加入250ml EtOAc，将该溶液用1N NaOH(2x)、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物从EtOAc/己烷中重结晶，得到30mg标题化合物，为无色晶体。
Rf＝0.23(己烷/EtOAc＝3∶1)MS481(M+1)+(2×79Br)，483(M+1)+(79Br，81Br)，485(M+1)+(2×81Br)实施例244，5-二溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 该化合物如实施例23所述制备，使用4-环丙基-苯甲酸代替4-异丙基-苯甲酸。
Rt＝2.455min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS479(M+1)+(2×79Br)，481(M+1)+(79Br，81Br)，483(M+1)+(2×81Br)利用实施例1和23的制备所述的方法，可以制备下列化合物(在适当的步骤中使用2-甲氧基-4-异丙基-苯甲酸)实施例254，5-二溴-2-(4-异丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.34min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS511(M+1)+(2×79Br)，513(M+1)+(79Br，81Br)，515(M+1)+(2×81Br)实施例264-碘-5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 将100mg(0.248mmol)5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑与61mg(0.273mmol)N-碘琥珀酰亚胺的3ml乙腈溶液回流12h。将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，从己烷/二乙醚中重结晶，得到82mg标题化合物，为无色晶体。
Rt＝2.60min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS529(M+1)+(79Br)，531(M+1)+(81Br)利用实施例1和26的制备所述的方法，可以制备下列化合物(在适当的步骤中使用2-甲氧基-4-异丙基-苯甲酸)实施例275-溴-4-碘-2-(4-异丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.38min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS559(M+1)+(79Br)，561(M+1)+(81Br)
实施例284-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑 利用与实施例1和23所述相同的合成顺序，可以从5-三氟甲基-3-甲氧基-苯-1，2-二胺制备标题化合物和前体。
Rt＝2.73min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS471(M+1)+(79Br)，473(M+1)+(81Br)实施例294-溴-1-环丙基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑 使用溴-甲基-环丙烷代替1-溴-2-甲氧基-乙烷，利用与实施例28所述相同的合成顺序可以制备标题化合物。
Rt＝2.79min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS467(M+1)+(79Br)，469(M+1)+(81Br)a)利用与实施例1所述3-溴-6-甲氧基-苯-1，2-二胺的制备(步骤c和d)所述相同的反应顺序，可以从1-甲氧基-3-硝基-5-三氟甲基-苯开始制备5-三氟-3-甲氧基-苯-1，2-二胺。
实施例304-溴-5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例1的制备所述相同的反应条件，从4-溴-5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑开始制备标题化合物。
Rt＝2.52min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS529(M+1)+(79Br)，531(M+1)+(81Br)原料可以如下制备a)4-溴-5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑 向200mg(0.51mmol)5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑的3ml冰乙酸溶液缓慢加入82mg(0.51mmol)溴。将反应混合物搅拌45min，加入30ml EtOAc，将该溶液用2N NaOH、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，从EtOAc/二乙醚中重结晶，得到126mg标题化合物，为灰白色晶体。
b)利用与实施例1和23所述相同的反应顺序，从4-碘-2-甲氧基-6-硝基-苯基胺开始制备5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑。
c)4-碘-2-甲氧基-6-硝基-苯基胺
将6.2g(36.9mmol)2-甲氧基-6-硝基-苯基胺、9.4g(37mmol)碘与5.8g(18.5mmol)硫酸银在90ml冰乙酸中的混合物在60℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到8.57g标题化合物，为亮红色晶体。
实施例315-溴-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例11的制备所述相同的方法，从5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑开始制备标题化合物。
Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS427(M+1)+(79Br)，429(M+1)+(81Br)实施例322-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈 将430mg(1.07mmol)5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(实施例22)、125mg(1.07mmol)氰化锌与20mg四(三苯膦)钯在5ml DMF中的混合物在微波炉中加热75min(180℃)。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到250mg标题化合物，为无色固体。
Rt＝2.27min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS350(M+1)+实施例334-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈 将110mg(0.315mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈与56mg(0.315mmol)N-溴琥珀酰亚胺在5ml乙腈中的混合物在回流下搅拌3h。然后蒸发溶剂，残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，从EtOAc/二乙醚/己烷中重结晶，得到60mg标题化合物，为无色晶体。
Rt＝2.59min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS428(M+1)+(79Br)，430(M+1)+(81Br)实施例344-溴-5-氟-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用实施例1所述方法，从4-溴-5-氟-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑制备标题化合物。
Rt＝2.30min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS421(M+1)+(79Br)，423(M+1)+(81Br)原料5-氟-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的制备 在-78℃，向400mg(0.98mmol)5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的3ml无水THF溶液缓慢加入n-BuLi(0.740ml，1.18mmol)。在-78℃搅拌45min后，加入N-氟-双(苯磺酰基)胺(568.7mg，1.77mmol)。继续在-78℃搅拌另一小时，然后使反应混合物升温至室温。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(3x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1-＞1∶1)，得到40mg标题化合物，为无色的油。
实施例355-苄基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 将6μl(0.122mmol)溴加入到48mg(0.116mmol)5-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的6ml冰乙酸溶液中。将反应混合物在室温搅拌10min，加入25ml EtOAc，将该溶液用4N NaOH(2x)、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物从二氯甲烷/二乙醚/己烷中重结晶，得到40mg标题化合物，为无色晶体。
Rt＝2.38min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS493(M+1)+(79Br)，495(M+1)+(81Br)原料可以如下制备a)5-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 在50mg Pd/C(Engelhard 4505)存在下氢化150mg(0.317mmol)乙酸[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲基酯的8ml THF∶MeOH＝1∶2溶液。然后滤出催化剂，在真空中浓缩滤液，得到120mg标题化合物，为无色的油。
b)乙酸[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲基酯 将136mg(0.30mmol)[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲醇、46μl(0.66mmol)乙酰氯与125μl(0.90mmol)三乙胺的3ml二氯甲烷溶液在室温搅拌1h。将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到140mg标题化合物，为无色的油。
c)[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯基-甲醇
将150mg(0.426mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛的2ml THF溶液用过量苯基溴化镁(从112μl溴苯和25mg镁在5ml二乙醚中制备)处理。将所得混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝1∶2)，得到136mg标题化合物，为白色固体。
d)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 将480mg(1.37mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈(实施例32)、15mg阮内镍(水悬液)、967mg(11.0mmol)次磷酸钠(10ml水溶液)、10ml乙酸与20ml吡啶的混合物在60℃搅拌6h。滤出催化剂，将滤液倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到330mg标题化合物，为白色结晶性固体。
实施例365-苄基-4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
将417mg(1.78mmol)N-碘-琥珀酰亚胺加入到670mg(1.62mmol)5-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的25ml乙腈溶液中。将反应混合物在回流温度搅拌3h。将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到582mg标题化合物，为白色结晶性固体。
Rt＝2.39min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS541(M+1)+实施例375-苄基-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例11的制备所述相同的方法，从5-苄基-4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑开始制备标题化合物。
Rt＝2.27min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS439(M+1)+实施例384-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
利用与实施例11的制备所述相同的方法，从4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑开始制备标题化合物。
Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS469(M+1)+实施例394-溴-5-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物(使用乙基溴化镁代替苯基溴化镁)。
Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS431(M+1)+(79Br)，433(M+1)+(81Br)实施例404-溴-5-环丁基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物(使用环丁基-甲基溴化镁代替苯基溴化镁)。
Rt＝2.53min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS471(M+1)+(79Br)，473(M+1)+(81Br)实施例414-溴-5-(3-氟-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物(使用3-氟-苯基溴化镁代替苯基溴化镁)。
Rt＝2.43min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS511(M+1)+(79Br)，513(M+1)+(81Br)实施例424-溴-5-(3-氯-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物(使用3-氯-苯基溴化镁代替苯基溴化镁)。
Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS527(M+1)+(35Cl，79Br)，529(M+1)+(35Cl，81Br/37Cl，79Br)，531(M+1)+(37Cl，81Br)实施例434-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑
利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物。使用2-锂-噻唑(从2-溴-噻唑和n-BuLi制备)代替苯基溴化镁。
Rt＝2.14min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS500(M+1)+(79Br)，502(M+1)+(81Br)实施例444-溴-5-(3，5-二氟-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物。使用3，5-二氟-苯基溴化镁代替苯基溴化镁。
Rt＝2.40min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS529(M+1)+(79Br)，531(M+1)+(81Br)实施例454-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑 利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物。使用3-锂-吡啶(从3-溴-吡啶和n-BuLi制备)代替苯基溴化镁。
Rt＝1.89min(Waters Symmetry 在C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS494(M+1)+(79Br)，496(M+1)+(81Br)实施例464-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苄基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物。
Rt＝2.388min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS539(M+1)+(79Br)，541(M+1)+(81Br)原料可以如下制备a)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苄基)-1H-苯并咪唑 在室温，向797mg(1.67mmol)[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲硫基-苯基)-甲醇、436mg碘在13ml乙酸(100％)中的混合物加入0.88ml次膦酸(约5equiv.)。将混合物加热至60℃，搅拌1h。然后使反应混合物冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯。合并有机层，用4N NaOH-溶液(4x)、水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩滤液，得到914mg标题化合物，为无色的油。
b)[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲硫基-苯基)-甲醇 利用与实施例35(步骤c)的制备所述相同的方法制备标题化合物。使用1-溴-镁-2-甲硫基-苯(从1-溴-2-甲硫基-苯和镁制备)代替苯基溴化镁。
实施例474-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 将53μl(0.122mmol)溴加入到496mg(1.03mmol)2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑的22ml冰乙酸溶液中。将反应混合物在室温搅拌10min。然后加入25mlEtOAc，将该溶液用4N NaOH(2x)、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝1∶4)，得到340mg标题化合物，为无色晶体。
Rt＝2.12min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS555(M+1)+(79Br)，557(M+1)+(81Br)原料可以如下制备a)2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
将714mg(1.32mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苄基)-1H-苯并咪唑与142μl(1.39mmol)过氧化氢溶液(30％)在13ml乙酸中的混合物在室温搅拌1.5h。然后加入25ml EtOAc，将该溶液用4N NaOH(2x)、水和亚硫酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(EtOAc)，得到496mg标题化合物，为无色晶体。
实施例484-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 将140mg(0.252mmol)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑与30μl(0.265mmol)过氧化氢溶液(30％)在3ml乙酸中的混合物在回流温度搅拌3h。然后使反应混合物冷却至室温，加入25ml EtOAc，将该溶液用4N NaOH(2x)、水和亚硫酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到112mg标题化合物，为淡红色晶体。
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS571(M+1)+(79Br)，573(M+1)+(81Br)
实施例494-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑 利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物。
Rt＝1.90min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS494(M+1)+(79Br)，496(M+1)+(81Br)原料可以如下制备a)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑 向约250mg甲磺酸[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-甲基酯的7ml THF溶液加入50mg LiAlH4。将混合物加热至回流温度，搅拌3h。然后使反应混合物冷却至室温，加入1NNaOH溶液，将该混合物搅拌30min，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)，得到40mg标题化合物，为油。
b)甲磺酸[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-甲基酯
将330mg(0.76mmol)[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-甲醇、0.6ml乙基-二异丙基-胺与0.25ml甲磺酰氯的混合物在0℃搅拌1h。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题产物，为油，直接用于下一步。
c)[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-甲醇 利用与实施例35(步骤c)的制备所述相同的方法制备标题化合物。使用2-锂-吡啶(从2-溴-吡啶和n-BuLi制备)代替苯基溴化镁。
实施例504-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例46(步骤a)的制备所述相同的方法，从[4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲醇开始制备标题化合物。
Rt＝2.37min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS571(M+1)+原料可以如下制备[4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲醇 如实施例35所述，从4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛和2-甲氧基苯基-溴化镁制备标题化合物。
4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 如实施例59所述，从2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(制备参见实施例35)制备标题化合物。
实施例514-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例46(步骤a)的制备所述相同的方法，从[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲醇开始制备标题化合物。
Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS523(M+1)+(79Br)，525(M+1)+(81Br)原料可以如下制备[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲醇 如实施例35所述，从4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(参见实施例41步骤c)和2-甲氧基苯基-溴化镁制备标题化合物。
实施例524-溴-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物。使用3，4-二甲氧基苯基-溴化镁代替苯基溴化镁。
Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS553(M+1)+(79Br)，555(M+1)+(81Br)实施例534-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑
利用与实施例35的制备所述相同的方法制备标题化合物。使用2-锂-3-甲氧基-吡啶代替苯基溴化镁。
Rt＝1.94min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS524(M+1)+(79Br)，526(M+1)+(81Br)实施例545-苄基-4-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 在10mg阮内镍(B113W Degussa)存在下，将58mg(0.13mmol)5-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-乙烯基-1H-苯并咪唑的5ml甲醇溶液在常压下氢化25h。滤出催化剂，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝6∶1)，得到26mg标题化合物，为白色结晶性固体。
Rt＝2.29min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS443(M+1)+原料可以如下制备5-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-乙烯基-1H-苯并咪唑
将300mg(0.556mmol)5-苄基-4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑、40mg双(三苯膦)钯(II)二氯化物与0.2ml三丁基(乙烯基)锡烷在3ml THF中的混合物在回流温度搅拌24h。在真空中浓缩反应混合物，残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝6∶1)，得到278mg标题化合物，为黄色结晶性固体。
实施例554-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 将125mg(0.233mmol)[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(实施例26o)、45mg KOH颗粒、3.2ml一水合肼、0.5ml水与13ml乙二醇的混合物在190℃搅拌2h。然后将反应混合物倒在4N HCl-溶液上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到20mg标题化合物，为灰白色结晶性固体。
Rt＝2.33min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS523(M+1)+(79Br)，525(M+1)+(81Br)实施例56[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 在-60℃，向0.16ml草酰氯的4ml二氯甲烷溶液缓慢加入0.27ml DMSO的0.8ml二氯甲烷溶液。将该混合物在-60℃氩下搅拌0.5h。然后加入250mg(0.463mmol)[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的2ml二氯甲烷溶液，继续在-60℃搅拌1h。加入1ml三乙胺，使反应混合物升温至室温，倒在水上，用二氯甲烷萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到179mg标题化合物，为无色的油。
Rt＝2.47min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS537(M+1)+(79Br)，539(M+1)+(81Br)原料可以如下制备[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲醇 如实施例35和51所述，从4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛和3-甲氧基苯基-溴化镁制备标题化合物。
实施例57[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
使用2-甲氧基苯基溴化镁代替3-甲氧基-苯基溴化镁，可以如实施例56所述制备标题化合物。
Rt＝2.37min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS537(M+1)+(79Br)，539(M+1)+(81Br)实施例584-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用实施例35所述方法，从2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑制备标题化合物。
Rt＝2.39min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS507(M+1)+(79Br)，509(M+1)+(81Br)原料可以如下制备a)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑 利用实施例46(步骤a)所述方法，从1-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1-苯基-乙醇制备标题化合物。
b)1-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1-苯基-乙醇 将163mg(0.445mmol)1-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮的2ml THF溶液用过量苯基溴化镁(从112μl溴苯和26mg镁在5ml二乙醚中制备)处理。将所得混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1)，得到109mg标题化合物，为油。
c)1-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酮 在-60℃，向0.17ml草酰氯的4ml二氯甲烷溶液缓慢加入0.285mlDMSO的0.8ml二氯甲烷溶液。将该混合物在-60℃氩下搅拌0.5小时。然后加入180mg(0.488mmol)1-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇的2ml二氯甲烷溶液，继续在-60℃搅拌1h。加入1ml三乙胺，使反应混合物升温至室温，倒在水上，用二氯甲烷萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到163mg标题化合物，为无色的油。
d)1-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙醇
将150mg(0.426mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛的2ml THF溶液用过量甲基碘化镁(从207mg甲基碘和35mg镁在5ml二乙醚中制备)处理。将所得混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到180mg标题化合物，为油。
实施例594-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈 将50mg(0.143mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈、36mg(0.143mmol)碘与22mg(0.072mmol)硫酸银在1ml乙酸中的混合物在回流下搅拌3h。然后将滤液倒在2N NaOH上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到10mg标题化合物，为白色结晶性固体。
Rt＝2.64min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS476(M+1)+实施例602-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈
利用与实施例32的制备所述相同的方法，从4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(实施例1)制备标题化合物。
Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS350(M+1)+利用与实施例35的制备所述相同的反应顺序，可以从2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈(实施例60)开始制备下列化合物实施例614-异丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.16min(Wate在rs Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS381(M+1)+实施例624-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS415(M+1)+实施例634，7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.73min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS451(M+1)+(2×79Br)，453(M+1)+(79Br，81Br)，455(M+1)+(2×81Br)利用与实施例1的制备所述相同的方法，从3，6-二溴-苯-1，2-二胺[Naef，R.；Balli，H.Helvetica Chimica Acta 1978，61(8)，2958-73]制备标题化合物和前体。
实施例644，7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.82min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS465(M+1)+(2×79Br)，467(M+1)+(79Br，81Br)，469(M+1)+(2×81Br)利用与实施例63的制备所述相同的方法制备标题化合物。
实施例654-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-1H-苯并咪唑 将150mg(0.283mmol)4-溴-5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(实施例30)、38mg(0.312mmol)苯基代硼酸、60mg(0.567mmol)碳酸钠与16mg(0.014mmol)四(三苯膦)钯在6ml甲苯/水(3∶1)中的混合物在100℃搅拌12h。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到40mg标题化合物，为白色固体。
Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS479(M+1)+(79Br)，481(M+1)+(81Br)利用与实施例65所述相同的方法，从相应的代硼酸制备下列化合物实施例664-溴-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
Rt＝2.31min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS539(M+1)+(79Br)，541(M+1)+(81Br)实施例673-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯酚 Rt＝2.21min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS495(M+1)+(79Br)，497(M+1)+(81Br)实施例684-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS509(M+1)+(79Br)，511(M+1)+(81Br)实施例693-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯
Rt＝2.50min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS551(M+1)+(79Br)，553(M+1)+(81Br)实施例704-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯 Rt＝2.51min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS551(M+1)+(79Br)，553(M+1)+(81Br)实施例714-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.00min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS480(M+1)+(79Br)，482(M+1)+(81Br)
实施例723-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苄腈 Rt＝2.38min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS504(M+1)+(79Br)，506(M+1)+(81Br)实施例731-{5-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮 Rt＝2.305min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS551(M+1)+(79Br)，553(M+1)+(81Br)实施例742-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苄腈
Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS504(M+1)+(79Br)，506(M+1)+(81Br)实施例752-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑 (从5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑代替4-溴-5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑，制备标题化合物)Rt＝2.06min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS417(M+1)+实施例764-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑 利用实施例40所述方法制备该化合物。如实施例59所述，将反应产物2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑碘化，得到该产物。
Rt＝2.008min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS528(M+1)+实施例774-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑 将NaH(7mg，0.3mmol)加入到23μl(0.30mmol)4-甲基吡唑的2mlDMF溶液中。将所得混合物在室温搅拌1h，然后加入119mg(0.23mmol)甲磺酸4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯。继续搅拌20h。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷∶异丙醇＝95∶5)，得到80mg标题化合物，为白色泡沫。
Rt＝2.28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS497(M+1)+(79Br)，499(M+1)+(81Br)原料可以如下制备a)甲磺酸4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯 将100mg(0.23mmol)[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇、26μl(0.33mmol)甲磺酰氯与60μl(0.35mmol)二异丙基乙胺在4ml二氯甲烷中的混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到120mg标题化合物，为油，直接用于下一反应。
b)[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇 在0℃，将NaBH4(65mg，1.72mmol)加入到370mg(0.858mmol)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛的5ml无水乙醇溶液中。将反应混合物在0℃搅拌20min。然后将反应混合物倒在水上，用二氯甲烷/异丙醇(3∶1)萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到380mg标题化合物，为纯的结晶性固体。
c)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 利用与实施例35步骤d)所述相同的反应条件，从4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈(实施例33)开始制备标题化合物。
利用与实施例77的制备所述相同的反应条件，甲磺酸4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯与咪唑、4-溴-3-甲基-1H-吡唑、3，5-二甲基-1H-吡唑、1H-咪唑-2-甲酸乙基酯、1H-咪唑-4-甲酸甲基酯、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、吲唑或5-甲基-2H-四唑反应，得到下列化合物
实施例784-溴-5-咪唑-1-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝1.93min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS483(M+1)+(79Br)，485(M+1)+(81Br)实施例794-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.37min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS575(M+1)+(2×79Br)，577(M+1)+(79Br，81Br)，579(M+1)+(2×81Br)实施例804-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.36min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS575(M+1)+(2×79Br)，577(M+1)+(79Br，81Br)，579(M+1)+(2×81Br)实施例814-溴-5-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝5.39min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液7min+0.05％TFA，流速0.5ml/min)MS511(M+1)+(79Br)，513(M+1)+(81Br)实施例821-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯 Rt＝2.08min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS555(M+1)+(79Br)，557(M+1)+(81Br)实施例834-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑
Rt＝1.96min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS527(M+1)+(79Br)，529(M+1)+(81Br)实施例844-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝1.98min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS529(M+1)+(79Br)，531(M+1)+(81Br)实施例851-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-醇 Rt＝2.20min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS549(M+1)+(79Br)，551(M+1)+(81Br)
实施例864-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苯并咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS579(M+1)+(79Br)，581(M+1)+(81Br)实施例874-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-苯并咪唑-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.20min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS595(M+1)+(79Br)，597(M+1)+(81Br)实施例884-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯并咪唑-1-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS563(M+1)+(79Br)，565(M+1)+(81Br)实施例893-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸甲基酯 Rt＝2.02min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS541(M+1)+(79Br)，543(M+1)+(81Br)实施例902-[4-溴-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇 Rt＝2.05min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS534(M+1)+(79Br)，536(M+1)+(81Br)实施例912-[4-溴-5-吲唑-1-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇 Rt＝2.34min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS533(M+1)+(79Br)，535(M+1)+(81Br)实施例922-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇 Rt＝2.21min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS499(M+1)+(79Br)，501(M+1)+(81Br)实施例934-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 使用4-环丙基-苯甲酸代替4-异丙基-苯甲酸，如实施例79所述制备该化合物。
Rt＝2-28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS573(M+1)+(2×79Br)，575(M+1)+(79Br，81Br)，577(M+1)+(2×81Br)实施例944-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑
使用1-溴-2-甲硫基-乙烷代替1-溴-2-甲氧基-乙烷，如实施例77所述制备该化合物。
Rt＝2.33min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS513(M+1)+(79Br)，515(M+1)+(81Br)实施例954-溴-5-异丙氧基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 使用2-丙醇代替4-甲基-吡唑，利用与实施例77所述相同的方法制备标题化合物。
Rt＝2.33min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS475(M+1)+(79Br)，477(M+1)+(81Br)实施例961-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮 利用与实施例35所述相同的方法，从1-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮制备标题化合物。
Rt＝2.12min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS500(M+1)+(79Br)，502(M+1)+(81Br)原料可以如下制备a)1-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮 将50mg(0.143mmol)C-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲基胺、28mg(0.143mmol)4-溴丁酸乙基酯与28μl(0.2mmol)三乙胺的4ml 3-甲基-1-丁醇溶液在回流温度搅拌8h。然后将反应混合物倒在水上，用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(EtOAc∶MeOH＝98∶2)，得到20mg标题化合物，为无色的油。
b)C-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲基胺 向100mg(0.286mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈的4ml THF溶液加入LiAlH4(54mg，1.43mmol)。将反应混合物在回流温度搅拌2h。然后加入甲醇(0.5ml)和5ml 15％NaOH-溶液。过滤该混合物，滤液用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到60mg标题化合物，为油。
实施例974-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑 利用实施例35的制备所述的方法，从2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑制备标题化合物。
Rt＝2.49min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS511(M+1)+(79Br)，513(M+1)+(81Br)原料2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑可以如下制备 将200mg(0.491mmol)5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑(实施例22)、354mg Cs2CO3、9mg CuI、56μl Ph-SH与2ml N-甲基吡咯烷酮的混合物在200℃搅拌2h。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到55mg标题化合物，为油。
实施例985-苯亚磺酰基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑
利用实施例47的制备所述方法，从4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑制备标题化合物(在40℃进行氧化反应达4h)。
Rt＝2.45min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS527(M+1)+(79Br)，529(M+1)+(81Br)实施例98a4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基-1H-苯并咪唑 利用实施例97的制备所述方法制备标题化合物。
Rt＝2.39min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS495(M+1)+(79Br)，497(M+1)+(81Br)实施例995-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 如实施例35和51所述，从2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛和苯基溴化镁制备标题化合物。
Rt＝2.40min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS483(M+1)+原料2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛可以如下制备 将550mg(1.45mmol)4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例26k)、28mg CuI(0.145mmol)、555μl(4.36mmol)2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲基酯与2ml DMF的混合物在120℃搅拌2h。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(100％己烷-＞100％EtOAc)，得到525mg标题化合物，为无色结晶性固体。
利用相同的方法还制备了下列化合物实施例1002-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.40min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS513(M+1)+
实施例1012-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝1.99min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS484(M+1)+实施例101a2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噻唑-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.22min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS490(M+1)+实施例1022-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡唑-1-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 如实施例35和77所述，从甲磺酸2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯和吡唑制备标题化合物。
Rt＝2.25min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS473(M+1)+利用甲磺酸4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯(实施例77)的制备所述的方法，可以从2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛(参见实施例99)制备原料甲磺酸2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯。
实施例1034-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑 向(冰浴)冷却的苯酚(7.2mg，0.077mmol)的1ml DMF溶液加入NaH(3.1mg，0.077mmol，60％矿物油分散体)，使反应升温至RT。加入甲磺酸4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯(30mg，0.059mmol)，将反应混合物加热至60℃达1h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3-溶液和二乙醚萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到28mg标题化合物，为淡黄色晶体。
Rt＝2.42min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS509(M+1)+(79Br)，511(M+1)+(81Br)原料可以如实施例77(步骤a至c)所述制备a)甲磺酸4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯 将200mg(0.462mmol)[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇溶于5ml CH2Cl2。将溶液冷却至0℃，加入甲磺酰氯(47μl，0.600mmol)和Huenig碱(103μl，0.600mmol)。1h后，将反应用CH2Cl2/10％柠檬酸萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到240mg产物，无需进一步纯化即可使用。
b)[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇 将2.08g(4.82mmol)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛溶于60ml乙醇，加入NaBH4(365mg，9.64mmol)。搅拌30min后加入冰/水，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层用水(3x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。使残余物从二乙醚/己烷中结晶，得到1.85g无色晶体。
c)4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 将3.0g(8.51mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛溶于90ml乙酸。滴加溴(437μl，8.51mmol)，将反应在RT搅拌5h。加入冰/水，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层用水(3x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到2.08g无色晶体。
d)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲醛 向7.02g(20.1mmol)1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲腈的280ml吡啶溶液加入140ml乙酸。加入14.1g(161mmol)次磷酸钠的140ml水溶液并加热至50℃后，以50mg每份加入阮内镍(3x历经12h)，直至反应完全。将反应混合物冷却至RT，加入冰/水，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层用水洗涤，在真空中干燥，与甲苯共沸。将残余物悬浮在100ml CH2Cl2中，过滤，用CH2Cl2和乙酸乙酯洗涤。蒸发母液，经过硅胶快速色谱纯化(己烷/EtOAc)，得到3.78g无色晶体。
e)1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲腈 将1.42g(3.52mmol)5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑与455mg(3.87mmol)氰化锌的15ml DMF溶液在RT氩下搅拌10min。加入四(三苯膦)钯(214mg，0.176mmol)，将反应加热至180℃达90min。冷却至RT后，加入冰/水，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，产物无需进一步纯化即可胡斯用。
利用相同的合成方法制备下列实施例
实施例1042-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇 Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS553(M+1)+(79Br)，555(M+1)+(81Br)实施例1052-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇 Rt＝2.21min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS569(M+1)+(79Br)，571(M+1)+(81Br)实施例106{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-甲醇 Rt＝2.22min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS539(M+1)+(79Br)，541(M+1)+(81Br)实施例107N-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺 Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS566(M+1)+(79Br)，568(M+1)+(81Br)实施例1082-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯甲酰胺 Rt＝2.17min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS552(M+1)+(79Br)，554(M+1)+(81Br)实施例1092-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺
Rt＝2.20min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS588(M+1)+(79Br)，590(M+1)+(81Br)实施例1102-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基胺 Rt＝1.98min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS524(M+1)+(79Br)，526(M+1)+(81Br)实施例1111-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酮 Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS551(M+1)+(79Br)，553(M+1)+(81Br)实施例1122-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯酚
Rt＝2.28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS525(M+1)+(79Br)，527(M+1)+(81Br)实施例1132-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-吡啶-3-醇 Rt＝2.01min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS526(M+1)+(79Br)，528(M+1)+(81Br)实施例1144-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.07min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS510(M+1)+(79Br)，512(M+1)+(81Br)
实施例1154-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.36min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS539(M+1)+(79Br)，541(M+1)+(81Br)实施例116{3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲醇 Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS553(M+1)+(79Br)，555(M+1)+(81Br)实施例1174-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑 Rt＝1.95min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS510(M+1)+(79Br)，512(M+1)+(81Br)实施例1184-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-苯氧基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.28min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS587(M+1)+(79Br)，589(M+1)+(81Br)实施例1192-{3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇 Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS569(M+1)+(79Br)，571(M+1)+(81Br)实施例1202-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺
Rt＝2.14min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS566(M+1)+(79Br)，568(M+1)+(81Br)利用相同的方法，使用5-溴甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑(参见实施例136)代替甲磺酸4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯，制备下列化合物实施例1212-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇 Rt＝2.14min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS559(M+1)+实施例1222-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇 Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS543(M+1)+
实施例123[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺 向20mg(0.039mmol)甲磺酸4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯的DMF溶液加入苯胺(过量)，将反应在60℃搅拌1h。反应混合物用饱和NaHCO3/水萃取。蒸发有机层，残余物经由反相RP18-色谱纯化，得到3.3mg标题化合物。
Rt＝2.26min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS508(M+1)+(79Br)，510(M+1)+(81Br)利用相同的合成方法制备下列实施例实施例124[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺酰基-苯基)-胺 Rt＝2.29min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS586(M+1)+(79Br)，588(M+1)+(81Br)实施例125[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-胺
Rt＝2.23min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS614(M+1)+(79Br)，616(M+1)+(81Br)实施例1262-(2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺 Rt＝2.10min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS565(M+1)+(79Br)，567(M+1)+(81Br)实施例1272-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酸 Rt＝2.09min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS586(M-1)-(79Br)，588(M-1)-(81Br)
实施例128[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-氟-苯基)-胺 Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS526(M+1)+(79Br)，528(M+1)+(81Br)实施例129[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺 Rt＝1.91min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS509(M+1)+(79Br)，511(M+1)+(81Br)实施例1302-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯 Rt＝2.44min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS566(M+1)+(79Br)，568(M+1)+(81Br)实施例131[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-3-基-胺 Rt＝1.89min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS509(M+1)+(79Br)，511(M+1)+(81Br)实施例132[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-甲基-苯基-胺 Rt＝2.34min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS522(M+1)+(79Br)，524(M+1)+(81Br)实施例133[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺
Rt＝2.18min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS586(M+1)+(79Br)，588(M+1)+(81Br)使用相同的方法，使用5-溴甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑代替甲磺酸4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基酯，制备下列化合物实施例1342-(2-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺 Rt＝2.19min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS555(M+1)+实施例135[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺酰基-苯基)-胺 Rt＝2.36min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS576(M+1)+实施例136[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-胺 Rt＝2.32min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS604(M+1)+原料的制备a)5-溴甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 在0℃，向655mg(1.52mmol)[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇的10ml THF溶液加入604mg(2.28mmol)三苯膦和764mg(2.28mmol)四溴化碳。将混合物在0℃搅拌10min，在室温搅拌30min。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶快速色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2∶1-＞1∶1)，得到660mg标题化合物，为无色结晶性固体。
b)[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇
在0℃，向710mg(1.69mmol)2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲醛(实施例54c)的5ml乙醇溶液加入128mg(3.38mmol)NaBH4。将混合物在室温搅拌30min。然后将反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水(2x)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物从己烷/EtOAc中结晶，得到655mg标题化合物，为无色结晶性固体。
利用上述合成方法也制备下列化合物实施例1371-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酯 Rt＝2.05min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS541(M+1)+(79Br)，543(M+1)+(81Br)实施例1381-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸二甲基酰胺 Rt＝1.98min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS554(M+1)+(79Br)，556(M+1)+(81Br)
实施例1391-{1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙酮 Rt＝2.12min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS525(M+1)+(79Br)，527(M+1)+(81Br)实施例1401-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2，3-二酮 Rt＝2.29min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS562(M+1)+(79Br)，564(M+1)+(81Br)实施例1414-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噁唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝1.85min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS484(M+1)+(79Br)，486(M+1)+(81Br)实施例1421-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲腈 Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS508(M+1)+(79Br)，510(M+1)+(81Br)实施例1431-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酰胺 Rt＝1.79min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS540(M+1)+(79Br)，542(M+1)+(81Br)实施例1442-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-溴-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑
Rt＝2.50min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS471(M+1)+(79Br)，473(M+1)+(81Br)实施例145[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺 Rt＝2.35min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS498(M+1)+实施例146[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺 Rt＝1.97min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS499(M+1)+
实施例1472-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酰胺 Rt＝2.17min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS577(M+1)+实施例1482-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.48min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS499(M+1)+实施例1492-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑 Rt＝2.14min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)
MS500(M+1)+实施例1502-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺 Rt＝2.29min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS578(M+1)+实施例1514-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)-1H-苯并咪唑 Rt＝2.24min(Waters Symmetry C8，2.1×50mm，检测波长210-250nM，10％至95％CH3CN的H2O溶液2min+0.05％TFA，流速1.0ml/min)MS496(M+1)+(79Br)，498(M+1)+(81Br)如上所定义的、例如式(I)的、特别是所例举的本发明活性剂的游离或药学上可接受的酸加成盐形式表现药理活性，可用作药物，例如用于治疗，以治疗如下所述的疾病和病症。
磷酸肌醇生成测定法为了测定对人甲状旁腺钙敏受体(PcaR)的拮抗活性，在功能测定法中测试化合物，测量在被人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞中对钙-诱导的磷酸肌醇生成的抑制作用。
将细胞接种在24孔平板中，生长至融合。然后将培养物用含[3H]肌醇(74Mbq/ml)的无血清培养基标记24h。标记后，将细胞用改性Hepes-缓冲盐溶液(mHBS130mM NaCl、5.4mM KCl、0.5mM CaCl2、0.9mM MgSO4、10mM葡萄糖、20mM HEPES，pH 7.4)洗涤一次，在20mM LiCl存在下与mHBS在37℃温育，以阻滞肌醇单磷酸酶活性。加入供试化合物，3分钟后用5.5mM钙刺激PcaR，继续温育另外20min。然后用10mM冰冷的甲酸提取细胞，利用阴离子交换色谱和液体闪烁计数测定所生成的磷酸肌醇。
细胞内游离钙的测定测定对PcaR的拮抗作用的替代方法在于测量对受细胞外钙刺激的细胞内钙瞬变的抑制作用。将被人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞按照40,000细胞/孔接种在96孔Viewplates中，温育24小时。然后除去培养基，用新鲜的培养基代替，其中含有2μM Fluo-3 AM(Molecular Probes，Leiden，The Netherlands)。在惯用实验中，将细胞在37℃、5％CO2下温育1h。然后将平板用mHBS洗涤两次，向各孔重新填充含有供试化合物的100μl mHBS。继续在室温温育15分钟。为了记录细胞内游离钙的变化，将平板转移至荧光-成像平板读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)。记录基线值，5次测量，每次0.4秒(激光发射波长488nm)。然后用钙刺激细胞(最终浓度2.5mM)，历经3分钟记录荧光变化。
当在上述测定法中测量时，本发明活性剂通常具有约1000nM至约10nM或以下的IC50。
现在得到公认的是，用甲状旁腺激素(PTH)和其类似物与片段控制性处置患者能够对骨生成产生突出的同化效应。因而，促进PTH释放的化合物、例如本发明活性剂可以用于预防或治疗与钙缺失或吸收增加有关的骨病症或者其中需要刺激骨生成和骨中钙固定的骨病症。
本发明活性剂因此适合于预防或治疗所有与钙缺失或吸收增加有关的骨病症或者其中需要刺激骨生成和骨中钙固定的骨病症，例如各种起源的骨质疏松(例如青少年、绝经、绝经后、创伤后、高龄所致或者皮质类固醇疗法或不活动所致)、骨折、骨病，包括与骨骼脱矿质有关的急性和慢性状态、骨软化、牙周骨丢失或者由关节炎或骨关节炎引起的骨丢失，或者用于治疗甲状旁腺机能减退。
进一步可能预防或治疗的疾病和障碍例如包括发作、中风、头创伤、脊髓损伤、缺氧-诱发的神经细胞损伤如心搏停止或新生儿窘迫(neonataldistress)、癫痫、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病和帕金森氏病、痴呆、肌肉紧张、抑郁、焦虑、恐慌症、强迫症、创伤后应激障碍(stress disorder)、精神分裂症、抗神经病药恶性综合征、充血性心力衰竭、高血压、肠运动性障碍如腹泻和痉挛性结肠，和皮肤病学障碍，如在组织愈合中，例如灼伤、溃疡和伤口。
本发明活性剂特别适合于预防或治疗各种起源的骨质疏松。
就所有上述用途而言，适合的每日剂量优选地在约0.03至约1000mg范围内，更优选0.03至30mg、进而更优选0.1至10mg的本发明化合物。本发明化合物可以给药一天两次或者长达一周两次。
本发明活性剂可以以游离形式或药学上可接受的盐形式给药。这类盐可以按照常规方式制备，表现出与游离化合物相同级别的活性。本发明也提供药物组合物，包含本发明活性剂的游离碱形式或药学上可接受的盐形式以及药学上可接受的稀释剂或载体。这类组合物可以按照常规方式加以配制。本发明化合物可以借助任意常规途径给药，例如肠胃外途径，例如可注射溶液或悬液的形式，肠内途径，例如口服，例如片剂或胶囊的形式，或者透皮、鼻或栓剂形式。
按照上述，本发明进一步提供a)用作药物的本发明活性剂或其药学上可接受的盐；b)预防或治疗需要这类治疗的治疗对象的上述障碍和疾病的方法，该方法包括对所述治疗对象给予有效量的本发明活性剂或其药学上可接受的盐；
c)用于制备药物组合物的本发明活性剂或其药学上可接受的盐，例如用在上述b)中的方法中。
按照本发明的进一步实施方式，可以采用本发明活性剂作为其他疗法的附属或辅助手段，例如使用骨吸收抑制剂的疗法，例如在骨质疏松疗法中，特别是采用下列药物的疗法钙；降钙素或者其类似物或衍生物，例如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素；类固醇激素，例如雌激素；部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素组合；SERM(选择性雌激素受体调控剂)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、Tibolone(Livial)、维生素D或其类似物；或者PTH、PTH片段或PTH衍生物，例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
在联合给予本发明活性剂时，例如作为骨吸收抑制疗法的辅助手段，共同给药的抑制剂剂量当然将因下列因素而异所采用的抑制剂药物类型，例如它是类固醇还是降钙素；所治疗的病症，它是治愈性还是预防性疗法；给药方案等。
权利要求
1.式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物酯 其中R1选自可选被取代的(C1-C6烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、环烷氧基-低级烷基、低级硫烷基、低级烷硫基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基和低级炔基)；R2选自可选被取代的(低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基)；R3选自卤代基、氰基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫烷基、低级硫烯基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、低级链烯基、低级炔基、杂芳基、芳基-低级烷基和杂芳基-低级烷基和氨基)；R4选自H、卤代基、氰基、羟基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫烷基、低级硫烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、链烯基、炔基和氨基)和式R8-Z(CH2)n-的基团；其中Z代表直接的键或者选自O、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；其中R8选自可选被取代的(芳基、杂芳基、碳环芳基、环烷基、杂环烷基)；其中n是0、1、2或3；R5选自H、卤代基、氰基、羟基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、链烯基、炔基和氨基)；R6选自卤代基、氰基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基-低级烷基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基和氨基)；R7代表一个或多个取代基，独立地选自H、卤代基、羟基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、氨基、氰基和羰基)；R1-R8上的可选的一个或多个取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫基(sulfanyl)、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有取代基、除了卤素以外，独立地可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
2.式(I’)化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物酯 其中R’1选自可选被取代的(C1-C6烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级炔基、低级硫烷基-低级烷基、环烷基-低级烷基)；R’2是低级烷基；R’3选自卤代基、氰基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级硫烷基、低级硫烯基、低级炔基、芳基和芳基-低级烷基)；R’4选自H、卤代基、氰基、可选被取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基)和式R’8-Z(CH2)n-的基团；其中Z代表直接的键或者选自O、NH、CH2、CO、SO、SO2或S；其中R’8选自可选被取代的(芳基、吡唑基、噻唑基、环丁基、四唑基、吡啶基、吲唑基、吡嗪基、呋喃基、异噁唑基、吡咯烷基、苯并咪唑基、咪唑基、噁唑基)；其中n是0、1、2或3；R’5是H、卤代基或低级烷基；R’6选自卤代基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级炔基)；R’7代表一个或多个取代基，独立地选自H、卤代基、羟基、可选被取代的(低级烷基、低级烷氧基、氨基、氰基和羰基)；R’1-R’8上的可选的一个或多个取代基独立地选自卤素、羟基、低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、硫基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝酰基、芳基；所有取代基、除了卤素以外，独立地可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、氨基羰基、亚磺酰基、磺酰基、单-或二-低级烷基氨基羰基、氨基、羧基、低级烷氧基、C3-C12环烷基、C3-C18杂环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、硝酰基、芳基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中是卤代基、乙基或取代的甲基。
4.根据权利要求1的化合物，选自4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-1-环丙基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-丙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑4-溴-1-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺4-氯-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-1H-苯并咪唑3-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯酚2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙硫基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-1-环丙基甲基-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，5-二溴-2-(4-异丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-5-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-溴-4-碘-2-(4-异丙基-2-甲氧基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-溴-1-环丙基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-溴-5-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-溴-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈4-溴-5-氟-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-苄基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-苄基-4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-苄基-4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-乙炔基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-环丁基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3-氟-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3-氯-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噻唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二氟-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基甲基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苄基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-苄基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苄基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑5-苄基-4-乙基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(3-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(1-苯基-乙基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲腈2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-4-甲腈4-异丁基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4，7-二溴-2-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯酚4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯4-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苯甲酸乙基酯4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苄腈1-{5-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-苄腈2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1H-苯并咪唑4-碘-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-咪唑-1-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基甲基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-苯并咪唑-2-醇4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲硫基-苯并咪唑-1-基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲亚磺酰基-苯并咪唑-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯并咪唑-1-基甲基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑3-[4-溴-1-(2-羟基-乙基)-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-3H-咪唑-4-甲酸甲基酯2-[4-溴-5-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇2-[4-溴-5-吲唑-1-基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-乙醇2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇4-溴-5-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基甲基)-2-(4-环丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-1-(2-甲硫基-乙基)-1H-苯并咪唑4-溴-5-异丙氧基甲基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡咯烷-2-酮4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯硫基-1H-苯并咪唑5-苯亚磺酰基-4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑5-苄基-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-苄基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡啶-2-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-吡唑-1-基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-1H-苯并咪唑2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-甲醇N-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯甲酰胺2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基胺1-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酮2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯酚2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-吡啶-3-醇4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-1H-苯并咪唑{3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-甲醇4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-3-基氧基甲基)-1H-苯并咪唑4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-5-(2-甲磺酰基-苯氧基甲基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑2-{3-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇2-{2-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酰胺2-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯氧基}-乙醇2-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙醇[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺酰基-苯基)-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-胺2-(2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酸[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-氟-苯基)-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺2-{[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-3-基-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-甲基-苯基-胺[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(3-甲磺酰基-苯基)-胺2-(2-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-乙酰胺[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-(2-甲磺酰基-苯基)-胺[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-[2-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-胺1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酯1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸二甲基酰胺1-{1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙酮1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2，3-二酮4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-噁唑-2-基甲基-1H-苯并咪唑1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲腈1-[4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸甲基酰胺2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-溴-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-苯基-胺[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-吡啶-2-基-胺2-{[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯磺酰胺2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-苯氧基甲基-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基甲基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑2-[2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-苯磺酰胺4-溴-2-(4-异丙基-苯基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-5-(吡啶-2-基氧基)-1H-苯并咪唑。
5.药物组合物，包含如权利要求1所定义的式(I)化合物以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，含有0.03至300mg式(I)化合物。
7.用于促进甲状旁腺激素释放的如权利要求1所定义的式(I)化合物。
8.预防或治疗与钙缺失或吸收增加有关的骨病症或者其中需要刺激骨生成和骨中钙固定的骨病症的方法，其中对需要这类治疗的患者给予有效量的如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的与可裂解的酯或酸加成盐。
9.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物的工艺，包括(a)向对应的式II化合物引入基团R4，R4如权利要求1所定义 其中X是任何适合的能够被R4取代的基团，其中R1、R2、R3、R5、R6和R7如权利要求1所定义；或者(b)就其中R4是芳基-CH2基团的化合物制备而言，适当地借助与式III化合物的反应引入这类芳基 其中Y表示(i)离去基团-CH2-，或者(ii)基团-CH＝O；R1、R2、R3、R5、R6和R7如权利要求1所定义；或者(c)向对应的式IV化合物引入基团R3，R3如权利要求1所定义 其中Q是任意适合的能够被R3取代的基团，R1、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求1所定义；或者(d)适当地用如权利要求1所定义的基团R1将对应的式V化合物N-取代 其中R2-R7如权利要求1所定义；或者(e)就其中R4是芳基-CO-的化合物制备而言，用适合的氧化剂氧化式(VI)化合物 R1、R2、R3、R5、R6和R7如权利要求1所定义；或者(f)在适合的条件下处理式(VII)化合物 以进行环闭合，其中R1-R7如权利要求1所定义；回收所得式(I)化合物的游离或盐形式。
10.式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与钙缺失或吸收增加有关的骨病症或者其中需要刺激骨生成和骨中钙固定的骨病症。
11.基本上如上特别参照实施例所述的所有新颖的化合物、工艺、方法和用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物酯及其药物用途其中R1－R7如说明书所公开。
文档编号C07D401/06GK1930133SQ200580008174
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月13日 优先权日2004年1月14日
发明者M·格施帕赫, S·韦勒 申请人:诺瓦提斯公司