专利名称：受体酪氨酸激酶抑制剂的喹啉中间体及其合成的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及制备4-取代的喹啉化合物的方法及用于此类方法的中间体化合物，此类4-取代的喹啉化合物为制备受体酪氨酸激酶抑制剂的中间体。
相关
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)对于调节细胞生长和分化至关重要。一大类PTK是受体酪氨酸激酶(RTK)。一旦激活，通常通过与配体结合，RTK引发各种活性例如细胞生长和复制信号。
RTKs属于较大PTKs家族中的一员，并具有多种生物活性。目前，至少鉴定出十九(19)个不同的RTKs亚族。一个这样的亚族是RTKs的″HER″家族，它包括表皮生长因子受体(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。
研究表明，在某些条件下，由于突变或过度表达，这些RTKs可发生失调；该失调的后果是细胞增殖失控，这可导致肿瘤生长和癌症(Wilks，A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，Important Advances in Oncology，DeVita，V.T.编辑，J.B.LippincottCo.，Phila.，3(1993))。例如，过度表达ErbB2致癌基因的受体激酶产物与人乳腺癌和卵巢癌有关(Slamon，D.J.等Science，244，707(1989)和Science，235，177(1987))。
此外，EGFR激酶失调与以下肿瘤有关表皮样瘤(Reiss，M.等Cancer Res.，51，6254(1991))、乳腺瘤(Macias，A.等Anticancer Res.，7，459(1987))和涉及其它主要器官的肿瘤(Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991))。
已知这些RTKs还涉及对肿瘤发展至关重要的过程，例如细胞凋亡、血管发生和转移。
因此，这些RTKs抑制剂具有治疗癌症和其它特征在于失控或异常细胞生长的疾病的潜在治疗价值。因此，许多新近研究涉及开发用作潜在抗癌治疗药物的特异性RTK抑制剂(例如Traxler，P.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)和Bridges，A.J.，Emerging Drugs，3，279(1998))。
已知喹啉衍生物是合成RTK抑制剂的重要中间体化合物。例如在以下美国专利中公开喹啉衍生物，并称这些化合物涉及抑制PTK活性6,288,082(2001年9月11日)和6,297,258(2001年10月2日)。
此外，本领域中已知各种制备喹啉衍生物的方法，但这些方法具有严重的局限性。一种这样的方法是热环化反应(Sabnis，R.W.等J.Hetero.Chem.，29，65(1992)；Mehta，N.C.等，J.Ind.Chem.Soc.，55(2)，193(1978)；Bredereck，H.等Chem.Ber.，98(4)，1081(1965)；Salon，J.等fur Chem.，131，293(2000))。尽管常用，但该方法需要高温条件，这限制它在大规模制备喹啉和喹啉衍生物中的应用。该方法还需要高稀释条件，该条件导致总产量减少。另外，热环化反应的收率通常是50％或更低。
另一个局限是用于制备喹啉衍生物的许多反应通常生成不需要的副产物。例如，用于制备喹啉衍生物的氯化反应经常产生难以清除的各种焦油和分解产物，导致收率变化很大，通常变化范围在24-64％。
近来，对制备喹啉衍生物的其它方法进行了研究。一种这样的方法涉及使用微波协助方法，由芳胺制备喹诺酮(Dave，C.G.等Ind.J.Chem.，41B，650(2002))。但是，这些新方法也遭遇前述相同的限制，例如高温条件要求。
因此，仍然需要用于制备RTK抑制剂的新喹啉化合物，和无前述限制的制备此类喹啉化合物的方法。尤其需要无高温条件要求的制备此类喹啉化合物的方法。
发明概述本发明涉及制备4-取代的喹啉化合物的方法及用于此类方法的中间体，此类4-取代的喹啉化合物为制备RTK抑制剂的中间体。
因此在一个方面，本发明为制备4-取代的喹啉化合物的方法，该方法包括步骤使式(II)化合物 与式POLG′3试剂反应，其中LG′为卤基，得到式(I)化合物或其盐 其中LG为选自以下的离去基团吗啉、o-甲磺酰基、o-甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基，LG″为选自以下的离去基团吗啉、o-甲磺酰基、o-甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基或卤素；PG为选自以下的保护基团酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc和环状亚胺例如邻苯二甲酰亚胺(pthalimide)、马来酰亚胺和2，5-二甲基吡咯；A为O、NR或S，R为H、烷基、烯基或炔基；且G、R1和R4各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基(sulfonamido)、2-6个碳原子的烯基磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基(thiophenoxy)、苄基、氨基、羟氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯氨基、苄氨基、 R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或R1和R4定义同上，且G为R2-NH-；或如果任何取代基R1、R4或G位于相邻碳原子上，则它们可一起结合成为二价基团-O-C(R6)2-O；Y为选自以下的二价基团
——(CH2)a——，——O——，和 R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)；M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W为＞NR6、-O-或为键；Het选自以下基团吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、吖丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和 其中Het任选在碳或氮上被R6一-或二-取代；任选在碳上被羟基、-N(R6)2或-OR6一-或二-取代；任选在碳上被一价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2一-或二-取代；和任选在饱和碳上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-一-或二-取代；R6为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰基烷基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或任选被一个或多个以下的基团取代的苯基卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰氨基或1-6个碳原子的烷基；条件是烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子结合；
R2选自
R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的羰基烷基、 R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基2-7个碳原子的羰烷基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或
Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立为氢、氯、氟或溴；Q为1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；m为0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4，和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；x＝0-3；y＝0-1；z＝0-3。
本发明还涉及合成式(VIII)化合物的方法 该方法包括以下步骤a.使式(I)化合物
与式HZ-(CH2)n-X亲核试剂反应；或b(i).使式(II)化合物 与式HZ-(CH2)n-X亲核试剂反应，形成式(IX)化合物 b(ii).用式POLG′试剂使式(IX)化合物环合，得到式(VIII)化合物，
其中LG、LG′、LG″、PG、A、G、R1和R4定义同上，且Z可以为NR′、O或S，n为0或1，且X可以为3-7个碳原子的环烷基，它可任选被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代，或为吡啶基、嘧啶基或苯基环，其中吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选被选自以下的取代基一-、二-或三-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基，或X可以为8-12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳环含1-4个选自N、O和S的杂原子，条件是双环杂芳环不含O-O、S-S或S-O键，且其中双环芳基或双环杂芳基环可任选被选自以下的取代基一-、二-、三-或四-取代卤素、氧代基、硫代基(thio)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基，或X可以为具有下式的基团 其中A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选被选自以下的取代基一-或二-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基(amnino)、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基，T与A的碳结合，且为-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m--(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-或-(CH2)mNR-，且L为未被取代的苯环或被选自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基，或L可以为5元或6元杂芳环，其中该杂芳环含1-3个选自N、O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S或S-O键，且其中杂芳环任选被选自以下的取代基一-或二-取代卤素、氧代基、硫代基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基。
在另一方面，本发明为芳基-2-丙烯酰胺中间体化合物，该中间体用于前述制备式(I)4-取代的喹啉化合物的方法中，芳基-2-丙烯酰胺化合物具有下式(II)
其中LG、PG、A、G、R1和R4定义同上。
发明详述可按照以下反应流程或其改进容易地制备式(I)、(II)和(VIII)化合物。在以下反应流程中，LG、LG′、LG″、X、PG、A、G、R1和R4选自以上定义的基团。
流程1说明制备4-取代的喹啉化合物的方法的优选实施方案。
流程1
在流程1中，LG、LG′、LG″、PG、A、G、R1和R4定义同上。
本发明喹啉化合物在与喹啉环系统6位连接的取代的A上具有选自以下的保护基团(PG)酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc和环状亚胺例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和2，5-二甲基吡咯。
制备本发明喹啉化合物的方法比先前制备喹啉母核化合物的方法具有许多显著的优势。最显著的是，本发明方法不需要高温(例如250℃)环化步骤。此外，本发明方法极少产生或不产生不溶性和粘性焦油；且形成的分解产物最少。此外，本发明方法减少了制备需要的喹啉化合物所需的多个步骤。
流程1中所述方法表明式(II)化合物可通过形成中间体(VII)转化为式(I)化合物。但是，也可将式(VII)中间体分离。因此，该方法允许形成4位上具有各种离去基团的喹啉化合物。然后通过使它们与亲核试剂反应，这些喹啉化合物可进一步被取代。
因具有这些优势，本发明方法克服了先前方法的许多限制，得到制备喹啉母核化合物的较高产量和更经济有效的方法，此类喹啉母核化合物用于制备RTK抑制剂。
在优选的实施方案中，式(I)、(II)和(VIII)化合物受以下条件限制当R6为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，该烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子结合。
另外，当Y为-NR6-，R7为-NR6R6、-N(R6)3+或-NR6(OR6)时，则g＝2-6；当M为-O-，R7为-OR6时，则p＝1-4；当Y为-NR6-时，则k＝2-4；当Y为-O-，M或W为-O-时，则k＝1-4；当W不为通过氮原子与Het结合的键时，则q＝2-4；和当W为通过氮原子与Het结合的键，Y为-O-或-NR6-时，则k＝2-4。
在本发明中，术语“烷基”包括直链和支链烷基部分，其可含多达12个碳原子。优选烷基部分含1-6个碳原子，然而更优选1-4个碳原子。术语“烯基”指含一个双键的脂族烃基，并包括2-6个碳原子的直链和支链烯基部分。这样的烯基部分可能存在E或Z构型；本发明化合物包括两种构型。术语“炔基”包括含2-6个碳原子、具有至少一个三键的直链和支链部分。术语“环烷基”指具有3-12个碳原子的脂族环烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基(norbornyl)或金刚烷基(adamantyl)。
在本发明中，术语“芳基”定义为芳烃部分，可被取代或未被取代。优选芳基含6-12个碳原子，可选自但不限于基团苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、芴基、2，3-二氢化茚基、亚联苯基、苊基、苊烯基或菲基(phenanthrenyl)。芳基可任选被选自但不限于以下的取代基一-、二-、三-或四-取代烷基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2N(烷基)2、-CO2H、CO2NH2、CO2NH烷基和-CO2N(烷基)2。优选的芳基和杂芳基的取代基包括烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
在本发明中，术语“杂芳基”定义为芳族杂环环系统(单环或双环)，其中杂芳基部分为含1-4个选自S、N和O的杂原子的5元或6元环，并包括但不限于(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、唑、噻唑、异唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉、吡咯烷基；(2)双环芳杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪(pyridizine)环为(i)与具有一个氮原子的6元芳族(不饱和)杂环稠合；(ii)与具有二个氮原子的5元或6元芳族(不饱和)杂环稠合；(iii)与具有一个氮原子并具有一个氧或一个硫原子的5元芳族(不饱和)杂环稠合；或(iv)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5元芳族(不饱和)杂环稠合。优选双环杂芳基含8-12个碳原子。
在本发明中，术语“烷氧基”定义为C1-C6-烷基-O-；其中烷基定义同上。
在本发明中，术语“烷酰氧基甲基”定义为-CH2OC(O)R，其中R为1-6个碳原子的烷基。
术语“烷基氨基烷氧基”和“二烷基氨基烷氧基”指含一个或两个烷基(相同或不同)的烷基氨基和二烷基氨基部分，所述一个或两个烷基与连接到1-6个碳原子的烷氧基上的氮原子结合。优选二烷基氨基烷氧基部分含3-10个碳原子，烷基氨基烷氧基部分含2-9个碳原子。
在本发明中，术语“烷硫基”定义为C1-C6-烷基-S。
在本发明中，“烷氧基烷基”和“烷硫基烷基”表示定义同上的烷基进一步被定义同上的烷氧基或烷硫基取代。优选的烷氧基烷基部分为烷氧基甲基(例如烷氧基-CH2-)。
在本发明中，术语“羟基”定义为HO-部分。另外，在本发明中，术语“羟基烷基”定义为HO-烷基-部分，其中烷基部分含1-6个碳。
在本发明中，术语“苯甲酰基氨基”定义为Ph-OC(O)NH-部分。
术语“一烷基氨基”和“二烷基氨基”指含一个或两个烷基的部分，其中烷基链为1-6个碳，这些基团可以相同或不同。术语“一烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”指含与氮原子结合的一个或两个烷基(相同或不同)的一烷基氨基和二烷基氨基部分，该氮原子与1-6个碳原子的烷基连接。优选二烷基氨基烷基部分含3-10个碳原子，烷基氨基烷基部分含2-9个碳原子。
在本发明中，术语“巯基”定义为-SH部分。
在本发明中，术语“羧基”定义为-COOH部分。
在本发明中，术语“烯酰基氨基”和“炔酰基氨基”定义为-NH-COOR部分，其中R为3-8个碳原子的烯基或炔基。
在本发明中，术语“烷氧羰基”定义为-CO2R，其中R为1-6个碳原子的烷基。
在本发明中，术语“羰基烷基”定义为-COR，其中R为1-6个碳原子的烷基。
在本发明中，术语“羧基烷基”定义为HOOCR-部分，其中R为1-6个碳原子的烷基。
在本发明中，术语“烷氧羰基烷基”定义为-R-CO2-R′部分，其中R和R′为烷基，且一起由2-7个碳原子组成。
在本发明中，术语“氨基烷基”定义为H2N-烷基，其中烷基含1-5个碳原子。
“叠氮基”为式-N3基团。
在本发明中，术语“烷酰基氨基”定义为-NH-COOR部分，其中R为1-6个碳原子的烷基。
“酰基”为式-(C＝O)-烷基或-(C＝O)-全氟烷基，其中烷基或全氟烷基为1-6个碳原子的基团；优选的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基。
在本发明中，术语“烷基亚磺酰基”定义为R′SO-基团，其中R′为1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基为R′SO2-基团，其中R′为1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰氨基、烯基磺酰氨基、炔基磺酰氨基为R′SO2NH-基团，其中R′分别为1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基或2-6个碳原子的炔基。
本文中使用的术语“取代基”指置换分子上氢原子团的原子团、官能团或部分基团。除另有表述外，应认为任何取代基可任选被一个或多个选自以下的基团取代烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氧代基、烷硫基、巯基、卤代烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、酰基、-CO2-烷基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-(烷基)2、-CO2H、-CO2NH2、-CO2NH-烷基和-CO2N-(烷基)2。
在本发明中，“卤素”为位于元素周期表中的第VII A族非金属元素之一。因此，本发明中的卤素为源于氟、氯、溴、碘或砹的一价部分。优选的卤素选自氯、氟和溴。
在本发明中，术语“取代”指其中分子上的氢被另外的原子团、官能团或部分基团置换；这些基团通常称为“取代基”。
在本发明中，术语“保护基团”指引入分子中保护敏感官能团或引入到分子上的具体位置，以防止当分子暴露于使分子转化或使分子的其它部分反应的试剂或条件下反应的基团。其后可将保护基团除去。合适的保护基团为本领域所熟知，并包括酸不稳定的、碱不稳定的、可光除去的或在中性条件下可除去的保护基团。参见例如Green，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley，第218-288页(1985)，该文献通过引用结合到本文中。
对于本发明，合适的保护基团有酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc和环状亚胺例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和2，5-二甲基吡咯。在一个优选的实施方案中，保护基团为酰基。
本发明化合物可含有不对称碳原子，因而可产生立体异构体，例如对映体和非对映体。按Cahn-Ingold-Prelog系统命名本发明立体异构体。虽然式(I)、(II)和(VIII)中所示不涉及立体化学，但本发明包括所有可能的单一立体异构体；和R和S立体异构体的外消旋混合物及其它混合物(scalemic混合物，为非等量对映体的混合物)及其盐。应注意，然而在手性中心具有相同相对构型的本发明立体异构体可能具有不同的R和S命名，取决于指定手性中心的取代。
前述方法还包括制备和形成式(I)、(II)和(VIII)化合物的盐。作为碱，喹啉可形成各种酸式盐。可通过本领域普通技术人员已知的方法，容易地制备式(I)、(II)和(VIII)化合物的盐。在本发明中，盐为从有机和无机酸衍生的那些盐。此类有机和无机酸可以为乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡萄糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知可接受的酸。常用的无机酸为HCl、HSO和HNO3。列举的这些酸仅提供实例，并非穷尽性的。因此，不应将本发明视为仅限于这些实例。
通用合成流程1 流程1部分说明以保护的式(II)芳基-2-丙烯酰胺化合物为原料，合成式(I)4-取代的喹啉化合物。
如流程1所示，通过Bischler-Napieralski反应，将式(II)芳基-2-丙烯酰胺化合物用磷酰卤处理，生成4-位卤代的式(I)化合物。参见一般性描述Bischler-Napieralski反应的Bischler，A.，Napieralski，B，Ber.，26，1903(1893)，该文献通过引用结合到本文中。但是，也可将式(VII)中间体化合物分离，考虑喹啉与吗啉、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯在4-位的合成。
可使这些保护的苯胺基喹啉在下列试剂的存在下进一步反应，形成4-取代的喹啉催化量的酸，例如甲磺酸、盐酸吡啶、盐酸、硫酸或三氟乙酸；和式HZ-(CH2)nX亲核试剂，其中Z可以为NR′、O或S，n为0或1，且X可以为3-7个碳原子的环烷基，它可任选被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代，或为吡啶基、嘧啶基或苯基环，其中吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选被选自以下的取代基一-、二-或三-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基，或X可以为8-12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中双环杂芳基环含1-4个选自N、O和S的杂原子，条件是双环杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，和其中双环芳基或双环杂芳基环可任选被选自以下的取代基一-、二-、三-或四-取代卤素、氧代基、硫代基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基，或X可以为具有下式的基团 其中A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选被选自以下的取代基一-或二-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基，T与A的碳结合，并为-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-或-(CH2)mNR-，和L为未取代的苯基环或被选自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯基环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰基烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基，或L可以为5元或6元杂芳环，其中杂芳环含1-3个选自N、O和S的杂原子，条件是杂芳环不含O-O、S-S或S-O键，和其中杂芳环任选被选自以下的取代基一-或二-取代卤素、氧代基、硫代基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰氨基。
在另一个优选的实施方案中，用于以上Bischler-Napieralski反应的磷酰卤为磷酰氯。
在本发明中，离去基团为在取代或置换反应期间脱去的带电荷或不带电荷的不稳定原子或原子团。对于前述方法，合适的离去基团可以为卤基、吗啉代、o-甲磺酰基、o-甲苯磺酰基或三氟甲磺酸酯基。
在优选的实施方案中，离去基团为吗啉代。
如流程1所示，可通过各种反应途径制备式(II)芳基-2-丙烯酰胺化合物，如以下流程2和3所述。
流程2 流程2说明形成式(II)芳基-2-丙烯酰胺化合物，然后合成式(I)4-卤代喹啉化合物的一个途径。
如流程2所示，使芳胺与原甲酸酯反应，制备芳基甲亚胺酸酯(formimidate)。然后使芳基甲亚胺酸酯与活性亚甲基化合物(例如氰基乙酰基吗啉)缩合，得到式(II)芳基-2-丙烯酰胺。通过Bischler-Napieralski反应，将芳基-2-丙烯酰胺用磷酰卤(例如磷酰氯)处理，得到4-卤代喹啉(例如4-氯喹啉)。
流程3
流程3说明形成式(II)芳基-2-丙烯酰胺化合物，随后合成式(I)4-卤代喹啉化合物的第二条途径。
如流程3所示，使活性亚甲基化合物(例如氰基乙酰基吗啉)与原甲酸酯缩合，生成烷氧基亚甲基衍生物化合物。使这些烷氧基亚甲基衍生物化合物进一步与芳胺反应，得到式(II)芳基-2-丙烯酰胺。通过Bischler-Napieralski反应，将芳基-2-丙烯酰胺用磷酰卤(例如磷酰氯)处理，得到4-卤代喹啉(例如4-氯喹啉)。
提供以下实施例以帮助理解本发明，这些实施例不且不应视为以任何方式限定权利要求书中描述的本发明。
实施例1合成6-乙酰氨基-4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉。
制备4-氰基乙酰基吗啉。
向500mL 4-颈烧瓶中加入吗啉(77.0g，0.088mol)。加入氰基乙酸乙酯(100.0g，0.088mol)。加入后，将反应混合物搅拌。混合物逐渐由黄色变澄清。将混合物加热至100-110℃，保持3.0小时。冷却至室温后固体形成。加入乙酸乙酯(150ml)和庚烷(300ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将固体过滤，得到95.2g(71％收率)4-氰基乙酰基吗啉。1H NMRδ(DMSO-d6)4.02(s，2H)；3.37(m，2H)；3.55(m，4H)；3.45(m，2H)。
制备丙烯酰胺。
向250mL 4颈烧瓶中加入4-氰基乙酰基吗啉(7.21g，0.047mol)、苯胺(10.0g，0.051mol)和IPA(72mL)。在烧瓶上安装搅拌器、热电偶和N2保护。将混合物加热至50-60℃。加入三批中的第一批原甲酸三乙酯(7.8ml)。1小时后，加入第二批原甲酸三乙酯(7.8ml)。再1小时后，加入第三批原甲酸三乙酯(7.8ml)。将得到的溶液在80℃保持21小时。冷却至室温后棕色固体形成。将固体过滤，用IPA(2×15mL)洗涤，干燥，得到8.43g(51％收率)需要的化合物。1HNMRδ(DMSO-d6)10.69(d，1H)；8.93(s，1H，)，8.30(d，1H)，7.82(d，1H)；6.86(dd，1H)；4.13(q，2H)；3.61(m，8H)；2.07(s，3H)；1.37(t，3H)。
制备6-乙酰氨基-4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉。
向配备搅拌器、温度探头、冷凝器和氮气保护的50ml 3颈烧瓶中加入丙烯酰胺(2.0g，5.58mmol)，并悬浮于乙腈(16ml)。将混合物加热至60-65℃，在2min内滴加入磷酰氯(2.57g，1.56ml，3.0当量，d＝1.645g/ml)。在30min内，混合物变澄清和深红色。将混合物保持14小时，然后冷却至0-15℃。加入水(5ml)，保持瓶温＜20℃。用8％碳酸钾水溶液或50％氢氧化钠水溶液将pH调至8-10。可在下列各种后处理条件下，将混合物处理1.将有机溶剂用旋转蒸发仪除去。加入甲苯(20ml)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤，用水(25ml)和庚烷(2×25ml)洗涤。在55-60℃下，在全真空下，将固体干燥过夜，得到粗产物。
2.或者，加入乙酸异丙酯(30ml)，将混合物搅拌最少30min。再次检查pH，确保pH为8-10。可酌情再加入碳酸钾水溶液。将各液层分离，将有机相用水(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤。向有机相中加入硅胶60(30g)，将混合物搅拌最少30min。将混合物过滤，用乙酸异丙酯(30ml)洗涤。将有机相浓缩至干，得到粗化合物。经该后处理后，产物中仍含少量极性杂质。
权利要求
1.一种制备4-取代的喹啉化合物或其盐的方法，所述方法包括使下式(II)化合物 与其中LG′为卤基的式POLG′3试剂反应提供下式(I)化合物的步骤 其中LG为选自以下的离去基团吗啉代、o-甲磺酰基、o-甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基，LG″为选自以下的离去基团吗啉代、o-甲磺酰基、o-甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基和卤素；PG为选自以下的保护基团酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc、邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和2，5-二甲基吡咯；A为O、NR或S，R为H、烷基、烯基或炔基；和G、R1和R4各自独立为以下基团氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、2-6个碳原子的烯基磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯氨基、苄氨基、 R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或R1和R4定义同上，且G为R2-NH-；或如果任何R1、R4或G取代基位于相邻碳原子上，则它们可一起结合成为二价基团-O-C(R6)2-O；Y为选自以下的二价基团-(CH2)a-，-O-，和 R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)；M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W为＞NR6、-O-或为键；Het选自以下基团吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、吖丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和 其中Het任选在碳或氮上被R6一-或二-取代；任选在碳上被羟基、-N(R6)2或-OR6一-或二-取代；任选在碳上被一价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2一-或二-取代；和任选在饱和碳上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-一-或二-取代；R6为以下基团氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰烷基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或任选被一个或多个以下基团取代的苯基卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰氨基或1-6个碳原子的烷基；条件是烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子结合；R2选自 R3独立为以下基团氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的羰烷基、 R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5独立为以下基团氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基2-7个碳原子的羰烷基、 R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立为氢、氯、氟或溴；Q为1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；m为0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4，和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；x＝0-3；y＝0-1；z＝0-3。
2.权利要求1的方法，其中LG′为氯。
3.权利要求1的方法，所述方法还包括用亲核试剂取代式(I)化合物上LG″基团的步骤。
4.权利要求1的方法，所述方法还包括以下步骤通过使式(IV)活性亚甲基化合物 与式(III)芳基甲亚胺酸酯化合物缩合 其中LG、PG、A和G定义同前，形成式(II)化合物。
5.权利要求4的方法，其中LG为吗啉代，PG为酰基，A为氨基，和G为乙氧基。
6.权利要求4的方法，所述方法还包括步骤通过使式(V)芳胺 其中PG、A和G定义同前，与原甲酸酯反应，形成芳基甲亚胺酸酯。
7.权利要求6的方法，其中所述芳胺化合物为N-(4-氨基-2-乙氧基苯基)乙酰胺。
8.权利要求6的方法，其中所述原甲酸酯为原甲酸三乙酯。
9.权利要求1的方法，所述方法还包括步骤通过使式(VI)烷氧基亚甲基化合物 与式(V)芳胺反应 其中LG、PG、A和G定义同前，形成式(II)化合物。
10.权利要求9的方法，其中LG为吗啉代，PG为酰基，A为氨基，和G为乙氧基。
11.权利要求9的方法，所述方法还包括步骤通过使式(IV)活性亚甲基化合物 其中LG定义同前，与原甲酸酯缩合，形成烷氧基亚甲基化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述活性亚甲基化合物为吗啉代氰基乙酸酯。
13.权利要求11的方法，其中所述原甲酸酯为原甲酸三乙酯。
14.权利要求1的方法，其中式(II)化合物用磷酰氯的处理在60-100℃范围的温度进行。
15.权利要求1的方法，其中下式(VII)化合物 为式(II)化合物与POLG′3反应后，但在式(I)化合物形成之前形成的中间体，其中LG、LG′、PG、A、G、R1和R4定义同前。
16.权利要求15的方法，其中LG为吗啉代。
17.权利要求16的方法，其中式(VII)化合物为N-[3-氰基-7-乙氧基-4-(4-吗啉基)-6-喹啉基]乙酰胺。
18.权利要求1的方法，其中式(I)化合物为N-[4-氯-3-氰基-7-羟基-6-喹啉基]乙酰胺。
19.权利要求1的方法，其中式(II)化合物为吗啉代氰基烯胺。
20.一种制备下式(VIII)4-取代的喹啉化合物或其盐的方法 所述方法包括步骤a.使式(I)化合物 与式HZ-(CH2)n-X亲核试剂反应；或b(i).使式(II)化合物 与式HZ-(CH2)n-X亲核试剂反应，形成式(IX)化合物 b(ii).用式POLG′试剂使式(IX)化合物环合，生成式(VIII)化合物，其中LG为选自以下的离去基团吗啉代、o-甲磺酰基、o-甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基；LG′为卤基；LG″为选自以下的离去基团吗啉代、o-甲磺酰基、o-甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯基和卤素；PG为选自以下的保护基团酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc和环状亚胺例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和2，5-二甲基吡咯；A为O、NR或S；R为H、烷基、烯基或炔基；和G、R1和R4各自独立为以下基团氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的炔酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、2-6个碳原子的烯基磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯氨基、苄氨基、 R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或R1和R4定义同上，和G为R2-NH-；或如果任何取代基R1、R4或G位于相邻碳原子上，则它们可一起结合成为二价基团-O-C(R6)2-O；Y为选自以下的二价基团-(CH2)a-，-O-，和 R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)；M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W为＞NR6、-O-或为键；Het选自以下基团吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、吖丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和 其中Het任选在碳或氮上被R6一-或二-取代；任选在碳上被羟基、-N(R6)2或-OR6一-或二-取代；任选在碳上被一价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2一-或二-取代；和任选在饱和碳上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-一-或二-取代；R6为以下基团氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰烷基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或任选被一个或多个以下基团取代的苯基卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基或1-6个碳原子的烷基；条件是烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子结合；R2选自 R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的羰烷基、 R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的羰烷基、 R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(C6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立为氢、氯、氟或溴；Q为1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；m为0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4，和v＝0-4，其中u+v之和为2-4；x＝0-3；y＝0-1；z＝0-3；Z可以为NR′、O或S；n为0或1；和X可以为3-7个碳原子的环烷基，其可任选被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或为吡啶基、嘧啶基或苯基环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选被选自以下的取代基一-、二-或三-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X可以为8-12个原子的双环芳基或双环杂芳基环系统，其中所述双环杂芳基环含1-4个选自N、O和S的杂原子，条件是所述双环杂芳基环不含O-O、S-S或S-O键，和其中所述双环芳基或双环杂芳基环可任选被选自以下的取代基一-、二-、三-或四-取代卤素、氧代基、硫代基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或X可以为具有下式的基团 其中A为吡啶基、嘧啶基或苯基环；其中所述吡啶基、嘧啶基或苯基环可任选被选自以下的取代基一-或二-取代卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基，T与A的碳结合，并为-NH(CH2)m-、-O(CH2)m-、-S(CH2)m-、-NR(CH2)m-、-(CH2)m--(CH2)mNH-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-或-(CH2)mNR-，和L为未被取代的苯环或被选自以下的取代基一-、二-或三-取代的苯环卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基；或L可以为5元或6元杂芳环，其中所述杂芳环含1-3个选自N、O和S的杂原子，条件是该杂芳环不含O-O、S-S或S-O键，和其中该杂芳环任选被选自以下的取代基一-或二-取代卤素、氧代基、硫代基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰氨基、3-8个碳原子的炔酰氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基和苯甲酰基氨基。
21.权利要求20的方法，其中LG′为氯。
22.下式(II)化合物或其盐 其中LG为选自以下的离去基团吗啉代、o-甲磺酰基、o-甲苯磺酰基或三氟甲磺酸酯基；或PG为选自以下的保护基团酰基、CH3OC(O)-、EtOC(O)-、Fmoc、三氟乙酰胺、Troc、Phenoc、苯甲酰胺、Teoc和环状亚胺例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺和2，5-二甲基吡咯；A为O、NR或S；R为H、烷基、烯基或炔基；和G、R1和R4各自独立为以下基团氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、4-9个碳原子的烯酰氧基甲基、4-9个碳原子的烷酰氧基甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、2-6个碳原子的烯基磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的羰烷基、苯氧基、邻苯二甲酰亚胺、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12个碳原子的N-烷基-N-烯基氨基、6-12个碳原子的N，N-二烯基氨基、苯氨基、苄氨基、 R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-；或R1和R4定义同上，和G为R2-NH-；或如果任何取代基R1、R4或G位于相邻碳原子上，则它们可一起结合成为二价基团-O-C(R6)2-O；Y为选自以下的二价基团-(CH2)a-，-O-，和 R7为-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+或-NR6(OR6)；M为＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W为＞NR6、-O-或为键；Het选自以下基团吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、吖丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和 其中Het任选在碳或氮上被R6一-或二-取代；任选在碳上被羟基、-N(R6)2或-OR6一-或二-取代；任选在碳上被一价基团-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2一-或二-取代；和任选在饱和碳上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-一-或二-取代；R6为以下基团氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的羰烷基、羧基烷基(2-7个碳原子)、苯基或任选被一个或多个以下基团取代的苯基卤素、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧基甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯氨基、苄氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基或1-6个碳原子的烷基；条件是烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子结合；R2选自 R3独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的羰烷基、 R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5独立为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基2-7个碳原子的羰烷基、 R7-(C(R6)2)s-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-、R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J独立为氢、氯、氟或溴；Q为1-6个碳原子的烷基或氢；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n为0-1；m为0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v之和为2-4；x＝0-3；y＝0-1；z＝0-3。
23.权利要求22的化合物，所述化合物还包含以下条件当R6为2-7个碳原子的烯基或2-7个碳原子的炔基时，该烯基或炔基部分通过饱和碳原子与氮或氧原子结合；和进一步条件是当Y为-NR6-，和R7为-NR6R6、-N(R6)3+或-NR6(OR6)时，则g＝2-6；当M为-O-，和R7为-OR6时，则p＝1-4；当Y为-NR6-时，则k＝2-4；当Y为-O-，和M或W为-O-时，则k＝1-4；当W不为通过氮原子与Het结合的键时，则q＝2-4；和当W为通过氮原子与Het结合的键，且Y为-O-或-NR6-时，则k＝2-4。
24.权利要求22的化合物，其中LG为吗啉代。
25.权利要求24的化合物，其中PG为酰基，A为氨基，G为乙氧基，R1为H，和R4为H。
全文摘要
本发明涉及制备4－取代的喹啉化合物的方法及用于此类方法的中间体化合物，此类4－取代的喹啉化合物为制备受体酪氨酸激酶抑制剂的中间体，其中4－取代的喹啉化合物具有通式(I)；和其中在LG″、PG、A、G、R
文档编号C07D295/14GK1930128SQ200580007748
公开日2007年3月14日 申请日期2005年1月14日 优先权日2004年1月16日
发明者汪有初, C·沃伦, M·帕帕米彻拉基斯 申请人:惠氏公司