专利名称：噻吩并[3,2－c]吡啶衍生物的制备方法及其中使用的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的方法及其中使用的中间体。
背景技术：
已知通式(1)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物显示较高的血小板聚集抑制作用和抗血栓活性，并且有利的是可作为血液循环药物用于治疗外周动脉疾病例如大脑卒中、血栓和栓塞，或者冠状动脉疾病例如心肌梗塞和心绞痛 其中R是氢或者甲氧羰基。
其中R是氢时，通式(1)的化合物称作噻氯匹定，而R是甲氧羰基时，通式(1)的化合物称作氯吡格雷(参见美国专利4,051,141，4,529,596和4,847,265)。
迄今为止，已经通过在反应流程A中集中示出的方法来合成噻氯匹定和氯吡格雷(参见美国专利4,127,580，4,174,448，6,043,368，4,529,596，4,847,265和5,204,469，英国专利BR 2,166,730，欧洲专利EP0 522 956A，和国际公开WO 98/51689及WO02/59128)反应流程1
如反应流程1所示，通式(1a)的噻氯匹定可通过以下步骤合成，将通式(a)的2-(2-氨乙基)噻吩和通式(b)的化合物(其中L代表离去基团，例如氯)反应，或者将通式(c)的化合物(其中L代表离去基团，例如对甲苯磺酰基)与通式(d)的邻氯苄胺衍生物反应，获得通式(e)的化合物，然后用甲酰化试剂环化化合物(e)，所述甲酰化试剂是例如甲醛、A-CH2-B(其中A代表卤素、烷氧基、烷硫基或氨基，B代表烷氧基、烷硫基、氨基或烷氧羰基氧基)或者通式 的杂环化合物，其中W代表O、NH或S。
作为选择，通式(1a)的噻氯匹定也可通过以下步骤合成，用甲酰化试剂直接环化通式(a)的2-(2-氨乙基)噻吩得到通式(f)的4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶，然后将化合物(f)与通式(b)的化合物反应。
类似的，可以根据以上方法得到通式(1c)的氯吡格雷外消旋物。但是外消旋物必须通过复杂的光学拆分过程转化成通式(1b)的光学纯氯吡格雷，包括将通式(1c)的外消旋物和光活性酸例如(1R)-(-)-樟脑磺酸反应，得到通式(g)的非对应异构盐，将该非对应异构盐经过一系列的分级结晶过程来增加光学纯度，然后从产物中移除残留的光活性酸。这样，该方法就以较低的收率制得通式(1b)的化合物。
据此，本发明人经过研究，发展出一种制备光学纯氯吡格雷的简单方法，并发现当将特定的噻吩衍生物与旋光的2-氯苄胺衍生物反应时，可以用简单的方式得到高收率的光学纯氯吡格雷和噻氯匹定。
发明简述因此，本发明的首要目的是提供一种用简单的方式制备光学纯氯吡格雷的全新方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于本发明方法的全新中间体。
根据本发明的一个方面，提供一种制备通式(1)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的方法，包括将通式(2e)的化合物与通式(3)的化合物反应 其中，R为氢或者甲氧羰基；和X′和Y′各自独立为氯、溴、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
根据本发明的另一个方面，提供在制备通式(1)的化合物中用作中间体的通式(2)的化合物 其中，R1是氢、CH2X或CO2R3并且R2是CH2Y、CO2R4或CH2OR5，或者R1和R2相互合并形成-CH2-O-CH2-，其中X和Y各自独立为氯、溴、甲磺酰基或者对甲苯磺酰基；R3和R4各自独立为氢，或者直链或支链C1-6烷基；R5是C1-4烷氧甲基，例如甲氧甲基、乙氧甲基或者2-甲氧乙氧甲基，条件是当R1为氢时，R2不是羟甲基。
在本发明中，通式(2e)的化合物可通过以下步骤制备，(i)环化通式(4)的化合物得到通式(2a)的化合物，用还原剂还原通式(2a)的化合物得到通式(2b)的化合物，并将通式(2b)的化合物与卤化剂或者磺酰化剂反应，或者(ii)直接用甲酰化剂环化2-噻吩乙醇得到通式(2d)的化合物，或者将2-噻吩乙醇和二烷氧甲烷反应得到通式(2c)的化合物，环化通式(2c)的化合物得到通式(2d)的化合物，然后将通式(2d)的化合物与卤化剂反应
其中，R3和R4各自独立为氢或者直链或支链C1-6烷基，R5是C1-4烷氧甲基，例如甲氧甲基、乙氧甲基或者2-甲氧乙氧甲基，R6和R7各自独立为直链或支链C1-6烷基。
发明详述本发明作为一个整体可以用反应流程2到4来表示。反应流程2和3示出制备通式(2)化合物的过程的一个实施方案，其中通式(2)化合物在本发明的方法中用作中间体，反应流程(4)示出制备通式(1)的化合物的过程。
反应流程2 <步骤A>
首先，在步骤A中，在路易斯酸催化剂和溶剂存在的条件下将通式(4)的丙酮二羧酸酯与2，5-二羟基-1，4-二噻烷反应，后者是巯基乙醛的二聚体，得到通式(2a-1)的噻吩二酯化合物，在通式(2)的化合物中R、R2各自独立为CO2R3和CO2R4，R3和R4是甲基。
在本步骤中使用的溶剂可以是质子或非质子溶剂或其混合物，其特定例子包括水、C1-4低级醇、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二乙氧基乙烷、乙腈、丙腈、丁腈、丁酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和甲苯。尤其优选二氧杂环己烷、乙腈和丙腈。
路易斯酸催化剂的代表性例子是氯化铟(III)、溴化铟(III)、三氟甲磺酸铟(III)、溴化镁、溴化锂、氯化锂和氯化锡(IV)，尤其优选溴化锂和氯化锂。以通式(4)的丙酮二羧酸酯的量为基础，催化剂的用量是0.01-1摩尔当量，优选0.1-0.2摩尔当量。
以通式(4)的丙酮二羧酸酯的量为基础，2，5-二羟基-1，4-二噻烷的用量是0.5-1摩尔当量。
进行本反应的温度范围是室温到所用溶剂的沸点，优选50℃到溶剂的沸点。
<步骤B>
然后，在步骤B中，从步骤A中获得的通式(2a-1)的噻吩二酯化合物在碱存在的条件下水解，得到通式(2a-2)的噻吩二羧酸，通式(2)的化合物中R1、R2分别为CO2R3和CO2R4，R3和R4是氢。
本步骤中使用的溶剂可以是水和例如C1-4低级醇和丙酮的有机溶剂的混合物。
所述碱可以是氢氧化钠和氢氧化钾，其用量为2-4摩尔当量，基于通式(2a-1)的噻吩二酯化合物的量。
进行本反应的温度范围是0℃到所用溶剂的沸点，优选室温到溶剂沸点。
<步骤C>
在步骤C中，从步骤B中获得的通式(2a-2)的噻吩二羧酸在溶剂中用还原剂还原，得到通式(2b)的噻吩二醇，通式(2)的化合物中R1、R2分别是CH2X和CH2Y，X和Y是羟基。
溶剂可优选四氢呋喃，还原剂的优选实例是与二甲硫醚或四氢呋喃形成络合物形式的硼烷，其用量为1-10摩尔当量，优选4-8摩尔当量，基于通式(2a-2)的噻吩二羧酸的量。
进行本反应的温度范围是-20℃到所用溶剂的沸点，优选室温到溶剂沸点。
<步骤D>
作为进行步骤B和C的替代方案，可以用还原剂在溶剂中直接还原从步骤A中获得的通式(2a-1)的噻吩二酯衍生物，得到通式(2b)的噻吩二醇，如步骤D所示。
在该步骤中，可以使用乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、正己烷、苯和甲苯作为溶剂，尤其优选乙醚和四氢呋喃。
至于还原剂，可以使用硼氢化锂、硼氢化钠和氯化锂或溴化锂的混合物、氢化锂铝，当使用硼氢化锂和硼氢化钠时，还可以另外加入硼酸三甲酯。氢化锂铝的使用量可以是0.5-2摩尔当量，硼氢化锂和硼氢化钠的使用量可以是1-5摩尔当量，基于通式(2a-1)的噻吩二酯化合物的量。可以使用的氯化锂或溴化锂的量为1-2摩尔当量/摩尔所使用的硼氢化钠。此外，可以使用的硼酸三甲酯的量为0.05-0.2摩尔当量/摩尔所使用的硼氢化钠。
进行本反应的温度范围是室温到溶剂的沸点。
<步骤E>
在步骤E中，用卤化剂或者磺酰化剂在溶剂中处理通式(2b)的噻吩二醇衍生物，得到取代的通式(2e)的噻吩衍生物，通式(2)的化合物中R1、R2分别是CH2X和CH2Y，X和Y是氯、溴、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
在卤化反应中使用的溶剂可以是非质子溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、丙腈和丁腈，优选二氯甲烷、氯仿和乙腈。卤化剂的代表性例子包括二溴三苯基膦、二氯三苯基膦、亚硫酰氯、磺酰氯、磷酰氯、三溴化磷、三氯化磷、五溴化磷和五氯化磷，优选二溴三苯基膦和二氯三苯基膦。可使用的卤化剂的量是2-3摩尔当量，基于通式(2b)的噻吩二醇衍生物的量。
在卤化反应中可以加入碱，其代表性的例子包括吡啶、甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺和三丁胺。碱的可用量使得能够充分中和反应期间产生的游离盐酸或氢溴酸。
进行卤化反应的温度是-40℃到所用溶剂的沸点，优选0℃到室温。
在进行磺酰化反应的情况下，溶剂可以是非质子溶剂，选自四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和乙腈，或其与水的混合物。优选溶剂是二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。磺酰化剂的代表性例子可以包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯及其他取代的苯磺酰氯。磺酰化剂的可使用量是1-2摩尔当量，基于通式(2b)的噻吩二醇衍生物的量。
在磺酰化反应中可以使用碱，其例子包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶和甲基吡啶，和无机碱例如氢化钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸氢钠和磷酸氢钾。碱的可使用量是1-2摩尔当量，基于所用磺酰化剂的量。
磺酰化反应可以在存在催化量的季铵盐如四丁铵氯的情况下加速。可进行磺酰化反应的温度是-30℃到所用溶剂的沸点，优选-10℃到室温。
此外，在本发明的方法中用作中间体的通式(2)的化合物可以根据反应流程3来制备反应流程3 <步骤F>
首先，在存在路易斯酸的条件下，将2-噻吩乙醇和甲酰化剂在溶剂中反应，得到通式(2d)的6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡喃，通式(2)的化合物中R1和R2彼此相连形成-CH2-O-CH2。
在本反应中，溶剂可以是非质子溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、丙腈和丁腈，优选乙腈和丙腈。路易斯酸的代表性例子是氯化铟(III)、溴化铟(III)、三氟甲磺酸铟(III)、溴化镁和氯化锡(IV)，尤其优选氯化铟(III)和溴化镁。以2-噻吩乙醇的量为基础，当使用铟盐时可使用的路易斯酸的量是0.01-1摩尔当量，当使用其他盐时可使用的路易斯酸的量是1-5摩尔当量。此外，可以在反应物中加入催化量的对甲苯磺酸。
甲酰化剂可以是甲醛溶液、多聚甲醛、1，3-二氧杂环戊烷、1，3，5-三氧杂环己烷、二甲氧基甲烷和二乙氧基甲烷，尤其优选多聚甲醛。以2-噻吩乙醇的量为基础，其可使用量是1-3摩尔当量。
进行本反应的温度范围是室温到所用溶剂的沸点，优选50℃到溶剂沸点。
作为进行步骤F的替代方案，可以用烷氧基甲烷衍生物处理2-噻吩乙醇，然后使产物环化形成通式(2d)的化合物。
<步骤G>
在步骤G中，将2-噻吩乙醇(i)与低级烷氧基甲烷如二甲氧基甲烷在对甲苯磺酸存在的条件下反应，或者(ii)与低级烷氧甲基卤化物例如甲氧甲基氯、乙氧甲基氯和2-甲氧乙氧甲基氯在碱存在的条件下反应，得到通式(2c)的化合物，通式(2)的化合物中R1是氢，R2是CH2OR5，R5是甲氧甲基。
反应(i)可以在有机溶剂例如苯、甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和乙腈中进行，优选在没有溶剂的情况下与过量的低级烷氧基甲烷反应。
在反应(i)中可以使用催化量的对甲苯磺酸，可以向反应混合物中加入催化量的溴化锂或者氯化锂以使反应(i)加速。
进行本反应的温度是室温到所用溶剂的沸点，优选50℃到溶剂沸点。
此外，反应(ii)可以在溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和乙腈中进行。以2-噻吩乙醇的量为基础，烷氧甲基卤化物的可使用量是1-2摩尔当量。
可用于反应(ii)的碱可以是有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶和甲基吡啶，或者无机碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾。以2-噻吩乙醇的量为基础，碱的可使用量是1-3摩尔当量。
可进行反应(ii)的温度是0℃到所用溶剂的沸点，优选室温到70℃。
<步骤H>
在环化通式(2c)的化合物的步骤H中，使从步骤G中得到的通式(2c)的化合物在路易斯酸存在的条件下在溶剂中进行成环反应，提供通式(2d)的二氢噻吩并[3，2-c]吡喃。
在本步骤中使用的溶剂是非质子溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和乙腈，优选溶剂是二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。
路易斯酸的代表性例子包括氯化铟(III)、溴化铟(III)、三氟甲磺酸铟(III)、溴化镁、溴化锂、氯化锂和氯化锡(IV)，尤其优选氯化铟(III)和溴化镁。以通式(2c)的化合物的量为基础，铟盐的可使用量是0.01-1摩尔当量，其他盐的可使用量是1-5摩尔当量。
进行本反应的温度是室温到所用溶剂的沸点，优选40℃到溶剂沸点。
<步骤I>
在步骤I中，在路易斯酸存在或不存在的条件下，将通式(2d)的二氢噻吩并[3，2-c]吡喃与卤化剂反应，得到通式(2e)的取代的噻吩衍生物，通式(2)的化合物中R1和R2是-CH2X′和-CH2Y′，X′和Y′是氯或溴。
该反应可以在溶剂中进行，其中溶剂可以是非质子溶剂例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、丙腈和丁腈，优选二氯甲烷、氯仿和乙腈。
卤化剂的代表性例子包括二溴三苯基膦、二氯三苯基膦、三溴化磷、三氯化磷、五溴化磷和五氯化磷，优选二溴三苯基膦和二氯三苯基膦。以通式(2d)的噻吩并吡喃衍生物的量为基础，卤化剂的可使用量是1-2摩尔当量。
当使用路易斯酸时，其可以是氯化锌或者溴化锌。
进行本卤化反应的温度是-40℃到所用溶剂的沸点，优选0℃到室温。
根据本发明，在碱存在的条件下，使通式(2e)的取代的噻吩衍生物与通式(3)的2-氯苄胺衍生物或其盐在溶剂中反应，得到通式(1)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物，如反应流程4所示反应流程4 在本反应中，溶剂的代表性例子是叔醇例如叔丁醇和叔戊醇；醚例如二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；腈例如乙腈、丙腈和丁腈；酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；烃；N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；甲苯和二甲基亚砜；优选乙腈和丙腈。
可以用于上述反应的碱是有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶和甲基吡啶，或者无机碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢钠和磷酸氢钾。以通式(2e)的取代的噻吩衍生物的量为基础，碱的可使用量是2-5摩尔当量。
以通式(2e)的取代的噻吩衍生物为基础，通式(3)的2-氯苄胺衍生物或其盐的优选用量是1-2摩尔当量。
进行上述反应的温度是室温到所用溶剂的沸点，优选40℃到溶剂沸点。
本发明的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物，即噻氯匹定和氯吡格雷可以很容易地分别转化成作为抗凝血药的有用活性组分的盐酸噻氯匹定和重硫酸氯吡格雷。
下面给出的制备方法和实施例仅用于解释说明，而不是对本发明的范围进行限制。
实施例12-甲氧羰基甲基噻吩-3-羧酸甲酯(通式2a的化合物)的合成将100.0g 1，3-丙酮二羧酸二甲酯溶解在2，800ml的二氧杂环己烷中，向其中加入52.5g 2，5-二羟基-1，4-二噻烷和5.0g溴化锂。将所得混合物回流15小时，冷却到室温并蒸发浓缩。向残留物中加入1000ml正己烷，搅拌，分离己烷层。用500ml正己烷重复该萃取过程两次。合并分离后的正己烷层，减压浓缩，得到的60.9g(收率49％)油状的标题化合物，该化合物不经过任何纯化用于下面的步骤。通过真空蒸馏可获得标题化合物的分析样本。
沸点120-122℃(0.5mmHg)1H-NMR(CDCl3，ppm)δ3.73(s，3H)，3.83(s，3H)，4.22(s，2H)，7.15(d，1H，J＝5.6Hz)，7.44(d，1H，J＝5.6Hz)13C-NMR(CDCl3，ppm)δ34.7，52.0，52.7，123.7，129.4，129.9，144.3，164.0，170.8MS(EI，m/z)214(M+)，182实施例22-(3-羟甲基噻吩-2-基)乙醇(通式2b的化合物)的合成在干燥管中，在氮气氛下装入600mg氢化锂铝，然后向其中加入26mL四氢呋喃。经约5分钟的时间，向所得悬液中加入溶解在10mL四氢呋喃中的2.8g实施例1得到的化合物的溶液。所得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后回流1小时。将反应溶液冷却到0℃，然后依次缓慢加入0.5mL水、0.5mL15％氢氧化钠水溶液和4mL水。将所得混合物搅拌约1小时，过滤除去不溶性物质，并用30mL四氢呋喃洗涤。合并滤液，减压蒸发浓缩，得到1.8g(收率87％)油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)δ2.98(t，2H，J＝5.7Hz)，3.69(t，2H，J＝5.7Hz)，3.93(brs，1H)，4.10(brs，1H)，4.43(s，2H)，6.93(d，1H，J＝5.1Hz)，7.08(d，1H，J＝5.1Hz)。
13C-NMR(CDCl3，ppm)δ31.2，57.7，63.3，123.2，129.4，138.9，139.1MS(EI，m/z)158(M+)，110.
实施例32-(3-羟甲基噻吩-2-基)乙醇(通式2b的化合物)的合成向800mL无水四氢呋喃中加入31.0g硼氢化钠和71.3g溴化锂，然后在0℃下向其中逐滴加入10.6mL硼酸三甲酯。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后在回流所得混合物的同时，经2小时的时间，缓慢加入由70.4g实施例1的化合物溶解到200mL四氢呋喃中而得到的溶液。将反应溶液进一步回流2小时，然后冷却至室温。向该溶液中缓慢加入100mL无水甲醇，然后加入700mL乙醚和700mL水。收集有机相，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到47.1g(收率91％)油状的标题化合物。
这样得到的化合物的分析数据与实施例2的相同。
实施例42-羧甲基噻吩-3-羧酸(通式2a的化合物)的合成将13.0g实施例1得到的化合物溶解在260mL甲醇中，然后向其中加入由4.84g氢氧化钠溶解于26mL水中得到的溶液。将得到的混合物回流4小时，冷却到室温，减压浓缩除去甲醇。用10mL乙醚洗涤得到的水溶液，并用浓盐酸酸化到pH2-3。过滤由此固化的固体，并用少量的冷水洗涤，在40℃干燥，得到9.60g(收率85％)棕色固体状的标题化合物。
熔点212-213℃1H-NMR(CD3COCD3，ppm)δ4.26(s，2H)，7.39(d，1H，J＝5.4Hz)，7.42(d，1H，J＝5.4Hz)。
实施例52-(3-羟甲基噻吩-3-基)乙醇(通式2b的化合物)的合成将0.45g实施例4中得到的化合物溶解在10mL无水四氢呋喃中，并将所得到的溶液冷却到-20℃。将3.7mL的2M甲硼烷-二甲硫醚配位化合物的四氢呋喃溶液缓慢加入其中，然后让所得到的混合物在-10℃反应至少一小时。将反应混合物加热到室温，并且进一步向其中加入3.7mL的2M甲硼烷-二甲硫醚配位化合物的四氢呋喃溶液。所得到的混合物在室温下保持2小时，然后冷却到0℃。在向其中加入水以后，用每份15mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用20ml水洗涤，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到0.22g(收率57％)油状的标题化合物。
这样得到的化合物的分析数据与实施例2的相同。
实施例62-(3-羟甲基噻吩-3-基)乙醇(通式2b的化合物)的合成将0.50g实施例4中得到的化合物溶解在10mL无水四氢呋喃中，并将所得到的溶液冷却到-20℃。将4mL的1.5M甲硼烷-二甲硫醚配位化合物的四氢呋喃溶液缓慢加入其中，然后让所得到的混合物在-10℃反应至少一小时。将反应混合物加热到室温，进一步向其中加入4.5mL的1.5M甲硼烷-二甲硫醚配位化合物的四氢呋喃溶液。所得到的混合物在室温下保持1小时，然后冷却到0℃。此后重复实施例5的操作，得到0.37g(收率87％)油状的标题化合物。
这样得到的化合物的分析数据与实施例2的相同。
实施例72-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩(通式2e的化合物)的合成将2.0g实施例2中得到的化合物溶解在40mL二氯甲烷中，并将所得溶液冷却到5℃以下。向其中加入13.4g二溴三苯基膦，将得到的混合物加热到室温，搅拌4小时并减压蒸发浓缩。向残留物中加入5mL乙酸乙酯，然后加入15mL正己烷。然后在室温下搅拌所得混合物1小时，在5℃以下搅拌2小时，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到2.9g(收率80％)黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)δ3.38(t，2H，J＝7.2Hz)，3.59(t，2H，J＝7.2Hz)，4.49(s，2H)，7.02(d，1H，J＝5.1Hz)，7.18(d，1H，J＝5.1Hz)13C-NMR(CDCl3，ppm)δ25.8，31.7，32.0，124.3，129.5，135.2，139.7MS(EI，m/z)286，284，282，205，203实施例82-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩(通式2e的化合物)的合成将17.8g三苯基膦溶解在40mL二氯甲烷中，并将所得到的溶液冷却到5℃以下。经10分钟的时间，向其中缓慢加入10.4g溴。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟，然后向其中缓慢加入5.0g实施例2中得到的化合物在20mL二氯甲烷中的溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌4小时并减压蒸发浓缩。向残留物中加入40mL乙酸乙酯，然后加入120mL正己烷。然后在室温下将得到的混合物搅拌1小时，在5℃以下搅拌2小时。滤除不溶性物质并将滤液减压浓缩，得到7.8g(收率87％)黄色油状的标题化合物。
这样得到的化合物的分析数据与实施例7的相同。
实施例92-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩(通式2e的化合物)的合成将10.7g三苯基膦溶解在40mL乙腈中，并将所得到的溶液冷却到5℃以下，经10分钟的时间，向其中缓慢加入6.4g溴，将得到的混合物加热至室温并搅拌1小时，然后加入3.0g实施例2中得到的化合物在15mL乙腈中的溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌4小时并减压蒸发浓缩。向残留物中加入20mL乙酸乙酯，然后加入40mL二异丙醚，然后在室温下将得到的混合物搅拌1小时，在5℃以下搅拌2小时。滤除不溶性物质并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到3.5g(收率65％)浅黄色油状的标题化合物。
这样得到的化合物的分析数据与实施例7的相同。
实施例102-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩(通式2e的化合物)的合成将5.0g实施例2中得到的化合物溶解在95mL氯仿中，然后在5℃以下向其中加入17.1g三溴化磷。将得到的混合物加热到室温，搅拌15小时并用每份100mL的水洗涤2次。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到4.3g(收率48％)黄色油状的标题化合物。
这样得到的化合物的分析数据与实施例7的相同。
实施例112-(2-氯乙基)-3-氯甲基噻吩(通式2e的化合物)的合成将3.0g实施例2中得到的化合物溶解在57mL二氯甲烷中，并将所得到的溶液冷却到-30℃。向该溶液中加入6.1g二异丙基乙胺和3.1g磺酰氯，将得到的混合物在相同温度下搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入20mL二氯甲烷，用每份40mL的水洗涤2次。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到1.0g(收率27％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)δ3.30(t，2H，J＝7.3Hz)，7.27(t，2H，J＝7.3Hz)，4.59(s，2H)，7.02(d，1H，J＝5.2Hz)，7.18(d，1H，J＝5.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3，ppm)δ32.0，39.4，45.3，124.8，129.7，135.7，139.2。
MS(EI，m/z)194(M+)，159，145实施例123-氯甲基-2-(2-甲磺酰基氧乙基)-噻吩(通式2e的化合物)的合成将2.0g实施例2中得到的化合物溶解在35mL二氯甲烷中，并将所得到的溶液冷却到5℃以下。向该溶液中加入3.0g甲酰磺氯和4.1g二异丙基乙胺，将得到的混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入30mL二氯甲烷，将得到的混合物用每份30mL的水洗涤2次。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到2.9g(收率91％)油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)δ3.03(s，3H)，3.38(t，2H，J＝6.6Hz)，4.50(t，2H，J＝6.6Hz)，4.66(s，2H)，7.11(d，1H，J＝5.2Hz)，7.27(d，1H，J＝5.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3，ppm)δ28.1，37.7，38.9，69.8，124.6，129.4，135.6，136.8实施例133-氯甲基-2-(2-对甲苯磺酰基氧乙基)噻吩(通式2e的化合物)的合成将1.5g实施例2中得到的化合物溶解在40mL二氯甲烷中，并将所得到的溶液冷却到5℃以下。向该溶液中滴加3.6g对甲苯磺酰氯和1.9g三乙胺，将得到的混合物加热到室温，搅拌6小时并用每份20mL的水洗涤2次。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到1.5g(收率48％)油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)δ2.41(s，3H)，3.16(t，2H，J＝6.8Hz)，4.18(t，2H，J＝6.8Hz)，4.46(s，2H)，6.94(d，1H，J＝5.2Hz)，7.10(d，1H，J＝5.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，7.71(d，2H，J＝8.2Hz)。
13C-NMR(CDCl3，ppm)δ22.0，27.9，38.8，70.1，124.4，128.2，129.2，130.3，133.0，135.5，136.7，145.9实施例146，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃(通式2d的化合物)的合成将20.0g 2-噻吩乙醇、6.1g多聚甲醛和1.7g氯化铟(III)加入到1500mL乙腈中，然后把得到的混合物回流2小时。冷却反应溶液至室温并减压蒸发浓缩。减压过滤所得到的残留物，得到14.4g(收率66％)油形式的标题化合物。
沸点88～90℃(8mmHg)1H-NMR(CDCl3，ppm)δ2.88(t，2H，J＝5.5Hz)，3.97(t，2H，J＝5.5Hz)，4.73(s，2H)，6.73(d，1H，J＝5.1Hz)，7.11(d，1H，J＝5.1Hz)13C-NMR(CDCl3，ppm)δ26.3，65.7，67.3，123.5，124.4，133.0，134.5MS(EI，m/z)140(M+)，110实施例156，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃(通式2d的化合物)的合成将10.0g 2-噻吩乙醇、2.8g多聚甲醛和2.2g三氟甲磺酸铟(III)加入到780mL乙腈中，然后把得到的混合物回流12小时。冷却反应产物溶液至室温并减压蒸发浓缩。减压蒸馏残留物，得到4.7g(收率43％)的标题化合物，其分析数据与实施例14所得的相同。
实施例166，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃(通式2d的化合物)的合成将10.0g 2-噻吩乙醇、5.9g多聚甲醛和28.7g溴化镁加入到780mL乙腈中，然后把得到的混合物回流24小时。冷却反应产物溶液至室温并减压蒸发浓缩。向残留物中加入100mL水和150mL正己烷，然后将得到的混合物搅拌5分钟。分离有机层并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。减压蒸馏残留物，得到4.7g(收率43％)的标题化合物，其分析数据与实施例14所得的相同。
实施例176，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃(通式2d的化合物)的合成将10.0g 2-噻吩乙醇、3.5g 1，3，5-三氧杂环己烷和862mg三氟甲磺酸铟(III)加入到1500mL丁腈中，然后把得到的混合物回流6小时。冷却反应产物溶液至室温并减压蒸发浓缩。减压蒸馏残留物，得到6.6g(收率60％)的标题化合物，其分析数据与实施例14所得的相同。
实施例186，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃(通式2d的化合物)的合成将10.0g 2-噻吩乙醇、11.5g1，3-二氧杂环戊烷和862mg溴化镁加入到780mL乙腈中，然后把得到的混合物回流10小时。冷却反应产物溶液至室温并减压蒸发浓缩。向残留物中加入100mL水和150mL正己烷，然后将得到的混合物搅拌5分钟。分离有机层并用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。减压蒸馏残留物，得到6.6g(收率60％)的标题化合物，其分析数据与实施例14所得的相同。
实施例192-(2-甲氧基甲氧乙基)噻吩(通式2c的化合物)的合成将150g 2-噻吩乙醇溶解于2250mL二甲氧基甲烷中，然后向其中加入22.3g对甲苯磺酸和20.3g氯化锂。将得到的混合物回流5小时，并减压蒸发浓缩。向残留物中加入1000mL水和1500mL正己烷，然后将得到的混合物搅拌5分钟。弃去水层，然后用每份700mL的水将有机层洗涤2次，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到193g(收率96％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)δ3.15(t，2H，J＝6.6Hz)，3.37(s，3H)，3.80(t，2H，J＝6.6Hz)，4.67(s，2H)，6.87-6.93(m，1H)，6.96(dd，1H，J＝5.1，3.4Hz)，7.17(dd，1H，J＝5.1，1.0Hz)实施例202-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基]噻吩(通式2c的化合物)的合成将15.0g 2-噻吩乙醇溶解于350mL二氯甲烷中，然后向其中加入30.2g二异丙胺。将得到的混合物冷却到0℃并向其中加入17.5g 2-甲氧基乙氧甲基氯。将得到的混合物搅拌2小时并加热回流2小时。冷却反应产物溶液并减压蒸发浓缩。向残留物中加入200mL水和250mL正己烷，然后将得到的混合物搅拌5分钟。弃去水层，然后用每份700mL的水将有机层洗涤2次，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到21.5g(收率85％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)δ3.07(t，2H，J＝6.6Hz)，3.34(s，3H)，3.44-3.52(m，2H)，3,58-3.64(m，2H)，3.76(t，2H，J＝6.6Hz)，4.70(s，2H)，6.80-6.83(m，1H)，6.88(dd，1H，J＝5.1，3.4Hz)，7.09(dd，1H，J＝5.1，1.1Hz)实施例216，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃(通式2d的化合物)的合成将61.2g实施例19中得到的2-(2-甲氧基甲氧乙基)噻吩和130.8g溴化镁加入到850mL二氯甲烷中，把得到的混合物回流2小时。冷却反应产物溶液至室温并减压蒸发浓缩。向残留物中加入500mL水和800mL正己烷，然后将得到的混合物搅拌5分钟。弃去水层，然后用每份300mL的水将有机层洗涤2次，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。减压蒸馏残留物，得到40.7g(收率82％)的标题化合物，其分析数据与实施例14所获得的相同。
实施例226，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃(通式2d的化合物)的合成将11.0g实施例20中得到的2-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基]噻吩和1.1g氯化铟(III)加入到750mL乙腈中，把得到的混合物回流5小时。冷却反应产物溶液至室温并减压蒸发浓缩。向残留物中加入100mL水和150mL正己烷，然后将得到的混合物搅拌5分钟。弃去水层，然后用每份70mL的水将有机层洗涤2次，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。减压蒸馏残留物，得到2.9g(收率41％)的标题化合物，其分析数据与实施例14所获得的相同。
实施例232-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩(通式2e的化合物)的合成向溶解在50mL乙腈中的9.5g二溴三苯基膦溶液中加入2g实施例14中得到的6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃，然后把得到的混合物回流8小时。减压蒸发浓缩反应产物溶液。向残留物中加入5mL乙酸乙酯和15mL正己烷，然后将得到的混合物在室温下搅拌1小时，在5℃以下搅拌2小时，过滤并减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到3.3g(收率80％)浅黄色油状的标题化合物，其分析数据与实施例7得到的相同。
实施例245-[(2-氯苯基)甲基]-4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶(通式1a的化合物；噻氯匹定)的合成在5℃以下将5.0g实施例7中得到的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩溶解于50mL乙腈中，然后向其中加入由2.7g 2-氯苄胺和6.8g二异丙基乙胺溶解于25mL乙腈而形成的溶液。把所得到的混合物回流5小时并减压蒸发浓缩。残留物溶解于100mL乙酸乙酯中，并用每份70mL的水洗涤2次。用50mL饱和氯化纳水溶液洗涤有机层并减压浓缩。将得到的深黄色油状残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到3.6g(收率78％)浅黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)δ2.87-2.91(m，4H)，3.66(s，2H)，3.85(s，2H)，6.73(d，1H，J＝5.0Hz)，7.09(d，1H，J＝0.5Hz)，7.19-7.29(m，2H)，7.35-7.42(m，1H)，7.52-7.61(m，1H)。
实施例25(S)-(+)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(通式1b的化合物；氯吡格雷)的合成将5.0g实施例7中得到的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩溶解于50mL乙腈中，然后经30分钟的时间，向其中加入由4.6g盐酸(S)-(+)-2-氯苯基甘氨酸甲酯和6.8g二异丙基乙胺溶解于20mL乙腈中而形成的溶液。把所得到的混合物回流8小时并减压蒸发浓缩。残留物溶解于100mL乙酸乙酯中，并用每份70mL的水洗涤2次。用50mL饱和氯化纳水溶液洗涤有机层并减压浓缩。将得到的深黄色油状残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液，正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到5.0g(收率88％)浅黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，ppm)δ2.89(s，4H)，3.60-3.78(m，2H)，3.73(s，3H)，4.93(s，1H)，6.67(d，1H，J＝5.1Hz)，7.06(d，1H，J＝5.1Hz)，7.26-7.30(m，2H)，7.37-7.45(m，1H)，7.68-7.77(m，1H)实施例26(S)-(+)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(通式1b的化合物；氯吡格雷)的合成重复实施例25的操作，只是用叔丁醇代替乙腈作为溶剂，得到收率85％的标题化合物。
实施例27和28(S)-(+)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(通式1b的化合物；氯吡格雷)的合成重复实施例25的操作，只是用三乙胺和碳酸钾分别代替二异丙基乙胺作为碱，得到收率分别为41％和78％的标题化合物。
实施例29-31(S)-(+)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(通式1b的化合物；氯吡格雷)的合成重复实施例25的操作，只是用实施例12中得到2-(2-氯乙基)-3-氯甲基噻吩、实施例13中得到的2-(2-对甲苯磺酰基氧乙基)噻吩和实施例14中得到的2-(2-对甲苯磺酰基氧乙基)噻吩分别代替实施例7中得到的2-(2-溴乙基)-3-溴甲基噻吩作为起始原料，得到收率分别为85％、79％和58％的标题化合物。
实施例32(S)-(+)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(通式1b的化合物；氯吡格雷)的合成向溶解在250mL乙腈中的47.5g的二溴三苯基膦溶液中加入10g 6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶。将所得混合物回流24小时，然后在回流所得混合物的同时，经30分钟的时间，向其中滴加由14g盐酸(S)-(+)-2-氯苯基甘氨酸甲酯和36mL二异丙基乙胺溶解于100mL乙腈中而形成的溶液。8小时后，减压蒸发浓缩反应产物溶液。向得到的残留物中加入50mL乙酸乙酯和150mL正己烷，然后过滤沉淀的固体。用每份150mL的水洗涤滤液2次，然后用50mL饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层通过活性炭层并减压浓缩，得到18.6g(收率81％)黄色油状的标题化合物。
虽然上文已经描述和解释说明了本发明的实施方案，但是显然，在不脱离本发明的精神下也可以进行各种变化和修正，本发明仅仅受到附加权利要求的范围的限制。
权利要求
1.一种制备通式(1)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的方法，包括将通式(2e)的化合物与通式(3)的化合物或其盐反应 其中，R为氢或者甲氧羰基；和X′和Y′各自独立为氯、溴、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
2.权利要求1的方法，其中通式(2e)的化合物通过以下步骤制备(a)用2，5-二羟基-1，4-二噻烷环化通式(4)的化合物，得到通式(2a)的化合物；(b)用还原剂还原通式(2a)的化合物得到通式(2b)的化合物；和(c)将通式(2b)的化合物与卤化剂或磺酰化剂反应 其中，R3和R4各自独立为氢，或者直链或支链C1-6烷基，并且R6和R7各自独立为直链或支链C1-6烷基。
3.权利要求1的方法，其中通式(2e)的化合物通过以下步骤制备(a)用甲酰化剂直接环化2-噻吩乙醇，或者将2-噻吩乙醇和二烷氧基甲烷反应，得到通式(2c)的化合物，然后环化通式(2c)的化合物，得到通式(2d)的化合物；和(b)将通式(2d)的化合物与卤化剂反应 其中，R5是C1-4烷氧甲基。
4.权利要求1的方法，其中通式(3)的化合物是2-氯苄胺或(S)-(+)-2-氯苯基甘氨酸甲酯，或其盐。
5.权利要求1的方法，其中通式(3)的化合物或其盐的使用量为1-2摩尔当量，基于通式(2e)的化合物的量。
6.权利要求1的方法，其中反应在碱存在的条件下在有机溶剂中进行。
7.权利要求6的方法，其中有机溶剂选自叔醇、醚、腈、酯、任选卤代的烃、酰胺、甲苯、二甲基亚砜及其混合物。
8.权利要求6的方法，其中碱是选自三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、甲基吡啶及其混合物的有机碱，或者选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾和其混合物的无机碱，或者它们的组合。
9.权利要求6的方法，其中碱的使用量是2-5摩尔当量，基于通式(2e)的化合物的量。
10.权利要求1的方法，其中进行反应的温度范围是室温至所用溶剂的沸点。
11.通式(2a)的化合物，作为制备根据权利要求1的通式(1)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的中间体 其中，R3和R4各自独立为氢或者直链或支链C1-6烷基。
12.通式(2b)的化合物，作为制备根据权利要求1的通式(1)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的中间体
13.通式(2c)的化合物，作为制备根据权利要求1的通式(1)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的中间体 其中，R5是C1-4烷氧甲基。
14.通式(2d)的化合物，作为制备根据权利要求1的通式(1)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的中间体
15.通式(2e)的化合物，作为制备根据权利要求1的通式(1)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的中间体 其中，X′和Y′各自独立为氯、溴、甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
全文摘要
通过将噻吩衍生物与2－氯苄胺衍生物反应简单制备具有高血小板聚集抑制作用和抗血栓活性的噻氯匹定和氯吡格雷。
文档编号C07D495/04GK1930172SQ200580008059
公开日2007年3月14日 申请日期2005年3月3日 优先权日2004年3月12日
发明者尹相旼, 金银淑, 金熙锡, 河泰曦, 徐贵贤, 李宽淳 申请人:韩美药品株式会社