专利名称：制备手性仲醇的方法
技术领域：
本发明涉及制备光学纯度可达100ee％且收率可达100％的手性仲醇的方法。
例如(S)-1-苯基乙醇衍生物的手性仲醇是药物和农药制备中的有用中间体。
手性仲醇(例如(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-乙醇)的制备已被例如Chemical Abstracts No.13668817所公开，根据该文献，通过在干燥的微生物粉末NAD+和/或NADP+和仲醇的存在下，不对称还原双-3，5-(三氟甲基)苯基甲基酮来获得期望化合物，但其收率仅为52％。
根据Organic Letters 3(25)，4111-4113(2001)，在作为催化剂的铜(II)氟化物/手性二膦的存在下，通过氢化硅烷化将各种酮转化为相应的醇，其对映体选择性为中等至较高(ee可达92％)。然而，仅以88％的收率得到ee为85％的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-乙醇。
WO 03043575公开了一种制备(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-乙醇的方法，在该方法中，苯乙酮衍生物可在外消旋-酯化循环中转化成光学纯的(R)-1-苯基乙醇或其酯(动力学拆分DKR)。
本发明的目的是提供制备手性仲醇(例如(S)-1-苯基乙醇或其取代衍生物)的新方法。与现有技术相比，此方法可以以简单方式来制备具有可达100ee％的更高光学纯度和可达100％的更高收率的期望化合物。
出乎意料地，上述目的可通过以下方法实现在一锅法反应中，将醇的外消旋体(如果需要，可提前由相应的酮制备)进行酶促酯化，得到由S-醇与R-酯组成的反应产物混合物，然后可将S-醇选择性地从所述反应产物混合物中结晶出来或蒸馏出来。
因此，本发明涉及制备式(I)的手性仲醇的方法，
其中，A为具有4至20个碳原子的芳环、杂原子为O的杂环或脂环或环系；n可为0、1、2、3、4或5；R是卤素、OH、氧保护基、NO2、N，N-R2，R3-胺(其中R2和R3等于C1-C6烷基、苯基或苄基)、N，N-R2，R3-氨基-C1-C6烷基(其中R2、R3定义如上)、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基或CN；R1是N，N-R2，R3-胺(其中R2和R3等于C1-C6烷基、苯基或苄基)、N，N-R2，R3-氨基-C1-C6烷基(其中R2、R3定义如上)、C1-C12烷基、C1-C6卤烷基、C1-C4烷氧羰基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R1是与A基一起形成环系的C2-C5亚烷基，所述亚烷基链中的碳原子可选地被O原子取代，所述方法包括a)如果需要的话，在过渡金属催化剂和碱的存在下，通过脂族C1-C6醇来还原式(II)的酮， 式(II)中，A、n、R和R1定义如上，得到式(III)的共轭外消旋醇， 式(III)中，A、n、R和R1定义如上；b)在酯化催化剂和选自脂族C1-C6羧酸的C2-C6烯烃酯的酰基供体的存在下，使式(III)的醇反应，得到式(IV)的(R)-酯与式(I)的(S)-醇的混合物， 式(IV)中，A、n、R和R1定义如上，R4为H或C1-C5烷基，然后根据(S)-醇的物态，通过结晶或蒸馏将其与所述反应混合物分离。
本发明的方法制备了式(I)的(S)-醇。
在式(I)中，A为具有4至20个碳原子的芳环、杂原子为O的杂环或脂环或环系。
A的例子是苯基、萘基、茚基、环己基、吡喃基、十氢化萘基、四氢化萘基、苯并二氢吡喃基，等等。
n可为0、1、2、3、4或5，R为卤素(例如氟、氯或溴)、OH、氧保护基、NO2、N，N-R2，R3-胺(其中R2和R3等于C1-C6烷基、苯基或苄基)、N，N-R2，R3-氨基-C1-C6烷基(其中R2、R3定义如上)、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基或CN。
C1-C6烷基和C1-C6烷氧基是指线性和支链的烷基或烷氧基，例如甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、异丙氧基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基，等等。优选C1-C4烷基和烷氧基，特别优选C1-C2烷基和烷氧基。
C1-C6卤烷基是被1至3个卤原子(例如氟、氯或溴)取代的具有1至6个碳原子的烷基，例如三氟甲基、三氟乙基，等等。优选的卤烷基是被1-3个氟或氯原子取代的C1-C4烷基，特别优选被3个氟原子取代的C1-C2烷基。
C1-C4烷氧羰基是在酯部分具有1至4个碳原子的羧酸酯基。
对于O原子的保护基，可以考虑传统的O保护基，例如甲氧甲基、四氢-2-吡喃基、四氢-2-呋喃基、1-乙氧乙基、1-甲基-1-甲氧基-乙基、叔丁基、苄基、三甲基硅烷基、4-氯-苯基、4-硝基苯基，等等。
N，N-R2，R3-胺(其中R2和R3等于C1-C6烷基、苯基或苄基)是仲胺，例如N，N-二甲胺、N，N-二苄胺、N，N-二乙胺，等等。
N，N-R2，R3-氨基-C1-C6烷基的例子是N，N-二甲基氨甲基、N，N-二乙基氨甲基、N，N-二甲基氨乙基，等等。
式(I)的化合物的A基可以是未取代的(n＝0)或用R进行1至5次取代。如果A为苯基或环己基，则优选在3位、4位和/或2位取代1至4次，特别优选取代1或2次，取代基优选均位于3位，或取代基中的一个位于4位而其他取代基位于3位。
式(I)中的R1是N，N-R2，R3-胺(其中R2和R3等于C1-C6烷基、苯基或苄基)、N，N-R2，R3-氨基-C1-C6烷基(其中R2、R3定义如上)、C1-C12烷基、C1-C6卤烷基、C1-C4烷氧羰基或C1-C6烷氧基-C1-C4烷基。
优选地，R1为C1-C6烷基、C1-C2卤烷基、C1-C2烷氧基-C1-C4烷基，特别优选C1-C4烷基。
R1也可以是与A基一起形成环系的C2-C5亚烷基，如果需要所述亚烷基链中的碳原子可被O原子取代。这样的环系的例子是四氢化萘、二氢化茚、苯并二氢吡喃，等等。
相应地，可根据本发明制备的式(I)的化合物例如是(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-乙醇、(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-1-丙醇、(S)-1-(3，4-双(三氟甲基)苯基)-1-乙醇、(S)-1-(全氟)苯基)-1-乙醇、(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘酚，等等。
在本发明的方法中，如果需要，可用通式(II)的酮作为起始物质，其在本发明的过程中被还原，从而得到相应的外消旋醇，或者用通式(III)的手性醇的外消旋体作为起始物质。
作为一锅法反应的本发明可分为3个阶段a)还原在此阶段，在过渡金属催化剂的存在下，通过脂族C1-C6醇使通式(II)的酮(其中的取代基A、n、R和R1定义如上)反应，从而得到通式(III)的外消旋醇(其中的取代基A、n、R和R1定义如上)。
合适的C1-C6醇例如是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇，等等。优选的是C2-C4醇，特别优选异丙醇。
合适的过渡金属催化剂是基于过渡金属化合物的催化剂或催化剂配合物，如WO 03/043575中所述。
根据WO 03/043575，这些催化剂是式MnXpSqLr的化合物，其中n为1至4之间的偶数；p、q和r各自独立地可为0、1、2、3或4；M为选自Fe、Co、Ni、Re、Ru、Rh、Ir、Os、Pd、Pt或Sm或其组合的过渡金属；X为选自氢化物、卤化物、羧化物、烷氧基、羟基或四氟硼酸盐的阴离子；
S为旁观配体，其为难以置换的中性配体，选自烯烃、二烯或芳族化合物，例如苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯、甲基·异丙基苯、萘、苯甲醚、氯苯、吲哚、环戊二烯衍生物、四苯基、环戊二烯酮、二氢吲哚、四氢化萘、没食子酸、苯甲酸和苯基甘氨酸；L为较容易用其他配体置换的中性配体，选自乙腈、DMSO、甲醇、水、THF、DMF、吡啶和N-甲基吡咯烷酮。
通过用其他配体置换中性配体，或通过使过渡金属化合物与配体络合，还可将过渡金属化合物转化成过渡金属配合物。用于络合的合适配体同样公开在WO 03/043575中。这些配体例如是伯胺或仲胺、醇、二醇、氨基醇、二胺氨基酸、氨基酸酰胺，等等。
在本发明的方法中，优选使用基于Pd、Ru、Ir或Rh的催化剂，特别优选使用基于Ru的催化剂。
作为配位形成配体，优选使用外消旋或光学纯的氨基酸酰胺。
添加碱用于活化催化剂。所述碱可选自碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。其例子是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠，等等。
催化剂的用量基于酮或外消旋醇为0.005-0.1mol％，优选0.01-0.03mol％。
反应温度为65-90℃，优选70-85℃。
反应时间为0.5-5h，优选1-2h。
b)酶促酯化酮的还原完成之后，蒸馏掉过量的醇，并且在20-80℃、优选50-70℃的温度下加入酯化催化剂和酰基供体。
作为酰基供体，使用脂族C1-C6羧酸的C2-C6烯烃酯，优选1-丙烯基、乙烯基或异丙烯基的丙酸酯，或丁酸酯。酰基供体的用量基于酮为0.5-1.0当量，可以以其全部量加入，或以缓慢计量的方式添加。
作为酯化催化剂，合适的酶也列于WO 03/043575中，例如具有脂肪酶活性的酶或具有酰胺酶和脂肪酶活性的酶，其源自例如Pseudomonas、Bacillus、Candida，等等。
在本发明的方法中，优选使用被固定的脂肪酶例如Novozym435(Candida antarctica)或Amano PS型的酶(Pseudomonas脂肪酶)，特别优选Novozym435。
在酶促酯化过程中，优选采用200-700mbar的真空来将例如丙酮或乙醛的挥发性化合物从反应混合物中移除。在50-80℃、优选65-75℃的反应温度下，酯化反应时间为2-6h。
酯化反应之后，存在的通式(IV)的(R)-酯与通式(I)的(S)-醇的摩尔比为约1∶1。利用有机溶剂，优选利用脂肪烃或芳烃(例如甲苯、苯、庚烷、环己烷或甲基环己烷)蒸馏掉过量的酰基供体，然后用同样的溶剂稀释反应混合物。
c)产品分离在本发明的方法中，优选向反应混合物中加入少量的活性炭和助滤剂，并且搅拌一段时间。对混合物进行过滤，用溶剂洗涤滤饼并用溶剂稀释滤液。将滤液冷却、加入晶种，产品在-20-0℃的温度下结晶。用溶剂洗涤所得的通式(I)的(S)-醇，然后在室温下对其进行真空干燥。
在液态的情况下，通过蒸馏使(S)-醇与(R)-酯分离。
在一种优选实施方式中，母液或蒸馏底相被再循环回收。为此，在分离出产品(通过结晶或蒸馏)之后，残余物从溶剂中分离并返回至反应器中。通过加入甲醇或乙醇(优选甲醇)以及用于活化催化剂的碱(优选碳酸钾)，式(IV)的酯被裂分为(R)-醇和羧酸的甲基酯(例如丙酸甲酯)。为了补充消耗掉的物料，可以添加酮(II)或外消旋醇(III)。反应按照a)中所述继续进行。可以在不牺牲最终产品的纯度和/或光学纯度的条件下，对母液进行再循环。通过连续循环结晶母液，底物以100％反应。
方法示意图示于
图1。
通过本发明的方法，在简单的一锅法中，可以以高达100％的收率获得ee同样高达100％的相应的(S)-醇。
实施例1向内涂钝化膜的反应器中，依次加入150g(0.586mol)1，3-双(三氟甲基)苯乙酮、34mg(0.056mmol)[RuCl2(对异丙基苯)]2、19mg(0.117mmol)α-苯基-α-甲基甘氨酰胺、261mg(1.892mmol)碳酸钾和77.5g异丙醇。在搅拌下，将混合物加热至85℃并在此温度下保持1小时。然后，缓慢抽真空，并蒸馏溶剂直至100mbar和70℃的终点。随后，加入3.9gNovozym435，在施加300mbar的真空之后，缓慢添加46.9g(0.468mol)丙酸乙烯酯，并在70℃和300mbar下再搅拌混合物4小时。此后，加入60ml庚烷并在70℃下蒸馏至100mbar。加入2g活性炭与0.5gArbothix PE 100在60ml庚烷中的悬浮液，搅拌该混合物10分钟，然后对反应混合物进行热过滤。用50ml庚烷清洗滤饼，将所有的滤液合并，并用庚烷稀释。在搅拌下，混合物被冷却至室温、加入晶种并冷却至-10℃。再搅拌4小时，用真空过滤器过滤结晶产品，然后用150ml冷庚烷对其进行清洗。在室温下，对湿产品进行真空干燥。
如此得到49g(32.4％)的1(S)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙醇，其具有大于99.9ee％的光学纯度和99.9GC％的纯度。
实施例2(再循环母液)在不添加新鲜物料的条件下，将来自实施例1的母液(101.4g(0.396mol)的可循环物料，即1，3-双(三氟甲基)苯乙酮)加入反应器，并且真空蒸馏掉庚烷。然后，加入1g(7mmol)碳酸钾和100ml甲醇，并将混合物加热至75℃。回流1小时，然后在大气压力下蒸馏掉甲醇和丙酸甲酯。
与5ml异丙醇和2ml甲醇一起，加入34mg(0.056mmol)[RuCl2(对异丙基苯)]2和19mg(0.117mmol)α-苯基-α-甲基甘氨酰胺，然后在500mbar的真空下加热至80℃并在此温度下保持1小时。然后，加入50ml甲苯并缓慢蒸馏至100mbar的真空。加入35.2g丙酸乙烯酯(0.351mol)和3g Novozym435，然后在70℃下搅拌反应混合物2小时。加入50ml庚烷并缓慢蒸馏至200mbar的真空。然后，加入2g活性炭与0.5g ArbothixPE 100在100ml庚烷中的悬浮液，搅拌10分钟，然后通过玻璃纤维过滤器进行过滤。用50ml庚烷清洗滤饼，然后将收集的滤液冷却、加入晶种并在-20℃的温度下结晶。过滤结晶产品，然后用冷庚烷对其进行清洗并在真空中干燥。
如此得到32g的1(S)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙醇(基于所用母液为31.5％，或基于实施例1中所用的1，3-双(三氟甲基)苯乙酮的量为21.3％)，其纯度为99.6GC％，光学纯度大于99.9ee％。
可以在不牺牲最终产品的纯度和/或光学纯度的条件下，对母液进行再循环。通过连续循环结晶母液，底物以100％反应。
权利要求
1.制备式(I)的手性仲醇的方法， 其中，A为具有4至20个碳原子的芳环、杂原子为O的杂环或脂环或环系；n为0、1、2、3、4或5；R是卤素、OH、氧保护基、NO2、其中R2和R3等于C1-C6烷基、苯基或苄基的N，N-R2，R3-胺、其中R2、R3定义如上的N，N-R2，R3-氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基或CN；R1是其中R2和R3等于C1-C6烷基、苯基或苄基的N，N-R2，R3-胺、其中R2、R3定义如上的N，N-R2，R3-氨基-C1-C6烷基、C1-C12烷基、C1-C6卤烷基、C1-C4烷氧羰基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，或R1是与A基一起形成环系的C2-C5亚烷基，所述亚烷基链中的碳原子可选地被O原子取代，所述方法包括a)如果需要的话，在过渡金属催化剂和碱的存在下，通过脂族C1-C6醇来还原式(II)的酮， 其中，A、n、R和R1定义如上，得到式(III)的共轭外消旋醇， 其中，A、n、R和R1定义如上；b)在酯化催化剂和选自脂族C1-C6羧酸的C2-C6烯烃酯的酰基供体的存在下，使式(III)的醇反应，得到式(IV)的(R)-酯与式(I)的(S)-醇的混合物， 其中，A、n、R和R1定义如上，且R4为H或C1-C5烷基，然后根据(S)-醇的物态，通过结晶或蒸馏将其与所述反应混合物分离。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，在通过结晶或蒸馏将式(I)的(S)-醇分离之后，通过将残余物从溶剂中分离并返回阶段a)或b)的反应器中，以使所述残余物再循环。
3.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)中，在选自碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐的存在下，使用基于Fe、Co、Ni、Re、Ru、Rh、Ir、Os、Pd、Pt或Sm或其组合的过渡金属催化剂，或具有选自伯胺或仲胺、醇、二醇、氨基醇、二胺、氨基酸或氨基酸酰胺的配体的配合物。
4.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤a)中，反应温度为65℃至90℃。
5.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤b)中，作为酯化催化剂，使用具有脂肪酶活性或具有酰胺酶和脂肪酶活性的酶，其选自Pseudomonas、Bacillus和Candida。
6.如权利要求1的方法，其特征在于，在步骤b)中，作为酰基供体，使用丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、丙酸异丙烯酯或丁酸异丙烯酯。
7.如权利要求1的方法，其特征在于，步骤b)在200至700mbar的真空下进行。
8.如权利要求1的方法，其特征在于，步骤b)的反应温度为50℃至80℃。
全文摘要
本发明公开了一种制备式(I)的手性仲醇的方法，式(I)中，A表示具有4至20个碳原子的芳环、杂环或脂环或环系；n表示0、1、2、3、4或5；R表示卤素、OH、氧保护基、NO
文档编号C07C33/46GK1934267SQ200580008559
公开日2007年3月21日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年3月18日
发明者托马斯·戴, 迈克尔·施塔内克, 彼得·保士劳尔 申请人:Dsm精细化学奥地利Nfg两合公司