专利名称：作为pde10抑制剂用于治疗cns病症的喹唑啉－4－基－哌啶和噌啉－4－基－哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的新的哌啶基取代的喹唑啉和异喹啉衍生物。本发明也涉及作为PDE10的选择性抑制剂的化合物。本发明进一步涉及用于制备这些化合物的中间体；包含这些化合物的药物组合物；和这些化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)或其它病症的方法中的用途。本发明也涉及治疗神经变性的和精神障碍的方法，例如精神病和包含认知缺陷为症状的病症。
背景技术：
磷酸二酯酶(PDE)为一类胞内酶，其参与将核苷酸环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)水解成它们各自的核苷酸单磷酸。环核苷酸cAMP和cGMP是分别通过腺苷酰和鸟苷酰环化酶合成的，起调节大量细胞内进程的细胞内第二信使作用，特别是在中枢神经系统的神经元中起作用。在神经元中，其包括参与突触传导的急性调节和神经元的分化和存活的cAMP和cGMP相关激酶的活化和随后的蛋白质磷酸化。环核苷酸信号的复杂性是通过参与cAMP和cGMP的合成和降解的酶的分子多样性体现的。存在十个家族的腺苷酰环化酶、两个家族的鸟苷酰环化酶和十一个家族的磷酸二酯酶。而且，表达这些种类中每一个的多种同工酶的各种类型的神经元是已知的，有良好的证据证实了给定细胞内各种同工酶功能的区室化和专一性。
调节环核苷酸信号的主要机理是磷酸二酯酶催化的环核苷酸分解代谢作用。存在由21个不同的基因编码的十一个已知家族的PDE。每种基因通常产生多种剪接变体，进一步导致同工酶的多样性。PDE家族是根据环核苷酸底物专一性、调节机理和对抑制剂的敏感性来进行功能性区分的。而且，PDE在整个机体中(包括在中枢神经系统内)，被有差别地表达。作为不同酶的活性和定位化的结果，不同的PDE同工酶可起不同的生理机能作用。而且，选择性抑制不同PDE家族或同工酶的化合物可提供特定的治疗效果、较少的副作用或者两者都提供。
根据主要的氨基酸顺序和不同的酶活性，可确定PDE10为唯一的家族。EST数据库的同源性筛选显示出小鼠PDE10A为PDE的PDE10家族的第一个成员(Fujishige等人，J.Biol.Chem.27418438-18445，1999；Loughney，K.等人，Gene 234109-117，1999)。鼠科同系物也已经被克隆(Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA967071-7076，1999)，大鼠和人基因的氨基末端剪接变体也已被确定(Kotera J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.261551557，1999；Fujishige，K.等人，Eur.J.Biochem.2661118-1127，1999)。种之间存在高度的同源性。小鼠PDE10A1为779个氨基酸蛋白质，其分别将cAMP和cGMP水解为AMP和GMP。PDE10对cAMP(Km＝0.05μM)的亲合力高于对cGMP(Km＝3μM)的亲合力。然而，对cGMP的Vmax比对cAMP的Vmax高于约5倍，导致给出如下启示PDE10为唯一的cAMP抑制的鸟苷酸环化酶(Fujishige等人，J.Biol.Chem.27418438-18445，1999)。
与以前确定的PDE家族相比，PDE10家族多肽显示出较低程度的序列同源性，且显示出对某些已知的对于其它PDE家族有特异性的抑制剂不敏感。美国专利No.6,350,603。
相对于其它PDE家族，PDE10是唯一存在于哺乳动物体内的。用于PDE10的mRNA仅在睾丸和大脑中高度表达(Fujishige，K.等人，Eur.J.Biochem.2661118-1127，1999；Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.967071-7076，1999；Loughney，K.等人，Gene234109-117，1999)。这些最初的研究表明，在脑内，PDE10的表达在纹状体(尾状核和壳核)、n.accumbens和嗅结节中最高。最近，已经对啮齿动物大脑的PDE10 mRNA(Seeger，T.F.等人，Abst.Soc.Neurosci.26345.10，2000)和PDE10蛋白质(Menniti，F.S.，Stick，C.A.Seeger，T.F.，and Ryan，A.M.Immunohistochemicallocalization of PDE10 in the rat brain.William Harvey ResearchConference，‘Phosphodiesterase in Health and Disease’Porto，Portugal，Dec.5-7，2001)的表达模式进行了详细分析。
已报道了PDE抑制剂的各种治疗用途，包括强迫性肺病、变态反应、高血压、咽峡炎(angina)、充血性心力衰竭、抑郁症和勃起机能障碍(WO 01/41807 A2)。
已经公开了选择的苯并咪唑和相关的杂环化合物在治疗缺血性心脏病中的用途，其以与cGMP活性相关的PDE抑制作用为基础。美国专利5,693,652。
公开号为No.2003/0032579的美国专利申请公开了用选择性PDE10抑制剂罂粟碱治疗某些神经病的和精神障碍的方法。特别地，该方法涉及精神障碍例如精神分裂症、妄想性障碍和药物-诱导的精神病；涉及焦虑障碍(例如恐慌和强迫性的-强迫性障碍(obsessive-compulsive disorder))；和涉及运动障碍(包括震颤性麻痹和亨廷顿氏症(Huntington’s disease))。
因此，在它们作为细胞内信号事件(signaling events)的第二信使的角色中，cAMP和cGMP影响了大量包括神经传递和酶活化的过程。这些化学物质的细胞内水平主要由两类对其他细胞的刺激应答的酶来保持。腺苷酰和鸟苷酰环化酶催化cAMP和cGMP的形成，从而提高它们的浓度和活化某些信号事件。磷酸二酯酶(PDE′s)催化cAMP和cGMP的降解，其导致信号终止。
通过环核苷酸浓度的提高获得的信号增强可通过应用PDE抑制剂来诱导。存在使用这些PDE抑制剂作为治疗剂来预防或治疗与异常细胞信号进程有关系的疾病的机会。
发明内容
本发明涉及具有下式的化合物或其可药用盐或、溶剂化物或前药
其中X、Y和Z各自独立地为N或CH，条件是X、Y和Z中至少一个必须为N或CH，并且当Z为氮时，Y为CH；且当Y为氮时，X为氮，而Z为CH；其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元杂芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)链烯基、(C2-C9)链烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)环烷基；其中所述的烷基、链烯基、链烯氧基、炔基和烷氧基任选独立地被1至3个卤素取代；并且当R1、R2和R5独立地为烷氧基、链烯氧基或烷基时，R1和R2或R1和R5可以任选地连接形成5至8元环；当R1、R2和R5为-NR3R4时，R3和R4可以任选地与它们连接的氮结合形成5至8元环；其中R为H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基；其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、链烯基、芳基或取代的芳基；其中B为氢、苯基、萘基，或5-至6-元杂芳基环，任选地与苯并基或杂芳基环稠合，包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中每个前述的苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、氯-、溴-、碘-、氟-、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羟基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、杂环烷基、羟基杂环烷基、和(C1-C8)烷氧基-杂环烷基，其中每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被一个至三个(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或当B为苯基、萘基或杂芳基环时，每个环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15独立地选自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15与它们连接的氮形成5-至7-元杂烷基环，除了-CONR14R15基团中的氮之外，其可包含零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任一个所述杂原子为氮时，其可任选地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，条件是所述的环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v为0、1、2或3，-COR16和R17与它们连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
在一个方面，本发明涉及具有本文表示的式Ia化合物和其可药用盐、溶剂化物和前药， 其中Q为N或CH；其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元杂芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)链烯基、(C2-C9)链烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)环烷基；其中所述的烷基、链烯基、链烯氧基、炔基和烷氧基任选独立地被1至3个卤素取代；并且当R1、R2和R5独立地为烷氧基、链烯氧基或烷基时，R1和R2或R1和R5可以任选地连接形成5至8元环；当R1、R2和R5为-NR3R4时，R3和R4可以任选地与它们连接的氮结合形成5至8元环；其中R为H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或-O(C2-C6)烷基；其中R3和R4独立地H、(C1-C6)烷基、链烯基、芳基或取代的芳基；其中B为氢、苯基、萘基，或5-至6-元杂芳基环，所述杂芳基任选地与苯并基稠合，并且所述杂芳基包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中每个前述的苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘-、氟-、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羟基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基、和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基，其中每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被一个至三个(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或当B为苯基、萘基或杂芳基环时，每个环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15独立地选自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15与它们连接的氮形成5-至7-元杂烷基环，除了-CONR14R15基团中的氮之外，其可包含零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任一个所述杂原子为氮时，其可任选地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，条件是所述的环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v为0、1、2或3，-COR16和R17与它们连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
在本发明的另一个方面，B为苯基、(C1-C5)烷氧基取代的苯基、(C1-C5)烷基、三氟烷基或(C2-C5)三氟烷氧基。
本发明的另一个方面，B为用三氟甲基取代的苯基。
在本发明的另一个方面，R为氢，(C1-C5)烷氧基、-NR3R4、-HNCOOR3、或羟基。
在本发明的另一个方面，R1和R2各自独立地为(C1-C6)烷氧基。
在本发明的另一个方面，R1和R2各自为乙氧基或甲氧基。
在本发明的另一个方面，R1和R2各自独立地为(C1-C6)烷氧基，X和Z为N，Y为CH，B为苯基或取代的苯基，R为-NHCOR3。
在本发明的另一个方面，R1和R2各自独立地为(C1-C6)烷氧基，Q为N，B为苯基或取代的苯基，R为-NHCOR3。
在本发明的另一个方面，当R2为乙氧基时，R1为甲氧基，或者当R2为甲氧基时，R1为乙氧基。
在本发明的另一个方面，在取代基B中的杂芳基为选自下述的杂芳基或苯并稠合的杂芳基吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异_唑基、噻唑基、_唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基(purinyl)、_二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶(pyrolopyrimidinyl)和氮杂吲哚基。
杂芳基和苯并稠合的杂芳基的实例包括，但是不限于，吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异_唑基、噻唑基、_唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、purinyl、_二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基，苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、pyrolopyrimidinyl和氮杂吲哚基。
本发明化合物的具体实例如下N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；顺式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-醇；反式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-醇；1′-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢[2，3′]二吡啶基-4′-醇；1-(6-乙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶；7-甲氧基-4-(3-苯基-哌啶-1-基)-6-丙氧基-喹唑啉；4-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；反式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；4-(3-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基胺盐酸化物；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；6，7-二甲氧基-4-[3-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇；顺式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-萘-1-基-哌啶-3-醇；6，7-二甲氧基-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(5，6，7，8-四氢化萘-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-苯基-哌啶-4-腈；1-(4-甲氧基-1，3-二氧杂-7，9-二氮杂-环戊基[a]萘-6-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；
1-(10-甲氧基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；[1-(10-甲氧基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；5-(4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-醇；[5-(4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；和[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；上述列出的化合物和它们的可药用盐、溶剂化物及其前药是本发明优选的实施方案。
式I的化合物可具有光学中心，因此可存在不同的对映的和非对映的构型。本发明包括这些式I化合物的所有对映体、非对映体，及其它立体异构体，以及它们的立体异构体的外消旋化合物和外消旋混合物及其他混合物。
本发明也涉及用于治疗某些精神障碍和病症的药物组合物，所述障碍和病症例如精神分裂症、妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑障碍例如恐慌和强迫性的强迫障碍(obsessive-compulsivedisorder)；和运动障碍包括帕金森氏症和亨廷顿氏症，所述药物组合物包含抑制PDE10有效量的式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗精神障碍和病症的药物组合物，所述障碍和病症例如精神分裂症、妄想性精神障碍和药物诱发的精神病；焦虑障碍例如恐慌和强迫性的强迫障碍(obsessive-compulsive disorder)；和运动障碍包括帕金森氏症和亨廷顿氏症，所述药物组合物包含治疗所述障碍或病症有效量的式I化合物。
根据本发明治疗的精神障碍的实例包括，但不限于精神分裂症，例如偏执狂样的、分裂性的、紧张型的、未分化型的或其它的类型；精神分裂症样障碍；情感性分裂障碍，例如妄想型或压抑型；妄想性障碍；物质诱导的精神障碍，例如醇、苯丙胺、大麻、古柯碱、致幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环利定诱导的精神病；偏执狂样的类型的人格障碍；和精神分裂症的人格障碍。
根据本发明可治疗的运动障碍的实例包括，但不限于，亨廷顿氏症和与多巴胺受体激动剂治疗、帕金森氏症、多动腿综合征和特发性震颤有关的运动障碍。
根据本发明可治疗的其它障碍为强迫性的/强迫的(obsessive/compulsive)障碍，图雷特氏综合症及其他抽动障碍。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物中焦虑障碍或病症的方法，包括向所述哺乳动物施用抑制PDE10有效量的式I化合物。
在另一个实施方案中，本发明也提供了治疗哺乳动物中焦虑障碍或病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗所述的障碍或病症有效量的式I化合物。
根据本发明可治疗的焦虑障碍的实例包括，但不限于，惊恐障碍；广场恐怖；特异恐怖症；社交恐怖；强迫性的(obsessive-compulsive)障碍；创伤后精神紧张性障碍；急性应激障碍；和一般焦虑症。
本发明进一步提供了治疗包括人的哺乳动物中药瘾(例如醇、苯丙胺、古柯碱或鸦片剂成瘾)的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用治疗药瘾有效量的式I化合物。
本发明也提供了治疗包括人的哺乳动物中药瘾(例如醇、苯丙胺、古柯碱或鸦片剂成瘾)的方法，该方法包含向所述的哺乳动物施用抑制PDE10有效量的式I化合物。
这里使用的″药瘾″一词，指异常渴望药物，通常具有下列特征强迫去获取需要的药物的激发性紊乱(motivational disturbances)和强烈的药物渴望的发作。
本发明进一步提供治疗包括人的哺乳动物中包含呈现出注意力和/或认知不足症状障碍的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用治疗所述障碍有效量的式I化合物。
本发明也提供治疗包括人的哺乳动物中包含呈现出注意力和/或认知症状不足的障碍或病症的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用抑制PDE10有效量的式I化合物。
本发明也提供治疗包括人的哺乳动物中包含呈现出注意力和/或认知症状不足的障碍或病症的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用治疗所述的障碍或病症有效量的式I化合物。
如本文在包含在“注意力和/或认知不足症状的障碍″中使用的术语″注意力和/或认知不足″指相对于相同年龄的人群中其它个体而言，特定的个体在一种或多种认知方面低于正常功能，例如记忆力、理解力或学习和逻辑能力。″注意力和/或认知不足″也指任一特定个体在一种或多种认知方面功能降低，例如存在于年龄相关的认知降低。
根据本发明可治疗的包含呈现出注意力和/或认知不足症状的障碍的实例为痴呆，例如阿尔茨海默病、多发性脑梗塞痴呆、酒精中毒性痴呆或其它药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿氏症或帕金森氏症有关的痴呆，或AIDS-相关性痴呆；精神错乱；遗忘症；创伤后精神紧张性障碍；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意力不足/活动过强障碍；和年龄相关的认知降低。
本发明也提供治疗包括人的哺乳动物中情感障碍或情感发作的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用治疗所述障碍或发作有效量的的式I化合物。
本发明也提供治疗包括人的哺乳动物中情感障碍或情感发作的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用抑制PDE10有效量的的式I化合物。
根据本发明可治疗的情感障碍和情感发作的实例包括，但不限于轻度、中度或中度类型的严重抑郁发作、躁狂的或混合的情感发作、轻度躁狂的情感发作；非典型特征的抑郁发作；忧郁特征的抑郁发作；紧张型特征的抑郁发作；产后开始的情感发作；中风后抑郁症；重症抑郁性障碍；情绪恶劣性障碍；轻度抑郁障碍；经前的烦躁不安障碍；精神分裂症后精神抑郁障碍；重症抑郁性障碍加精神障碍，例如妄想性障碍或精神分裂症；双相性精神障碍，例如双相I障碍，双相II障碍和循环性精神障碍。
本发明进一步提供治疗包括人的哺乳动物中神经变性障碍或神经变性病症的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用治疗所述障碍或病症有效量的的式I化合物。
本发明进一步提供治疗包括人的哺乳动物中神经变性障碍或神经变性病症的方法，该方法包括向所述的哺乳动物施用抑制PDE10有效量的的式I化合物。
如本文使用的，除非另有说明，″神经变性的障碍或病症″指由中枢神经系统中神经元机能障碍和/或死亡引起的障碍或病症。这些障碍和病症的治疗可通过如下方式实现给予预防这些障碍或病症中神经元的机能障碍或死亡危险和/或提高损害的或健康的神经元功能的药剂，按这种方式可补偿危险中的神经元的机能障碍或死亡引起的功能丧失。如本文使用的术语″神经营养剂″指具有某些或所有这些性质的物质或药剂。
根据本发明治疗的神经变性障碍和病症的实例包括，但不限于帕金森氏症；亨廷顿氏症；痴呆，例如阿尔茨海默病、多发性脑梗塞痴呆、AIDS-相关性痴呆、和额颞(Fronto temperal)痴呆；与脑创伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性、与脑梗塞有关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素毒药有关的神经变性；和多系统萎缩。
在本发明的一个实施方案中，神经变性的障碍或病症包含包括人的哺乳动物中纹状体介质棘状(spiny)神经元的神经变性。
在本发明进一步的实施方案中，神经变性障碍或病症为亨廷顿氏症。
如本文使用的术语″芳基″，除非另有说明，包括源自单价芳族烃的有机基团，包括，但不限于苯基、萘基和茚基。
如本文使用的术语″烷基″，除非另有说明，包括饱和的具有直链或支链部分的一价烃基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
如本文使用的术语″链烯基″，除非另有说明，包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基为如上述定义的。链烯基的实例包括，但不限于，乙烯基和丙烯基。
如本文使用的术语″炔基″，除非另有说明，包括具有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中烷基为如上述定义的。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基和2-丙炔基。
如本文使用的术语″环烷基″，除非另有说明，包括具有包含非芳香饱和的环状烷基部分的烷基，其中烷基为如上述定义的。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丙基乙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文使用的″杂芳基″，指包含一个或多个杂原子(O、S或N)的芳基，优选包含一个至四个杂原子。包含一个或多个杂原子的其中基团的至少一个环为芳香环的多环基团为″杂芳基″。本发明的杂芳基也可包括被一个或多个氧部分取代的环状系统。杂芳基的实例为吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异_唑基、噻唑基、_唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、purinyl、_二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基，苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、pyrolopyrimidinyl和氮杂吲哚基。
″神经毒素中毒″指由神经毒素产生的中毒。神经毒素为可引起神经死亡从而引起神经损害的任意化学制剂或物质。神经毒素的实例为醇，其中，当妊娠的雌性滥用醇时，可导致新生儿醇类中毒和神经学损害，称为胎儿洒精综合征。神经毒素的其它实例包括，但不限于，红藻氨酸、软骨藻酸和acromelic acid；某些杀虫剂，例如DDT；某些杀昆虫剂，例如有机磷酸盐；挥发性有机溶剂例如hexacarbons(例如甲苯)；重金属(例如铅、汞砷和亚磷)；铝；用作武器的某些化学制剂，例如Agent Orange和神经毒气；和毒害神经的抗肿瘤药。
如本文使用的术语″选择性的PDE10″指物质，例如与其对来自PDE 1-9家族或PDE11家族的酶抑制相比，其能以更大程度地有效抑制PDE10家族酶的有机分子。在一个实施方案，选择性的PDE10抑制剂为物质，例如具有用于抑制PDE10的Ki小于或大约用于抑制任一其它的PDE酶的物质Ki的十分之一的有机分子。换句话说，在大约十分之一或小于任意其它的PDE酶需要的浓度下，所述物质抑制PDE10活性能达到相同的程度。
术语″条件是至少X、Y和Z中至少一个为N或CH″指X、Y和Z不能同时全部为N或CH。X、Y和Z中至少一个必须为N，且X、Y和Z中至少一个为CH。
通常，如果其具有小于或大约为10μM的Ki，优选小于或大约为0.1μM，则认为其为能有效地抑制PDE10活性的物质。
可确定″选择性的PDE10抑制剂″，例如通过比较该物质抑制PDE10活性的能力与其抑制来自其它的PDE家族PDE酶的能力。例如可测定物质抑制PDE10的活性，以及PDE1、PDE2、PDE3A、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE11等。
如在″治疗疾病的方法″中的术语″治疗″指转化、减轻或抑制这些术语应用的疾病(障碍)、或疾病的一个或多个症状的发展。如本文使用的该术语也包括，根据患者的病症，预防疾病(障碍)，包括预防疾病或与此有关任意症状或疾病的发病，以及降低疾病或在先发病的任意症状的严重性。如本文使用的″治疗″也指防止疾病的复发。
例如如本文使用的″治疗精神分裂症，或精神分裂症样的或情感性分裂障碍″也包括治疗一种或多种所述障碍的症状(积极的、消极的及其他相关的特征)，例如治疗与此有关的错觉和/或幻觉。精神分裂症和精神分裂症样的和情感性分裂障碍的症状的其它实例包括错乱性讲演(disorganized speech)、情感冷淡、失语症、快感缺乏、不恰当的情感、心境烦躁不安(如下形式例如抑郁症、焦虑或发怒)，和认知机能障碍的某些指征。
如本文使用的术语″哺乳动物″指″哺乳纲″类的任意成员，包括但不限于人、狗和猫。
包含一个或多个不对称的碳原子的式I的化合物可以以两种类型或更多种立体异构体存在。当式I的化合物包含链烯基或亚烯基时，几何学的顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可经由低能量屏障相互转换时，也可存在互变的异构(′互变现象′)。这可采用包含例如亚氨基、酮或肟基的式I化合物的质子互变异构形式，或包含芳香部分的化合物中所谓的价键互变异构形式。从而单个化合物可显示出超过一种异构体。
在本发明范围内包括式I化合物所有的立体异构体、几何学异构体和互变异构形式，包括显示出超过一种的异构现象和其一种或多种的混合的化合物。也包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子为光学活性的，例如d-乳酸盐或1-赖氨酸，或外消旋的，例如d1-酒石酸盐或d1-精氨酸。
可以通过本领域技术人员熟知的常规方法(例如色谱法和分步结晶)分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离各个对映体的常规方法包括从适宜的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分消旋体(或盐或衍生物的消旋体)。
或者，消旋体或外消旋混合物(或外消旋的前体)可以与适宜的光学活性化合物(例如醇)反应，或者在式I的化合物包含酸性部分或碱性部分时，其可与碱或酸(例如1-苯乙胺或酒石酸)反应。得到的非对映体混合物可以通过色谱法和/或分步结晶分离，可使用本领域技术人员熟知的方法将非对映异构体中的一个或两个转化成相应的纯对映体。
本发明的手性化合物(和其手性前体)可使用色谱法在富含对应体的形式中得到，所述色谱法典型地为在不对称树脂上的HPLC，流动相由烃化合物(典型地为庚烷或己烷)组成，包含0至50％体积的异丙醇，典型地为2％至20％，和0至5％体积的烷基胺，典型地为0.1％的二乙胺。浓缩洗脱液得到浓缩混合物。
当任意消旋体结晶时，可能有两种不同类型的结晶。第一个类型为上述的外消旋化合物(纯的消旋体)，其中一个结晶的均相形式由包含等摩尔量的两种对映体制备。第二类型为外消旋混合物或结合物(conglomerate)，其中以等摩尔量制备两种结晶形式，其各自包含单个对映体。
虽然存在于外消旋混合物中的两种晶形具有完全相同的物理性能，但与纯的消旋体(true racemate)相比，它们可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可用本领域技术人员熟知的常规方法分离，参见，例如E.L.Eliel和S.H.Wilen(Wiley，1994)的Stereochemistry ofOrganic Compounds。
本发明也涉及在制备式I化合物中使用的式II中间体化合物及其衍生物 其中R为H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基或(C2-C6)三氟烷氧基；其中R3和R4独立地H、(C1-C6)烷基、芳基或取代的芳基；其中B为氢、苯基、萘基，或5-至6-元杂芳基环，任选地与苯并基或杂芳基环稠合，包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中每个前述的苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代卤素、(C1-C8)羟基烷基、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、杂环烷基、羟基杂环烷基、和(C1-C8)烷氧基-杂环烷基，其中每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被一个至三个(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或当B为苯基、萘基或杂芳基环时，每个环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15独立地选自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15与它们连接的氮形成5-至7-元杂烷基环，除了-CONR14R15基团中的氮之外，其可包含零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任一个所述杂原子为氮时，其可任选地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，条件是所述的环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v为0、1、2或3，-COR16和R17与它们连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备下式的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药 其中X、Y和Z各自独立地为N或CH，条件是X、Y和Z中至少一个必须为N或CH，并且当Z为氮时，Y为CH；且当Y为氮时，X为氮，而Z为CH；其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元杂芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)链烯基、(C2-C9)链烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)环烷基；其中所述的烷基、链烯基、链烯氧基、炔基和烷氧基任选独立地被1至3个卤素取代；并且当R1、R2和R5独立地为烷氧基、链烯氧基或烷基时，R1和R2或R1和R5可以任选地连接形成5至8元环；当R1、R2和R5为-NR3R4时，R3和R4可以任选地与它们连接的氮结合形成5至8元环；其中R为H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基；其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、链烯基、芳基或取代的芳基；其中B为氢、苯基、萘基，或5-至6-元杂芳基环，任选地与苯并基或杂芳基环稠合，包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中每个前述的苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、氯-、溴-、碘-、氟-、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羟基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、杂环烷基、羟基杂环烷基、和(C1-C8)烷氧基-杂环烷基，其中每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被一个至三个(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或当B为苯基、萘基或杂芳基环时，每个环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH和邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15独立地选自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15与它们连接的氮形成5-至7-元杂烷基环，除了-CONR14R15基团中的氮之外，其可包含零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任一个所述杂原子为氮时，其可任选地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，条件是所述的环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v为0、1、2或3，-COR16和R17与它们连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
包括使式IIa的化合物与式II化合物反应
其中L为适宜的离去基团； 其中R1、R2、R5、X、Y、Z、R和B为上述定义的。
在另一个实施方案中，L为包含选自氯、溴和碘的卤素原子的离去基团。
在另一个实施方案中，所述化合物优选在存在碱的情况下制备。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备下式化合物和其可药用盐、溶剂化物和前药的方法 其中Q为N或CH；其中R1和R2独立地为H、卤素、CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元杂芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)链烯基、(C2-C9)链烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)环烷基；其中所述的烷基、链烯基、链烯氧基、炔基和烷氧基任选独立地被1至3个卤素取代；并且当R1和R2独立地为烷氧基、链烯氧基或烷基时，R1和R2可以任选地连接形成5至8元环；当R1和R2为-NR3R4时，R3和R4可以任选地与它们连接的氮结合形成5至8元环；其中R为H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4(C1-C6)烷基或-O(C2-C6)烷基；其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基或取代的芳基；其中B为氢、苯基、萘基，或5-至6-元杂芳基环，任选地与苯并基或杂芳基环稠合，包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中每个前述的苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代卤素、(C1-C8)羟基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、杂环烷基、羟基杂环烷基、和(C1-C8)烷氧基-杂环烷基，其中每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被一个至三个(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或当B为苯基、萘基或杂芳基环时，每个环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15独立地选自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15与它们连接的氮形成5-至7-元杂烷基环，除了-CONR14R15基团中的氮之外，其可包含零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任一个所述杂原子为氮时，其可任选地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，条件是所述的环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v为0、1、2或3，-COR16和R17与它们连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环；包括使式III化合物与式II化合物反应 其中Q为N或CH；其中R1和R2独立地为H、卤素、CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元杂芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)链烯基、(C2-C9)链烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)环烷基；其中所述的烷基、链烯基、链烯氧基、炔基和烷氧基任选独立地被1至3个卤索取代；并且当R1和R2独立地为烷氧基、链烯氧基或烷基时，R1和R2可以任选地连接形成5至8元环；当R1和R2为-NR3R4时，R3和R4可以任选地与它们连接的氮结合形成5至8元环；并且L为适宜的离去基团； 其中R和B为上述定义的，优选在存在碱的存在下反应。
用于上述方法的离去基团的实例包括，但不限于，氯、溴、碘、对-甲苯磺酸酯、烷基硫酸酯和烷烃磺酸酯，特别是三氟甲烷磺酸酯。
在优选的实施方案中，离去基团L为氯。
发明的详细说明方案1 方案1显示了被(4-羟基-4-芳基)-哌啶衍生物在4-位取代的喹唑啉化合物的制备方法。该方法从1-(6，7-二甲氧喹唑啉-4-基)-哌啶-4-酮开始，该化合物根据类似于方案5中的方法制备。根据熟知的方法用格氏试剂处理，得到目标化合物。
方案2 方案2描述了6，7-二甲氧基-4-(3-芳基-哌啶-1-基)-喹唑啉的合成路线。该路线从3-溴吡啶开始。可以使用在文献[Miyaura，N.和A.Suzuki，Palladium-catalyzed cross-coupling reactions oforganoborane compounds.Chem.Rev.，1995.95p.2457-2483.]中描述的任意条件，经由已知的Suzuki偶联反应来引入需要的3-芳基基团。将氮吡啶还原成哌啶的优选条件包括在存在催化剂(例如氧化铂)的情况下的氢化。经由在方案5中描述的方法，将得到的取代的哌啶与需要的取代的4-氯喹唑啉偶联。
方案3 方案3显示了用于制备3-羟基-5-芳基哌啶的公开的方法[GB2060617A，R.G.Shepherd & A.C.White]。最终产物哌啶可以与4-氯喹唑啉偶联，如在方案5中所述的。
方案4描述了一种用于合成光学活性的3-苯基哌啶的公开的方法[Amat，M.等人J.Org.Chem.2002，67，5343-5351]。
最终产物哌啶可以与4-氯喹唑啉衍生物按照方案5的方法偶联。
方案5 4-氯喹唑啉(已知化合物)方案5描述了4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉[PC Int.Appl.2003008388，30 Jan 2003；Wright，S.W.，等人，Anilinoquinazolineinhibitors of fructose 1，6-biphosphatase bind at a novelallosteric sitesynthesis ，in vitro characterization，andx-ray crystallography.J.Med.Chem.，2002.45p.3865-3877]与哌啶组分的偶联反应，生成需要的产物。该反应并不限于4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉，因为其它取代的4-氯喹唑啉也以类似地方式进行该反应。该反应典型地在约0℃至200℃的温度范围内，在惰性溶剂(例如甲苯)中进行，加入或不加入碱。也可使用微波辐射法加快该反应。其它适宜的溶剂包括，但不限于醚、THF、苯、氯仿、二_烷、乙酸乙酯、2-丙醇、水和二甲苯。另外，可使用溶剂混合物比如甲苯/异丙醇或THF/水。优选的条件包括，在甲苯/异丙醇中，回流处理氯-喹唑啉组分和取代的哌啶组分2-24小时。其它优选的条件包括，在THF/饱和的碳酸氢钠中，在60℃，氯-喹唑啉组分与取代的哌啶组分反应2-24。
方案6 方案6描述了在4-位用氮或氧基取代来制备3-芳基哌啶衍生物的方法。用4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(N-Boc-4-氧-哌啶)来阐述显示的其它程序，但可使用其它的氨基甲酸酯保护基代替Boc-基。实例包括Cbz或Fmoc基团。保护性官能团并不限于甲酸酯基，也可使用如酰胺保护或烷基保护。酰胺保护的实例包括乙酰基和三氟乙酰基。烷基保护基的实例包括苯甲基或对甲氧基-苯甲基。使用需要的芳基氯或芳基溴经由钯催化芳基化反应引入3-芳基。对该转化而言，可使用多种催化剂、溶剂和条件。例如，可能的溶剂包括，但不限于THF、醚、二_烷、甘醇二甲醚、DMF、甲苯、苯、或二甲苯或其混合物。可能的钯催化剂包括，但不限于Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl2。钯催化剂可以是购买的或现场制备的。可能的碱包括，但不限于Cs2CO3、CsF、K3PO4、KF、Na2CO3、和K2CO3。所述条件的一个实例包括加热哌啶、钯醋酸酯、叔丁醇钠、三叔丁基膦和需要的芳基溴的THF溶液。许多其它的条件也是有可能的，许多描述于文献中[Culkin，D.A.and J.F.Hartwig，Palladium-Catalyzed α-Arylation of CarbonylCompounds and Nitriles.Acc.Chem.Res.，2003.36p.234-245and Fu，G.C.and A.F.Littke，Angew.Chem.Int.Ed.，2002.41p.4176-4211]。
在引入芳基后，可使用许多已知的方法将羰基还原为羟基。最普遍地，这些可使用硼氢化物试剂的惰性溶剂溶液来处理。通常使用硼氢化钠、硼氢化锂或氰基硼氢化钠的THF或醚溶液。得到的醇可直接使用，而不需要进一步改变羟基。另外，其可以被烷基化，形成醚，或酰化形成酯。在每种情况下，然后，在表准条件下，经由根据通常使用的和在文献中[Greene，T.W.and G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis.1999，New YorkJohn Wiley&Sons andKocienski，P.J.，Protecting Groups.1994，New YorkGeorg ThiemeVerlag Stuttgart.]描述的有效的方法除去保护基。之后，除去Boc，根据在方案5中描述的方法，衍生的哌啶与需要的4-氯喹唑啉化合物偶联。氮原子或含氮基团(例如氨基甲酸酯、酰胺、脲或杂环)可替换4-羟基。这可以在与喹唑啉偶联之后进行，但优选在其之前进行。这可以从芳基化反应的产物开始来实现。使用已知的还原性胺化反应将酮基转化成胺基。在该反应中，在适宜的溶剂中，用酮和还原剂处理氨或伯胺或仲胺。存在许多本领域技术人员熟知的有效的还原剂。最常见的两种还原剂为氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。然而，也可使用其它不常见的还原剂。催化氢化为另一种选择。适宜的溶剂包括各种醇，以及惰性溶剂比如二氯甲烷、THF、醚、甲苯、乙酸乙酯、苯、甘醇二甲醚(glyme)或氯仿。优选地，醇溶剂与氰基硼氢化钠和催化氢化一起使用，而惰性溶剂与三乙酰氧基硼氢化钠一起使用。反应产物可以脱保护，且与喹唑啉偶联，如上所述。然而，当用于还原性胺化的胺源为氨或伯胺时，反应产物可以进一步通过烷基化或者酰化作用改性。两种反应是本领域技术人员熟知的，而且方法为化学文献中易得到的。[Bodanszky，M.，Principles of Peptide Synthesis.2nd ed.1993，Berlin HeidelbergSpringer-Yerlag，Humphrey，J.M.and A.R.Chamberlin，Chemical Synthesis of Natural ProductPeptidesCoupling Methods for the Incorporation of NoncodedAmino Acids into Peptides.Chem.Rev.，1997.97(6)p.2243-2266and Furness，B.S.，等人，Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry.5 ed.1989Prentice Hall.]。在烷基化或酰化作用后，产物脱保护，且与喹唑啉偶联，如上所述。
方案7 方案7显示了处理方案8的还原性胺化产物的方法，得到3-芳基-4-酰氨基或3-芳基-4-二烷基氨基-哌啶。使用哌啶氮原子的Boc保护来阐述其它方法(sequence)，但可使用其它的氨基甲酸酯或酰基保护。常见的实例包括Cbz或三氟醋酸保护。在经由标准方案进行需要的烷基化或酰化作用后，产物哌啶可以脱保护，且与4-氯喹唑啉偶联，如在方案5中描述的。
方案8 4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酸 W为C1-C5烷基方案8显示了合成喹唑啉中间体的方法，其中在6-和7-位的烷氧基为不同的。根据一种方法，4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸可选择性地用氢氧化钠脱甲基，得到新的苯甲酸衍生物。用二烷基硫酸盐或烷基碘烷基化，得到新的取代苯，其中烷氧基为不同的。将硝基还原为苯胺的锌还原后，与甲酰胺和三氯氧化磷连续反应，得到在7-位具有甲氧基和在6-位具有不同的烷氧基的4-氯喹唑啉化合物。该喹唑啉可以经由在方案7中描述的方法与胺偶联。
方案9 方案9显示了进行另外的取代模式的相关方法。在该方法中，市售获得的香草酸乙酯用硝酸酯化，然后用需要的亲电子试剂烷基化。例如，如所显示的，二乙基硫酸酯或碘乙烷可用于引入乙基，通常使用二-正-丙基硫酸酯来引入丙基等。如在方案10中，可进行锌还原，转化成4-氯喹唑啉，但是在这种情况下，所述产物在喹唑啉6-位具有甲氧基，且在7-位存在有不同的烷氧基。也可使用催化氢化来还原硝基。
方案10 另外的方法 为C1-C5烷基方案10描述了用于将烷氧基引入哌啶环3-位的方法。该方法由3-羟基-5-芳基哌啶开始(由方案3制备)，其中使用标准方法，用适宜的氨基甲酸酯保护基例如Boc基对氮进行第一次保护。然后烷基化，其优选在惰性溶剂(例如THF或醚或IDMF)中，在0℃至室温，用强碱(例如氢化钠LDA或LHMDS)生成醇盐来实现。然后，用烷基化剂(例如二烷基亚砜或烷基卤)处理所述醇盐。在酸性条件下，例如用三氟乙酸，合成的醚易于脱保护，然后使用本文描述的方法，与氯喹唑啉偶联。另外，也如在方案10中显示的，哌啶可以首先经由方案5的方法与氯喹唑啉偶联。用氢化钠处理偶联产物，之后，用需要的二烷基硫酸酯或烷基卤处理，生成醚产物。
方案11 方案11描述了用于制备在哌啶环上有3-氨基或酰氨基功能基的4-哌啶基哌啶的方法。该方法由所示的N-Boc-3-羟基-5-芳基哌啶开始，其经由本文显示的方法制备。采用Mitsunobu反应来引入胺基[Fabiano，E.，B.T.Golding，and M.M.Sadeghi，A simpleconversion of alcohols into amines.Synthesis，1987p.190-192.]。另外，胺可以经由curtius重排来引入相应羧酸前体。然后，在与4-氯喹唑啉偶联前，保护所述的胺。其可以经由如三氟乙酰基保护来实现(如所示)，尽管也可以使用其它的保护基。在用酸进行Boc裂解和引入喹唑啉基后，可使用还原烷基化或酰化作用引入需要的基团。这些方法如上所述。
方案12 方案12阐述了在6-氯-4-甲氧基-1，3-二氧杂-7，9-二氮杂-环戊基[a]萘的形成中，怎样将二氧戊环结构与喹唑啉环合并。该方法从根据在Chang J.，等人，Effioient Synthesis of g-DDB.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004.14p.2131-2136的文献方法中得到的3，4-亚甲基二氧芳基碘开始。该化合物经过在开放芳基位点的硝化反应，其由硝酸或硝酸铜介导，随后，使用钯催化氢化，裂解碘化物，将硝基还原为胺基。根据方案8的方法，通过用甲酰胺和氧氯化磷处理，可将合成的邻氨基苯甲酸衍生物转化为4-氯喹唑啉衍生物。根据在方案5中描述的条件，进行喹唑啉与胺亲核试剂的偶联。
方案13 方案13描述了怎样将二_烷环引入喹唑啉环状系统。依据该方法，在存在CsF的情况下，在二甲基甲酰胺中，甲基-3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸酯用1，2-二溴乙烷烷基化。按常规方法，将合成的二_烷衍生物用硝酸硝化，得到两种硝化物～1.4∶1混合物。这些中，通过色谱法分离主要的异构体，使用如上描述的二甲基甲酰胺/POCl3方法用以形成4-氯喹唑啉。与在上述方案5中相同，与胺亲核试剂偶联，得到4-氨基衍生物。
可用于制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸为能形成无毒的酸加成盐的那些，例如包含药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐，氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或洒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)和双羟萘酸盐，即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)，盐。
本发明的化合物可以单独或与可药用载体以单一剂量或多剂量共同给药。适宜的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种的有机溶剂。然后，如此形成的药物组合物可易于以多种剂型，例如片剂、粉末剂、锭剂、液体药剂、糖浆、可注射的溶液等给药。这些药物组合物可任选地包含附加成分，例如调味料、粘合剂、赋形剂等。因此，本发明的化合物可以配制成用于口服、口腔、鼻内、肠胃外的(例如静脉内、肌内或皮下)、透皮(例如贴剂)或直肠的给药的形式，或者适于吸入或吹入法给药的形式。
对于口服给药而言，本药物组合物可采取如下形式，例如通过常规方法与可药用赋形剂例如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或润湿剂(例如十二烷硫酸钠)一起制备的片剂或胶囊剂。片剂可以用本领域熟知的方法包衣。用于口服给药的液体制剂可以采取如下形式，例如溶液、糖浆或混悬液，或它们可以以干燥产物存在，使用前用水或其它适宜赋形剂重制。这些液体药剂可以按常规方法与可药用添加剂例如混悬剂(例如葡萄糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食物脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；无水的赋形剂(例如杏仁油、油酯或乙醇)；和防腐剂(例如甲基或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)一起制备。
对于口腔给药而言，组合物可采取常规方法制备的片剂或锭剂形式。
本发明的化合物可以配制成通过注射给药的肠胃外给药形式，包括利用常规的导管引入术方法或输注。用于注射的制剂可以存在于单位剂型中，例如在安瓿中，或在多剂量容器中，其中含有加入的防腐剂。它们可采取如在油性或水性赋形剂中的混悬液、溶液或乳剂形式，可包含用于形成制剂的药剂，例如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形式，使用前用适宜的赋形剂(例如无菌无热原的水)重制。
当需要产物溶液时，可通过将其以一定量溶解于单独的包含络合物的水溶液(或其它的含水介质)中，所述量足以产生用于口服或肠胃外给药患者需要的浓度。该化合物可以配制成快速分散剂型(fddf)，其可在口腔中释放活性成分。其通常使用快速溶解性明胶基质来配制。这些剂型是熟知的，可用于递送大量药物。多数快速分散剂型使用明胶作为载体或结构赋型剂。典型地，使用明胶来赋予剂型足够的强度，该强度可防止在除去包装期间的破坏，但是一旦将其放置于口中，明胶会使剂型立即溶化。或者，也可使用多种淀粉产生相同的效果。
本发明的化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或滞留型灌肠剂，例如包含常规栓剂基质(例如可可脂或其它的甘油酯)。
对于鼻内给药或吸入给药而言，本发明的化合物通常以溶液或混悬液形式由泵式喷雾容器递送，即由患者挤压或抽吸，或者为气溶胶喷雾形式，使用适宜的推进剂从加压容器或喷雾器中递送，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它的适宜的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供递送计量剂量的阀来确定剂量单位。加压容器或喷雾器可包含活性化合物的溶液或混悬液。用于吸入器或吹入器的胶囊剂和筒(cartridges)(例如由明胶制备)可以配制成包含本发明化合物和适宜的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物形式。
优选地，配制用于治疗正常成年人中上述病症(例如偏头痛)的气雾剂制剂，以使每个计量器计量或″喷出″的气雾剂包含大约20mg至大约1000mg的本发明化合物。用气雾剂的总日剂量为大约100mg至大约10mg。每日可以给药多次，例如2、3、4或8次，每次给药1、2或3次剂量。
用于口服、肠胃外、直肠或口腔给药至正常的成年人来治疗上述提及病症的本发明化合物的建议日剂量为大约0.01mg至大约2000mg，优选大约0.1mg至大约200mg的式I活性成分，每单元剂量，其可以例如每日给药1至4次。
分析方法使用PDE10和来自其它基因家族的PDE来筛选抑制环状核苷酸水解的物质。在分析中使用的环状核苷酸底物浓度为Km浓度的1/3，比较不同酶之间的IC50值。使用如前描述的基于近似闪烁分析法(SPA)的方法(Fawcett等人，2000)测定PDE活性。在存在各种物质浓度和低浓度底物的情况下，通过测定酶(PDE1-11)的固定量来确定PDE抑制剂的效果，这样IC50接近Ki(cGMP或cAMP，未标记的与[3H]-标记的比例为3∶1，浓度为1/3 Km)。用分析缓冲液[20mM Tris-HCl pH7.4，5mM MgCl2，1mg/ml牛血清清蛋白]调节最终分析体积达到100μ1。反应由酶开始，在30℃温育30-60分钟，得到＜30％底物再循环(turnover)，用50μl硅酸钇SPA珠粒(Amersham)(包含3mM的分别未标记的环状核苷酸的PDE 9和11)终止。再密封平皿，振摇20分钟，在暗中，珠粒沉降(settle)30分钟后，用TopCount平皿阅读器(Packard，Meriden，CT.)计数。可以将放射性单位转换成不被抑制的对照的百分比活性(100％)，图解(plotted)抑制剂浓度，抑制剂IC50可使用″Fit Curve′Microsoft Excel extension来得到。
利用这些试验，确定本发明的化合物具有抑制PDE10活性的IC50小于大约10微摩尔。
下述实例用于阐述本发明。然而，应当理解，如在本文中全部描述的和在权利要求中列举的，本发明不受下述实施例详细内容的限制试验步骤
常规步骤1(α芳基化)用氮和THF净化装有磁力搅拌器和温度计的1-L、三颈圆底烧瓶。加入乙酸钯(0.05摩尔％)和叔丁醇钠(1.5摩尔％)，搅拌混合物15分钟至溶解丁醇碱。加入三叔丁基膦(0.1mol％)和需要的芳基卤衍生物(1.1mol％)，然后加入1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.0mol％)。在45-50℃加热反应4小时，然后将反应混合物倾入碳酸氢钠(15.0g)的水溶液(500mL)中，用EtOAc(800mL)萃取。干燥有机层，减压浓缩。经由色谱法或结晶进行纯化。(B为上述定义的)。
常规步骤2(胺化作用)向N-保护的-3-芳基-氧哌啶(1mol％)的甲醇溶液中加入无水氯化铵(20mol％)和4_分子筛(大约1g/摩尔底物)。搅拌1小时(1h)以后，加入氰基硼氢化钠(0.6mol％)，搅拌混合物1小时。过滤混合物，减压浓缩滤液。然后，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水连续洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。如果需要，经由硅胶色谱法纯化。
常规步骤3(酰化作用)向4-氨基-N-Boc哌啶衍生物(1.0mol％)的二氯甲烷溶液中加入需要的羧酸(1.2mol％)、二异丙基乙胺(5.0mol％)和BOP(1.0mol％)。在室温(rt)下搅拌混合物4-12小时，在这一点，真空下除去溶剂。然后，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，浓缩。经由硅胶色谱法或结晶进行纯化。
常规步骤4(另外的酰化步骤)向4-氨基-N-Boc哌啶衍生物(1.05mol％)的二氯甲烷溶液中加入需要的羧酸(1.1mol％)、三乙胺(2.0mol％)和1-丙烷膦酸环酐(propanephosphinic acid cyclicanhydride)(PPACA，1.1mol％)。室温搅拌混合物20小时，然后用1M氢氧化钠洗涤，经由通过棉纱过滤干燥，并浓缩。如果必要，可以经由色谱法进行纯化。
制备例1.5-羟基-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸向4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸中加入6M NaOH(60mL)。加热得到的黄色混合物至100℃3小时，然后，冷却至室温。将得到的固体溶于100ml的水中，倾入9M HCl和碎冰的浆液中。用乙酸乙酯萃取混合物两次，用盐水洗涤混合的萃取液，用硫酸镁干燥，浓缩，得到14.7g的浅黄色固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到10.8g(79％)标题化合物。
常规步骤5.4-甲氧基-2-硝基-5-烷氧基-苯甲酸烷基酯向5-羟基-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸的DMF(2.0mL)中加入2.0摩尔当量的碳酸钾和2.1摩尔当量需要的二烷基亚砜。在85℃搅拌混合物8小时，冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。然后，用1N NaOH和盐水连续洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，浓缩，得到标题化合物。
常规步骤6.4-烷氧基-3-甲氧基-苯甲酸乙酯向香草酸乙酯和过量碳酸钾的DMF中加入1.2摩尔当量需要的二烷基硫酸酯。在室温下搅拌混合物24小时，然后用水稀释，用乙醚萃取。用盐水洗涤混合的萃取物，浓缩，得到标题化合物。
常规步骤7.4，5-二烷氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸乙酯。在0℃，向需要的3，4-二烷氧基-苯甲酸乙酯(大约10.0g)的12ml硫酸中滴加8mL的1∶1的硫酸和硝酸混合物，加入速率应保持反应温度低于15℃。室温下，搅拌混合物1小时，倾入100g的碎冰。用乙酸乙酯萃取得到的水混合物三次，用盐水洗涤混合的萃取物，用硫酸镁干燥，并浓缩。进行硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到呈黄色固体状标题化合物。
常规步骤8.2-氨基-4，5-二烷氧基-苯甲酸乙酯在冰浴中，向需要的4-烷氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸乙酯的6M HCl的浆液中分批加入过量的锌粉，同时保持反应温度低于25℃。当TLC分析表明起始物完全消耗时，用冷水稀释混合物，用氯仿萃取3次。用盐水洗涤混合的萃取物，浓缩至得到呈白色固体状的标题化合物。
常规步骤9.6，7-二烷氧基-3H-喹唑啉-4-酮向2-氨基-4，5-二烷氧基-苯甲酸乙酯的甲酰胺中加入过量碳酸铵。加热混合物至170℃24小时，然后冷却至室温，倾入水中。经过过滤收集得到的沉淀物。进行硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
常规步骤10.4-氯-6，7-二烷氧基-喹唑啉回流6，7-二烷氧基oxy-3H-喹唑啉-4-酮的POCl3溶液样品2小时，然后倾入温的饱和的NaHCO3水溶液和乙酸乙酯的混合物中。强力搅拌混合物2小时，分层。用盐水洗涤有机部分，用硫酸镁干燥，并浓缩。进行硅胶色谱，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
制备例2.4-苯甲酰氨基-3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。根据常规方法制备。
制备例3.N-(3-苯基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺用TFA(3mL)处理4-苯甲酰氨基-3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(660mg，1.74mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液。搅拌该混合物，直到TLC分析反应完全，在该点，真空下除去溶剂。将残余物分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠中。分离有机层，干燥并浓缩，得到440mg(91％)呈浅黄油状的标题化合物。
实施例1N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺向4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(353mg，1.57mmol)，如在Wright，S.W.，等人，在Anilinoquinazoline inhibitor offructose 1，6-biphosphatase bind at a novel allosteric sitesynthesis，in vitro characterization，and x-raycrystallography.J.Med.Chem.，2002.45p.3865-3877中描述的制备，和N-(3-苯基哌啶-4-基)-苯甲酰胺(440mg，1.57mmol)的甲苯(10mL)和异丙醇(10mL)的混合物中加入碳酸钾(217mg，1.57mmol)。加热回流混合物，直到TLC分析反应完全，然后在真空下浓缩。将残余物悬浮于水中，用二氯甲烷萃取。干燥萃取物，浓缩，进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱。收集产物级分并浓缩，从乙酸乙酯中结晶残余物，得到195mg(27％)的呈白色粉末状标题化合物。质谱m/e＝469.2 制备例44-氨基3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯根据常规方法制备。
制备例54-(2，2二甲基-丙酰氨基)-3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。向4-氨基-3-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(333mg，1.21mmol)和碳酸钾(165mg，1.21mmol)的二氯甲烷(12mL)中加入三甲基乙酰基氯化物(145mg，1.21mmol)，然后加入4-N，N-二甲氨基吡啶(0.10mmol)。室温搅拌混合物20小时，然后用水洗涤，经由通过棉纱过滤干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到413mg(95％)呈浅黄泡沫状的标题化合物。
制备例62，2-二甲基-N-(3-苯基-哌啶-4-基)丙酰胺类似于制备例3，制备该化合物。
实施例2N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-2，2-二甲基丙酰胺类似于实施例1制备。质谱m/e＝449.3
制备例7顺式和反式-N-boc-3-苯基-4-羟基哌啶在冰浴温度下，向N-Boc-3-苯基-4-氧哌啶(3.50g，12.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(580mg，12.7mmol)。室温下搅拌混合物1小时，真空下浓缩。将混合物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，经由通过棉纱过滤干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题物质。
制备例84-羟基-3-苯基哌啶类似于制备例3来制备。引入第 实施例3 1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-苯基-哌啶-4-醇；类似于实施例1来制备。质谱m/e＝366.1 实施例41′-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3]二吡啶基-4′-醇类似于实施例1制备。质谱m/e＝367.2
制备例105-苯基-哌啶-3-醇根据在Great Britain专利申请GB2060617A中报道的方法制备。
实施例61-(6-乙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；类似于实施例1制备，使用用干喹唑啉合成的常规方法。质谱m/e＝380.1 实施例71-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶；类似于实施例1制备。质谱m/e＝350.1 实施例87-甲氧基-4-(3-苯基-哌啶-1-基)-6-丙氧基-喹唑啉。类似于实施例1制备，使用用于喹唑啉合成的常规方法。质谱m/e＝394.1
实施例94-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉。类似于实施例1制备。
实施例101-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇类似于实施例1制备。质谱m/e＝366.1 实施例11反式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇。类似于实施例1制备。质谱m/e＝366.1。
实施例124-(3-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉。类似于实施例1制备。
制备例113-苯基-5-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0℃，在二氯甲烷(20mL)中搅拌N-Boc-3-氨基-5-苯基哌啶(879mg，3.18mmol)、三乙胺(483mg 4.78mmol)和三氟醋酐(670mg，3.18mmol)30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用水洗涤溶液，通过棉纱干燥，浓缩。进行硅胶色谱，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到775mg(66％)的呈白色固体状标题化合物 制备例122，2，2-三氟-N-(5-苯基-哌啶-3-基)乙酰胺。类似于制备例3制备。
制备例13N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺类似于实施例1制备。
实施例131-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基胺盐酸化物在室温下，在甲醇(6mL)和3M NaOH(6mL)中搅拌N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(287mg，0.62mmol)样品2小时。真空下除去甲醇，用二氯甲烷萃取含水残余物3次。通过棉纱干燥混合的萃取物，浓缩至得到212mg的白色泡沫。然后，将泡沫溶于异丙醇中，搅拌下加入1.0当量浓HCl。然后，真空浓缩混合物至得到呈白色粉末状标题化合物。质谱m/e＝365.2 实施例141-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇。类似于实施例1制备。质谱m/e＝396.2
制备例14哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯在0℃，向3-哌啶羧酸(1.48g，11.5mmol)和饱和的碳酸氢钠(40mL)的四氢呋喃(40mL)的搅拌溶液中加入苯甲基氯甲酸酯(2.05g，12.0mmol)。在冰浴中搅拌混合物3小时，然后，在室温下搅拌16小时。然后，将混合物冷却至0℃，用6M HCl调节pH至大约1.0。用乙酸乙酯萃取混合物三次。用硫酸镁干燥混合的萃取物，过滤，浓缩至得到10.0g的呈无色油状标题化合物。
制备例153-(2-氧-2-苯乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯。在室温下，搅拌哌啶-1，3-二羧酸1-苯甲基酯(3.0g，11.4mmol)、三乙胺(4.62g，45.6mmol)和1-丙烷膦酸酐(3.63g，11.4mol，6.80mL的50％w/w的乙酸乙酯溶液)和2氨基苯乙酮盐酸化物(1.96g，11.4mmol)的THF(55mL)混合溶液16小时。然后，浓缩混合物，将残余物溶于CH2Cl2中。用1M NaOH洗涤溶液，通过棉纱干燥，并浓缩。进行硅胶色谱，用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到呈浅黄固体状标题化合物。
制备例163-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯室温下，向3-(2-氧-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(2.71g，7.13mmol)和吡啶(1.13g，14.3mmol)的二氯甲烷(70mL)中滴加三氟甲烷磺酸酐(2.21g，282mmol)(放热反应)。搅拌溶液3小时，然后用1M HCl洗涤，通过棉纱过滤，并浓缩。进行硅胶色谱，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.40g(93％)的呈清澈褐色油状标题化合物。
制备例173-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶在60℃，在乙醇(33mL)中加热3-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苯甲基酯(2.40g，6.63mmol)、碳(100mg)上10％的钯和甲酸铵(4.18g，66.3mmol)的混合物20小时。通过Celite过滤混合物，浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤得到的溶液，通过棉纱干燥，浓缩至得到1.41g(94％)的黄色油状物。将油溶于热的乙酸乙酯中，加入1.0当量的对甲苯磺酸一水合物。搅拌2 4小时后，经由过滤收集固体，真空下干燥，得到1.91g(72％)呈白色粉末状标题化合物。
实施例156，7-二甲氧基-4-[3-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉类似于实施例1制备。质谱m/e计算值M+H＝417.2 实施例166，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉类似于实施例1制备。质谱m/e＝380.2
制备例181-苯甲基-3-苯基-哌啶-3-醇将1-苯甲基-3-哌啶盐酸化物水合物(1.02g，5.40mmol)混悬于二氯甲烷中，用1M NaOH洗涤，通过棉纱干燥，浓缩，得到1.02g的游离碱物质。将游离碱溶于THF(40mL)中，冷却至0℃。在30分钟内，滴加苯基溴化镁(在乙醚中3.0M，8.10mmol，2.70mL)，在这一点加热溶液至室温，搅拌3小时。然后，浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷中。用10％饱和的NH4Cl洗涤得到的溶液，通过棉纱干燥，并浓缩。过凝胶色谱，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到0.975g呈浅黄色油状的标题化合物。
制备例193-苯基-哌啶-3-醇在45psi下，在Par振荡器中，将1-苯甲基-3-苯基-哌啶-3-醇(975mg，3.65mmol)、10％碳上(250mg)钯和12M HCl(4.02mmol，0.335mL)的乙醇(50mL)混合物氢化4小时。小心地用Celite过滤混合物，浓缩，得到类白色固体。从异丙醇中结晶该物质，得到375mg(48％)呈白色固体的标题化合物。
实施例171-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇类似于实施例1制备。质谱m/e＝366.2。
实施例181-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-萘-1-基-哌啶-3-醇。类似于实施例1制备。质谱m/e计算值 M+H＝416.2 实施例196，7-二甲氧基-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉。类似于实施例1制备。质谱m/e＝380.1 实施例206，7-二甲氧基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉类似于实施例1制备。质谱m/e理论值M+H＝418.2 实施例216，7-二甲氧基-4-[3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉。类似于实施例1制备。质谱m/e＝404.3 制备例201-(7-乙氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇盐酸化物。向4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基-喹唑啉(120mg，0.5mmol)的3ml甲苯和3mL异丙醇溶液中加入碳酸钾(138mg，1mmol)和5-苯基-哌啶-3-醇(106mg)。在室温下回流混合物25小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤混合的萃取物，并浓缩。进行硅胶色谱，用2∶98乙醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物的游离碱。用1M的HCl的乙醚溶液处理，得到总量为51mg(27％)的标题化合物。
实施例221-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-苯基-哌啶-4-腈。使用市售获得的4-氰基-4-苯基哌啶，类似于实施例1制备。
实施例234-(3-乙氧基-5-萘-2-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉。向1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-萘-2-基-哌啶-3-醇(65mg，0.126mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入氢化钠(18mg，0.75mmo1)。搅拌混合物10分钟，加入硫酸二乙酯(25mg，0.164mmol)。加热混合物至60℃2小时，然后，用水淬灭。在60℃搅拌15分钟后，用乙酸乙酯萃取溶液两次，用盐水洗涤混合的萃取物。向萃取物中加入稍过量的4M HCl，浓缩混合物。从乙酸乙酯/乙醚中结晶固体残余物，得到43mg(72％)呈白色粉末的标题化合物。MS 444.4 实施例244-(3-乙氧基-5-萘-1-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉。类似地制备。MS 444.4 实施例256，7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-5-苯基-哌啶-1-基)-喹唑啉类似地制备。MS 380.3 实施例264-[3-乙氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉类似地制备。MS 424.4
实施例276，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-丙氧基-哌啶-1-基]-喹唑啉类似地制备。MS 438.4 实施例286，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-(吡啶-2-基氧)-哌啶-1-基]-喹唑啉类似地制备。MS 473.3 制备例216-碘-7-甲氧基-4-硝基苯并[d][1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯在0℃，向硝酸(30ml)的溶液中加入6-碘-7-甲氧基-苯并[1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(1.4g，4.2mol)。搅拌反应混合物1小时，然后倾入碎冰。经由过滤收集得到的固体，真空下干燥，得到1.3g(82％)的标题化合物。1H NMRδ3.87(s，3H)，4.05(s，3H)，6.16(s，2H)。
制备例224-氨基-7-甲氧基苯并[1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯。在存在过量的甲酸铵的甲醇(15mL)中，用碳上的20％氢氧化钯氢化6-碘-7-甲氧基-苯并[1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(0.78g，2mmol)2小时。反应完成后，用Celite过滤反应混合物，并浓缩。用二氯甲烷萃取得到的固体，浓缩萃取物，得到浅黄色固体。从甲醇重结晶，得到370mg(82％)的标题化合物。1H NMRδ3.80(s，3H)，3.97(s，3H)，5.87(s，2H)，6.99(s，1H，Ar-H)。
制备例234-甲氧基-[1，3]dioxolo-[4，5-h]喹唑啉-6(7H)-酮在170℃，搅拌甲基4-氨基-7-甲氧基苯并[1，3]二氧戊环-5-羧酸甲酯(0.35g，1.55mmol)和碳酸铵(0.24g，3.1mmol)的甲酰胺(3ml)溶液24小时。将反应混合物倾入碎冰中，贮存过夜。收集得到的固体，干燥，得到150mg(44％)的褐色固体。1H NMRδ4.12(s，3H)，6.16(s，2H)，7.21(s，1H)，7.95(s，1H)。
制备例246-氯-4-甲氧基-[1，3]dioxolo[4，5]喹唑啉 在POCl3和SOCl2(5∶2)溶液中，回流4-甲氧基-[1，3]dioxolo[4，5-h]喹唑啉-6(7H)-酮3小时。除去溶剂后，加入磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)。用CH2Cl2萃取得到的溶液3次，然后，干燥并浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物。
制备例258-氯-10-甲氧基-2，3-二氢-1，4二氧杂-5，7-二氮杂-菲按类似于根据方案3的方法制备。
实施例291-(4-甲氧基-1，3-二氧杂-7，9-二氮杂-环戊基[a]萘-6-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；类似于实施例1，用6-氯-4-甲氧基-[1，3]dioxolo[4，5-h]喹唑啉代替4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉来制备。
实施例301-(10-甲氧基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；类似于实施例1，用8-氨-10-甲氧基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂-菲代替4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉来制备。
实施例31[1-(10-甲氧基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]氨基甲酸甲酯类似于实施例30制备 实施例325-(4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-醇类似于实施例1，用4-氯-6，7，8-三甲氧基喹唑啉，其按类似于在Takase Y.等人，Cyclic GMP Phosphodiesteraseinhibitors，The discovery of a novel potent inhibitor4-((3，4-(methylenedioxy)benzyl)amino)-6，7，8-trimeth-oxyquinazoline.J.Med.Chem.，1993.36(36)p.3675-3770中的方法制备，代替4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉来制备。
实施例335-[4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基]氨基甲酸甲酯；类似于实施例32制备引入第48页图3 实施例341-[6，7-二甲氧基-噌啉-4-基]-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇类似于实施例1，用4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉来制备，前者类似于在Castle，R.N.和F.H.Kruse，Cinnoline Chemistry.I.Some condensation reactions of4-chlorocinnoline.J.Org.Chem.，1952.17p.1571-1575中的方法制备。
实施例35[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯类似于实施例34制备本发明在本文中所述的和要求的内容不受本文公开的特定实施方案的限制，因为实施方案旨在阐述本发明的某些方面。任意同等的实施方案也包括在本发明内。实际上，除了本文中显示的和描述的，对本领域技术人员而言，本发明对上述描述的各种改变都是显而易见的。这些改变也落入附加的权利要求书的范围内。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药引入第50页图 其中X、Y和Z各自独立地为N或CH，条件是X、Y和Z中至少一个必须为N或CH，并且当Z为氮时，Y为CH；且当Y为氮时，X为氮，且Z为CH；其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基、5至12元杂芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)链烯基、(C2-C9)链烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)环烷基；其中所述的烷基、链烯基、链烯氧基、炔基和烷氧基任选独立地被1至3个卤素取代；并且当R1、R2和R5独立地为烷氧基、链烯氧基或烷基时，R1和R2或R1和R5可以任选地连接形成5至8元环；当R1、R2和R5为-NR3R4时，R3和R4可以任选地与它们连接的氮结合形成5至8元环；其中R为H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基；其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、链烯基、芳基或取代的芳基；其中B为氢、苯基、萘基，或5-至6-元杂芳基环，任选地与苯并基或杂芳基环稠合，包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中每个前述的苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、氯-、溴-、碘-、氟-、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羟基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、杂环烷基、羟基杂环烷基、和(C1-C8)烷氧基-杂环烷基，其中每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被一个至三个(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或当B为苯基、萘基或杂芳基环时，每个环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15独立地选自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15与它们连接的氮形成5-至7-元杂烷基环，除了-CONR14R15基团中的氮之外，其可包含零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任一个所述杂原子为氮时，其可任选地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，条件是所述的环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v为0、1、2或3，-COR16和R17与它们连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
2.权利要求1的化合物，其中B为苯基、被(C1-C5)烷氧基取代的苯基、(C1-C5)烷基、三氟烷基或(C2-C5)三氟烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中其中B为用三氟甲基取代的苯基。
4.权利要求2的化合物，其中R为氢、(C1-C5)烷氧基、-NR3R4、-HNCOOR3或羟基。
5.权利要求2的化合物，中R1和R2为每个独立地(C1-C8)烷氧基。
6权利要求5的化合物，其中R1和R2各自为乙氧基或甲氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地为(C1-C6)烷氧基，X和Z为N，Y为CH，B为苯基或取代的苯基，且R为-NHCOR3。
8.权利要求1的化合物，其中在取代基B中的杂芳基为选自下述的杂芳基或苯并稠合的杂芳基吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异_唑基、噻唑基、_唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、_二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶和氮杂吲哚基。
9.根据权利要求1的化合物，选自下述化合物和其可药用盐N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺；N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-基]-2，2-二甲基-丙酰胺；顺式-[1-(6，7-二甲氧基一喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-醇；反式-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-4-醇；1′-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢[2，3′]二吡啶基-4′-醇；1-(6-乙氧基-7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶；7-甲氧基-4-(3-苯基-哌啶-1-基)-6-丙氧基-喹唑啉；4-[3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；反式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-醇；4-(3-苯并_唑-2-基-哌啶-1-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-苯基-哌啶-3-基胺盐酸化物；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；6，7-二甲氧基-4-[3-(5-苯基-_唑-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉6，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇；顺式-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-5-萘-1-基-哌啶-3-醇；6，7-二甲氧基-4-[3-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-[3-(5，6，7，8-四氢化-萘-2-基)-哌啶-1-基]-喹唑啉；1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-苯基-哌啶-4-腈；1-(4-甲氧基-1，3-二氧杂-7，9-二氮杂-环戊基[a]萘-6-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；1-(10-甲氧基-2，3-氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；[1-(10-甲氧基-2，3-二氢-1，4-二氧杂-5，7-二氮杂菲-8-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；5-(4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-醇；[5-[4-甲氧基-苯基)-1-(6，7，8-三甲氧基-喹唑啉-4-基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯；1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇；[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸甲酯。
10.药物组合物，用于治疗精神障碍、妄想性障碍和药物诱发的精神病；焦虑障碍、运动障碍、情感障碍、神经变性障碍和药瘾，包含有效量的根据权利要求1的式I化合物，该量能有效地治疗所述的障碍或病症。
11.治疗选自下述障碍的方法精神障碍、妄想性障碍和药物诱发的精神病；焦虑障碍，运动障碍、情感障碍、神经变性障碍和药瘾，该方法包括施用有效量的权利要求1的化合物，该量能治疗所述的障碍。
12.权利要求11的方法，其中所述的障碍是选自痴呆、阿尔茨海默病、多发性脑梗塞痴呆、酒精中毒性痴呆或其它的药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿氏症有关的痴呆或帕金森氏症、或AIDS-相关性痴呆；妄想症；遗忘症；创伤后精神紧张性障碍；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意力不足/活动过强障碍；和年龄相关的认知降低；轻度、中度或中度类型的严重抑郁发作；躁狂的或混合的情感发作；轻度躁狂的情感发作；非典型特征的抑郁发作；忧郁特征的抑郁发作；紧张型特征的抑郁发作；产后开始的情感发作；中风后抑郁症；重症抑郁性障碍；情绪恶劣性障碍；轻度抑郁障碍；经前的烦躁不安障碍；精神分裂症后精神抑郁障碍；重症抑郁性障碍加精神障碍，例如妄想性障碍或精神分裂症；双相性精神障碍，例如双相I障碍，双相II障碍，循环性精神障碍，帕金森氏症；亨廷顿氏症；痴呆，例如阿尔茨海默病、多发性脑梗塞痴呆、AIDS-相关性痴呆、额颞痴呆；与脑创伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性；与脑梗塞有关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素毒药有关的神经变性；多系统萎缩、偏执狂样的、分裂性的、紧张型的、未分化型的或其它的类型；精神分裂症样障碍；情感性分裂障碍，例如妄想型或压抑型；妄想性障碍；物质诱导的精神障碍，例如醇、苯丙胺、大麻、古柯碱、致幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环利定诱导的精神病；偏执狂样的类型的人格障碍；和精神分裂症的人格障碍。
13.式II化合物 其中R为H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基或(C2-C6)三氟烷氧基；其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、芳基或取代的芳基；其中B为氢、苯基、萘基，或5-至6-元杂芳基环，任选地与苯并基或杂芳基环稠合，包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中每个前述的苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基环可任选地被-个至三个独立地选自下述的取代基取代(C1-C8)羟基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、杂环烷基、羟基杂环烷基、和(C1-C8)烷氧基-杂环烷基，其中每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被一个至三个(C1-C6)烷基或苯甲基取代；其中B为苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环，每个所述的环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代苯基、萘基和包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，并且其中每个独立选择的苯基、萘基或杂芳基取代基本身可以被一个至三个(C1-C8)烷基或C3-C8环烷基取代基取代，其中杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异_唑基、噻唑基、_唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、_二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并_唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶和氮杂吲哚基；当B为苯基、萘基或杂芳基环时，每个环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15独立地选自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15与它们连接的氮形成5-至7-元杂烷基环，除了-CONR14R15基团中的氮之外，其可包含零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任一个所述杂原子为氮时，其可任选地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，条件是所述的环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v为0、1、2或3，-COR16和R17与它们连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
14.制备式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药的方法引入第55页图 其中X、Y和Z各自独立地为N或CH，条件是X、Y和Z中至少一个必须为N或CH，并且当Z为氮时，Y为CH；且当Y为氮时，X为氮，且Z为CH；其中R1，R2和R5独立地为H、卤素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基，5至12元杂芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)链烯基、(C2-C9)链烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)环烷基；其中所述的烷基、链烯基、链烯氧基、炔基和烷氧基任选独立地被1至3个卤素取代；并且当R1、R2和R5独立地为烷氧基、链烯氧基或烷基时，R1和R2或R1和R5可以任选地连接形成5至8元环；当R1、R2和R5为-NR3R4时，R3和R4可以任选地与它们连接的氮结合形成5至8元环；其中R为H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基或(C2-C6)烷氧基；其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基、链烯基、芳基或取代的芳基；其中B为氢、苯基、萘基，或5-至6-元杂芳基环，任选地与苯并基或杂芳基环稠合，包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中每个前述的苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、氯-、溴-、碘-、氟-、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羟基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、杂环烷基、羟基杂环烷基、和(C1-C8)烷氧基-杂环烷基，其中每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被一个至三个(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或当B为苯基、萘基或杂芳基环时，每个环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15独立地选自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15与它们连接的氮形成5-至7-元杂烷基环，除了-CONR14R15基团中的氮之外，其可包含零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任一个所述杂原子为氮时，其可任选地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，条件是所述的环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v为0、1、2或3，-COR16和R17与它们连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环；包括使式IIa化合物与式II化合物反应 其中L为适宜的离去基团； 其中R1、R2、R5、X、Y、Z、R和B为上述定义的。
15.式Ia的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药 其中Q为N或CH；其中R1和R2独立地为H、卤素、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)芳基，5至12元杂芳基、(C1-C9)烷基、(C1-C9)烷氧基(C2-C9)链烯基、(C2-C9)链烯氧基(C2-C9)炔基或(C3-C9)环烷基；其中所述的烷基、链烯基、链烯氧基、炔基和烷氧基任选独立地被1至3个卤素取代；并且当R1和R2独立地为烷氧基、链烯氧基或烷基时，R1和R2可以任选地连接形成5至8元环；当R1和R2为-NR3R4时，R3和R4可以任选地与它们连接的氮结合形成5至8元环；其中R为H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4-(C1-C6)烷基或-O(C2-C6)烷基；其中R3和R4独立地H、(C1-C6)烷基、链烯基、芳基或取代的芳基；其中B为氢、苯基、萘基，或5-至6-元杂芳基环，任选地与苯并基或杂芳基环稠合，包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是所述的杂芳基环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子，其中每个前述的苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘-、氟-、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羟基烷基-、(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、杂环烷基、羟基杂环烷基、和(C1-C8)烷氧基-杂环烷基，其中每个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被一个至三个(C1-C6)烷基或苯甲基取代；或当B为苯基、萘基或杂芳基环时，每个环可任选地被一个至三个独立地选自下述的取代基取代(a)由-(CH2)tOH和邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)-CONR14R15，其中R14和R15独立地选自(C1-C8)烷基和苯甲基，或者R14和R15与它们连接的氮形成5-至7-元杂烷基环，除了-CONR14R15基团中的氮之外，其可包含零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任一个所述杂原子为氮时，其可任选地被(C1-C8)烷基或苯甲基取代，条件是所述的环不能包含两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；(c)-(CH2)vNCOR16R17，其中v为0、1、2或3，-COR16和R17与它们连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
全文摘要
本发明涉及产生有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂作用的新的哌啶基取代的喹唑啉和异喹啉衍生物。本发明也涉及PDE10的选择性抑制剂化合物。本发明进一步涉及用于制备这些化合物的中间体；包含这些化合物的药物组合物；和这些化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)或其它病症的方法中的用途。
文档编号C07D413/14GK1989124SQ200580024848
公开日2007年6月27日 申请日期2005年7月11日 优先权日2004年7月23日
发明者T·A·查佩, J·M·汉姆弗利, S·里拉斯 申请人:辉瑞产品公司