专利名称：一种合成烯酮缩胺衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成烯酮缩胺衍生物的方法。
背景技术：
组合化学作为近些年发展起来的一项应用化学新技术，为快速寻找先导化合物并对其进行优化提供了有效手段，在药物设计及新药研发领域备受关注。
烯酮缩胺衍生物作为一类特殊的杂环化合物，以其为起始化合物来合成含有复杂环的杂环化合物而受到广泛重视，黄志镗等(Huang，Z-T.and Wang，M-X.Heterocycles 1994，37，1233.)对其进行了详细论述。以N，S-烯酮缩醛及S，S-烯酮缩醛为原料而合成的杂环烯酮缩胺也有的被开发为农药，如Imidacloprid(WO2005070210，CN1569840，US2005040837)即是Bayer公司所生产的商品化农药。如式I结构的烯酮缩胺衍生物即是其中的代表，式I中，R为烷基，R1为式II或式III的取代基；式II中R2为烷基，n为1或2；式III中Z为N、O或S原子，R3、R4为烷基。
这些化合物所采用的均是传统的液相合成方法，每一步反应后都需要对中间产物进行纯化，操作复杂，费时费力，反应产率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单、产率高的合成烯酮缩胺衍生物的方法。
本发明方法是采用固相合成方法来进行的，具体可分为两种方法方法一，包括如下步骤1)将wang树脂或者羟甲基树脂与氰乙酸反应，得到式IV结构的固载氰乙酸；
2)将固载氰乙酸先与异硫氰酸酯反应，然后再与碘甲烷反应，得到式V结构的固载N，S-烯酮缩醛； 3)将固载N，S-烯酮缩醛与有机胺进行反应，得到固载烯酮缩胺；然后，以醇钠进行切割，反应得到所述烯酮缩胺衍生物。
这里，步骤3)中所用的有机胺为R5NH2或NH2(CH2)nCHR6NH2；其中，R5和R6为碳原子数为1-5的烷基，n等于1或2。
在上述制备反应过程中，步骤1)中wang树脂或者羟甲基树脂与氰乙酸反应的温度为0-154℃，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯；步骤2)中固载氰乙酸与异硫氰酸酯反应的温度为0-154℃，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯；步骤3)中固载N，S-烯酮缩醛与胺进行反应的温度为0-154℃，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯。
方法二，包括如下步骤1)将wang树脂或者羟甲基树脂与氰乙酸反应，得到式IV结构的固载氰乙酸； 2)将固载氰乙酸先与二硫化碳反应，然后再与碘甲烷反应，得到式VI结构的固载S，S-烯酮缩醛； 3)将固载S，S-烯酮缩醛与有机胺进行反应，得到固载烯酮缩胺；然后，以醇钠进行切割，反应得到所述烯酮缩胺衍生物。
这里，步骤3)中所用的有机胺为R5NH2或NH2(CH2)nCHR6NH2；其中，R5和R6为碳原子数为1-5的烷基，n等于1或2。
在上述制备反应过程中，步骤1)中wang树脂或者羟甲基树脂与氰乙酸反应的温度为0-154℃，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有机溶剂；步骤2)中固载氰乙酸与异硫氰酸酯反应的温度为0-154℃，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有机溶剂；步骤3)中固载S，S-烯酮缩醛与胺进行反应的温度为0-154℃，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有机溶剂。
本发明采用固相合成方法，以价廉的氰乙酸为原料合成出固载N，S-烯酮缩醛及固载S，S-烯酮缩醛，然后以所合成的固载N，S-烯酮缩醛及固载S，S-烯酮缩醛为基础合成烯酮缩胺衍生物，反应产率高，易于将目标产物从固相树脂上切割下来，产物纯度高。本发明制备方法简单，制备条件要求不高，经过过滤、洗涤和干燥等简单的分离步骤即可用于下一步反应，节省了大量时间；而且，应用不同的醇钠进行切割，可以得到不同取代基团的杂环烯酮缩胺衍生物，从而实现了产品的多样性。
图1为实施例8所得产物的核磁共振氢谱图；图2为实施例8所得产物的核磁共振碳谱图；图3为实施例8所得产物的高分辨质谱图。
具体实施例方式
本发明的烯酮缩胺可以按照两条路线采用固相合成方法进行，路线(一)是通过合成固载N，S-烯酮缩醛来进行，路线(二)是通过合成固载S，S-烯酮缩醛来进行，反应方程式分别如下(在本发明中，以 代表固相树脂)路线(一)
路线(二) 在上述反应中，当所用的有机胺为二元胺时，所得烯酮缩胺为环化烯酮缩胺(R1为式II)，当所用的有机胺为一元胺时，所得烯酮缩胺为非环化烯酮缩胺(R1为式III)。
所用的固相树脂可以为wang树脂(S-S.Wang，J.Am.Chem.Soc.，1973，95，1328.)，或者为羟甲基树脂(S-S.Wang，J.Am.Chem.Soc.，1973，95，1328.)。
实施例1、制备(反)2-氰基甲氧羰基-亚甲基-4-甲基-咪唑啉将5.0克Wang树脂(5.6mmol，loading 1.1mmol/g)，8.7克氰乙酸与50毫升二氯甲烷混合，冰水浴下分批加入8.7毫升N，N’-二异丙基碳化二亚胺，之后加入1.2克4-二甲氨基吡啶。室温反应15小时后，用30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗涤树脂三次，真空干燥。
取上面制得的2.0克树脂放入30毫升二氯甲烷中，把6.0毫升三乙胺和6.0毫升异硫氰酸苯酯加入到反应液，室温反应16小时后加入2.0毫升碘甲烷，再反应24小时，经用10毫升水一次，30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗涤三次干燥即可得到固载N，S-烯酮缩醛。
取上面所得的0.5克固载N，S-烯酮缩醛与0.5克1，2-丙二胺在15毫升四氢呋喃中回流过夜。经15毫升二氯甲烷和15毫升甲醇洗涤干燥后，加入5毫升无水甲醇及10毫升四氢呋喃，再加入0.5克甲醇钠，回流24小时，过滤并用10毫升二氯甲烷和10毫升甲醇洗涤三次后，合并虑液，旋转蒸干，经柱层析可得到产物(反)2-氰基甲氧羰基-亚甲基-4-甲基-咪唑啉((E)-2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-4-methyl-imidazolidine)，以最开始的Wang树脂上载量计算总产率为67％，柱层析前的母液经高效液相色普检测纯度为93％。
其熔点为154-156℃；红外光谱(KBr压片，JASCO FT/IR 480 plus仪)v3363，3284(NH)，2196(CN)，1658(C＝O)，1598(C＝C)cm-1。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 300仪)在室温下测定7.96(d，J＝23Hz，1H)，5.42(d，J＝23Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.73(s，3H)，3.31(m，2H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)；核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 300仪)在室温下测定δ168.9，165.6，119.4，52.7，51.3，51.1，50.0，20.7；质谱(电离源，AEI MS-50仪)181(M+，86)，166(4)，150(100)，134(46)，106(12)；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为182.0921；理论值为C8H12N3O2[(M+H)+]，182.0923。
实施例2、制备(反)2-氰基甲氧羰基-亚甲基-4-甲基-咪唑啉将5.0克羟甲基树脂(5.6mmol，loading 1.1mmol/g)，8.7克氰乙酸与50毫升二氯甲烷混合，冰水浴下分批加入8.7毫升N，N’-二异丙基碳化二亚胺，之后加入1.2克4-二甲氨基吡啶。室温反应15小时后，用30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗涤树脂三次，真空干燥。
取上面制得的2.0克树脂放入30毫升二氯甲烷中，把1.2克80％的氢化钠和6.0毫升二硫化碳加入到反应液，室温反应16小时后加入2.0毫升碘甲烷，再反应24小时，经用10毫升水一次，30毫升二氯甲烷和30毫升甲醇洗涤三次干燥即可得到固载S，S-烯酮缩醛。
取上面所得的0.5克固载S，S-烯酮缩醛与0.5克1，2-丙二胺在15毫升四氢呋喃中回流过夜。经15毫升二氯甲烷和15毫升甲醇洗涤干燥后，加入5毫升无水甲醇及10毫升四氢呋喃，再加入0.5克甲醇钠，回流24小时，过滤并用10毫升二氯甲烷和10毫升甲醇洗涤三次后，合并虑液，旋转蒸干，经柱层析可得到产物(反)2-氰基甲氧羰基-亚甲基-4-甲基-咪唑啉((E)-2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-4-methyl-imidazolidine)，以最开始的羟甲基树脂上载量计算总产率67％。柱层析前的母液经高效液相色普检测纯度93％。
实施例3、制备2-氰基甲氧羰基-亚甲基咪唑啉用乙二胺代替实施例1中的1，2-丙二胺进行反应，其他与实施例1相同，得到产物2-氰基甲氧羰基-亚甲基咪唑啉(2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-imidazolidine)。总产率为68％，纯度为95％；其熔点为234-235℃。
实施例4、制备2-氰基乙氧羰基-亚甲基-咪唑啉用乙醇钠和乙醇代替实施例3中的甲醇钠和甲醇进行切割反应，其他与实施例3相同，反应可得到产物2-氰基乙氧羰基-亚甲基-咪唑啉(2-[Cyano(ethoxycarbonyl)-methylene]-imidazolidine)。总产率为54％，纯度为99％；其熔点为182-184℃。
实施例5、制备2-氰基甲氧羰基-亚甲基-六氢嘧啶用丙二胺代替实施例1中的1，2-丙二胺进行反应，其他与实施例1相同，反应可得到产物2-氰基甲氧羰基-亚甲基-六氢嘧啶(2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-hexahydropyrimidine)。总产率为54％，纯度为89％；其熔点为159-160℃。
实施例6、制备(反)2-氰基甲氧羰基-亚甲基-1-甲基-咪唑啉用N-甲基乙二胺代替实施例1中的1，2-丙二胺进行反应，其他与实施例1相同，可得到产物(反)2-氰基甲氧羰基-亚甲基-1-甲基-咪唑啉((E)-2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-1-methyl-imidazolidine)。总产率为33％，纯度为94％；其熔点为156-158℃。
实施例7、制备(反)2-氰基甲氧羰基-亚甲基-1-甲基-六氢嘧啶用N-甲基1，3-丙二胺代替实施例1中的1，2-丙二胺进行反应，其他与实施例1相同，反应可得到产物(反)2-氰基甲氧羰基-亚甲基-1-甲基-六氢嘧啶((E)-2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-1-methyl-hexahydropyrimidine)。总产率为61％，纯度为86％；其熔点为108-109℃。
实施例8、制备2-氰基甲氧羰基-亚甲基-噻唑啉用2-氨基乙硫醇代替实施例1中的1，2-丙二胺进行反应，其他与实施例1相同，反应可得到产物2-氰基甲氧羰基-亚甲基-噻唑啉(2-[Cyano(methoxycarbonyl)-methylene]-thiazolidine)。总产率为24％，纯度为98％；其熔点为99-100℃。
实施例9、制备3-苄胺基-2-氰基-3-苄胺基丙烯酸甲酯用苄胺代替实施例1中的1，2-丙二胺与固载的N，S-烯酮缩醛进行反应，其他与实施例1相同，反应可得到产物3-苄胺基-2-氰基-3-苄胺基丙烯酸甲酯(Methyl(3-Benzylamino-2-cyano-3-phenylamino)acrylic acid ester)。总产率为47％，纯度为87％；其熔点为114-115℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为308.1386；理论值为C18H18N3O2[(M+H)+]，308.1393。
实施例10、制备二甲胺基-亚甲基-氰乙酸甲酯用甲胺代替实施例2中的1，2-丙二胺进行与固载的S，S-烯酮缩醛反应，其他与实施例2相同，反应得到产物二甲胺基-亚甲基-氰乙酸甲酯(Methyl(dimethylamino-methylene)cyanoacetate)。总产率为31％，纯度为90％；其熔点为151-152℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为170.0924；理论值为C7H12N3O2[(M+H)+]，170.0923。
产物的核磁共振氢谱图、核磁共振碳谱图、高分辨质谱图分别如图1-3所示，表明所得产物结构正确。
实施例11、制备二丙胺基-亚甲基-氰乙酸甲酯用丙胺代替实施例10中的甲胺，其他与实施例8相同，反应可得到产物二丙胺基-亚甲基-氰乙酸甲酯(Methyl(dipropylamino-methylene)cyanoacetate)。总产率为29％，纯度为86％；其熔点为53-54℃；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为226.1549；理论值为C11H20N3O2[(M+H)+]，226.1550。
实施例12、制备二丁胺基-亚甲基-氰乙酸甲酯用丁胺代替实施例10中的甲胺，其他与实施例8相同，反应可得到产物二丁胺基-亚甲基-氰乙酸甲酯(Methyl(dibutylamino-methylene)cyanoacetate)。油状物；总产率为30％，纯度为84％；高分辨质谱(FAB源，Bruker APEX-2)实测值为254.1865；理论值为C13H24N3O2[(M+H)+]，254.1862。
权利要求
1.一种合成式I结构的烯酮缩胺衍生物的方法，包括如下步骤1)将wang树脂或者羟甲基树脂与氰乙酸反应，得到式IV结构的固载氰乙酸； (式IV)2)将固载氰乙酸先与异硫氰酸酯反应，然后再与碘甲烷反应，得到式V结构的固载N，S-烯酮缩醛； (式V)3)将固载N，S-烯酮缩醛与有机胺进行反应，得到固载烯酮缩胺；然后，以醇钠进行切割，反应得到所述烯酮缩胺衍生物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中有机胺为R5NH2或NH2(CH2)nCHR6NH2；其中，R5和R6为碳原子数为1-5的烷基，n等于1或2。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤1)中wang树脂或者羟甲基树脂与氰乙酸反应的温度为0-154℃，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯；步骤2)中固载氰乙酸与异硫氰酸酯反应的温度为0-154℃，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯；步骤3)中固载N，S-烯酮缩醛与胺进行反应的温度为0-154℃，反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯。
4.一种合成式I结构的烯酮缩胺衍生物的方法，包括如下步骤1)将wang树脂或者羟甲基树脂与氰乙酸反应，得到式IV结构的固载氰乙酸； (式IV)2)将固载氰乙酸先与二硫化碳反应，然后再与碘甲烷反应，得到式VI结构的固载S，S-烯酮缩醛； (式VI)3)将固载S，S-烯酮缩醛与有机胺进行反应，得到固载烯酮缩胺；然后，以醇钠进行切割，反应得到所述烯酮缩胺衍生物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤3)中有机胺为R5NH2或NH2(CH2)nCHR6NH2；其中，R5和R6为碳原子数为1-5的烷基，n等于1或2。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于步骤1)中wang树脂或者羟甲基树脂与氰乙酸反应的温度为0-154℃，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有机溶剂；步骤2)中固载氰乙酸与异硫氰酸酯反应的温度为0-154℃，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有机溶剂；步骤3)中固载S，S-烯酮缩醛与胺进行反应的温度为0-154℃，反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺和甲苯等有机溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种合成烯酮缩胺衍生物的方法。本发明采用固相合成方法，以价廉的氰乙酸为原料合成出固载N，S－烯酮缩醛及固载S，S－烯酮缩醛，然后以所合成的固载N，S－烯酮缩醛及固载S，S－烯酮缩醛为基础合成烯酮缩胺衍生物，反应产率高，易于将目标产物从固相树脂上切割下来，产物纯度高。本发明制备方法简单，制备条件要求不高，经过过滤、洗涤和干燥等简单的分离步骤即可用于下一步反应，节省了大量时间；而且，应用不同的醇钠进行切割，可以得到不同取代基团的杂环烯酮缩胺衍生物，从而实现了产品的多样性。
文档编号C07D239/00GK101041635SQ200610065440
公开日2007年9月26日 申请日期2006年3月21日 优先权日2006年3月21日
发明者黄志镗, 彭涛, 廖江鹏, 俞初一 申请人:中国科学院化学研究所