作为抗寄生虫药的线性双阳离子三联苯和它们的氮杂类似物的制作方法

专利名称：作为抗寄生虫药的线性双阳离子三联苯和它们的氮杂类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用新的双阳离子三联苯化合物和它们的氮杂类似物对抗微生物感染的方法、新的双阳离子三联苯化合物和它们的氮杂类似物的合成方法以及所述新的双阳离子三联苯化合物和它们的氮杂类似物本身。
缩写δ ＝化学位移Ac ＝乙酰基AcO ＝乙酰氧基AcOH ＝乙酸Ac2O＝乙酸酐Am ＝脒AmOH ＝偕胺肟Bu ＝丁基℃ ＝摄氏度calcd＝计算值cm ＝厘米Cs2CO3＝碳酸铯CT ＝细胞毒性dec ＝分解点DIBAL＝氢化二异丁基铝DMF ＝二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲基亚砜
D2O＝氧化氘EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇g ＝克h ＝小时HAT ＝人非洲锥虫病HCl ＝氯化氢或盐酸HPLC＝高压液相色谱Hz ＝赫兹ip ＝腹膜内kg ＝千克KO-t-Bu ＝叔丁醇钾L.d.＝杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)M ＝摩尔Me ＝甲基MeO ＝甲氧基MHz ＝兆赫mL ＝毫升mm ＝毫米mM ＝毫摩尔m.p.＝熔点MS ＝质谱Na2CO3＝碳酸钠Na2SO4＝硫酸钠NBS ＝N-溴代琥珀酰亚胺NH2OH·HCl ＝盐酸羟胺NMR ＝核磁共振
p ＝对位Pd-C ＝10％炭载钯Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯P.f. ＝恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)po＝口服psi ＝磅/平方英寸spp. ＝种T.b.r.＝布氏锥虫罗德西亚亚种(Trypanosoma brucei rhodesiense)T.cruzi ＝克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)THF ＝四氢呋喃TLC ＝薄层色谱TMS ＝三甲基甲硅烷基UV＝紫外背景技术二十世纪30年代首次报道了芳族二脒的抗微生物活性。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Bindersas Antimicrobial Agents，在Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH、New York，2003)，pp.416-460中。此后，双阳离子分子作为潜在的新的治疗活性剂受到相当大的关注。尽管进行了这些努力，这一类分子中却只有1942年首次报道的喷他脒有重要的人应用价值，该报道参见Ashley，J.N.等，J.Chem.Soc.，103-106，(1942)。目前喷他脒用于抵抗一期人非洲锥虫病(HAT)、锑耐药性利什曼病，并且还用作AIDS相关的卡氏肺囊虫(P.carinii)肺炎(PCP)的二线药物。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，DicationicDNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents，在SmallMolecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic AcidComplexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460中。然而，喷他脒必须经肠胃外给药，并且导致潜在的严重副作用。此外，在寄生虫中正在出现耐药性。因此，本领域中一直需要改进，以获得针对上述代表性病原体或针对其它病原体具有期望的抗微生物活性的其它化合物。

发明内容
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)其中p和q各自独立地是0-8的整数；Ar1和Ar3独立地选自 其中A、Y和Z独立地选自N和CR4，并且其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；X选自O、S、NH和Se；每个m独立地是0-4的整数；每个s独立地是0-2的整数；每个R1、R2和R3独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；Ar2选自
其中A1、A2、A3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，并且其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；每个m独立地是0-4的整数；每个t独立地是0-6的整数；每个R5、R6、R8、R9和R10独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；L1和L2选自 其中R11、R12、R13、R14、R15和R20各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R11和R12一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或者R11和R12一起是 其中u是1-4的整数，且R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，且R18和R19各自独立地选自H和烷基；在一些实施方案中，本发明提供治疗有治疗需要的个体中微生物感染的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供本文以上所述的活性化合物，即式(I)的化合物用于制备治疗微生物感染的药物的用途。
在一些实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物的药物制剂。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的制备方法。
因此，本发明的目的是提供治疗有治疗需要的个体中微生物感染的方法和组合物，所述微生物感染例如但不限于由锥虫种(Trypanosoma species)(spp.)和疟原虫种(Plasmodium spp.)以及利什曼原虫种(Leishmania spp.)引起的微生物感染，所述锥虫种包括但不限于布氏锥虫罗得西亚亚种、布氏锥虫冈比亚亚种(Trypanosoma bruceigambiense)、布氏锥虫指名亚种(Trypanosoma brucei brucei)和克氏锥虫，所述疟原虫种包括但不限于恶性疟原虫，所述利什曼原虫种包括但不限于杜氏利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种(Leishmania mexicana amazonensis)。
本文上述的、本发明全部或部分阐述的本发明的某些目的以及其它目的和方面将随着进一步的描述以及与本文下面所述的实施例的结合而变得清楚。
具体实施例方式
下面将参考所附的实施例更加充分地描述本发明，实施例中显示了代表性的实施方案。但是，本发明也可以以其它形式实施，而不应理解为限于本文所述的实施方案。实际上，提供这些实施方案是为了使本发明的公开全面、完整，并向本领域技术人员充分传达这些实施方案的范围。
除非另外定义，本文使用的所有科技术语均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意义具有相同的含义。本文提及的全部出版物、专利申请、专利和其它文献均以全文引入作为参考。
在说明书和权利要求书的全文中，如果给定的化学式或名称存在旋光异构体、立体异构体和外消旋混合物，则该化学式或名称将包括全部的这些异构体和混合物。
I.定义本文使用的术语“烷基”是指线性(即“直链”)、支链或环状饱和或至少部分不饱和、某些情况下完全不饱和(即烯基和炔基)C1-20烃链，包括端值，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基。“支链”是指其中低级烷基如甲基、乙基或丙基与线性烷基链连接的烷基。“低级烷基”是指具有1至约8个碳原子例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基(即C1-8烷基)。“高级烷基”是指具有约10至约20个碳原子例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的烷基。在某些实施方案中，“烷基”特别是指C1-8直链烷基。在其它实施方案中，“烷基”特别是指C1-8支链烷基。
烷基可以任选被一个或多个可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和环烷基。可以沿烷基链任选插入一个或多个氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烷基(本文也称之为“烷基氨基烷基”)或芳基。
因此，本文使用的术语“取代的烷基”包括本文定义的烷基，其中所述烷基的一个或多个原子或官能团被另一个或多个原子或官能团替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基，例如-CH2X、-CHX2和-CX3，其中X是选自Cl、Br、F和I的卤素。
本文使用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环、共价连接的多个芳环或与同一基团例如但不限于亚甲基或亚乙基连接的多个芳环。所述同一连接基团还可以是羰基，例如在二苯甲酮中的羰基，或氧，例如在二苯醚中的氧，或氮，例如在二苯胺中的氮。术语“芳基”特别包括杂环芳族化合物。芳环可以包括苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。在特别的实施方案中，术语“芳基”是指包含约5至约10个碳原子例如5、6、7、8、9或10个碳原子的环状芳族基团，并且包括5元和6元烃环和杂环芳环。
所述芳基可以任选被一个或多个可以相同或不同的芳基取代基取代(“取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤素、硝基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基和-NR′R″，其中R′和R″可以各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基以及芳烷基。
因此，本文使用的术语“取代的芳基”包括本文定义的芳基，其中所述芳基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巯基。
芳基的具体实例包括但不限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。
本文使用的术语“氮杂”是指含有至少一个氮原子的杂环结构。氮杂基团的具体实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、奎宁环、吡啶、吡咯、吲哚、嘌呤、哒嗪、嘧啶和吡嗪。
本文使用的通常由下式代表的结构 是指环结构，例如但不限于包含取代基R基团的3碳、4碳、5碳、6碳等脂族和/或芳族环状化合物，其中所述R基团可以存在或不存在，且当存在时，一个或多个R基团可以各自取代在该环结构的一个或多个可用碳原子上，替代当所述R基团不存在时连接于该碳上的H原子。所述R基团的存在与否以及R基团的数目由整数n的值确定。如果多于一个R基团，则每个R基团取代在所述环结构的可用碳原子上，而不是取代在另一个R基团上。例如，其中n是0-2的整数的如下结构 包括但不限于
等。
在稠环系统的情况中，所述R基团可以取代在所述稠环系统的任何未被取代的碳上。因此其中n是1的已在碳2和碳6上被取代的如下结构的萘基 包括 其中所述1个R取代基可以连接在所述萘基母结构上未被另一个指定的取代基占据的任何碳原子上，在这种情况下，碳6被X取代，而碳2被Y取代。
在一些实施方案中，本发明所描述的化合物含有连接基团。本文使用的术语“连接基团”包括化学基团如呋喃基、亚苯基、噻吩基和吡咯基，其与两个或多个其它化学基团特别是芳基连接以形成稳定结构。
术语“亚苯基”是指二价有机基团C6H4，其通过除去两个氢原子而衍生自苯，在一些实施方案中，其具有选自以下的结构
和 1，4-亚苯基1，3-亚苯基1，2-亚苯基。
因此，术语“亚苯基”可以分别指“1，4-亚苯基”、“1，3-亚苯基”和“1，2-亚苯基”。
术语“呋喃基”是指二价有机基团C4H2O，其通过除去两个氢而衍生自呋喃，在一些实施方案中，其具有选自以下的结构 和 2，5-呋喃基 2，4-呋喃基 2，3-呋喃基。
因此，术语“呋喃基”可以分别指“2，5-呋喃基”、“2，4-呋喃基”和2，3-呋喃基。
术语“萘基”是指二价有机基团C10H6，其通过除去两个氢而衍生自萘，在一些实施方案中，其具有选自以下的结构 和 1，4-萘基2，6-萘基。
因此，术语“萘基”可以指“1，4-萘基”、“2，6-萘基”等。
当芳环或杂芳环中的指定原子被定义为“不存在”时，该指定的原子被直接键替代。当连接基团或间隔基团被定义为不存在时，所述连接基团或间隔基团被直接键替代。
“亚烷基”是指具有1至约20个碳原子例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的直链或支链二价脂族烃基。所述亚烷基可以是直链、支链或环状的。所述亚烷基也可以是任选不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿着所述亚烷基可以任选插入一个或多个氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子(本文也称之为“烷基氨基烷基”)，其中所述氮取代基是如前所述的烷基。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)；亚乙基(-CH2-CH2-)；亚丙基(-(CH2)3-)；亚环己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自独立地是0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R是氢或低级烷基；亚甲二氧基(-O-CH2-O-)和亚乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子，还可以具有6-20个碳原子。
本文使用的术语“酰基”是指其中羧基的-OH被另一个取代基替代的有机酸基团(即由RCO-代表的基团，其中R是本文定义的烷基或芳基)。因此，术语“酰基”特别包括芳基酰基基团如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基。酰基的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。
“环状”和“环烷基”是指约3至约10个碳原子例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非芳族单环或多环环系统。所述环烷基可以是任选部分不饱和的。所述环烷基也可以任选被本文定义的烷基取代基、氧代和/或亚烷基取代。沿该环状烷基链可以任选插入一个或多个氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中所述氮取代基是氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，从而提供杂环基。代表性的单环环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基、八氢化萘基、十氢化萘、樟脑、莰烷和降金刚烷基(noradamantyl)。
“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。本文使用的术语“烷氧基”可以指线性、支链或环状饱和或不饱和C1-20氧-烃链，包括端值，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中所述芳基如前所述，包括取代的芳基。本文使用的术语“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基，以及烷基、取代的烷基、卤素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述，包括取代的芳基和取代的烷基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基和萘甲基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中所述芳烷基如前所述。芳烷氧基的实例是苄氧基。
“二烷基氨基”是指-NRR′基团，其中R和R′各自独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。烷基氨基的实例包括乙基甲基氨基、二甲氨基和二乙氨基。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基团。烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基和叔丁氧羰基。
“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-基团。芳氧羰基的实例包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-基团。芳烷氧羰基的实例是苄氧羰基。
“氨甲酰基”是指H2N-CO-基团。
“烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′中一个是氢，而另一个是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“二烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基团，其中R和R′各自独立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。
“酰氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基如前所述。
“酰氨基”是指酰基-NH-基团，其中酰基如前所述。
“芳酰氨基”是指芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如前所述。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“羰基”是指-(C＝O)-基团。
术语“羧基”是指-COOH基团。
本文使用的术语“卤代(halo)”、“卤化物”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘基团。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“氧(oxo)”是指其中碳原子被氧原子替代的本文前述的化合物。
术语“硝基”是指-NO2基团。
术语“硫(thio)”是指其中碳或氧原子被硫原子替代的本文前述的化合物。
术语“硫酸根”是指-SO4基团。
当使用术语“独立地选自”时，所指的取代基(例如R基团如R1和R2，或X和Y基团)可以相同或不同。例如R1和R2可以都是取代的烷基，或者R1可以是氢而R2可以是取代的烷基等。
除非本文另外说明，命名的“R”、“R’”、“X”、“Y”、“Y’”、“A”、“A’”、“B”、“L”或“Z”基团通常具有本领域承认的与该名称相应的结构。为举例说明，下面定义了如上所述的某些代表性的“R”、“X”、“Y”和“A”基团。这些定义旨在补充和例证，而不是排除在阅读本发明时对于本领域普通技术人员而言清楚的定义。
术语“回流”及其语法上的变化形式是指在连有冷凝器的容器如反应瓶中使液体如溶剂沸腾，从而由于在冷凝器的内壁上的蒸汽冷凝而有利于持续沸腾而不丢失液体。
术语“非质子溶剂”是指既不能接受质子也不能提供质子的溶剂分子。典型的非质子溶剂包括但不限于丙酮、乙腈、苯、丁酮、丁腈、四氯化碳、氯苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢呋喃(THF)和甲苯。某些非质子溶剂是极性溶剂。极性非质子溶剂的实例包括但不限于丙酮、乙腈、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。某些非质子溶剂是非极性溶剂。非极性非质子溶剂的实例包括但不限于乙醚、脂族烃如己烷、芳烃如苯和甲苯以及对称卤代烃如四氯化碳。
术语“质子溶剂”是指含有与电负性原子如氧原子或氮原子键合的氢原子的溶剂分子。典型的质子溶剂包括但不限于羧酸如乙酸、醇如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。
术语“烷基金属”是指通式MRn的化合物，其中M是金属原子，包括但不限于铝、硼、镁、锌、镓、铟、锑和相关金属，R是如本文定义的烷基，而n是整数。代表性的烷基金属是三甲基铝，缩写为Al(CH3)3或AlMe3。
术语“碱金属醇盐”指通式MaORn的醇的碱金属衍生物，其中Ma为碱金属如锂、钠或钾，O是氧，R是如本文定义的烷基，而n是整数。代表性的碱金属醇盐包括但不限于缩写为NaOCH3或NaOMe的甲醇钠和缩写为KOC(CH3)3的丁醇钾。
术语“酸酐”是指有机酸的酐，包括但不限于乙酸酐((CH3C＝O)2O或Ac2O)和苯甲酸酐((C6H5C＝O)2O)。
II.新化合物图示A显示了喷他脒(I)、furamidine(II)、CGP 40215A(III)、3，5-双[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]吡啶(IV)、双-4，4’-脒基联苯(V)和双-4，4’-脒基苯基乙炔(VI)的结构。
图示A.代表性双阳离子抗原生动物药的结构口服有效的furamidine前药目前正处于针对疟疾、HAT和PCP的II期临床试验中。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，DicationicDNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents，in Small MoleculeDNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，NewYork，2003)，pp.416-460；Fairlamb，A.H.，Trends Parasitol.，19，488-494(2003)；Bouteille，B.等人，Fundam.Clin.Pharmacol.，17，171-181(2003)。认为这一类型的双阳离子分子通过在富含AT的部位结合于DNA的小沟中，导致DNA依赖性酶的抑制或可能导致转录的直接抑制而起作用。此外，认为小沟结合导致DNA依赖性酶的抑制或者可能导致转录的直接抑制。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents.inSmall Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis to Nucleic AcidComplexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460；Dykstra，C.C.等人，Antimicrob.Agents Chemother.，38，1890-1898(1994)；Bailly，C.等人，Anti-Cancer Drug Design，14，47-60(1999)；Fitzgerald，D.J.和J.N.Anderson，J.Biol.Chem.，274，27128-27138(1999)；Henderson，D.和L.H.Hurley，Nature Med.，1，525-527(1995)。不希望被束缚于任何一种特定的理论，认为这些分子的选择性，至少是对锥虫的选择性，可能包括涉及脒转运蛋白的细胞进入成分。
在新的潜在的芳族二脒治疗药设计中的要素是带有脒单元的分子骨架应存在与DNA的小沟互补的新月形几何形状。参见Corey，M.等人，J.Med.Chem.，35，431-438(1992)。已表明与小沟壁的范德华接触对结合亲和力有重要贡献。参见Czarny，A.D.等人，J.Am.Chem.Soc.，117，4716(1995)；Mazur，S.F.等人，J.Mol.Bio.，300，321-337(2000)；Wilson，W.D.等人，J.Am.Chem.Soc.，120，10310-10321(1998)。目前对25种小沟结合剂的结合相互作用的理论分析表明，小的分子曲率提供能量上有利的范德华接触。参见Shaikh，S.A.等人，Arch.Biochem.Biophys.，429，81-99(2004)。喷他脒、furamidine和许多类似物符合这一新月形形状外形(profile)。参见Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，Dicationic DNA Minor Groove Binders as AntimicrobialAgents，in Small Molecule DNA and RNA BindersFrom Synthesis toNucleic Acid Complexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，New York，2003)，pp.416-460；Cory，M.等人，J.Med.Chem.，35，431-438(1992)；Boykin，D.W.等人，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Boykin，D.W.等人，J.Med.Chem.，38，912(1995)；Das，B.P.和Boykin，D.W.，J.Med.Chem.，20，531(1977)。此外，认为有效的小沟结合剂的溶液结构与小沟曲线匹配，或者容易采取低能量构象，所述低能量构象在复合物形成时与小沟互补。存在太大或太小曲率的分子难以将与小沟的接触最大化，因此通常显示降低的结合亲和力。参见Cory，M.等人，J.Med.Chem.，35，431-438(1992)。
本发明提供基于三联苯骨架的线性连接系统。本文提供新的三芳基双阳离子脒、胍和脒基腙的合成及它们作为潜在的小沟结合剂和抗原生动物药的评价。
II.A.式(I)的化合物本文描述了式(I)的化合物或其药学可接受的盐L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)其中p和q各自独立地是0-8的整数；Ar1和Ar3独立地选自 其中A、Y和Z独立地选自N和CR4，并且其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；X选自O、S、NH和Se；每个m独立地是0-4的整数；每个s独立地是0-2的整数；每个R1、R2和R3独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；Ar2选自
其中A1、A2、A3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，并且其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；每个m独立地是0-4的整数；每个t独立地是0-6的整数；每个R5、R6、R8、R9和R10独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；L1和L2选自 其中R11、R12、R13、R14、R15和R20各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R11和R12一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或者R11和R12一起是
其中u是1-4的整数，且R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，且R18和R19各自独立地选自H和烷基。
在一些实施方案中，Ar2是亚苯基，而式(I)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1是亚苯基，且Ar3是呋喃基，而式(II)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是呋喃基，而式(II)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(II)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是
其中每个A和每个Y中至少一个是N，并且其中式(II)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，式(II)的化合物选自N-羟基-5-[4’-N-羟基脒基)-联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒；N-甲氧基-5-[4’-N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒；5-(4’-脒基联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒；N-羟基-5-{4-[5-N-羟基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒；5-[4-(5-脒基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-乙酰氧基甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-甲氧基甲脒；2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双脒；2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒；2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲氧基甲脒；2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双脒；2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒；2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲氧基甲脒；1，4-双(5’-脒基吡啶-2’-基)-亚苯基；1，4-双[5’-N-羟基脒基吡啶-2’-基]]-亚苯基；
1，4-双[5’-N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基；5-[4’-(亚肼基)-联苯-4-基]-呋喃-2-腙；5-{4’-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-联苯-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；5-[4-(2-亚肼基)-呋喃-5-基-苯基]-呋喃-2-腙；5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；4，4”-双胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯；4，4”-双(N’-甲基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯；4，4”-双(N’-异丙基-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯；1，4-双(5’-胍基吡啶-2’-基)亚苯基；1，4-双{5’-[(N’-异丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基；1，4-双[4-脒基苯基]-2，5-双[甲氧基]苯；1，4-双[5-(N-乙氧羰基胍基)吡啶-2-基]苯；1，4-双[5-(N-乙氧羰基-N’-甲基胍基)吡啶-2-基]苯；1，4-双[5-(N-甲基胍基)吡啶-2-基]苯；1-[4-脒基苯基]-4-[4-脒基苄基]苯；及其药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ar2是 并且其中Z1、A1和Y1中至少一个是N，而式(I)的化合物具有以下结构
在一些实施方案中，A1是N，而式(III)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1是亚苯基，Ar3是呋喃基，而式(IIIa)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，p是0，且q是1，而式(IIIa)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Y1是N，而式(III)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(IIIb)的化合物具有以下结构
在一些实施方案中，Ar1是亚苯基，且Ar3是呋喃基，而式(IIIb)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Z1和Y1各自是N，而式(I)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(IIIc)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，A1和Y1各自是N，而式(III)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，式(III)的化合物选自N-羟基-5-{6-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒；
5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒；苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双甲脒；苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒；苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒；2-[4-(N-羟基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羟基脒基)-苄基]吡啶；2-(4-脒基苯基)-5-(4”-脒基苄基)吡啶；5-[4-(2-亚肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙；5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；5-{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；2，5-双(4’-脒基苯基)-嘧啶；2，5-双[4’-(N-羟基脒基)苯基]-嘧啶；2，5-双[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶；3，6-双[4-脒基苯基]哒嗪；3，6-双[4-N-羟基脒基苯基]哒嗪；3，6-双[4-N-甲氧基脒基苯基]哒嗪；及其药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ar2是萘基，而式(I)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(IV)的化合物具有以下结构
在一些实施方案中，所述萘基在1位和4位被取代，而式(IVa)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，所述萘基在2位和6位被取代，而式(IVa)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，式(I)的化合物选自苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双脒；苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒；苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒；苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-双脒；及其药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ar2是 而式(I)的化合物具有下式
在一些实施方案中，A2和Y3各自是N，而式(V)的化合物具有下式 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(Va)的化合物具有下式 在式(I-V)的化合物的一些实施方案中，L1和L2各自是 在式(I-V)的化合物的一些实施方案中，L1和L2各自是 在式(I-V)的化合物的一些实施方案中，L1和L2各自是 在一些实施方案中，式(I-V)的化合物包括药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括乙酸盐。
II.B.前药在代表性的实施方案中，本文公开的化合物是前药。前药是指给予受者后能够(直接或间接地)提供本发明的化合物或其抑制活性代谢产物或残余物的化合物。例如，与代谢产物种类相比，当将前药给予个体时，这些化合物(例如通过使口服给予的化合物更容易被吸收入血)而能够提高本发明的化合物的生物利用度，或者能够增加母体化合物向生物房室(例如脑或淋巴系统)的递送。本文公开的许多化合物(例如18、21、24a、25a、24b、25b、50a、50b、50c、57b、57c、57a、24c、25c、67、68、33、29、3、4)是前药。
II.C.药学可接受的盐此外，本文描述的活性化合物可以作为药学可接受的盐给予。这些药学可接受的盐包括葡糖酸盐、乳酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、硝酸盐、硫酸盐和盐酸盐。本文描述的化合物的盐可以通过例如使两当量的碱性化合物与期望的酸在溶液中反应来制备。反应结束后，通过加入适量所述盐在其中不溶的溶剂来使所述盐从溶液中结晶。在一些实施方案中，如下文中详细描述，通过将氯化氢气体通入游离碱的乙醇溶液中来制备偕胺肟化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，如下文中详细描述，从适当的N-羟基类似物直接制备本发明公开的二脒化合物和/或相应的N-甲氧基类似物。因此，在一些实施方案中，所述药学可接受的盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐是乙酸盐。
III.药物制剂式(I-V)的化合物、其药学可接受的盐、与式(I-V)的化合物相应的前药及其药学可接受的盐在本文中全部称为“活性化合物”。本文还提供包含上述活性化合物的药物制剂。这些药物制剂包含在药学可接受的载体中的本文所述的活性化合物。可以制备药物制剂，用于如下更详细讨论的口服、静脉内或气雾剂给药。另外，本发明提供这样的活性化合物，其已冻干且可复制形成药学可接受的制剂，所述制剂用于例如通过静脉内注射或肌内注射给药。
在本文描述的实施方案的范围内使用的任何具体活性化合物的治疗有效剂量将随化合物的不同以及患者的不同而变化，并将取决于患者的状况和给药途径。一般的建议是剂量在约0.1至约50mg/kg时具有疗效，所有的重量，包括其中使用盐的情况，都基于活性化合物的重量计算。高水平时的毒性问题可能将静脉内剂量限于较低水平，例如达到约10mg/kg，所有重量，包括其中使用盐的情况，都基于活性碱的重量计算。对于口服给药，可以采用约10mg/kg至约50mg/kg的剂量。通常对于肌内注射，可以采用约0.5mg/kg至5mg/kg的剂量。对于静脉内给药或口服给药，优选的剂量为1μmol/kg至50μmol/kg，更优选22μmol/kg和33μmol/kg的所述化合物。治疗的持续时间通常是2-3个星期或直至症状基本上得到控制时，每天一次。可以预防性使用较低频率给予较低剂量以预防感染复发或降低感染复发的发生率。
根据本发明的方法，本文描述的药学活性化合物可以作为固体或液体口服给药，或作为溶液、悬浮液或乳液肌内或静脉内给药。或者，这些化合物或盐也可以作为脂质体悬浮液吸入、静脉内或肌内给药。当经吸入给药时，所述活性化合物或盐应该是粒径约0.5至约5微米，优选约1至约2微米的大量固体颗粒或微滴的形式。
本文提供的其它实施方案是适于静脉内或肌内注射的药物制剂。所述药物制剂包含在任何药学可接受的载体中的本文所述的式(I-V)的化合物、本文所述的前药或其药学可接受的盐。如果期望使用溶液，则对于水溶性化合物或盐而言，水是所选的载体。对于水溶性化合物或盐，有机载体如甘油、丙二醇、聚乙二醇或它们的混合物可能是合适的。在后一情况中，所述有机载体可以含有大量的水。然后将两种情况的任一个中的溶液以本领域技术人员已知的合适方式灭菌，通常用0.22微米滤膜过滤。灭菌后，将所述溶液分装入合适的容器如无热原玻璃小瓶中。所述分装优选通过无菌方法进行。然后在所述小瓶上盖上无菌瓶盖，如果期望，可以将所述小瓶中的内容物冻于。
除式(I-V)的化合物或它们的盐或前药外，所述药物制剂还可以含有其它添加剂，如pH调节剂。具体而言，有用的pH调节剂包括酸如盐酸、碱或缓冲剂如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。此外，所述制剂可以含有抗微生物防腐剂。有用的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苄醇。通常当所述制剂装在供多次给药使用的小瓶中时使用抗微生物防腐剂。可以使用本领域熟知的技术将本文描述的药物制剂冻干。
在本文所述的另一个实施方案中，提供于密封容器中的单元剂型中包含式(I-V)的化合物或其盐的稳定无菌可注射用制剂。所述化合物或盐以冻干物的形式提供，其能够用合适的药学可接受的载体复制形成适于将其注射入个体中的液体制剂。所述单元剂型通常包含约10mg至约10g所述化合物或盐。当所述化合物或盐基本上不溶于水时，可以使用足量的生理学可接受的乳化剂以将所述化合物或盐乳化在含水载体中。一种这样有用的乳化剂是磷脂酰胆碱。
可以从本文公开的水不溶性化合物或其盐制备其它的药物制剂，如水基乳剂。在这种情况下，所述制剂将含有足量的药学可接受的乳化剂以将期望量的所述化合物或其盐乳化。特别有用的乳化剂包括磷脂酰胆碱和卵磷脂。
本文提供的另外的实施方案包括本文公开的活性化合物的脂质体制剂。形成脂质体悬浮液的技术在本领域中是熟知的。当所述化合物是水溶性盐时，可以使用常规脂质体技术将其引入脂质囊泡中。在这种情况下，由于所述活性化合物的水溶性，所述活性化合物将基本上处于所述脂质体的亲水中心或核心内。所采用的脂质层可以具有任何常规组成，并且可以含有胆固醇或不含胆固醇。当感兴趣的活性化合物不溶于水时，同样可以采用常规脂质体形成技术使所述盐基本上处于形成脂质体结构的疏水性脂质双层内。在两种情况下，均可以通过例如使用标准超声法和均化技术来减小所制备的脂质体的大小。
可以将包含本文公开的活性化合物的脂质体制剂冻干，制成冻干物，其可以用药学可接受的载体如水复制，以再产生脂质体悬浮液。
本发明还提供适合于作为气雾剂经吸入给药的药物制剂。这些制剂包含本文所述的期望的化合物或其盐的溶液或悬浮液，或者所述化合物或盐的大量固体颗粒。可将期望的制剂装入小室中并雾化。雾化可以通过压缩空气或超声能量形成大量的包含所述化合物或盐的液体微滴或固体颗粒来进行。所述液体微滴或固体颗粒的粒径应在约0.5至约10微米的范围内，更优选约0.5至约5微米。可以通过以本领域已知的任何适当的方式如微粉化来加工所述固体化合物或其盐，以获得所述固体颗粒。所述固体颗粒或液体微滴的粒径最优选为约1至约2微米。在这方面，雾化器可商购获得以实现这一目的。所述化合物可以使用美国专利5,628,984中所述的方式经可吸入颗粒的气雾剂悬浮液给药，该专利全文引入本文作为参考。
当适合于作为气雾剂给药的药物制剂是液体形式时，所述制剂将包含于含水载体中的水溶性活性化合物。可以存在表面活性剂，其使所述制剂的表面张力降至足够低，以使当进行雾化时形成粒径在期望范围内的微滴。
如所述，本文既提供水溶性活性化合物也提供水不溶性活性化合物。本文使用的术语“水溶性”用于定义在水中溶解的量为约50mg/mL或以上的任何成分。此外，本文使用的术语“水不溶性”用于定义在水中的溶解度低于约20mg/mL的任何成分。在一些实施方案中，可能期望水溶性化合物或盐，而在另一些实施方案中则可能期望水不溶性化合物或盐。
IV.治疗微生物感染的方法患有微生物感染的个体可以通过本文描述的方法治疗。这些感染可能由多种微生物引起，包括真菌、藻类、原生动物、细菌和病毒。可以通过本发明公开的方法治疗的微生物感染的实例包括但不限于由锥虫种(例如布氏锥虫罗得西亚亚种、布氏锥虫冈比亚亚种、布氏锥虫指名亚种和克氏锥虫)、疟原虫种(例如恶性疟原虫)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、卡氏肺囊虫、贾第鞭毛虫(Giardialamblia)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、白色念珠菌(Candida albicans)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、杜氏利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种。本文使用的术语锥虫种和疟原虫种以及利什曼原虫种分别包括归类在锥虫属、疟原虫属和利什曼原虫属下的微生物。
本发明的方法可用于治疗这些病症，因为它们抑制所述病症的发病、发展或传播，使所述病症消退、治愈所述病症或者改善患病个体或存在接触该病症风险的个体的一般健康状况。因此，根据本发明，术语“治疗”及其语法上的变化形式以及短语“治疗方法”意在包括任何期望的治疗干预，包括但不限于治疗个体中存在的感染的方法，以及预防(即防止)已接触本文公开的微生物的个体中或预期会接触本文公开的微生物的个体中的感染的方法。
治疗微生物感染的方法包括给予有治疗需要的个体本文所述的活性化合物。如上所述，这些活性化合物包括式(I-V)的化合物、它们的相应前药以及所述化合物和前药的药学可接受的盐。
关于本发明描述的方法实施方案，式(I)的化合物可以定义为具有如下结构L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)其中p和q各自独立地是0-8的整数；Ar1和Ar3独立地选自 其中A、Y和Z独立地选自N和CR4，并且其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；X选自O、S、NH和Se；每个m独立地是0-4的整数；每个s独立地是0-2的整数；每个R1、R2和R3独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；Ar2选自 其中A1、A2、A3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，并且其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；每个m独立地是0-4的整数；每个t独立地是0-6的整数；每个R5、R6、R8、R9和R10独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；L1和L2选自 其中R11、R12、R13、R14、R15和R20各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R11和R12一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或者R11和R12一起是 其中u是1-4的整数，且R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，且R18和R19各自独立地选自H和烷基；或其药学可接受的盐。
在一些实施方案中，Ar2是亚苯基，而式(I)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1是亚苯基，且Ar3是呋喃基，而式(II)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是呋喃基，而式(II)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(II)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是 其中每个A和每个Y中至少一个是N，并且其中式(II)的化合物具有以下结构
在一些实施方案中，式(II)的化合物选自N-羟基-5-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒；N-甲氧基-5-[4’-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒；5-(4’-脒基联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒；N-羟基-5-{4-[5-(N-羟基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒；5-[4-(5-脒基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-乙酰氧基甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-甲氧基甲脒；2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双脒；2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒；2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲氧基甲脒；2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双脒；2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒；2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲氧基甲脒；1，4-双(5’-脒基吡啶-2’-基)-亚苯基；1，4-双[5’-N-羟基脒基吡啶-2’-基]]-亚苯基；1，4-双[5’-N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基；5-[4’-(亚肼基)-联苯-4-基]-呋喃-2-腙；5-{4’-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-联苯-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；5-[4-(2-亚肼基)-呋喃-5-基-苯基]-呋喃-2-腙；5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；4，4”-双胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯；4，4”-双(N’-甲基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯；4，4”-双(N’-异丙基-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯；1，4-双(5’-胍基吡啶-2’-基)亚苯基；1，4-双{5’-[(N’-异丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基；1，4-双[4-脒基苯基]-2，5-双[甲氧基]苯；1，4-双[5-(N-乙氧羰基胍基)吡啶-2-基]苯；1，4-双[5-(N-乙氧羰基-N’-甲基胍基)吡啶-2-基]苯；1，4-双[5-(N-甲基胍基)吡啶-2-基]苯；1-[4-脒基苯基]-4-[4-脒基苄基]苯；及其药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ar2是 并且其中Z1、A1和Y1中至少一个是N，，而式(I)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，A1是N，而式(I)的化合物具有以下结构
在一些实施方案中，Ar1是亚苯基，Ar3是呋喃基，而式(IIIa)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，p是0，且q是1，而式(IIIa)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Y1是N，而式(III)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(IIIb)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1是亚苯基，且Ar3是呋喃基，而式(IIIb)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Z1和Y1各自是N，而式(I)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(IIIc)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，A1和Y1各自是N，而式(III)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，式(III)的化合物选自N-羟基-5-{6-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒；5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒；苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双甲脒；苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒；苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒；2-[4-(N-羟基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羟基脒基)-苄基]吡啶；2-(4-脒基苯基)-5-(4”-脒基苄基)吡啶；5-[4-(2-亚肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙；5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；5-{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；2，5-双(4’-脒基苯基)-嘧啶；2，5-双[4’-(N-羟基脒基)苯基]-嘧啶；2，5-双[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶；3，6-双[4-脒基苯基]哒嗪；3，6-双[4-N-羟基脒基苯基]哒嗪；3，6-双[4-N-甲氧基脒基苯基]哒嗪；及其药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ar2是萘基，而式(I)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(IV)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，所述萘基在1位和4位被取代，而式(IVa)的化合物具有以下结构 在一些实施方案中，所述萘基在2位和6位被取代，而式(IVa)的化合物具有以下结构
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双脒；苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒；苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒；苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-双脒；及其药学可接受的盐。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，Ar2是 而式(I)的化合物具有下式 在一些实施方案中，A2和Y3各自是N，而式(V)的化合物具有下式 在一些实施方案中，Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(Va)的化合物具有下式
在式(I-V)的化合物的一些实施方案中，L1和L2各自是 在式(I-V)的化合物的一些实施方案中，L1和L2各自是 在式(I-V)的化合物的一些实施方案中，L1和L2各自是 在一些实施方案中，式(I-V)的化合物包括药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括乙酸盐。
在一些实施方案中，式(I-V)的化合物以药学可接受的盐的形式给药。在一些实施方案中，所述所述药学可接受的盐包括盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学可接受的盐包括乙酸盐。
在一些实施方案中，所述微生物感染包括由锥虫种，包括但不限于布氏锥虫罗得西亚亚种、布氏锥虫冈比亚亚种、布氏锥虫指名亚种和克氏锥虫引起的感染。在一些实施方案中，所述微生物感染包括恶性疟原虫感染。在一些实施方案中，所述微生物感染包括由利什曼原虫种，包括但不限于杜氏利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫亚马逊亚种引起的感染。
在一些实施方案中，将式(I-V)的化合物给予存在微生物感染的个体。在一些实施方案中，将式(I-V)的化合物预防性给予以预防微生物感染或预防微生物感染的复发。因此，在一些实施方案中，将式(I-V)的化合物预防性给予以预防以下感染之一或降低以下感染之一的发生率(a)具有感染风险的个体中的微生物感染；(b)微生物感染的复发；和(c)它们的组合。
在本发明的许多实施方案中所治疗的个体期望是人个体，但是应理解，本文描述的方法对所有脊椎动物物种都有效，意欲将它们都包括在术语“个体”中。本文描述的方法在治疗和/或预防温血脊椎动物中的感染性疾病方面特别有用。因此，所述方法可以用作哺乳动物和鸟类的治疗方法。
更具体而言，本文提供的是哺乳动物的治疗，所述哺乳动物如人以及由于濒临灭绝而对人重要的动物(如西伯利亚虎)、对人具有经济价值的动物(农场中饲养的供人消费的动物)和/或对人具有社会价值的动物(宠物或动物园中的动物)，例如除人以外的肉食动物(如猫和狗)、猪类(猪(pig)、大猪(hog)和野猪)、反刍动物(如牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼)以及马。本文还提供鸟类的治疗，所述鸟类包括濒临灭绝的鸟类、动物园中的鸟类以及禽类，更特别是家养的禽类即家禽如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，因为它们对人也具有经济价值。因此，本文描述的方法的实施方案包括家畜的治疗，所述家畜包括但不限于家猪(猪和大猪)、反刍动物、马、家禽等。
V.式(I)的化合物的一般合成方法本文以下提供的合成方法包括制备本发明公开的化合物的代表性新方法。本文下面所示的路线1-16概述了这些方法，代表性的非限制性实施方案在实施例中描述。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物及其药学可接受的盐的制备方法，所述方法包括(a)通过以下步骤之一形成三芳基二腈化合物(i)在钯催化剂和第一碱的存在下，使卤代芳基腈和1，4-亚苯基双硼酸于第一非质子溶剂中接触，形成三芳基二腈化合物；(ii)在钯催化剂和第一碱的存在下，使二卤代芳基化合物和对氰基苯基硼酸于第一非质子溶剂中接触，形成三芳基二腈化合物；(iii)使三芳基二醛化合物与盐酸羟胺接触，接着在乙酸酐中回流一段时间，形成三芳基二腈化合物；(iv)使三芳基二卤化物化合物与氰化亚铜于第一非质子溶剂中接触，形成三芳基二腈化合物；和(v)使卤代二芳基腈与钯催化剂和六正丁基二锡于第一非质子溶剂中接触；(b)使所述三芳基二腈化合物与以下物质之一接触(i)与盐酸羟胺和第二碱的混合物于第二非质子溶剂中接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的二偕胺肟三芳基化合物；和(ii)与三烷基甲硅烷基氨基化锂于第二非质子溶剂中接触，接着与强酸接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的二脒基化合物。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括选自以下的步骤(a)使所述式(I)的二偕胺肟三芳基化合物与金属氢氧化物水合物接触，接着与硫酸二烷基酯接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的二烷氧基脒基三芳基化合物；(b)使所述式(I)的二偕胺肟三芳基化合物与乙酸和乙酸酐接触，接着与氢和炭载钯催化剂接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的二脒基三芳基化合物；和(c)将所述式(I)的二偕胺肟三芳基化合物溶解在冰乙酸中并加入乙酸酐，形成式(I)的二乙酰氧基脒基三芳基化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括通过以下步骤之一形成三芳基二醛化合物(a)在钯催化剂和第三碱的存在下，使4-甲酰基苯基硼酸与5-(卤代芳基)-呋喃-2-甲醛接触，形成三芳基二醛化合物；(b)在钯催化剂和第三碱的存在下，使4-甲酰基苯基硼酸与二卤代芳基化合物接触，形成卤代二芳基醛，接着使所述卤代二芳基醛与钯催化剂和5-(二乙氧基甲基-呋喃-2-基)三甲基锡烷接触，形成三芳基二醛化合物；(c)在钯催化剂和第三碱的存在下，使5-卤代呋喃-2-甲醛与1，4-亚苯基双硼酸接触，形成三芳基二醛化合物；和(d)使二卤代芳基化合物与(5-二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基锡烷与钯催化剂接触，接着与强酸接触，形成2-卤代芳基-5-甲酰基呋喃，接着在第二钯催化剂和第三碱的存在下，使所述2-卤代芳基-5-甲酰基呋喃与4-甲酰基苯基硼酸接触，形成三芳基二醛化合物。
在一些实施方案中，所述方法包括通过以下步骤形成三芳基二卤化物化合物(a)在钯催化剂的存在下，使1，4-二溴苯与2-三丁基甲锡烷基呋喃接触，形成2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃；和(b)使2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)于第三非质子溶剂中接触，形成二溴化物。
在一些实施方案中，所述卤代芳基腈选自4-溴苄腈和6-氯烟腈(6-choloronicotinonitrile)。在一些实施方案中，所述二卤代芳基化合物选自2，5-二溴-1-氟苯；1，4-二溴-2-三氟甲基苯；2，5-二溴吡啶；2-氯-5-溴嘧啶；2-氯-5-(氯甲基)吡啶)；1，4-二溴萘和2，6-二溴萘。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的双阳离子三芳基化合物的制备方法，所述方法包括(a)提供三芳基二胺；(b)使所述三芳基二胺与以下物质之一接触(i)与1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基硫代假脲(2-methylthiopseudourea)和叔胺的混合物接触，接着与氯化汞(II)接触；和(ii)与异硫氰酸根合甲酸乙酯、伯胺、水溶性碳二亚胺和叔胺接触；形成双(烷氧羰基)-胍基三芳基化合物；和(c)使所述双(烷氧羰基)-胍基三芳基化合物与酸和氢氧化物之一接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的双胍基三芳基化合物。
在一些实施方案中，所述三芳基二胺如下形成(a)在钯催化剂和碱的存在下，使卤代硝基芳基化合物与1，4-亚苯基双硼酸接触，形成二硝基三芳基化合物；和(b)使所述二硝基三芳基化合物与炭载钯催化剂和氢接触，形成所述三芳基二胺。
在一些实施方案中，本发明提供(I)的双阳离子三芳基化合物的制备方法，所述方法包括(a)提供三芳基二醛；和(b)使所述三芳基二醛与以下物质之一接触(i)与氨基胍和碱在极性质子溶剂中接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的双腙三芳基化合物；和(ii)与2-肼基-2-咪唑啉和碱在极性质子溶剂中接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的双腙三芳基化合物。
实施例引入以下实施例为本领域普通技术人员实施本发明的代表性实施方案提供指导。根据本发明的公开内容和本领域的一般技术水平，本领域技术人员能够理解，以下实施例仅仅是用于例证，在不偏离本发明范围的前提下可以采用多种改变、修改和替代。
方法和材料使用Thomas-Hoover(Uni-Melt)毛细管熔点仪(Thomas Scientific，Swedesboro，New Jersey，United States of America)记录熔点，并且熔点是未校正的。在硅胶60F254预涂布的三氧化二铝板上进行TLC分析，并在紫外光下检测。采用Varian GX400或Varian Unity Plus 300波谱仪(Varian，Inc.，Palo Alto，Califomia，United States of America)记录1H和13C NMR，并且化学位移(δ)以相对于作为内标的TMS的ppm表示。用VG analytical 70-SE波谱仪(VG Analytical，Ltd.，Manchester，UnitedKingdom)记录质谱。元素分析得自Atlantic Microlab Inc.(Norcross，Georgia，United States of America)，并且在理论值的±0.4之内。作为盐报告的化合物常通过水和/或乙醇溶解而正确分析部分摩尔数(fractional moles)。在各例中，质子NMR显示所指明的溶剂的存在。Aldrich Chemical Co.(St.Louis，Missouri，United States of America)、Fisher Scientific(Fairlawn，New Jersey，United States of America)、Frontier Scientific(Logan，Utah，United States of America)或LancasterSynthesis，Inc.(Windham，New Hampshire，United States of America)。
实施例1 路线15-(4′-甲酰基联苯-4-基)-呋喃-2-甲醛(1).在氮气氛下，向5-(4-溴苯基)-呋喃-2-甲醛(5mmol)和四(三苯基膦)钯(200mg)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入5mL 2M Na2CO3水溶液，接着加入在5mL甲醇中的4-甲酰基苯基硼酸(6mmol)。将剧烈搅拌的混合物加热至80℃，保持12h。蒸发溶剂，使沉淀在二氯甲烷(200mL)和含3mL浓氨水的2M Na2CO3水溶液(15mL)之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，然后减压浓缩至干，得到1，收率为85％；mp 173-174℃(SiO2，己烷/EtOAc，70∶30)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(d，J＝3.6Hz，1H)，7.93-8.01(m，8H)，9.64(s，1H)，10.07(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ192.7，177.9，157.6，151.8，144.6，139.6，135.3，130.2，128.6，127.9，127.3，125.7，109.5。MS(ESI)m/e(rel.int.)276(M+，100)，247(5)，219(25)，189(25)。C18H12O3的分析计算值C％78.24，H％4.37；实测值C％77.99，H％4.44。
5-(4′-氰基联苯-4-基)-呋喃-2-腈(2).向1(2mmol)在10mL甲醇中的搅拌溶液中缓慢加入盐酸羟胺(4mmol)和碳酸钠(4mmol)的水溶液(8mL)。使反应混合物回流6h。蒸发溶剂，使沉淀在水和乙酸乙酯(150mL)之间分配，干燥有机层(Na2SO4)，然后减压浓缩至干。使粗肟在乙酸酐(8mL)中回流4h。将反应混合物缓慢倾入冰水中，过滤沉淀并用水洗涤，得到2，收率为89％；mp 216-218℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.88-7.96(m，8H)。13C NMR((DMSO-d6)δ157.4，143.4，138.9，132.9，128.3，127.8，127.5，125.8，125.4，124.3，118.7，112.0，110.4，108.3。MS(ESI)m/e(rel.int.)270(M+，100)，241(5)，214(10)。C18H10N2O的分析计算值C％79.99，H％3.73；实测值C％79.85，H％3.91。
N-羟基-5-[4′-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒(3).将盐酸羟胺(1.83g，26.3mmol，10equiv)在无水DMSO(30mL)中的混合物冷却至5℃，然后分批加入叔丁醇钾(2.95g，26.3mmol，10equiv)。向混合物中加入二腈2(2.6mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰/水中，此时形成双偕胺肟的白色沉淀。过滤收集产物并用水洗涤，得到3(游离碱)，收率为92％；mp 229-230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.87(s，4H)，6.85(d，J＝3.6Hz，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，7.71-7.87(m，8H)，9.70(s，2H)。
3盐酸盐.mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)7.38(d，J＝3.9Hz，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，9.14(br s，4H)，11.36(br s，2H)，13.19(br s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ158.7，158.5，148.7，143.5，138.8，138.4，128.6，128.5，127.4，126.9，125.5，124.6，119.2，108.8。MS(ESI)m/e(rel.int.)337(M+，65)，322(50)，307(100)，272(40)。C18H16N4O3-2.0HCl的分析计算值C％52.82，H％4.43，N％13.68；实测值C％52.60，H％4.45，N％13.30。
N-甲氧基-5-[4′-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒(4).向偕胺肟3(1mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液中加入LiOH·H2O(6mmol，在3mL H2O中)，接着加入硫酸二甲酯(5mmol)。将反应物搅拌过夜，此后将其倾入冰/水中，过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到期望的化合物，收率为92％；mp 214-215℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，6H)，6.12(d，J＝3.6Hz，1H)，6.17(d，J＝3.6Hz，1H)，7.76-8.00(m，8H)。
4盐酸盐.mp 194-196℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ3.88(s，6H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.77-8.13(m，8H)。C20H20N4O3-2.0HCl的分析计算值C％54.92，H％5.07，N％10.97；实测值C％54.88，H％5.29，N％10.99。
5-(4′-脒基联苯-4-基)-呋喃-2-甲脒乙酸盐(5).向3(1mmol)在冰乙酸(10mL)中的溶液中缓慢加入乙酸酐(0.35mL)。搅拌过夜后，TLC表明原料完全乙酰化，然后加入10％炭载钯(80mg)。在室温下，将混合物置于50psi的Parr氢化装置中，保持4h。将混合物过滤通过hyflo，并用水洗涤滤垫。减压蒸发滤液，收集沉淀并用乙醚洗涤，得到5，收率为71％，mp 236-238℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.78(s，2×CH3)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85-8.11(m，8H)。EIMS m/e(rel.int.)304(M+，20)，287(100)，270(50)，216(30)，190(10)。C18H16N4O的高分辨计算值ms 304.13241；实测值304.13201。C16H14N4O2-2.0AcOH-1.75H2O-0.25EtOH的分析计算值C％57.81，H％6.25，N％11.98；实测值C％58.18，H％5.90，N％11.56。
实施例2 路线24-(5-溴吡啶-2-基)-苯甲醛(6).通过采用2，5-二溴吡啶(1equiv.)和4-甲酰基苯基硼酸(1equiv.)使用关于1所述的相同方法。收率为71％，mp 120-121℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，2H)，8.80(d，J＝2.4Hz，1H)，10.08(s，1H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)262(M+，100)，232(30)，153(55)。C12H8BrNO的分析计算值C％54.99，H％3.08；实测值C％54.75，H％3.14。
5-[6-(4-甲酰基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲醛(7).向6(10mmol)在40mL无水1，4-二噁烷中的搅拌溶液中加入四-三苯基膦钯(400mg)，然后加入5-(二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基锡烷(10mmol)，并将反应混合物在100℃下回流24h。然后蒸发溶剂至干，得到深棕色残余物，将其悬浮于水中，并用CH2Cl2萃取。使有机层通过hyflo，干燥(Na2SO4)并减压浓缩至干，接着用2M HCl酸水解，得到7。收率为79％；mp 204-206℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.73(d，J＝3.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37-8.41(m，3H)，9.24(d，J＝2.1Hz，1H)，9.67(s，1H)，10.09(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ192.8，178.1，155.2，154.7，152.3，146.3，142.9，136.5，133.3，130.0，127.2，125.1，124.3，121.4，110.6。C17H11NO3的分析计算值C％73.63，H％3.99；实测值C％73.75，H％3.81。
5-[6-(4-氰基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-腈(8).从7开始，使用关于2所述的相同方法。收率为40％，mp 203-205℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.82(d，J＝3.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.35-8.37(m，3H)，9.21(d，J＝2.1Hz，1H)。C17H9N3O的分析计算值C％75.26，H％3.34；实测值C％75.44，H％3.54。
N-羟基-5-{6-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒(9).从8开始，使用关于3所述的相同方法。收率为90％；mp 194-195℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.89(s，2H)，5.95(s，2H)，6.90(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07-8.26(m，4H)，9.11(d，J＝2.1Hz，1H)，9.76(s，2H)。C17H15N5O3的分析计算值C％60.52，H％4.48；实测值C％60.73，H％4.22。
5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒乙酸盐(10).从9开始，使用关于5所述的相同方法。收率为57％，mp 239-241℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.93(s，3×CH3)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，7.42(d，J＝3.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.15-8.37(m，4H)，9.24(s，1H)。EIMS m/e(rel.int.)305(M++1，55)，289(10)，273(15)，237(100)。C17H16N5O的高分辨计算值ms 306.1354；实测值306.1349。C17H15N5O-3.0AcOH-2.4H2O的分析计算值C％52.25，H％6.02，N％13.25；实测值C％51.95，H％5.70，N％12.90。
实施例3 路线35-[4-(5-甲酰基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-甲醛(11).在氮气氛下，向5-溴呋喃-2-甲醛(10mmol)和四(三苯基膦)钯(400mg)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入10mL 2M Na2CO3水溶液，接着加入在6mL甲醇中的1，4-亚苯基双硼酸(5mmol)。将剧烈搅拌的混合物加热至80℃，保持12h。蒸发溶剂，使沉淀在二氯甲烷(300mL)和含5mL浓氨水的2M Na2CO3水溶液(15mL)之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，然后减压浓缩至干，得到11，收率为93％；mp 233-234℃(EtOH)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s，2H)，8.01(s，4H)，7.70(d，J＝3.6Hz，2H)，7.43(d，J＝3.6Hz，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)266(M+，100)，238(5)，209(25)。C16H10O4的分析计算值C％72.16；H％3.78；实测值C％72.41；H％3.93。
2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃(15).向1，4-二溴苯(5mmol)的搅拌溶液中加入四-三苯基膦钯(400mg)。将反应混合物搅拌15min，此后加入2-三丁基甲锡烷基呋喃(10mmol)，并将反应混合物在100℃下回流24h。然后蒸发溶剂至干，得到深棕色残余物，将其悬浮于水中，并用CH2Cl2萃取。使有机层通过hyflo，干燥(Na2SO4)并减压浓缩至干，得到15，收率为91％；mp 149-150℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.62(d，2H)，7.01(d，2H)，7.76-7.79(m，6H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)210(M+，100)，181(40)，153(30)。C14H10O2的分析计算值C％79.98；H％4.79；实测值C％80.12；H％4.59。
2-溴-5-[4-(5-溴呋喃-2-基)-苯基]-呋喃(16).向15(5mmol)在20mL DMF中的冰浴冷却的溶液中分批加入NBS(12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，此后将其倾入冰/水中。过滤收集形成的沉淀并用水洗涤，然后干燥，收率为85％；mp 155-157℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.74(d，J＝3.6Hz，2H)，7.10(d，J＝3.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝4.2，8.7Hz，4H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)366，368(M+，100∶30)，339(40)，259(45)。C14H8Br2O2的分析计算值C％45.69，H％2.19；实测值C％45.52，H％2.32。
5-[4-(5-氰基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-腈(12).
方法I从11开始，使用关于2所述的相同方法，得到12，收率为30％。
方法II向二溴化物16(6.25g，17mmol)在无水DMF(40mL)中的溶液中加入氰化亚铜(4.58g，51mmol)。将反应物加热回流24h，将其倾入冰/水中，向混合物中加入5mL浓氨溶液，然后用二氯甲烷(3×150mL)萃取之。干燥有机层(无水Na2SO4)并蒸发至干，得到12，收率为45％；mp 245-246℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(d，J＝3.6Hz，2H)，7.75(d，J＝3.6Hz，2H)，7.96(s，4H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)260(M+，100)，206(15)，177(25)。C16H8N2O2的分析计算值C％73.82，H％3.10；实测值C％73.50，H％3.34。
N-羟基-5-{4-[5-(N-羟基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒(13).从12开始，使用关于3所述的相同方法。收率为93％；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.88(br s，4H)，6.86(d，J＝3.6Hz，2H)，7.06(d，J＝3.6Hz，2H)，7.83(s，4H)，9.71(br s，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)326(M+，100)，311(15)，292(15)。C16H14N4O4的分析计算值C％58.89，H％4.32；实测值C％58.62，H％4.50。
5-{4-[5-脒基呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒乙酸盐(14).从13开始，使用关于4所述的相同方法。收率为73％，mp 228-230℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)1.90(s，3×CH3)，7.25(d，J＝3.3Hz，2H)，7.55(d，J＝3.3Hz，2H)，8.16(s，4H)。EIMS m/e(rel.int.)294(M+，35)，277(100)，260(50)，206(20)，177(10)。C16H14N4O2的高分辨计算值ms294.11168；实测值294.10975。C16H14N4O2-3.0AcOH-2.5H2O-0.5EtOH的分析计算值C％50.92，H％6.30，N％10.32；实测值C％50.94，H％6.00，N％9.96。
实施例4 路线44，4”-双-氰基[1，1’；4’，1”]三联苯(17).通过采用4-溴苄腈(2equiv.)和1，4-亚苯基双硼酸(1equiv.)使用关于1所述的相同方法，得到17，为白色固体，收率为73％；mp 299-300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝8.1，2.1Hz，4H)，7.94-7.96(m，8H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)280(M+，100)。C20H12N2的分析计算值C％85.69，H％4.31；实测值C％85.41，H％4.52。
三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒(18).从17开始，使用关于3所述的相同方法，得到18(游离碱)，收率为68％；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.67(br s，4H)，7.71-7.79(m，12H)，9.60(br s，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)347(M++1，40)，279(100)。
18的盐酸盐如下制备将游离碱悬浮于无水乙醇中，在冰浴(5℃)中冷却混合物，并通入HCl气体约10min；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(dd，J＝8.1，2.1Hz，4H)，7.64(br s，8H)，7.77-7.80(m，8H)，10.21(br s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ156.1，138.3，137.3，134.9，127.7，127.1，124.7。C20H18N4O2-2.0HCl-0.25H2O-0.25C2H5OH的分析计算值C％56.56，H％5.12，N％12.55；实测值C％56.56，H％5.09，N％12.87。
三联苯-4，4”-双-N-乙酰氧基甲脒(19).将二偕胺肟18(0.60g，1.73mmol)溶解在冰乙酸(17.3mL)中，然后滴加乙酸酐(0.61mL)。将反应物在室温下搅拌过夜后，将混合物倾入冰/水中，过滤收集形成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到19，收率为89％；mp 293-295℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，6H)，6.87(br s，4H)，7.82-7.84(m，12H)。13C NMR(DMSO-d6)δ168.4，156.0，141.2，138.6，130.7，127.3，126.4，19.8。C24H22N4O4-0.5CH3CO2H的分析计算值C％65.20，H％5.25；实测值C％65.10，H％4.99。
三联苯-4，4”-双甲脒乙酸盐(20).从19开始，使用关于5所述的相同方法；mp＞300℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.78(s，2×CH3)，7.52-7.54(m，4H)，7.58-7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76-7.79(m，4H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)315(M++1，33)，158(100)，121(40)。C24H22N4O4-2.0CH3CO2H-0.5H2O的分析计算值C％64.99，H％6.13，N％12.63；实测值C％64.97，H％6.01，N％12.60。
三联苯-4，4”-双-N-甲氧基甲脒(21).从18开始，使用关于4所述的相同方法，得到21的游离碱，收率为72％；mp 270-272℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，6H)，6.10(br s，4H)，7.75-7.80(m，12H)。
21的盐酸盐，mp 240-242℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，6H)，7.95-7.90(m，12H)，8.45(br s，4H)。C20H18N4O2-2.0HCl的分析计算值C％59.07，H％5.41，N％12.52；实测值C％59.54，H％5.44，N％12.10。
实施例5 路线52’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-腈(22a).采用与17的制备所用相同的方法，使用2，5-二溴-1-氟苯(3.50g，13.78mmol)和对氰基苯基硼酸(4.45g，30.32mmol)进行Suzuki偶联反应，得到目标双-氰基衍生物，收率为89％，mp 289-291℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.72-7.83(m，5H)，7.90-7.99(m，6H)。C20H11N2的分析计算值C％80.52，H％3.71；实测值C％80.24，H％3.95。
2’-氟-[1，1’；4’，1]三联苯-4，4”-双脒盐酸盐(23a).用三甲基甲硅烷基氨基化锂(在THF中的2％溶液，3.67mmol)处理悬浮于新蒸馏的THF(5mL)中的二腈22a(0.5g，1.67mmol)，并将反应物搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至0℃，加入4当量6N HCl饱和的乙醇(100mL)，此时开始形成沉淀。使反应进行过夜，此后用乙醚稀释之，并过滤形成的固体，得到二脒盐；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.72-7.89(m，5H)，7.97-8.07(m，6H)，9.34(br s，4H)，9.54(br s，4H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)333(M+，100)，316(23)，299(27)。C20H11N2-2.0HCl-0.5H2O的分析计算值C％57.35，H％4.93，N％13.37；实测值C％57.54，H％4.88，H％13.35。
2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒(24a).从22a开始，使用关于3的制备所述的相同方法。收率为96％，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.83(br s，4H)，7.62-7.73(m，5H)，7.79-7.81(m，6H)，9.60(br s，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)364(M+，100)，183(42)。
24a盐酸盐mp 282-284℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.86(m，9H)，8.02-8.05(m，2H)，9.10(br s，4H)，11.31(br s，2H)。C20H17FN4O2-2.0HCl-0.75H2O的分析计算值C％53.82，H％4.51，N％12.55；实测值C％53.88，H％4.43，N％12.29。
2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲氧基甲脒(25a).从24a开始，采用关于4所述的相同方法制备目标化合物，收率为74％；mp 172-174℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H)，6.11(br s，4H)，7.60-7.78(m，11H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)393(M+，100)，197(28)。
25a盐酸盐mp 250-252℃。C22H21FN4O2-2.0HCl-0.25H2O-0.25C2H5OH的分析计算值C％56.14，H％5.23，N％11.63；实测值C％56.13，H％4.93，N％11.43。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-腈(22b).使用1，4-二溴-2-三氟甲基苯(3.33g，10mmol)和对氰基苯基硼酸(3.23g，22mmol)，按照与22a所采用相同的合成方法，得到二腈，为白色固体(87％)；mp 181-183℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.58(m，3H)，7.94-8.02(m，6H)，8.04-8.16(m，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)298(M+，100)，149(62)，122(42)。C21H11F3N2的分析计算值C％72.41，H％3.18；实测值C％72.68，H％3.34。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双脒盐酸盐(23b).按照23a所用的方法制备该脒；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.64(m，3H)，7.96(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，8.02(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，8.10(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，8.18(dd，J＝1.5，8.1Hz，2H)，9.36(br s，4H)，9.57(br s，4H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)383(M+，23)，192(100)。C21H17F3N4-2.0HCl-0.5H2O-0.1C2H5OH的分析计算值C％54.30，H％4.42，N％11.94；实测值C％54.11，H％4.24，N％11.66。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒(24b).从22b开始，使用关于3的制备所述的相同方法。收率为94％；mp204-206℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.96(br s，4H)，7.37(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，7.80-7.82(m，4H)，8.03-8.07(m，2H)，9.76(br s，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)415(M+，26)，208(100)。
24b盐酸盐mp 229-231℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.61(m，3H)，7.84-7.92(m，4H)，8.07(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，8.14-8.18(m，2H)，9.11(br s，4H)，11.35(br s，2H)。C21H17N4O2-2.0HCl-1.25H2O-0.25C2H5OH的分析计算值C％49.53，H％4.44，N％10.74；实测值C％49.55，H％4.40，N％10.55。
2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲氧基甲脒(25b).使用上述方法，用偕胺肟24b制备相应的甲氧肟(methoxime)，收率为72％；mp 186-188℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，6.14(br s，4H)，7.36(dd，J＝1.8，8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.80-7.82(m，4H)，8.03-8.07(m，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)443(M+，59)，222(100)。
25b盐酸盐mp 214-216℃。C23H21F3N4O2-2.0HCl-1.25H2O-0.5C2H5OH的分析计算值C％51.39，H％5.12，N％9.98；实测值C％51.54，H％4.84，N％9.94。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-腈(22c).使2，5-二溴吡啶和对氰基苯基硼酸在上述Suzuki偶联条件下反应，得到目标二腈，通过柱色谱法(EtOAc∶己烷，80∶20)纯化之，收率为84％；mp 270-272℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.97-8.00(m，4H)，8.05(dd，J＝1.8，8.4Hz，2H)，8.25(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，8.33-8.38(m，3H)，9.13(d，J＝1.8Hz，1H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)281(M+，100)。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双甲脒乙酸盐(23c).从化合物24c开始，如关于化合物5和10所述在两个连续步骤中合成该脒，首先通过酰化偕胺肟得到乙酰肟(acetoxime)中间体，接着直接还原水解；mp 273-275℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ1.70(s，2.8×CH3)，7.84-7.89(m，4H)，8.06-8.25(m，6H)，8.95(s，1H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)316(M+，100)，158(98)。13H NMR(D2O/DMSO-d6，盐酸盐)δ165.9，154.8，148.4，143.5，142.2，136.5，134.2，129.3，129.0，128.5，127.9，127.8，127.7，122.0。C19H17N5-2.8CH3CO2H-0.75H2O的分析计算值C％59.44，H％6.02，N％14.09；实测值C％59.27，H％5.92，N％14.16。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒(24c).使用标准方法，从相应的双-腈得到该双-偕胺肟，收率为97％；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.89(br s，4H)，7.79-7.81(m，6H)，8.08-8.23(m，4H)，9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，9.74(br s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ154.3，150.4，150.3，147.2，138.3，136.8，134.6，133.7，133.4，132.8，126.1，125.9，125.8，125.5，119.9。MS(ESI)m/e(rel.int.)348(M+，52)，174(100)。
24c盐酸盐mp 292-294℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.91(dd，J＝1.8，7.8Hz，4H)，8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36-8.40(m，3H)，9.15(d，J＝1.8Hz，1H)，9.21(br s，4H)，11.42(br s，2H)。C19H17N5O2-3.0HCl-1.0H2O-0.3C2H5OH的分析计算值C％48.18，H％4.90，N％14.33；实测值C％48.18，H％4.74，N％14.18。
苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒(25c).使用标准方法，用双-偕胺肟制备目标化合物，收率为89％；mp 245-247℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H)，6.13(br s，4H)，7.78-7.84(m，6H)，8.08-8.23(m，4H)，9.03(d，J＝2.4Hz，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ154.3，150.6，150.5，147.5，138.8，137.4，134.9，133.5，133.0，132.2，126.4，126.3，126.1，126.0，120.2，60.6。MS(ESI)m/e(rel.int.)376(M+，100)。
25c盐酸盐mp 241-242℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，6H)，7.94(dd，J＝1.8，8.7Hz，4H)，8.05(dd，J＝1.8，8.7Hz，2H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，8.34-8.41(m，3H)，9.14(d，J＝2.4Hz，1H)。C21H21N5O2-3.0HCl-1.75H2O-0.5C2H5OH的分析计算值C％48.88，H％5.69，N％12.98；实测值C％48.99，H％5.56，N％12.75。
实施例6 路线62，5-双(4’-氰基苯基)-嘧啶(26).使2-氯-5-溴嘧啶和对氰基苯基硼酸在上述Suzuki偶联条件下反应，得到目标二腈。收率为91％，mp 305-306.5℃(DMF)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.98-8.07(m，6H)，8.58(s，2H)，9.34(s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ161.1，155.5，140.4，137.8，132.6，132.3，129.9，128.0，127.4，118.06，118.00，113.0，111.3。MS(ESI)m/e(rel.int.)282(M+，100)，141(10)，127(80)。
2，5-双(4’-脒基苯基)-嘧啶(27).从26开始，使用关于23a的制备所述的相同方法。收率为86％，mp＞300℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ7.91-8.00(m，6H)，8.54(s，2H)，9.26(s，2H)。13CNMR(D2O/DMSO-d6)δ166.09，166.00，162.4，156.3，142.0，139.3，131.1，130.3，129.4，129.0，128.5，128.0，122.2。MS(ESI)m/e(rel.int.)317(M++1，100)，159(45)。C18H16N6-3.0HCl-0.25H2O)的分析计算值C％50.24，H％4.57，N％19.53；实测值C％50.33，H％4.80，N％19.47。
2，5-双[4’-(N-羟基脒基)苯基]-嘧啶(28).从26开始，使用关于3的制备所述的相同方法。收率为97％，mp 290-292℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.71(s，4H)，7.84-7.87(m，6H)，8.42(s，2H)，9.23(s，2H)，9.58(s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ161.6，154.7，150.2，150.1，136.9，135.2，133.7，133.4，130.2，127.0，126.0，125.8，125.3。MS(ESI)m/e(rel.int.)349(M++1，100)，332(15)，315(10)，282(60)。
2，5-双[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶(29).从28开始，使用关于4的制备所述的相同方法。游离碱收率为64％，mp 217-218℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，6H)，6.19(s，4H)，7.83-7.88(m，6H)，8.43(s，2H)，9.28(s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ161.6，155.0，150.5，150.4，137.4，134.5，134.3，132.6，130.3，127.2，126.3，126.2，125.9，60.5。MS(ESI)m/e(rel.int.)377(M++1，100)，347(30)，330(25)。
29盐酸盐mp 242-243℃。C20H20N6O2-2.6HCl-0.75C2H5OH)的分析计算值C％51.18，H％5.37，N％16.66；实测值C％51.35，H％5.46，N％16.44。
实施例7 路线71，4-双(5’-氰基吡啶-2’-基)亚苯基(30).通过采用6-氯烟腈(2equiv.)和1，4-亚苯基双硼酸(1equiv.)使用关于1所述的相同方法，得到30，收率为94％，mp＞300℃(DMF)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.10-8.40(m，8H)，9.18(s，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)282(M+，100)，254(10)，179(20)。
1，4-双(5’-脒基吡啶-2’-基)-亚苯基(31).从30开始，使用关于23a的制备所述的相同方法。收率为90％，mp＞300℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ8.42(m，8H)，9.15(s，2H)。13C NMR(D2O/DMSO-d6)δ164.5，160.3，149.1，139.3，138.0，128.5，123.6，121.3。MS(ESI)m/e(rel.int.)317(M++1，100)，300(70)，283(50)，273(15)，246(35)。C18H16N6-4.0HCl)的分析计算值C％46.77，H％4.36，N％18.18；实测值C％46.98，H％4.55，N％17.89。
1，4-双[5’-(N-羟基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基(32).从30开始，使用关于3的制备所述的相同方法。收率为96％，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.88(s，4H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，8.13(d，J＝8.1Hz，2H)，8.23-8.36(m，4H)，8.99(s，2H)，9.75(s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ155.3，148.7，146.4，138.6，133.6，127.6，126.6，119.3。MS(ESI)m/e(rel.int.)349(M++1，100)，334(30)，282(20)。
1，4-双[5’-(N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基(33).从32开始，使用关于4的制备所述的相同方法。游离碱收率为70％，mp 218-219℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(s，6H)，6.29(s，4H)，8.05-8.15(m，4H)，8.26(s，4H)，8.95(s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ155.7，149.0，146.8，138.7，134.3，127.1，126.9，119.7，60.8。MS(ESI)m/e(rel.int.)377(M++1，100)，330(10)，189(25)。
33的盐酸盐.mp 251-253℃。C20H20N6O2-4.0HCl-2.0H2O-0.2C2H5OH)的分析计算值C％43.17，H％5.18，N％14.80；实测值C％43.32，H％5.04，N％14.42。
实施例8 路线8
2-(4’-氰基苯基)-5-(4”-氰基苄基)吡啶(34a).使2-氯-5-(氯甲基)-吡啶(1equiv.)和对氰基苯基硼酸(2equiv.)在上述Suzuki偶联条件下反应，得到目标二腈34a。收率为83％，mp 187-187.5℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.13(s，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74-7.79(m，3H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21-8.24(m，2H)，8.65(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ152.2，150.0，146.2，142.5，137.6，135.8，132.7，132.5，129.7，127.0，121.0，118.7，111.2，109.2，37.5。MS(ESI)m/e(rel.int.)296(M++1，100)。
2-[4-(N-羟基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羟基脒基)苄基]吡啶(35a).从34a开始，使用关于3的制备所述的相同方法。收率为99％，mp205-206℃。1H NMR(DMSO-d6)δ4.01(s，2H)，5.77(s，2H)，5.85(s，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68-7.78(m，3H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，9.57(s，1H)，9.71(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ153.4，150.7，150.5，149.6，141.3，138.8，137.2，135.6，133.5，131.3，128.4，126.0，125.7，125.6，120.0，37.4。MS(ESI)m/e(rel.int.)362(M++1，60)，181(100)。
2-(4’-脒基苯基)-5-(4”-脒基苄基)吡啶乙酸盐(36a).从35a开始，使用关于5的制备所述的相同方法。收率为80％，mp 258-259℃。1HNMR(D2O/DMSO-d6)δ1.80(s，3×CH3)，4.12(s，2H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.72-7.78(m，3H)，7.87-7.98(m，3H)，8.18(d，J＝7.8Hz，2H)，8.64(s，1H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)330(M++1，50)，165(100)。C20H19N5-3.0CH3CO2H-0.45H2O)的分析计算值C％60.32，H％6.21，N％13.53；实测值C％59.96，H％6.24，N％13.92。
1-(4’-氰基苯基)-4-(4”-氰基苄基)亚苯基(34b).使1-氯-4-(氯甲基)苯(1equiv.)和对氰基苯基硼酸(2equiv.)在上述Suzuki偶联条件下反应，得到目标二腈34b。
1-[4-(N-羟基脒基)苯基]-4-[4”-(N-羟基脒基)苄基]亚苯基(35b).从34b开始，使用关于3的制备所述的相同方法。
1-(4’-脒基苯基)-4-(4”-脒基苄基)亚苯基乙酸盐(36b).从35b开始，使用关于5的制备所述的相同方法。
实施例9 路线9苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-腈(37a).通过使用标准条件的1，4-二溴萘和对氰基苯基硼酸的偶联制备双-氰基化合物。用正丁醇将粗反应产物重结晶，得到二腈37a，收率为73％；mp 239-240℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.56-7.59(m，4H)，7.73(d，J＝8.1Hz，4H)，7.79-7.82(m，2H)，8.01-8.03(d，J＝8.1Hz，4H)。13C NMR(DMSO-d6)δ144.3，138.0，132.0，130.4，126.5，127.4，126.2，125.1，118.2，110.2。MS(ESI)m/e(rel.int.)330(M+，100)。C24H14N2的分析计算值C％87.24，H％4.27；实测值C％87.41，H％4.07。
苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双脒(38a).从37a开始，使用关于23a的制备所述的相同方法。mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.75(br s，6H)，7.51-7.57(m，8H)，7.85-7.88(m，2H)，7.94(dd，J＝1.8，8.4Hz，4H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)365(M+，32)，183(100)。C24H20N4-2.0HCl-0.25H2O的分析计算值C％65.23，H％5.13，N％12.76；实测值C％65.31，H％5.19，N％12.52。
苯基[1，1’]萘基-[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒(39).从37a开始，使用关于3的制备所述的相同方法。收率为94％；mp 216-217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.90(br s，4H)，7.51-7.54(m，10H)，7.83-7.90(m，4H)，9.72(br s，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)397(M+，64)，199(100)。
39盐酸盐mp 175-176℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.57-7.60(m，4H)，7.74-7.83(m，6H)，7.94-7.96(m，4H)，9.18(br s，4H)，11.40(br s，2H)，13.18(br s，2H)。C24H20N4O2-2.0HCl-0.75H2O-1.0C2H5OH的分析计算值C％59.03，H％5.62，N％10.59；实测值C％58.95，H％5.37，N％10.49。
苯基[1，1’]萘基-[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒(40).从39开始，使用关于4的制备所述的相同方法。收率为85％；mp 198-200℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(s，6H)，6.16(s，4H)，7.51-7.54(m，8H)，7.81-7.89(m，6H)。13C NMR(DMSO-d6)δ150.9，140.9，138.8，131.8，131.1，129.7，126.5，126.0，125.8，60.7。MS(ESI)m/e(rel.int.)425(M+，100)。
40盐酸盐mp 226-228℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，6H)，7.56-7.59(m，4H)，7.70(dd，J＝1.8，8.7Hz，4H)，7.80-7.84(m，2H)，7.96(dd，J＝1.8，8.7Hz，4H)，8.62(br s，4H)。C26H24N4O2-2.0HCl-0.5C2H5OH的分析计算值C％62.30，H％5.61，N％10.76；实测值C％62.15，H％5.44，N％10.54。
苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-双-腈(37b).从2，6-二溴萘开始，采用与在37a的制备中所用相同的方法，得到该二腈，收率为79％；mp 270-272℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.93-7.96(m，6H)，8.03-8.05(m，4H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37(3，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)330(M+，100)。C24H14N2的分析计算值C％87.24，H％4.27；实测值C％86.98，H％4.53。
苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-双脒(38b).从37b开始，使用关于23a的制备所述的相同方法，得到目标化合物；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.99-8.03(m，6H)，8.11-8.19(m，6H)，8.46(s，2H)，9.22(br s，4H)，9.48(br s，4H)。MS(ESI)m/e(rel.ab.)365(M+，100)，331(24)。C24H20N4-2.0HCl-0.75H2O-0.3C2H5OH的分析计算值C 63.58，H5.48，N 12.05；实测值C 73.70，H 5.16，N 11.75。
实施例10 路线105-[4’-(亚肼基)-联苯-4-基]-呋喃-2-腙(43a).将化合物1(1mmol)、氨基胍盐酸盐(4mmol)和三乙胺(4mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物加热回流过夜。过滤形成的沉淀，用水洗涤，干燥，得到43a，收率为66％，mp 294-295℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.00(br s，4H)，6.60(br s，4H)，6.84(d，J＝3.6Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)，7.67-7.86(m，8H)，7.93(s，1H)，8.10(s，1H)。
(43a盐酸盐)mp 276-278℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，7.26(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(br s，8H)，7.82-7.99(m，8H)，8.15(s，1H)，8.23(s，1H)，12.07(s，1H)，12.12(s，1H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)389(M++1，100)，333(20)，247(10)。C20H20N8O-2.0HCl-1.1H2O-0.5EtOH的分析计算值C％50.10，H％5.45，N％22.27；实测值C％50.30，H％5.17，N％21.90。
5-{4’-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-联苯-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙(44a).通过采用2-肼基-2-咪唑啉氢溴酸盐而非氨基胍盐酸盐使用关于43a的制备所述的相同方法。收率为93％，mp 299-301℃。1H NMR(DMSO-d6)δ6.50(br s，2H)，6.70(br s，1H)，6.74(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87(br s，1H)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，7.69-7.85(m，8H)，7.89(s，1H)，8.02(s，1H)。13C NMR；δ157.7，157.4，154.6，148.0，147.4，140.9，138.8，137.5，132.5，128.6，127.9，127.0，126.6，124.5，117.0，108.6，42.6。
(44a盐酸盐)mp 302-304℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.74(s，8H)，7.16(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85-7.95(m，8H)，8.25(s，1H)，8.33(s，1H)，8.67(br s，4H)，12.84(br s，1H)，12.90(br s，1H)。C24H24N8O-2.0HCl-1.5H2O的分析计算值C％53.33，H％5.40，N％20.73；实测值C％53.35，H％5.33，N％20.37。
5-[4-(2-亚肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙(43b).从7开始，使用关于43a的制备所述的相同方法。收率为83％，mp 253-255℃。1HNMR(DMSO-d6)δ5.65(br s，4H)，6.02(br s，4H)，6.79(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.04-8.14(m，5H)，9.07(s，1H)。
(43b盐酸盐)mp 242-244℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.83(br s，8H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.22-8.36(m，5H)，9.22(s，1H)，12.18(s，1H)，12.27(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ155.1，155.0，154.3，152.5，149.2，146.9，145.4，139.5，136.7，134.5，133.1，128.5，127.2，124.9，121.2，117.5，110.6，99.9。C19H19N9O-3.0HCl-1.5H2O-0.7EtOH的分析计算值C％43.90，H％5.27，N％22.58；实测值C％43.99，H％4.95，N％22.28。
5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙(44b).从7开始，使用关于44a的制备所述的相同方法。收率为88％，mp 281-283℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.42(s，8H)，6.58(br s，2H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.92(s，1H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.04-8.18(m，5H)，9.09(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ1166.0，165.5，152.6，149.9，144.7，143.8，137.6，137.1，134.0，131.2，126.6，126.2，124.5，119.9，116.5，111.0，109.5，42.3，41.7。
(44b盐酸盐)mp 300-302℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.78(s，8H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，7.41(d，J＝3.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19-8.35(m，6H)，8.71(br s，4H)，9.22(s，1H)，12.89(s，1H)，13.0(s，1H)。C23H21N9O-3.0HCl-3.0H2O-0.25EtOH的分析计算值C％45.94，H％5.17，N％20.51；实测值C％45.94，H％5.33，N％20.17。
5-(4-溴吡啶-2-基)-呋喃-2-甲醛(41).采用与25的制备所用相同的方法，使用2，5-二溴吡啶和(5-二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基-锡烷，接着用2M HCl酸水解。收率为58％；mp 105-106℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.42(d，J＝3.9Hz，1H)，7.69(d，J＝3.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.81(d，J＝2.1Hz，1H)，9.68(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ178.55，156.27，152.46，150.81，145.75，140.10，124.54，121.59，120.40，111.71。C10H6BrNO2的分析计算值C％47.65，H％2.39；实测值C％47.79，H％2.46。
5-[5-(4-甲酰基苯基)-吡啶-2-基]-呋喃-2-甲醛(42).通过采用化合物41(1equiv.)和4-甲酰基苯基硼酸(1equiv.)使用关于12所述的相同方法。收率为91％，mp 217-219℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.71(d，J＝3.6Hz，1H)，8.03-8.05(m，5H)，8.37(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，9.11(d，J＝1.8Hz，1H)，9.69(s，1H)，10.07(s，1H)。C17H11NO3的分析计算值C％73.63，H％3.99；实测值C％73.51，H％4.23。
5-{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙(44c).从42开始，使用关于44a的制备所述的相同方法。收率为75％，mp 262-264℃。
(44c盐酸盐)mp 260-262℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(s，8H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.92-8.05(m，5H)，8.32-8.35(m，3H)，8.74(br s，4H)，9.04(s，1H)，12.95(br s，2H)，13.08(br s，1H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)442(M++1，90)，332(100)，221(30)。C23H23N9O-3.0HCl-4.5H2O的分析计算值C％43.71，H％5.58，N％19.95；实测值C％43.50，H％5.42，N％20.07。
实施例11 路线115-(4-(2-亚肼基)-呋喃-5-基-苯基)-呋喃-2-腙(45).收率为89.7％，mp 273-275℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(s，2H)，7.78(s，4H)，7.07(d，J＝3.6Hz，2H)，6.77(d，J＝3.6Hz，2H)，5.95(br s，4H)，5.69(br s，4H)。13C NMR(DMSO-d6)δ159.7，152.6，151.6，133.8，128.8，123.9，111.7，108.3。
(45盐酸盐)mp 278-280℃。1H NMR(DMSO-d6)δ12.05(s，2H)，8.14(s，2H)，7.93(s，4H)，7.76(br s，8H)，7.27(d，J＝3.6Hz，2H)，7.18(d，J＝3.6Hz，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)379(M++1，100)，307(5)，190(70)。C18H18N8O2-2.0HCl-1.25H2O-0.7EtOH的分析计算值C％46.12，H％5.29，N％22.19；实测值C％45.90，H％4.95，N％21.90。
5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙(46).收率为90％，mp＞300℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.88(s，2H)，7.78(s，4H)，7.07(d，J＝3.6Hz，2H)，6.72(d，J＝3.6Hz，2H)，6.63(br s，2H)，6.56(br s，2H)，3.42(s，8H)。13CNMR(DMSO-d6)δ164.3，152.7，151.5，135.1，128.8，124.0，116.8，112.0，108.4，42.1。
(46盐酸盐)mp 294-296℃。1H NMR(DMSO-d6)δ12.87(s，2H)，8.69(br s，4H)，8.24(s，2H)，7.93(s，4H)，7.28(d，J＝3.6Hz，2H)，7.16(d，J＝3.6Hz，2H)，3.73(s，8H)。C22H22N8O2-2.0HCl-2.25H2O-0.75EtOH的分析计算值C％48.87，H％5.71，N％19.41；实测值C％48.72，H％5.36，N％19.19。
实施例12 路线124，4”-双(N’，N”-叔丁氧羰基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯(47).向4，4”-二氨基-[1，1’；4’，1”]三联苯(0.30g，1.15mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基硫代假脲(0.71g，2.4mmol)、三乙胺(0.74g，7.2mmol)，最后加入氯化汞(II)(0.73g，2.6mmol)。将悬浮液在室温下搅拌24h。将用CH2Cl2和Na2CO3溶液稀释的反应物过滤通过硅藻土(Celite)垫。用水(3×)洗涤有机层，接着用盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂至干后，将得到的残余物用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到乳白色固体，收率为79％；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.50，1.59(2s，36H)，7.56-7.70(m，12H)，10.39(br s，2H)，11.65(br s，2H)。C40H52N6O8的分析计算值C％64.49，H％7.03；实测值C％64.31，H％6.85。
4，4”-双胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯(48).将N’，N”-二-BOC胍(0.45g，0.60mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，用无水EtOH(15mL)稀释，并用无水HCl饱和经冷藏的溶液。然后将反应物在室温下搅拌3天(干燥管)，随时间过去产物开始形成沉淀。蒸发溶剂至干后，用乙醚将残余物洗涤多次，并在50-60℃下真空干燥过夜，得到双胍二盐酸盐的略带白色的黄色固体；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(dd，J＝1.5，8.4Hz，4H)，7.92(d，J＝1.2Hz，4H)，8.00(dd，J＝1.5，8.4Hz，4H)，9.09(br s，4H)，11.25(br s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ155.98，138.35，137.32，135.00，127.79，127.22，124.79。MS(ESI)m/e(rel.int.)344(M+，6)，173(100)。C20H20N6-2.0HCl-1.0H2O-0.2C2H5OH的分析计算值C％55.11，H％5.71，N％18.90；实测值C％55.39，H％5.50，N％18.71。
实施例13 路线134，4”-双(N’-乙氧羰基硫脲)-[1，1’；4’，1”]三联苯(49).向4，4”-二氨基-[1，1’；4’，1”]三联苯(0.50g，1.92mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入异硫氰酸根合甲酸乙酯(0.55g，4.22mmol)，将溶液在室温下搅拌24h。进行闪蒸色谱后，用己烷稀释反应物，收集并干燥形成的沉淀，得到双氨基甲酰硫脲，为白色固体，收率为89％；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.2Hz，6H)，4.22(q，J＝7.2Hz，4H)，7.70-7.79(m，12H)，11.29(br s，2H)，11.61(br s，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)522(M+，13)，344(100)，328(63)。C26H26N4O4S2的分析计算值C％59.75，H％5.01；实测值C％49.58，H％5.23。
4，4”-双(N’-乙氧羰基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯(50a).将氨基甲酰硫脲(0.80g，1.53mmol)、在二噁烷中的0.5M氨溶液(11.7mL，6.12mmol)和二异丙基乙胺(1.18g，9.18mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。加入EDCl(1.17g，6.12mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰/水中，真空过滤收集固体。最后，将氨基甲酰胍自EtOH结晶，收率为67％；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(t，J＝6.9Hz，6H)，3.98(q，J＝6.9Hz，4H)，7.53-7.71(m，16H)，9.05(br s，2H)。C26H28N6O4-0.2C2H5OH的分析计算值C％63.70，H％5.91，N％16.88；实测值C％63.66，H％5.71，N％16.65。
4，4”-双(N’-乙氧羰基-N”-甲基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯(50b).将氨基甲酰硫脲(1.00g，1.91mmol)、甲胺盐酸盐(0.51mL，7.65mmol)和二异丙基乙胺(1.48g，11.48mmol)在无水CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。加入EDCl(1.46g，7.65mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。用水(3×100mL)洗涤反应混合物，接着用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。将除去溶剂后留下的残余物自EtOH/水结晶，收率为82％；mp 297-299℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，J＝7.2Hz，6H)，3.32(s，6H)，3.95(q，J＝7.2Hz，4H)，7.45(br s，4H)，7.68-7.75(m，12H)。13C NMR(DMSO-d6)δ163.01，158.53，138.25，137.50，135.41，126.76，126.66，124.14，59.60，28.17，14.54。MS(ESI)m/e(rel.int.)517(M+，30)，259(100)。C28H32N4O4-0.25C2H5OH的分析计算值C％64.81，H％6.39，N％15.91；实测值C％64.84，H％6.20，N％15.82。
4，4”-双(N’-甲基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯(51a).将取代的胍(0.5g，0.96mmol)悬浮在EtOH(10mL)中。然后加入1N KOH(9.6mL，9.6mmol)，并将反应混合物保持在55-60℃的温度下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并过滤收集形成的固体，用水洗涤多次，并用EtOH水溶液重结晶，得到带褐色的白色固体，收率为75％；mp 243-244℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.67(s，6H)，5.35(br s，6H)，6.87(d，J＝8.4Hz，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，4H)，7.64(s，4H)。13C NMR(DMSO-d6)δ152.2，149.8，138.2，131.3，126.5，126.0，123.2，27.5。MS(ESI)m/e(rel.int.)373(M+，6)，187(100)。
51a盐酸盐.将游离碱溶解在无水EtOH(20mL)中，并在冰浴中冷却溶液。通入HCl气10min后，减压浓缩反应物，然后用乙醚稀释。过滤收集形成的沉淀；mp 211-214℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.83，2.85(2s，6H)，7.33(d，J＝8.4Hz，4H)，7.77-7.80(m，8H)，7.96(br s，4H)，10.02(br s，4H)。C22H24N6-2.0HCl-1.25H2O-0.3C2H5OH的分析计算值C％56.34，H％6.33，N％17.42；实测值C％56.69，H％6.07，N％17.05。
4，4”-双(N’-乙氧羰基-N”-异丙基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯(50c).通过采用异丙胺而不是甲胺使用关于50b的制备所述的相同方法。收率为89％；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.11-1.18(m，18H)，3.94(q，J＝7.2Hz，4H)，4.01-4.14(m，2H)，7.45(d，J＝7.8Hz，4H)，7.68-7.75(m，8H)，9.24(br s，4H)。13C NMR(DMSO-d6)δ163.40，157.15，138.22，137.49，135.21，126.72，126.57，123.95，59.58，42.40，22.54，14.53。MS(ESI)m/e(rel.int.)573(M+，17)，287(100)。C32H40N6O4的分析计算值C％67.11，H％7.03，N％14.67；实测值C％66.95，H％7.16，N％14.37。
4，4”-双(N’-异丙基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯(51b).从50c开始，使用关于51a的制备所述的相同方法。收率为73％；mp 246-247℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(d，J＝6.3Hz，18H)，3.81-3.89(m，2H)，5.38(br s，6H)，6.87(d，J＝8.4Hz，4H)，7.53(d，J＝8.4Hz，4H)，7.74(s，4H)。13C NMR(DMSO-d6)δ150.95，149.36，138.23，131.47，126.69，126.14，123.36，41.56，22.84。MS(ESI)m/e(rel.int.)429(M+，8)，215(100)。
51b盐酸盐.mp 275-277℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d，J＝6.6Hz，12H)，3.85-3.96(m，2H)，5.38(br s，6H)，7.31(d，J＝8.4Hz，4H)，7.77-7.80(m，8H)，8.13(br s，2H)，9.91(br s，2H)。C26H32N6-2.0HCl-1.5H2O-0.25C2H5OH的分析计算值C％58.93，H％7.18，N％15.56；实测值C％59.00，H％6.82，N％15.33。
实施例14 路线14
1，4-双(5’-硝基吡啶-2’-基)亚苯基(52).采用与17的制备所用相同的方法，使用2-氯-5-硝基吡啶(20mmol)和1，4-亚苯基双硼酸(10mmol)进行Suzuki偶联反应，得到目标化合物52，收率为90％，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.33-8.39(m，6H)，8.67(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，9.46(d，J＝2.1Hz，2H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)323(M++1，100)，307(80)，287(15)。
1，4-双(5’-氨基吡啶-2’-基)亚苯基(53).向52(10mmol)在EtOH/EtOAc(200mL，1∶1)中的溶液中加入10％炭载钯(1.2g)。在室温下，将混合物置于50psi的Parr氢化装置中，保持8h。将混合物过滤通过hyflo和滤垫。减压蒸发滤液，收集沉淀并用乙醚洗涤，得到53，收率为77％，mp＞250-251℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.46(br s，4H)，6.98(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(s，4H)，8.02(d，J＝2.4Hz，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ144.0，143.4，137.8，135.9，125.0，120.5，120.0。MS(ESI)m/e(rel.int.)263(M++1，100)。
1，4-双(5’-胍基吡啶-2’-基)亚苯基盐酸盐(55).从化合物54开始，采用与48的制备所用相同的方法。化合物54从化合物53开始通过关于47所述的相同方法制备。
55盐酸盐mp 271-273℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ8.15-8.25(m，8H)，8.62(s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ156.4，152.3，144.7，137.7，133.7，131.7，126.9，121.2。MS(ESI)m/e(rel.int.)347(M++1，20)，305(40)，288(5)，263(10)，174(100)。C18H18N8-4.0HCl-1.1H2O-1.0C2H5OH的分析计算值C％43.04，H％5.40，N％20.07；实测值C％43.03，H％5.00，N％19.78。
实施例15 路线151，4-双[5’-(N’-乙氧羰基硫脲基)-吡啶-2’-基]亚苯基(56).从53开始，使用关于49的制备所述的相同方法。收率为89％；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝6.9Hz，6H)，4.25(q，J＝6.9Hz，4H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16-8.21(m，6H)，8.80(s，2H)，11.12(br s，2H)，11.51(br s，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ179.3，153.0，152.4，145.4，138.1，133.9，132.6，126.4，119.3，61.7，13.6。MS(ESI)m/e(rel.int.)525(M+，20)，409(30)，241(45)，163(100)。
1，4-双{5’-[(N’-乙氧羰基-N”-异丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(57a).从56开始，使用关于50c的制备所述的相同方法。收率为64％；mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，J＝7.2Hz，6H)，1.20(d，J＝6Hz，12H)，3.95(q，J＝7.2Hz，4H)，4.03-4.14(m，2H)，7.86(s，2H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(s，4H)，8.64(s，2H)，9.20(br s，4H)。MS(ESI)m/e(rel.int.)575(M++1，100)，529(20)，503(5)。C30H38N8O4-0.5H2O的分析计算值C％61.73，H％6.73，N％19.19；实测值C％61.75，H％6.55，N％18.90。
1，4-双{5’-[(N’-异丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(58a).从57a开始，使用关于51a的制备所述的相同方法。收率为％59；mp 224-225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d，J＝6.9Hz，12H)，3.86-3.98(m，2H)，6.30(br s，6H)，7.37(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(s，4H)，8.25(d，J＝2.1Hz，2H)。13C NMR(DMSO-d6)δ182.9，152.3，148.3，144.7，138.1，130.5，125.7，119.7，42.0，22.4。MS(ESI)m/e(rel.int.)431(M++1，100)，372(5)，216(65)。
58a盐酸盐.mp 278-280℃。C24H30N8-4.0HCl-0.75H2O的分析计算值C％48.90，H％6.06，N％18.99；实测值C％49.15，H％6.09，N％18.62。
1，4-双{[5’-(N’-乙氧羰基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(57b).从56开始，使用关于50a的制备所述的相同方法。
1，4-双[5’-(胍基)-吡啶-2’-基]亚苯基(58b).从57b开始，使用关于51a的制备所述的相同方法。
1，4-双{5’-[(N’-乙氧羰基-N”-甲基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(57c).从56开始，使用关于50b的制备所述的相同方法。
1，4-双{5’-[(N’-甲基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基(58c).从57c开始，使用关于51a的制备所述的相同方法。
实施例16化合物61和64 路线16试剂和条件(i)双(三丁基锡)，Pd(PPh3)4，甲苯，120℃，4h；(ii)a)LiN(TMS)2，THF，r.t.，过夜；b)HCl(气体)，无水乙醇，r.t.，过夜；(iii)NH2OH·HCl，KO-t-Bu，DMSO；(iv)(CH3)2SO4，LiOH.
化合物59.使2，5-二溴吡啶和对氰基苯基硼酸在上述Suzuki偶联条件下反应。收率为70％，mp 174-175℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.90-8.03(m，3H)，8.14-8.24(m，3H)，8.80(s，1H)。13C NMRδ152.6，150.2，141.4，139.7，132.4，127.0，122.5，120.1，118.3，111.6。MS(m/z，rel.int.)259(M+，100)，179(70)，152(55)。
化合物60.从59开始，进行Stille均质偶联(homocoupling)。收率为77％，mp＞300℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，J＝8.1Hz，4H)，8.20-8.37(m，8H)，9.18(s，2H)。13C NMR；δ153.4，147.6，142.0，135.1，132.3，131.5，126.9，120.8，118.2，111.4.MS(m/z，rel.int.)；358(M+，100)，330(5)，256(10)，179(70)。
化合物61.使用LiN(TMS)2还原二腈60。使用LiN(TMS)2还原59的氰基。收率为81％，mp＞300℃。1H NMR(D2O/DMSO-d6)δ8.00(s，4H)，8.23-8.43(m，8H)，9.15(s，2H)。13C NMRδ165.8，154.3，147.7，142.9，136.8，132.3，129.0，128.6，127.8，122.3。MS(m/z，rel.int.)393(M++1，95)，376(8)，359(5)，197(100)。C24H20N6-4.0HCl-2.5H2O的计算值C，49.41；H，4.99；N，14.40；实测值C，49.18；H，4.67；N，14.22。
化合物62.在碱的存在下，使用羟胺将59的腈直接转化为偕胺肟。收率为87％，mp 179-180℃。1H NMR(DMSO-d6)δ5.87(s，2H)，7.75(d，J＝7.8Hz，2H)，7.92-8.09(m，4H)，8.73(s，1H)，9.73(s，1H)。13C NMR；δ154.2，150.4，150.2，139.7，137.7，134.1，126.1，125.7，122.0，119.2。MS(m/z，rel.int.)291(M+，90)，276(100)，259(50)。
化合物63.使用硫酸二甲酯将偕胺肟62甲基化。收率为68％，mp 158-159℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.76(s，3H)，6.13(s，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，7.96-8.14(m，4H)，8.76(s，1H)。13C NMRδ154.1，150.5，150.2，139.8，138.0，133.3，126.2，126.1，122.0，119.3，60.6。MS(m/z，rel.int.)305(M+，100)，290(4)，274(10)，259(85)。
化合物64.63的Stille均质偶联。游离碱收率为73％，mp232-233.5℃。1H NMR(DMSO-d6)δ3.77(s，6H)，6.13(s，4H)，7.82(d，J＝8.4Hz，4H)，8.13-8.20(m，6H)，8.33(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，9.14(d，J＝2.4Hz，2H)。13C NMR；δ154.7，150.6，147.6，138.7，135.1，133.2，131.1，126.2，126.1，120.3，60.66。MS(m/z，rel.int.)452(M+，100)，421(5)，405(50)，374(40)。
64盐mp 279-281℃。C26H24N6O2-4.0HCl-4.25H2O的计算值C，46.26；H，5.40；N，12.44；实测值C，46.09；H，5.10；N，12.11。
生物学结果









权利要求
1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)其中p和q各自独立地是0-8的整数；Ar1和Ar3独立地选自 其中A、Y和Z独立地选自N和CR4，并且其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；X选自O、S、NH和Se；每个m独立地是0-4的整数；每个s独立地是0-2的整数；每个R1、R2和R3独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；Ar2选自 其中A1、A2、A3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，并且其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；每个m独立地是0-4的整数；每个t独立地是0-6的整数；每个R5、R6、R8、R9和R10独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基；L1和L2选自 其中R11、R12、R13、R14、R15和R20各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R11和R12一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或者R11和R12一起是 其中u是1-4的整数，且R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，且R18和R19各自独立地选自H和烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar2是亚苯基，而式(I)的化合物具有以下结构
3.权利要求2的化合物，其中Ar1是亚苯基，且Ar3是呋喃基，而式(II)的化合物具有以下结构
4.权利要求2的化合物，其中Ar1和Ar3各自是呋喃基，而式(II)的化合物具有以下结构
5.权利要求2的化合物，其中Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(II)的化合物具有以下结构
6.权利要求2的化合物，其中Ar1和Ar3各自是 其中每个A和每个Y中至少一个是N，而其中式(II)的化合物具有以下结构
7.权利要求2的化合物，其中式(II)的化合物选自N-羟基-5-[4’-(N-羟基脒基)-联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒；N-甲氧基-5-[4’-(N-甲氧基脒基)-联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒；5-(4’-脒基联苯-4-基]-呋喃-2-甲脒；N-羟基-5-{4-[5-(N-羟基脒基)-呋喃-2-基]-苯基}-呋喃-2-甲脒；5-[4-(5-脒基呋喃-2-基)-苯基]-呋喃-2-甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-乙酰氧基甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲脒；[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-甲氧基甲脒；2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双脒；2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒；2’-氟-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲氧基甲脒；2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双脒；2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双-N-羟基甲脒；2’-三氟甲基-[1，1’；4’，1”]三联苯-4，4”-双甲氧基甲脒；1，4-双(5’-脒基吡啶-2’-基)-亚苯基；1，4-双[5’-N-羟基脒基吡啶-2’-基]]-亚苯基；1，4-双[5’-N-甲氧基脒基吡啶-2’-基)]-亚苯基；5-[4’-(亚肼基)-联苯-4-基]-呋喃-2-腙；5-{4’-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-联苯-4-基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；5-[4-(2-亚肼基)-呋喃-5-基-苯基]-呋喃-2-腙；5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-呋喃-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；4，4”-双胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯；4，4”-双(N’-甲基)-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯；4，4”-双(N’-异丙基-胍基-[1，1’；4’，1”]三联苯；1，4-双(5’-胍基吡啶-2’-基)亚苯基；1，4-双{5’-[(N’-异丙基)-胍基]-吡啶-2’-基}亚苯基；1，4-双[4-脒基苯基]-2，5-双[甲氧基]苯；1，4-双[5-(N-乙氧羰基胍基)吡啶-2-基]苯；1，4-双[5-(N-乙氧羰基-N’-甲基胍基)吡啶-2-基]苯；1，4-双[5-(N-甲基胍基)吡啶-2-基]苯；1-[4-脒基苯基]-4-[4-脒基苄基]苯；及其药学可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其中Ar2是 并且其中Z1、A1和Y1中至少一个是N，而式(I)的化合物具有以下结构
9.权利要求8的化合物，其中A1是N，而式(I)的化合物具有以下结构
10.权利要求9的化合物，其中Ar1是亚苯基，Ar3是呋喃基，而式(IIIa)的化合物具有以下结构
11.权利要求9的化合物，其中Ar1和Ar3各自是亚苯基，p是0，且q是1，而式(IIIa)的化合物具有以下结构
12.权利要求8的化合物，其中Y1是N，而式(III)的化合物具有以下结构
13.权利要求12的化合物，其中Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(IIIb)的化合物具有以下结构
14.权利要求12的化合物，其中Ar1是亚苯基，且Ar3是呋喃基，而式(IIIb)的化合物具有以下结构
15.权利要求8的化合物，其中Z1和Y1各自是N，而式(III)的化合物具有以下结构
16.权利要求15的化合物，其中Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(IIIc)的化合物具有以下结构
17.权利要求8的化合物，其中A1和Y1各自是N，而式(III)的化合物具有以下结构
18.权利要求8的化合物，其中式(III)的化合物选自N-羟基-5-{6-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-吡啶-3-基}-呋喃-2-甲脒；5-[6-(4-脒基苯基)-吡啶-3-基]-呋喃-2-甲脒；苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双甲脒；苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒；苯基[1，1’]吡啶基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒；2-[4-(N-羟基脒基)苯基]-5-[4”-(N-羟基脒基)-苄基]吡啶；2-(4-脒基苯基)-5-(4”-脒基苄基)吡啶；5-[4-(2-亚肼基)-吡啶-5-基-苯基]-呋喃-2-腙；5-{4-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-5-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；5-{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-亚肼基]-吡啶-2-基-苯基}-呋喃-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-腙；2，5-双(4’-脒基苯基)-嘧啶；2，5-双[4’-(N-羟基脒基)苯基]-嘧啶；2，5-双[4’-(N-甲氧基脒基)苯基]-嘧啶；3，6-双[4-脒基苯基]哒嗪；3，6-双[4-N-羟基脒基苯基]哒嗪；3，6-双[4-N-甲氧基脒基苯基]哒嗪；及其药学可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，其中Ar2是萘基，而式(I)的化合物具有以下结构
20.权利要求19的化合物，其中Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(IV)的化合物具有以下结构
21.权利要求20的化合物，其中所述萘基在1位和4位被取代，而式(IVa)的化合物具有以下结构
22.权利要求20的化合物，其中所述萘基在2位和6位被取代，而式(IVa)的化合物具有以下结构
23.权利要求20的化合物，其中式(IV)的化合物选自苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双脒；苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-羟基甲脒；苯基[1，1’]萘基[4’，1”]苯基-4，4”-双-N-甲氧基甲脒；苯基[1，2’]萘基[6’，1”]苯基-4，4”-双脒；及其药学可接受的盐。
24.权利要求1的化合物，其中Ar2是 而式(I)的化合物具有下式
25.权利要求24的化合物，其中A2和Y3各自是N，而式(V)的化合物具有下式
26.权利要求25的化合物，其中Ar1和Ar3各自是亚苯基，而式(Va)的化合物具有下式
27.权利要求1的化合物，其中L1和L2各自是
28.权利要求1的化合物，其中L1和L2各自是
29.权利要求1的化合物，其中L1和L2各自是
30.权利要求1的化合物，其中所述化合物是药学可接受的盐。
31.权利要求30的化合物，其中所述药学可接受的盐选自盐酸盐和乙酸盐。
32.一种药物制剂，其由以下成分组成(a)式(I)的化合物；和(b)药学可接受的载体。
33.一种治疗有治疗需要的个体中微生物感染的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)其中p和q各自独立地是0-8的整数；Ar1和Ar3独立地选自 其中A、Y和Z独立地选自N和CR4，并且其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；X选自O、S、NH和Se；每个m独立地是0-4的整数；每个s独立地是0-2的整数；每个R1、R2和R3独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；Ar2选自 其中A1、A2、A3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，并且其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；每个m独立地是0-4的整数；每个t独立地是0-6的整数；每个R5、R6、R8、R9和R10独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基；L1和L2选自 其中R11、R12、R13、R14、R15和R20各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R11和R12一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或者R11和R12一起是 其中u是1-4的整数，且R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，且R18和R19各自独立地选自H和烷基。
34.权利要求33的方法，其中将所述化合物以药学可接受的盐的形式给予。
35.权利要求34的方法，其中所述药学可接受的盐选自盐酸盐和乙酸盐。
36.权利要求33的方法，其中所述微生物感染选自布氏锥虫罗德西亚亚种(Trypanosoma brucei rhodesiense)感染、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)感染和杜氏利什曼原虫(Leishmania donovoni)感染。
37.式(I)的双阳离子三芳基化合物或其药学可接受的盐的制备方法L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)其中p和q各自独立地是0-8的整数；Ar1和Ar3独立地选自 其中A、Y和Z独立地选自N和CR4，并且其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；X选自O、S、NH和Se；每个m独立地是0-4的整数；每个s独立地是0-2的整数；每个R1、R2和R3独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；Ar2选自 其中A1、A2、A3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，并且其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；每个m独立地是0-4的整数；每个t独立地是0-6的整数；每个R5、R6、R8、R9和R10独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基；L1和L2选自 其中R11、R12、R13、R14、R15和R20各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R11和R12一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或者R11和R12一起是 其中u是1-4的整数，且R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，且R18和R19各自独立地选自H和烷基；所述方法包括(a)通过以下步骤之一形成三芳基二腈化合物(i)在钯催化剂和第一碱的存在下，使卤代芳基腈与1，4-亚苯基双硼酸于第一非质子溶剂中接触，形成三芳基二腈化合物；(ii)在钯催化剂和第一碱的存在下，使二卤代芳基化合物与对氰基苯基硼酸于第一非质子溶剂中接触，形成三芳基二腈化合物；(iii)使三芳基二醛化合物与盐酸羟胺接触，接着在乙酸酐中回流一段时间，形成三芳基二腈化合物；(iv)使三芳基二卤化物化合物与氰化亚铜于第一非质子溶剂中接触，形成三芳基二腈化合物；和(v)使卤代二芳基腈与钯催化剂和六正丁基二锡于第一非质子溶剂中接触；(b)使所述三芳基二腈化合物与以下物质之一接触(i)与盐酸羟胺和第二碱的混合物于第二非质子溶剂中接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的二偕胺肟三芳基化合物；和(ii)与三烷基甲硅烷基氨基化锂于第二非质子溶剂中接触，接着与强酸接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的二脒基化合物。
38.权利要求37的方法，其包括以下步骤之一(a)使所述式(I)的二偕胺肟三芳基化合物与金属氢氧化物水合物接触，接着与硫酸二烷基酯接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的二烷氧基脒基三芳基化合物；(b)使所述式(I)的二偕胺肟三芳基化合物与乙酸和乙酸酐接触，接着与氢和炭载钯催化剂接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的二脒基三芳基化合物；和(c)将所述式(I)的二偕胺肟三芳基化合物溶解在冰乙酸中并加入乙酸酐，形成式(I)的二乙酰氧基脒基三芳基化合物。
39.权利要求37的方法，其包括通过以下步骤之一形成三芳基二醛化合物(a)在钯催化剂和第三碱的存在下，使4-甲酰基苯基硼酸与5-(卤代芳基)-呋喃-2-甲醛接触，形成三芳基二醛化合物；(b)在钯催化剂和第三碱的存在下，使4-甲酰基苯基硼酸与二卤代芳基化合物接触，形成卤代二芳基醛，接着使所述卤代二芳基醛与钯催化剂和5-(二乙氧基甲基-呋喃-2-基)三甲基锡烷接触，形成三芳基二醛化合物；(c)在钯催化剂和第三碱的存在下，使5-卤代呋喃-2-甲醛与1，4-亚苯基双硼酸接触，形成三芳基二醛化合物；和(d)使二卤代芳基化合物与(5-二乙氧基甲基-呋喃-2-基)-三甲基锡烷与钯催化剂接触，接着与强酸接触，形成2-卤代芳基-5-甲酰基呋喃，接着在第二钯催化剂和第三碱的存在下，使所述2-卤代芳基-5-甲酰基呋喃与4-甲酰基苯基硼酸接触，形成三芳基二醛化合物。
40.权利要求37的方法，其包括通过以下步骤形成三芳基二卤化物化合物(a)在钯催化剂的存在下，使1，4-二溴苯与2-三丁基甲锡烷基呋喃接触，形成2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃；和(b)使2-(4-呋喃-2-基-苯基)-呋喃与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)于第三非质子溶剂中接触，形成二溴化物。
41.权利要求37的方法，其中所述卤代芳基腈选自4-溴苄腈和6-氯烟腈。
42.权利要求37的方法，其中所述二卤代芳基化合物选自2，5-二溴-1-氟苯、1，4-二溴-2-三氟甲基苯、2，5-二溴吡啶、2-氯-5-溴嘧啶、2-氯-5-(氯甲基)吡啶)、1，4-二溴萘和2，6-二溴萘。
43.式(I)的双阳离子三芳基化合物或其药学可接受的盐的制备方法，L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)其中p和q各自独立地是0-8的整数；Ar1和Ar3独立地选自 其中A、Y和Z独立地选自N和CR4，并且其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；X选自O、S、NH和Se；每个m独立地是0-4的整数；每个s独立地是0-2的整数；每个R1、R2和R3独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；Ar2选自 其中A1、A2、A3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，并且其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；每个m独立地是0-4的整数；每个t独立地是0-6的整数；每个R5、R6、R8、R9和R10独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基；L1和L2选自 其中R11、R12、R13、R14、R15和R20各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R11和R12一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或者R11和R12一起是 其中u是1-4的整数，且R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，且R18和R19各自独立地选自H和烷基；所述方法包括(a)提供三芳基二胺；(b)使所述三芳基二胺与以下物质之一接触(i)与1，3-双(叔丁氧羰基)-2-甲基硫代假脲和叔胺的混合物接触，接着与氯化汞(II)接触；和(ii)与异硫氰酸根合甲酸乙酯、伯胺、水溶性碳二亚胺和叔胺接触；形成双(烷氧羰基)-胍基三芳基化合物；和(c)使所述双(烷氧羰基)-胍基三芳基化合物与酸和氢氧化物之一接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的双胍基三芳基化合物。
44.权利要求43的方法，其中所述三芳基二胺如下形成(a)在钯催化剂和碱的存在下，使卤代硝基芳基化合物与1，4-亚苯基双硼酸接触，形成二硝基三芳基化合物；和(b)使所述二硝基三芳基化合物与炭载钯催化剂和氢接触，形成所述三芳基二胺。
45.式(I)的双阳离子三芳基化合物或其药学可接受的盐的制备方法，L1-Ar1-(CH2)p-Ar2-(CH2)q-Ar3-L2(I)其中p和q各自独立地是0-8的整数；Ar1和Ar3独立地选自 其中A、Y和Z独立地选自N和CR4，并且其中R4选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；X选自O、S、NH和Se；每个m独立地是0-4的整数；每个s独立地是0-2的整数；每个R1、R2和R3独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；Ar2选自 其中A1、A2、A3、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR7，并且其中R7选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基以及芳氧基；每个m独立地是0-4的整数；每个t独立地是0-6的整数；每个R5、R6、R8、R9和R10独立地选自H、羟基、卤素、硝基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基；L1和L2选自 其中R11、R12、R13、R14、R15和R20各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、羟基环烷基、烷氧基环烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R11和R12一起代表C2-C10烷基、C2-C10羟基烷基或C2-C10亚烷基；或者R11和R12一起是 其中u是1-4的整数，且R16是H或-CONHR17NR18R19，其中R17是烷基，且R18和R19各自独立地选自H和烷基；所述方法包括(a)提供三芳基二醛；和(b)使所述三芳基二醛与以下物质之一接触(i)与氨基胍和碱在极性质子溶剂中接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的双腙三芳基化合物；和(ii)与2-肼基-2-咪唑啉和碱在极性质子溶剂中接触，形成式(I)的双阳离子三芳基化合物，其中所述式(I)的双阳离子三芳基化合物包括式(I)的双腙三芳基化合物。
全文摘要
本发明涉及新的双阳离子三联苯化合物和它们的氮杂类似物。本发明还涉及用新的双阳离子三联苯化合物和它们的氮杂类似物对抗微生物感染的方法。本发明还涉及新的双阳离子三联苯化合物和它们的氮杂类似物的合成方法。
文档编号C07C257/18GK1990477SQ20061008874
公开日2007年7月4日 申请日期2006年6月5日 优先权日2005年6月3日
发明者理查德·R.·蒂德韦尔, 戴维·W.·博伊金, W.·戴维·威尔逊, 雷托·布伦, 卡尔·韦尔鲍沃茨, 穆罕默德·A.·伊斯梅尔, 瑞姆·K.·阿拉法 申请人:北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校, 佐治亚州立大学研究基金会公司, 卡尔·韦尔鲍沃茨, 雷托·布伦