专利名称：制备(2rs,3rs)－2－[2－(2－乙氧基苯氧基)苄基]吗啉的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及制备瑞波西汀的中间体(2RS，3RS)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉的方法。
背景技术：
甲磺酸瑞波西汀为一种新型治疗抑郁症有效而不良反应少的理想药物。甲磺酸瑞波西汀是有效的去甲肾上腺素的重摄取抑制剂(NARI)，而对5-羟色胺(5-HT)或多巴胺(DA)的重摄取没有明显效应，是第一个应用于临床的NARI类药物，疗效与三环类抗抑郁药(TCAs)和选择性5-HT再摄取抑制(SSRIs)相同，甚至超过SSRIs。
在专利文献us4229449和Tetrahedron Vol-41，No.7.PP 1393～1399，1985中对瑞波西汀的中间体(2RS，3RS)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉的合成进行了描述，分别用了LiAlH4和Red-Al(双(2-甲氧基乙氧基)二氢铝钠)进行反应，鉴于LiAlH4使用上具有危险性，不宜工业化并且价格很贵，Red-Al只有试剂级的，国内没有厂家生产且价格昂贵，同样不适宜工业化生产，如此情况下，必须找到一种适合工业化生产且使用安全、低成本的还原体系来反应，而KBH4或NaBH4与ZnCl2或AlCl3正是适合的工业化的还原体系，通过一系列的条件摸索，我们找到了最优化的条件，获得了符合质量标准的(2RS，3RS)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中合成(2RS，3RS)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉的缺陷，提供一种操作简单，不需要特殊设备，所得到产品纯度高，适合工业化生产的合成路线。
本发明的目的是提供一种制备瑞波西汀的中间体(2RS，3RS)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉的方法，其特征在于，以式I为原料，利用KBH4或NaBH4与ZnCl2或AlCl3还原体系进行反应得到化合物II， 所述方法包括先将ZnCl2或AlCl3加入溶剂中搅拌，再将KBH4或NaBH4加入前述溶液后搅拌，形成KBH4或NaBH4与ZnCl2或AlCl3与溶剂的还原体系的步骤。
所述的溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯或二甘醇二甲醚。
根据本发明，KBH4或NaBH4同原料I的投料的摩尔比为1∶1～8∶1，KBH4或NaBH4同ZnCl2或AlCl3的投料的摩尔比为0.1∶1～2∶1。
本发明的反应温度控制在50℃到100℃之间。
由于本发明用价廉、易得的KBH4或NaBH4与ZnCl2或AlCl3还原体系替代具有危险性的LiAlH4和价格昂贵的Red-Al，因此具有安全性高、成本低的优点，本发明合成方法不需要特殊设备，所得到产品化学纯度高，因此本发明提供的方法非常适合工业化生产。用此方法得到的产物纯度、含量均符合质量标准。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1在装有回流冷凝器、氯化钙干燥管、温度计和机械搅拌的250ml四颈瓶中，加入四氢呋喃150ml，冰浴冷却，在氮气保护下，投入AlCl329.7g(0.22mol)，搅拌片刻后，加KBH412g(0.22mol)，室温搅拌1h，加化合物(I)23.0g(0.07mol)，再搅拌1h，逐步升温，回流8h，然后回收四氢呋喃直至内温达95℃为止。外用冰浴冷却，小心滴加10％盐酸120ml水解，水解液以甲苯50ml提取一次后用30％氢氧化钠碱化至pH11-12，以甲苯50ml×5次提取，合并提取液，经无水Na2SO4干燥，旋转减压浓缩去甲苯得到黄色油状液即化合物(II)，重18.7g(收率65％，含量97.9％)。
实施例2在装有回流冷凝器、氯化钙干燥管、温度计和机械搅拌的250ml四颈瓶中，加入甲苯150ml，冰浴冷却，在氮气保护下，投入AlCl341.9g(0.32mol)，搅拌片刻后，加NaBH44.8g(0.21mol)，室温搅拌1h，加化合物(I)23.0g(0.07mol)，再搅拌1h，逐步升温，直至内温达90℃保温搅拌5h。冷却至室温，倒入10％盐酸120ml中，分出有机层，水层以甲苯50ml提取二次合并有机相，经无水Na2SO4干燥，旋转减压浓缩去甲苯得到黄色油状液即化合物(II)，重20.1g(收率70％，含量98.9％)。
实施例3在装有回流冷凝器、氯化钙干燥管、温度计和机械搅拌的250ml四颈瓶中，加入1，4-二氧六环150ml，冰浴冷却，在氮气保护下，投入ZnCl236.7g(0.27mol)，搅拌片刻后，加KBH49.5g(0.18mol)，室温搅拌1h，加化合物(I)23.0g(0.07mol)，再搅拌0.5h，逐步升温，直至内温达60℃保温搅拌9h。冷却至室温，倒入15％盐酸150ml中，水层以甲苯50ml提取一次后用30％氢氧化钠碱化至pH11-12，以甲苯50ml×3次提取，合并提取液，经无水Na2SO4干燥，旋转减压浓缩去甲苯得到黄色油状液即化合物(II)，重19.5g(收率68％，含量97.7％)。
实施例4在装有回流冷凝器、氯化钙干燥管、温度计和机械搅拌的250ml四颈瓶中，加入四氢呋喃150ml，冰浴冷却，在氮气保护下，投入AlCl3149.0g(1.12mol)，搅拌片刻后，加KBH430.2g(0.56mol)，室温搅拌1h，加化合物(I)23.0g(0.07mol)，再搅拌1h，逐步升温，回流8h，然后回收四氢呋喃直至内温达95℃为止。外用冰浴冷却，小心滴加30％盐酸300ml，水层以乙酸乙酯100ml提取一次后用30％氢氧化钠碱化至pH11-12，以乙酸乙酯150ml×3次提取，合并提取液，经无水Na2SO4干燥，旋转减压浓缩去乙酸乙酯得到黄色油状液即化合物(II)，重14.6g(收率51％，含量96.9％)。
实施例5在装有回流冷凝器、氯化钙干燥管、温度计和机械搅拌的250ml四颈瓶中，加入二甘醇二甲醚150ml，冰浴冷却，在氮气保护下，投入ZnCl238.1g(0.28mol)，搅拌片刻后，加KBH47.6g(0.14mol)，室温搅拌1h，加化合物(I)23.0g(0.07mol)，再搅拌1h，逐步升温，直至内温达95℃保温搅拌4h。外用冰浴冷却，小心滴加20％盐酸200ml，水层以乙酸乙酯80ml提取一次后用30％氢氧化钠碱化至pH11-12，以乙酸乙酯100ml×3次提取，合并提取液，经无水Na2SO4干燥，旋转减压浓缩去乙酸乙酯得到黄色油状液即化合物(II)，重18.1g(收率63％，含量96.4％)。
实施例6在装有回流冷凝器、氯化钙干燥管、温度计和机械搅拌的250ml四颈瓶中，加入甲苯150ml，冰浴冷却，在氮气保护下，投入AlCl355.9g(0.42mol)，搅拌片刻后，加NaBH41.6g(0.07mol)，室温搅拌1h，加化合物(I)23.0g(0.07mol)，再搅拌1h，逐步升温，直至内温达95℃保温搅拌5h。冷却至室温，倒入15％盐酸120ml中，分出有机层，水层以甲苯50ml提取二次合并有机相，经无水Na2SO4干燥，旋转减压浓缩去甲苯得到黄色油状液即化合物(II)，重20.4g(收率71％，含量97.9％)。
实施例7在装有回流冷凝器、氯化钙干燥管、温度计和机械搅拌的250ml四颈瓶中，加入四氢呋喃150ml，冰浴冷却，在氮气保护下，投入AlCl3465.5g(3.5mol)，搅拌片刻后，加KBH418.9g(0.35mol)，室温搅拌1h，加化合物(I)23.0g(0.07mol)，再搅拌1h，逐步升温，回流8h，然后回收四氢呋喃直至内温达95℃为止。外用冰浴冷却，小心滴加30％盐酸300ml，水层以乙酸乙酯100ml提取一次后用30％氢氧化钠碱化至pH11-12，以乙酸乙酯150ml×3次提取，合并提取液，经无水Na2SO4干燥，旋转减压浓缩去乙酸乙酯得到黄色油状液即化合物(II)，重13.2g(收率46％，含量95.8％)。
权利要求
1.制备(2RS，3RS)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉的方法，其特征在于，以式I为原料，利用KBH4或NaBH4与ZnCl2或AlCl3还原体系进行反应得到化合物II， 所述方法包括先将ZnCl2或AlCl3加入溶剂中搅拌，再将KBH4或NaBH4加入前述溶液后搅拌，形成KBH4或NaBH4与ZnCl2或AlCl3与溶剂的还原体系的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯或二甘醇二甲醚。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，KBH4或NaBH4同原料I的投料的摩尔比为1∶1～8∶1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，KBH4或NaBH4同ZnCl2或AlCl3的投料的摩尔比为0.1∶1～2∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度保持在50℃到100℃之间。
全文摘要
本发明公开了一种制备瑞波西汀的中间体(2RS，3RS)－2－[2－(2－乙氧基苯氧基)苄基]吗啉的方法，该方法是以式I为原料，利用KBH
文档编号C07D265/00GK1887879SQ200610088358
公开日2007年1月3日 申请日期2006年7月13日 优先权日2006年7月13日
发明者袁哲东, 王强, 苏振乾, 辛钟 申请人:南京新港医药有限公司, 上海医药工业研究院