专利名称：抗病毒核苷类似物的合成方法
技术领域：
本发明涉及核苷类似物的合成方法，具体涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡韦的合成方法，本发明还涉及用于制备恩替卡韦的中间体以及制备这些中间体的方法。
背景技术：
恩替卡韦(entecavir)是一种碳环鸟嘌呤核苷类似物，化学名[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲环戊基]-6H-嘌啉-6-酮；分子式C12H15O3N5，分子量277.3；化学结构式如下
恩替卡韦作为一种有效的抗乙型肝炎病毒的治疗药物，该化合物及其一水合物和钠盐都可以用于乙型肝炎的治疗，关于恩替卡韦及其作为抗病毒药物用途的报道首见于美国专利US5206244；CN1310999和CN1658844描述了恩替卡韦低剂量药物组合物用于治疗乙型肝炎病毒感染。JOC 1985，50，755、CN1061972、WO9809964、CN1747959等描述了其制备方法，其核心是先合成环氧化环戊烷化合物，然后用鸟嘌呤衍生物直接来打开氧环来合成碳环核苷，该反应路线有以下缺点 1.开环反应产率低例如WO9809964报道的产率在50％左右，JOC1985，50，755报道的产率为27％。
2.开环反应产物分离提纯困难需要使用多次柱层析，开环反应产物为立体异构体混合，即使经过多次硅胶柱层析提纯之后，相互之间仍然很难分离，并影响最终产物的纯度。例如WO9809964报道开环反应产物需要多次硅胶柱层析后才能得到纯度为92％的产物。
3.鸟嘌呤上的氨基在后续反应中需要保护，保护反应困难，产物不稳定，分离繁杂并需要使用柱层析例如WO9809964报道鸟嘌呤上的氨基用MMT保护的反应很难完成，产物在后续提纯的过程中需要用硅胶柱层析，并且在硅胶柱很容易分解。
4.CN1747959中的方法使用了硅烷作为羟基的前体，在完成了目标分子的基本结构的合成之后，需要使用非常强烈的氧化条件和强酸强碱条件来将硅烷基团转化为羟基，影响了目标产物的纯度和产率，并且需要用特殊的树脂层析方法来提纯目标产物。
因此，直接使用鸟嘌呤开环的反应路线在实际使用的过程中工艺复杂收率低成本高不适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供恩替卡韦的合成方法，该方法有利于重复和规模化的工业生产并以低的成本获得适于药用的产品。
本发明的另一个目的在于提供用于合成恩替卡韦的中间体，以及这些中间体的合成方法。
本发明提供的新的合成方法包括 路线1
1.首先是将化合物1与含氮的亲核试剂反应，含氮的亲核试剂将化合物1中的环氧环打开，得1位羟基的化合物2。其中P为羟基的保护基团，NG为含氮的亲核试剂反应后剩下的残基，可选用的含氮的亲核试剂包括叠氮酸盐，氨，邻苯二甲酰亚胺及其盐和有机胺例如苯甲胺或烯丙胺。反应可以在碱性条件，酸性条件或中性条件下进行，例如邻苯二甲酰亚胺及其盐与环氧环在碱性条件下进行，有机胺例如苯甲胺和烯丙胺与环氧环的反应可以在路易丝酸存在的条件下进行，而叠氮酸盐可以在近中性的条件下进行开环反应；反应使用的溶剂根据亲核试剂的不同选用极性非质子溶剂或质子溶剂及水，邻苯二甲酰亚胺的开环反应一般在极性非质子溶剂如DMF或DMSO中进行，而叠氮酸盐的反应一般在醇、水或醇水混合溶液中进行；反应温度一般在室温到180℃。
2.氧化化合物2中的羟基可以得到化合物3。氧化剂可选用铬酸、高锰酸钾、溴酸钠、DMSO/DCC、DMSO/SOCL2、DMSO/TFA、DESS-MARTIN试剂等等，优选PCC、PDC、DESS-MARTIN试剂更优选DESS-MARTIN试剂。氧化反应的条件可按公知的氧化反应的条件进行。
3.化合物3通过亚甲基化反应将分子中的羰基转化为环外的碳-碳双键，从而得到化合物4。亚甲基化反应通常使用NYSTED试剂或TOBBE试剂等亚甲基化试剂，以四氯化钛为催化剂，在-78℃至室温的温度范围内进行。
4.将化合物4中的含氮官能团NG转化为氨基得到化合物5。例如，叠氮基可以通过还原变成氨基，邻苯二甲酰亚胺基可以用肼，苯肼或有机胺如正丁胺，乙二胺等脱去邻苯二甲酰基得到氨基，烯丙胺基可以用钯催化剂脱保护得到氨基。
化合物1的制备方法可以参考J.CHEM.SOC.PERKIN.TRANS.1；549(1988)。首先将环戊二烯钠与苄基氯甲基醚反应缩合，然后经过不对称的硼氢化氧化反应，环氧化反应和最后保护羟基而得到。
本文所述的羟基的保护基团可选用任意的不受后续反应影响的保护基团。合适的保护基团可以参考GREENE所著的protective groups in organic synthesis，例如苄基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基等，优选苄基。羟基由苄基保护的化合物1的详细制备方法可以参考美国专利US5206244。
路线2(上述路线1的特例)
1.化合物1’与邻苯二甲酰亚胺或其盐在非质子极性溶剂中反应开环得到化合物2’。其中Bn为苄基，反应一般用DMF作溶剂，反应温度在室温到150℃之间，用氢化钠或氢化锂做催化剂，优选使用邻苯二甲酰亚胺或其钾盐或锂盐来反应。
2.氧化化合物2’中的羟基可以得到化合物3’。氧化剂可采用铬酸制剂、高锰酸钾、溴酸钠、DMSO/DCC、DMSO/SOCL2、DMSO/TFA、DESS-MARTIN试剂等等。在这些试剂中PCC、PDC、DESS-MARTIN试剂，尤其是DESS-MARTIN试剂的反应条件温和，转化率高，容易处理。化合物3’可不进行纯化而直接用于下一步反应。
3.化合物3’通过亚甲基化反应将分子中含有的羰基转化为环外的碳-碳双键，从而得到化合物4’。亚甲基化反应通常使用NYSTED试剂或TOBBE试剂等亚甲基化试剂，以四氯化钛为催化剂，在-78℃至室温的温度范围内进行。
4.将化合物4’中的邻苯二甲酰亚胺基用肼，苯肼或有机胺如正丁胺，乙二胺等脱去邻苯二甲酰基得到化合物5’。
路线3
其中，L是任意的离去基团，通常为氯，溴或碘；R是氨基或者是可以转化为氨基的基团，例如保护了的氨基，硝基，亚硝基，重氮基等，R还可以是氢，氢可以和重氮盐发生反应变成重氮基，然后再被还原成氨基；X是羟基或任意的可以转化成羟基的基团，例如卤素和保护了的羟基。保护了的氨基可以是BOC、Fmoc、CBZ保护的氨基，酰基(邻苯二甲酰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等)保护的氨基，还有烷基保护的氨基，例如苯甲胺基、二苯甲胺基、烯丙基胺基等。保护了的羟基可以是酰基(苯甲酰基、乙酰基)保护的，还有烷基保护的，例如苯甲氧基、甲氧基等。
1.将亚甲基环戊烷化合物5与6位带有离去基团的嘧啶衍生物偶联，亚甲基环戊烷化合物5上的氨基连接到嘧啶环的6位上得到化合物6，其中P为羟基保护基团； 6位带有离去基团的嘧啶衍生物结构如下式所示
化合物5与嘧啶衍生物的偶联反应通常在醇类和DMF等极性溶剂中和缚酸剂存在下进行，缚酸剂一般为有机胺，反应温度通常在室温至180℃之间，如果L为氯或溴，还可以使用碘化亚铜作为催化剂加速反应； 2.将嘧啶环上的R转化为氨基可以得到化合物7，根据R基团的性质，具体的转化方式各有不同；如果R为保护的氨基，则需要将保护基脱去；如果R为硝基，亚硝基，重氮基，则可以用还原的方法得到氨基；如果R为H，则需要先将R变成重氮基，然后再被还原成氨基； 3.将化合物7在原甲酸三烷基酯中用强酸催化进行关环反应可以得到嘌呤化合物8； 4.将嘌呤化合物8上的X转化为羟基得到化合物9； 5.脱去化合物9上所有的保护基团后得到最终产物恩替卡韦。可以用三氯化硼脱去苄基，用三甲基碘硅烷脱去甲基，用盐酸脱去三苯甲基，用碱脱去苯甲酰基和乙酰基，用四丁基氟化铵脱去硅烷保护基。
路线4(路线3的特例)
1.化合物5与2-氨基-5-硝基-3-羟基-6-氯嘧啶在极性溶剂中反应得到化合物10，优选的极性溶剂是乙醇、正丁醇和DMF，并用有机胺做缚酸剂，优选的缚酸剂是二异丙基乙胺和三乙氨，反应用氮气保护并在回流温度下进行，其中P为羟基保护基团； 2.化合物10中的硝基经过还原后得到二氨基嘧啶中间体化合物11，通常的还原硝基成氨基的方法都可以容易地将化合物10转变为11，如SnCl2/HCl，NaBH4/CoCl2，Fe/HCl和连二硫酸钠，优选连二硫酸钠。
3.化合物11一般不需要分离提纯就可以在原甲酸三烷基酯中在强酸的催化下发生关环反应生成化合物9，原甲酸三烷基酯优选原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，强酸通常选用浓盐酸，反应温度通常在室温和100℃之间。
4.化合物9脱去保护基后即得到恩替卡韦。
路线5(路线3的特例)
1.化合物5与2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在极性溶剂中反应得到化合物12，优选的溶剂是乙醇、正丁醇和DMF，并用有机胺做缚酸剂，优选的缚酸剂是二异丙基乙胺和三乙氨，反应用氮气保护并在溶剂的回流温度下进行。
2.化合物12在原甲酸三烷基酯中在强酸的催化下发生关环反应生成化合物13，原甲酸三烷基酯优选原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，强酸通常选用浓盐酸，反应温度通常在室温和100℃之间。
3.化合物13在含有强碱的水性溶液中进行水解，得到化合物9，水性溶液通常为水和醇类化合物的混合溶液，强碱一般选用氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为室温至100℃。
4.化合物9脱去保护基后即得到恩替卡韦。
路线6(路线3的特例)
1.化合物5与2-氨基-4，6-二氯嘧啶在极性溶剂中反应得到化合物14，优选的极性溶剂是乙醇、正丁醇和DMF，并用有机胺做缚酸剂，优选的缚酸剂是二异丙基乙胺或三乙氨，反应用氮气保护并在回流温度下进行，其中P为羟基保护基团； 2.化合物14与对氯苯重氮盐反应得到化合物15，反应在含水的醇类溶液中进行，反应温度一般控制在室温以下； 3.化合物15经过还原得到化合物12。还原剂一般选用NaBH4/THF，Zn/HCl和Sn/HCl，反应溶剂通常用有机醇类； 4.化合物12在原甲酸三烷基酯中在强酸的催化下发生关环反应生成化合物13，原甲酸三烷基酯优选原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，强酸通常选用浓盐酸，反应温度通常在室温和100℃之间； 5.化合物13在含有强碱的水性溶液中进行水解，得到化合物9，水性溶液通常为水和醇类化合物的混合溶液，强碱一般选用氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度不超过100℃； 6.化合物9脱去保护基后即得到恩替卡韦。
本发明所提供的方法的优点 1.由于避免了用鸟嘌呤开环，反应产率大大提高，化合物4或4’的分离提纯方法简单。
2.用鸟嘌呤直接开环时鸟嘌呤环上有9-N和7-N两个位置可以发生亲核进攻。虽然9-N的反应选择性大于7-N，但不能完全排除7-N的反应产物，而用新的合成路线，由于原来的氨基最终只不过能转化成9-N，所以不存在选择性问题。
3.化合物4或4’的立体异构体可以很容易地与化合物4或4’分离，因此在最终产物中不会带入非对映异构体。
4.由于新路线是在形成亚甲基之后再合成鸟嘌呤，所以避免了鸟嘌呤上2-氨基的保护和脱保护，简化了合成路线。
5.反应得到的最终产物纯度较高，避免了繁琐的树脂色谱分离。
具体实施例方式 实施例1[1s-(1α，2β，3α，5β)]-5-(邻苯二甲酰亚胺基)-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]环戊醇(中间体2’)的制备 在5L三口烧瓶中，加入145g(0.98mol)邻苯二甲酰亚胺、3.77gLiH和765ml无水DMF，搅拌10min。加热至60℃后再搅拌15min，此时浑浊液变澄清。缓慢滴加以1.87L无水DMF溶解的152g(0.49mol)[1s-(1α，2α，3β，5α)]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧杂二环[3.1.0]己烷(中间体1’)，于60℃搅拌15min。加热至125℃，反应2h，TLC(乙∶正＝1∶3)显示原料消失，以28ml冰醋酸终止反应。搅拌10min。加入2.5L饱和食盐水，以乙酸乙酯3×1.2L萃取，有机相合并以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，回收溶剂。剩余油状物硅胶柱分离，以8％的乙酸乙酯/石油醚和10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到137.7g(0.3mol)无色油状物，收率61.5％。
测[α]22D＝+34.8°(C＝1.0，CHCl3) 1HNMRδ7.71～7.82(4H，m)，δ7.26～7.32(10H，m)，δ4.72～4.75(1H，m)，δ4.51～4.53(4H，m)，δ4.43～4.46(1H，m)，δ3.7～4.0(2H，m)，δ3.64～3.66(1H，m)，δ2.48(1H，m)，δ2.35(1H，m)，δ2.16(2H，m) MS(API-ES)(M+Na)+＝480， 实施例2[1s-(1α，2β，3α，5β)]-5-[邻苯二甲酰亚胺基]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基)甲基]环戊酮(中间体3’)的制备 在3L三口烧瓶中，加入Dess-Martin试剂203g，加入1.4L无水CH2Cl2搅拌。将137.7g中间体2’以890ml无水CH2Cl2溶解，滴加至上步悬浊液中，20min后TLC(乙∶正＝1∶3)显示原料消失，停止反应。先以NaHSO3饱和水溶液洗3次，再以NaHCO3饱和水溶液洗3次，最后以饱和盐水洗3次，有机层除水抽干，得到196g黄色油状化合物。
实施例31s-(1α，3α，4β)-5-邻苯二甲酰亚胺基-2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]环戊烷(中间体4’)的制备 在5L三口烧瓶中，加入Nysted Reagent(Wt＝20％)1.46L和800ml无水THF，搅拌，N2保护，冷却至-78℃。将196g中间体3’以适量CH2Cl2溶解，滴加至反应中。取TiCl4/CH2Cl2(1∶9)393ml缓慢滴加至反应中，维持温度在-60℃～78℃。滴加完毕，混合物在-78℃下维持反应15min。缓慢升温至室温，继续搅拌1～3h，TLC(乙∶正＝1∶4)显示原料消失，反应溶液呈紫黑色。将此反应溶液倒入至2.3L饱和NaHCO3中，充分搅拌，此时会出现白色浑浊物。以乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水反萃取一次，无水硫酸钠除水，回收溶剂得到深紫色油状物。再用油泵抽干，得到188g浅黄色油状化合物。
1H NMRδ7.32～7.83(4H，m)，δ7.26～7.34(10H，m)，δ5.43(1H，m)，δ4.85(1H，s)，5.11(1H，s)，δ4.56～4.59(4H，m)，δ4.2(1H，m)，δ3.64～3.72(2H，m)，δ3.12(1H，m)，δ2.17～2.56(2H，m) MS(API-ES)(M+Na)+＝476，(M+H)+＝454 实施例41s-(1α，3α，4β)-5-胺基-2-亚甲基-4-(苯甲氧基)-3-[(苯甲氧基)甲基]环戊烷(中间体5’)的制备 在2L三口烧瓶中，加入188g中间体4’和930ml正丁醇，搅拌溶解。加入93ml乙二胺，加热至90℃回流1小时，TLC(乙∶正＝1∶3)显示原料消失，用377ml水洗，减压回收溶剂，层析分离得到78.6g(0.24mol)油状物，三步总收率80.0％。测[α]22D＝+13.0°(C＝1.0，CHCl3) 1H NMRδ7.27～7.31(10H，m)，δ5.06(1H，s)，δ5.18(1H，s)，δ4.50～4.53(4H，m)，δ3.94～4.0(2H，m)，δ3.39～3.57(2H，m)，δ2.91(1H，m)，δ2.21(4H，m) MS(API-ES)(M+H)+＝324 实施例51s-(1α，3α，4β)-2-氨基-6-[[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亚甲基环戊基]氨基]-5-硝基-4(3H)-嘧啶酮的制备
在1L三口烧瓶中，加入78.6g中间体5’(0.24mol)和445ml正丁醇，搅拌溶解，加入13.4ml三乙胺，慢慢加入11.5g 2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶酮(0.25mol)，90℃加热回流过夜，TLC检测(甲醇∶二氯甲烷＝1∶20)，原料反应完毕。用1L二氯甲烷稀释，500ml水洗1次后用无水硫酸钠干燥，回收溶剂得到80g灰白色固体。
1H NMRδ10.63(1H，s)，δ9.53～9.55(1H，m)，δ7.26～7.36(10H，m)，δ5.2～5.3(1H，m)，δ5.05(1H，s)，δ5.12(1H，s)，δ4.47～4.50(4H，m)，δ3.96～3.98(1H，m)，δ3.40～3.60(2H，m)，δ2.49～2.51(2H，m)，δ2.17～2.56(2H，m) 实施例61s-(1α，3α，4β)-2-氨基-9-[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的制备
在3L三口烧瓶中，加入80g实施例5所得化合物和445ml正丁醇，搅拌溶解。加入110g保险粉，加热至60℃，缓慢加入445ml甲酸，反应2小时后冷却至室温，用6N氢氧化钠溶液中和后真空浓缩至干。残留物用二氯甲烷溶解后过滤除去不溶物，过滤液浓缩后加入445ml原甲酸三乙酷，44.6ml浓盐酸，加热至90℃，反应4小时后用氢氧化钠中和至PH＝7.0，经离子交换树脂处理得到得到45g灰白色固体物(0.098mol)，二步总收率56％。测mp207-210℃。
1H NMRδ10.53(1H，s)，δ7.63～7.36(1H，s)，87.28～7.63(10H，m)，δ6.4(2H，s)，δ5.34～5.14(2H，m)，δ4.6(1H，m)，δ4.52～4.60(4H，m)，δ4.10(1H，m)，δ3.62～3.63(2H，m)，δ2.55(1H，m)，δ2.45～2.49(2H，m) 实施例7恩替卡韦的制备
在5L三口烧瓶中，加入45g实施例6所得化合物和600ml无水二氯甲烷。-78℃和氮气保护下，加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液590ml，反应1小时后升温至-20℃，反应半小时后再将反应混合物冷却至-78℃，缓慢加入1.5L甲醇。真空除去溶剂后再加甲醇1.5L，真空除去甲醇，然后用700ml蒸馏水溶解残留物，溶液用乙酸乙酯提取后用氢氧化钠中和至中性，将溶液浓缩至140ml后有固体析出，过滤后得到恩替卡韦粗品20克(0.067mol)，收率68.4％。
1H NMRδ10.57(1H，s)，δ7.69(1H，s)，δ6.41(10H，s)，δ5.36(1H，m)，δ5.(1H，m)，δ4.89(1H，s)，δ4.83(1H，m)，δ4.58(1H，m)，δ4.22(1H，m)，δ3.55(2H，m)，δ2.52(1H，m)，δ2.21(1H，m)，δ2.04(1H，m) 实施例8恩替卡韦的精制 在1L三口烧瓶中，加入20g恩替卡韦粗品和400ml蒸馏水，加热溶解。再加入0.5g活性炭，于95℃保温搅拌30分钟，称热过滤。收集滤液，冷却至0℃析晶。得16.5g恩替卡韦，收率82.5％。测mp＞220℃，[α]22D＝+34°(C＝0.30，H2O)。(文献mp＝234～236℃，[α]22D＝+33.2°) 实施例91s-(1α，3α，4β)-2，5-二氨基-6-[[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亚甲基环戊基]氨基]-4-氯-嘧啶的制备
2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(1g，5.6mmol)，用三乙胺(3ml，20mmol)和正丁醇(20ml，0.34mol)溶解，再加入化合物5’(1.1g，3.5mmol)，用TLC跟踪反应(5％甲醇/二氯甲烷，Rf值＝0.8)，加热回流14小时后反应结束。停止加热，抽滤，乙醇洗涤滤饼，弃去固体，滤液抽干，用硅胶层析柱分离，得到0.42g目标化合物。
实施例101s-(1α，3α，4β)-2-氨基-9-[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6氯-嘌呤的制备
0.42g实施例9所得化合物，加原甲酸三甲酯(9ml，0.82mmol)溶解，再加入浓盐酸(0.5ml，6.25mmol)，TLC跟踪反应(5％甲醇/二氯甲烷，Rf值＝0.5)，常温搅拌4小时后反应结束。停止搅拌，反应液中加乙酸乙酯(50ml)，用NaHCO3水溶液(1N)中和反应液至pH值＝7。分层，有机层用无水硫酸钠除水，抽干，用硅胶层析柱分离，得到0.2g目标化合物。
实施例111s-(1α，3α，4β)-2-氨基-9-[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的制备
实施例10产物(0.2g，0.84mmol)加入NaOH溶液(15ml，0.5M)，TLC跟踪反应(7.5％甲醇/二氯甲烷，Rf值＝0.3)，100℃搅拌回流6小时后反应完成。后处理用盐酸调节反应液pH5-6之间，用乙酸乙酯提取三次，减压抽干，用硅胶层析柱分离，得到80mg目标化合物。
权利要求
1.结构式如下的恩替卡韦的制备方法，
包括
a.将亚甲基环戊烷化合物5
与6位带有离去基团的嘧啶衍生物偶联，
得到化合物6
其中P为羟基保护基团；L是任意的离去基团；R是氨基或可以转化为氨基的基团；X是羟基或任意的可以转化成羟基的基团，偶联反应在极性溶剂中，并在缚酸剂存在的情况下反应，反应温度通常在室温至180℃之间；
b.除了R为氨基的情况，将化合物6的嘧啶环上的R转化为氨基得到化合物7
c.将化合物7在原甲酸三烷基酯中用强酸催化进行关环反应得到嘌呤化合物8
d.除了X为羟基的情况，将嘌呤化合物8上的X转化为羟基得到化合物9
e.脱去化合物9上的保护基团后得到恩替卡韦。
2.权利要求1中所述的P是苄基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基；L是氯、溴或碘；R是保护了的氨基，硝基，业硝基，重氮基或氢；X是羟基、卤素或保护了的羟基。
3.权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，包括
a.将亚甲基环戊烷化合物5
与2-氨基-5-硝基-3-羟基-6-氯嘧啶在极性溶剂中，并在缚酸剂存在的情况下反应，得到化合物10
其中P为羟基保护基团；
b.将化合物10中的硝基还原后得到二氨基嘧啶化合物11
c.将化合物11在原甲酸三烷基酯中在强酸的催化下，发生关环反应生成化合物9
d.化合物9脱去保护基后即得到恩替卡韦。
4.权利要求3中步骤b中所述的还原剂是SnCl2/HCl、NaBH4/CoCl2、Fe/HCl或连二硫酸钠。
5.权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，包括
a.将亚甲基环戊烷化合物5
与2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶在极性溶剂中，并在缚酸剂存在的情况下反应，得到化合物12
其中P为羟基保护基团；
b.化合物12在原甲酸三烷基酯中在强酸的催化下，发生关环反应生成化合物13
c.化合物13在含有强碱的水性溶液中进行水解，得到化合物9
d.化合物9脱去保护基后即得到恩替卡韦。
6.权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，包括
a.亚甲基环戊烷化合物5
与2-氨基-4，6-二氯嘧啶在极性溶剂中，在缚酸剂存在的情况下反应，得到化合物14
其中P为羟基保护基团；
b.化合物14与对氯苯重氮盐，在含水的醇类溶液中，在室温以下反应得到化合物15
c.用NaBH4/THF、Zn/HCl或Sn/HCl在有机醇类溶剂中还原化合物15得到化合物12
d.化合物12在原甲酸三烷基酯中在强酸的催化下，发生关环反应生成化合物13
e.化合物13在含有强碱的水性溶液中进行水解，得到化合物9
f.化合物9脱去保护基后即得到恩替卡韦。
7.权利要求3、5或6所述的亚甲基环戊烷化合物5中的P为苄基。
8.权利要求3步骤a、权利要求5步骤a或权利要求6步骤a中所述极性溶剂是乙醇、正丁醇和DMF，缚酸剂是二异丙基乙胺和三乙胺，反应用氮气保护并在回流温度下进行。
9.权利要求3步骤c、权利要求5步骤b或权利要求6步骤d中所述的原甲酸三烷基酯是原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，强酸为浓盐酸，反应在室温至100℃度之间。
10.权利要求5步骤c或权利要求6步骤e中所述的水性溶液是水和醇类的混合溶液，强碱是氢氧化钠或氢氧化钾，反应在室温至100℃度之间。
11.结构式如下的化合物
其中，P代表苄基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基。
12.结构式如下的化合物
其中，P代表苄基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基。
13.结构式如下的化合物
其中，P代表苄基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基。
14.权利要求11、12、13所述的化合物，其中P代表苄基。
15.权利要求11所述的化合物的制备方法，包括
a.将结构式如
的化合物1与含氮的亲核试剂在非质子极性溶剂中反应，得1位羟基的化合物2
其中P为苄基、三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基，NG为含氮的亲核试剂反应后剩下的残基；
b.氧化化合物2中的羟基得到化合物3
c.化合物3通过亚甲基化反应得到化合物4
d.将化合物4中的含氮官能团NG转化为氨基得到化合物5。
16.结构式如下的化合物的制备方法
包括
a.将结构式如下的化合物1’
与邻苯二甲酰亚胺或其盐在非质子极性溶剂中反应开环得到化合物2’
其中Bn为苄基，反应温度在室温到150℃之间，用氢化钠或氢化锂做催化剂；
b.氧化化合物2’中的羟基得到化合物3’
c.将化合物3’亚甲基化得到有环外的碳-碳双键的化合物4’
d.将化合物4’中的邻苯二甲酰亚胺基脱去得到化合物5’。
17.权利要求15步骤a或权利要求16步骤a中所述的非质子极性溶剂是DMF。
18.权利要求15步骤b或权利要求16步骤b中所述的氧化，所用氧化剂可采用铬酸制剂、高锰酸钾、溴酸钠、DMSO/DCC、DMSO/SOCL2、DMSO/TFA或DESS-MARTIN试剂。
19.权利要求18中所述的氧化剂是PCC、PDC或DESS-MARTIN试剂。
20.权利要求15步骤c或权利要求16步骤c中所述的亚甲基化反应通常使用NYSTED试剂或TOBBE试剂等亚甲基化试剂，以四氯化钛为催化剂，在-78℃至室温的温度范围内进行。
21.权利要求11、12、13或14所述的化合物在制备恩替卡韦中的用途。
全文摘要
本发明涉及核苷类似物的合成方法，具体涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡韦的合成方法，本发明还涉及用于制备恩替卡韦的中间体以及制备这些中间体方法。
文档编号C07D239/50GK101130542SQ20061008846
公开日2008年2月27日 申请日期2006年8月24日 优先权日2006年8月24日
发明者袁建栋, 张喜全, 飞 刘, 凯 张, 叶新建, 雅 葛 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司, 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司