用于治疗高眼压的取代的环戊烷或环戊酮的制作方法

专利名称：：用于治疗高眼压的取代的环戊烷或环戊酮的制作方法用于治疗高眼压的取代的环戊烷或环戊酮
背景技术：
：降眼压剂可用于治疗多种不同的高眼压症状，例如术后高眼压发作和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼，并可用作术前辅助剂。青光眼是一种特征在于眼内压升高的眼部疾病。可根据病因将青光眼分为原发性青光眼和继发性青光眼。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型青光眼或为急性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼是由之前存在的眼部疾病例如眼葡萄膜炎、眼内瘤或白内障扩大所导致。原发性青光眼的根本原因目前仍未知。眼压升高是由于房水流出道梗阻所致。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构显示为正常，但房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，滤角变窄，并且虹膜可能在施累姆管的入口处阻塞小梁网。瞳孔的扩张会将虹膜根推向角的方向，并产生瞳孔阻滞，从而导致急性发作。前房角狭窄的眼易患不同严重程度的急性闭角型青光眼。继发性青光眼是由从后房流向前房再流入施累姆管的房水受到的任何阻碍而导致的。前段的炎性疾病可通过导致虹膜膨起中完全虹膜后粘连从而阻碍房水流出，并可使渗出物堵住房水导管。其他常见原因有眼内瘤、白内障扩大、视网膜中央静脉阻塞、眼部外伤、手术和眼内出血。考虑全部类型的青光眼，40岁以上的人中有约2%的人患青光眼，并在多年中渐变为视力的迅速丧失。当尚未表明需要手术时，局部用P肾上腺素受体拮抗剂为治疗青光眼药物的常规选择。目前市售的某些类花生酸及其衍生物可用于治疗青光眼。类花生酸及其衍生物包括多种生物学上重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被表示为具有以下结构式的前列腺烷酸的衍生物依据结构以及前列腺烷酸骨架中脂环上的取代基进行分类，已知多种类型的前列腺素。进一步的分类基于前列腺素类名后的数字下标所表示的侧链中不饱和键的个数[例如前列腺素Ei(PGE》、前列腺素E2(PGE2)]以及由oc或P所表明的脂环上取代基的构型[例如前列腺素F2a(PGF2P)]。HU46301公开了例如以下所示的化合物，其中W为H、0H、0-烷基等；R4为H、CHJR5、烷基、CH2Y、CH0，其中X为0或S;R5为H、烷基、环烷基、苯基或杂芳基。美国专利No.3,980,700公开了例如以下所示的化合物为前列腺素拮抗剂。美国专利No.6，426，359和W098/27976公开了7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-曱磺酰基-氨基}-庚酸、5-(3-([3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸、[3-(([3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-甲基)-苯基]乙酸和N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-H-四唑-5-基]—己基]-曱磺酰胺。JP2001163779、W09858911、W02003074483和W02004089411也乂>开了其他相关化合物。据信前列腺素EP2选择性激动剂具有多种药用用途。例如美国专利No.6，437,146指出前列腺素EP2选择性激动剂用于"治疗或预防关节和肌肉的炎症和疼痛(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊推炎、骨性关节炎、痛风性关节炎、少年关节炎等)，炎性皮肤病(例如晒伤、灼伤、湿渗、皮炎等)，炎性眼病(例如结膜炎等)，涉及炎症的肺病(例如哮喘、支气管炎、喂鴒者病、农民肺等)，伴有炎症的胃肠道疾病(例如口掩性溃疡、克罗恩病(Chrohn，sdisease)、萎缩性胃炎、gastritisvarialoforme、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎、应激性肠综合征等)，龈炎，手术或受伤后的炎症、疼痛和肿胀，炎症伴随的发热、疼痛和其他症状，变应性疾病，全身性红斑狼掩(systemiclupuserythematosus)，硬皮病，多发性肌炎，腱炎，滑嚢炎，结节性动脉夕卜膜炎(periarteritisnodose),风5显热，斯写卩格伦综合征(Sjgren，ssyndrome),贝切特病，曱状腺炎，I型糖尿病，糖尿病合并症(糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性neohropathy等)，肾病综合征，再生障碍性贫血，重症肌无力，眼葡萄膜炎，接触性皮炎，牛皮癣，川崎病，结节病，何杰金病，阿尔茨海默病，肾功能障碍(肾炎、肾炎综合征等)，肝功能障碍(肝炎、肝硬化等)，胃肠功能障碍(腹泻、炎症性肠病等)，休克，以骨代谢异常为特征的骨病例如骨质疏松症(尤其是绝经后骨质疏松)，高钙血症，甲状旁腺功能亢进，变形性骨炎(Paget，sbonedisease),骨质溶解，伴随或不伴随骨转移的恶性高钙血症，类风湿性关节炎，牙周炎(periodonritis)，骨性关节炎，骨痛，骨量减少，癌性恶病质，结石病，结石形成(尤其是尿石病)，实体癌(solidcarcinoma),膜增生性肾小球肾炎，水肿(例如心源性水肺、脑水肿等)，高血压例如恶性高血压等，经前期紧张，尿结石，少尿例如由急性或慢性衰竭导致的少尿，高磷酸盐尿等"的用途。美国专利No.6,710，072指出EP2激动剂用于治疗或预防"骨质疏松、便秘、肾病、性功能障碍、秃发症、糖尿病、癌症和免疫调节障碍……各种病理生理疾病包括急性心肌梗死、血管血栓、高血压、肺动脉高压、缺血性心脏病、充血性心力衰竭以及心绞痛"的用途。图1-16阐述了制备本申请中所述化合物的一种方法。
发明内容<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本申请公开了以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物，其中Y为有机酸官能团或其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C^C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH丄-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基(interarylene)或中间亚杂芳基(heterointerarylene)，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或O代替；B为C-O、CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN;G为0H或H;并且D为芳基或杂芳基。Y为有机酸官能团或其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为鞋甲基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团。有机酸官能团为有机分子上的酸性官能团。不欲形成限制，有机酸性官能团通常包括碳、硫或磷的氧化物。因此，不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，在某些化合物中Y为羧酸、磺酸或膦酸官能团，即以下所示结构之一。这些酸的任何可药用形式的盐也在考虑范围内。此外，以上所示有机酸之一的最多含有12个碳原子的酰胺或酯也在考虑范围内。在酯中，烃基部分代替了酸中的氢原子，所述酯例如羧酸酯，如,e、C02Et等。在酰胺中，胺基团代替了酸中的0H。酰胺的实例包括C0N(R2)2、CON(OR2)r2、CON(CH2CH卿2和CO匪(CH2CH20H),其中112独立地为H、d-Cs烷基、苯基或联苯基。一些部分例如c0nhs02r2也是羧酸的酰胺，尽管它们也可被认为是磺酸R2-S03H的酰胺。不欲对本发明的范围形成限制，Y还可以是羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚。例如，可以是具有如下所示结构的化合物。此外，也可以是这些化合物的醚。醚是一种其中羟基的氢被碳代替的官能团，例如Y为CH20CH3、CH20CH2CH3等。最后，不欲对本发明的范围形成限制，Y可以为四唑基官能团，例如具有下式结构的化合物。未取代的四唑基官能团具有两种互变异构形式，这两种互变异构形式可在水性介质或生物介质中迅速互变，因此彼此是等价的。这些互变异构体如下所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>此外，如果W为d-"烷基、苯基或联苯基，则四唑基官能团也可以是例如以下所示的其他异构形式，所有这些形式都被认为是在术语"四唑基"的范围内。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，在一种实施方案中，Y是选自C02(R2)、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH肌P(0)(0H)2、CONHS02R2、S02N(R2)2、S02NHR'和四唑基-R2的基团;其中W独立地为H、C广。烷基、苯基或联苯基。关于本申请中给出的化学结构中所公开的A的具体内容，A为_(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(012)3-或-CH2C=C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH丄-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在1至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替。不欲形成限制，A可为-(012)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2CsC-线)3-。或者，A可以为与上述三种部分之一相关的基团，其中所述三种部分中的任意碳原子被S和/或0代替。例如，但不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，A可为被S代替的部分，例如以下所示之一的结构或类似结构。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或者，不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，A可为被0代替的部分，例如以下结构之一或类似结构。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或者，不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，A可在链中同时被o和s代替，例如以下结构之一或类似结构。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或者，不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，在某些实施方案中A为-(CH2)rAr-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替。换言之，不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，在一种实施方案中，A含有l至4个CH2部分以及Ar，例如-CH广Ar-、-(CH2;h-Ar-、-CH2-ArCH2-、-CH2Ar(CH2h-、-(CH2)2-Ar(CH2)广等；或者A含有0、0至3个CH2部分以及Ar，例如-O-Ar-、Ar-CH广0-、-0-Ar-(CH2)2-、-O-CH广Ar-、-0_CH2-Ar-(CH2)2等；或者A含有S、0至3个CH2部分以及Ar，例如-S-Ar-、Ar-CH广S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、—CH广CH2-S-Ar-等。中间亚芳基或中间亚杂芳基指连接一个分子的两个其它部分的芳环或芳环体系或者杂芳环或杂芳环体系，即所述两部分连接到环上的两个不同位置。中间亚芳基或中间亚杂芳基可为取代的或未取代的。未取代的中间亚芳基或中间亚杂芳基除了其连接的分子的两部分之外不具有其他取代基。取代的中间亚芳基或中间亚杂芳基除了其连接的分子的两部分之外还具有其他取代基。在一种实施方案中Ar为取代的或未取代的中间亚苯基(interphenylene)、中间亚蓉吩基(interthienylene)、中间亚吹喃基(interfurylene)或中间亚p比咬基(interpyridinylene)。在另一种实施方案中，Ar为中间亚苯基(Ph)。在另一种实施方案中，A为-(CH2)2-Ph-。不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，取代基可具有4个或4个以下重原子，或者换言之即非氢原子。还含有具体取代基所需的任何数目的氢原子。例如，取代基可为具有最多4个碳原子的烃基,包括最高至C4的烷基、烯基、炔基等；最高至C3的烃氧基；CF3;卣素，例如F、Cl或Br;羟基；最高至C3的NH2和烷基胺官能团:其他含有N或S的取代基等。在一种实施方案中，A为-(CH2;L-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚苯基，m与o之和在l至3之间，并且其中一个CH2可被S或0代替。在另一种实施方案中，A为-CH2-Ar-0CH2-。在另一种实施方案中，A为-CH2-Ar-0CH2-并且Ar为中间亚苯基。在另一种实施方案中，Ar连接在1位和3位上，例如具有以下所示结构的A。在另一种实施方案中，A为-(CH2)s-、顺一CH2CH-CH-(CH2)3-或-ClhC=C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2)广Ph-，其中一个CH2可被S或0代替。在另一种实施方案中，A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C=C-(CH2)3-,其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2)2-Ph-。B为C-O、CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，例如以下结构式所示的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物是可能的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在一种实施方案中，B为CH2、CHOH、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。在另一种实施方案中，B为C-O、CH2、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。在另一种实施方案中，B为C-O。在另一种实施方案中，B为CH2。在另一种实施方案中，B为CHOH。在另一种实施方案中，B为CHC1。在另一种实施方案中，B为CHF。在另一种实施方案中，B为CHCN。在另一种实施方案中，B为CHBr。G为OH或H。在一种实施方案中，G为0H。在另一种实施方案中，G为H。不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，例如以下结构式所示的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物是可能的。D为芳基或杂芳基。芳基为未取代的或取代的芳环或芳环体系，例如苯基、萘基、联苯基等。杂芳基为环上具有一个或多个N、O或S原子的芳基，即环上的碳原子被N、0或S代替。不欲受到限制，杂芳基的实例包括未取代的或取代的噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并瘗吩基、苯并呋喃基、咪唑基(imidizololyl)、丐1哚基等。芳基或杂芳基的每个取代基可具有最多12个非氢原子以及所需数量的氢原子。例如，不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，取代基可为烃基，例如烷基、烯基、炔基等，包括直链烃基、支链烃基或环烃基，以及它们的结合；烃氧基，指0-烃基，例如OCH3、OCH2CH3、O-环己基等，最多具有11个碳原子；羟基烃基，指烃基-OH，例如CH20H、C(CH3)20H等，最多具有ll个碳原子；氮取代基，例如N02、CN等，包括氨基，例如冊2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等，最多具有ll个碳原子；羰基取代基,例如C02H、酯、酰胺等；卤素，例如氯、氟、溴等氟碳基(fluorocarbyl)，例如CF3、CF2CF3等；磷取代基，例如P0,等；硫取代基，包括S-烃基、SH、S03H、S0广烃基、S0厂烃基等。在某些实施方案中，一个取代基中非氢原子的个数为6或小于6。在另一些实施方案中，一个取代基中非氢原子的个数为3或小于3。在另一些实施方案中，一个取代基中非氢原子的个数为1。在某些实施方案中，取代基中只含有氢、碳、氧、卣素、氮和硫，在另一些实施方案中，取代基中只含有氢、碳、氧和卣素。除非另有说明，提及芳基、杂芳基、苯基、噻吩基、苯并噻吩基等时，其含义拟包括取代的和未取代的情形。因此本申请中考虑其中D为以上芳基或杂芳基种类中的任意一种的化合物。此外，不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，在一种实施方案中D为苯基。在另一种实施方案中D为氯苯基，即具有一个或多个氯取代基的苯基。在另一种实施方案中D为3,5-二氯苯基。在另一种实施方案中D为未取代的苯基。一种实施方案为下式化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物;其中A和Y如本申请中所述；B为CHC1、CHF或CH2;Rs独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、N。2或CF3;并且n为0至3。另一种实施方案为下式化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A和Y如本申请中所述；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、助2或CF3;并且n为0至3。另一种实施方案包括以下化合物或者其可药用的盐或前药或代谢其中A和Y如本申请中所述；B为CHC1、CHF或CH2;R'独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、N02或CF3;R4为具有l至10个碳原子的羟基烃基；并且n为0至3。其他实施方案为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐、前药或代谢物。在这些实施方案中A如本申请中所述；B为C-O、CH2、CHOH、CHC1、CHF或CHCN,或者B为CHC1、CHF或CH2;并且Y、Rs和n如本申请中所述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>另一种实施方案为下式化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中虚线表示存在或不存在共价键A如本申请中所述；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、冊2或CF3;并且n为0至3。其他实施方案为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐、前药或代谢物。在这些实施方案中B为C=0、CH2、CH0H、CHC1、CHF或CHCN，或者B为CHC1、CHF或CH2;并且Y、R'和n如本申请中所述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>另一种实施方案为含有环戊基芳氧基曱烷或环戊基杂芳氧基曱烷的化合物，其中所述化合物含有取代的环戊基和取代的或未取代的芳基或杂芳基，并且其中所述化合物具有对前列腺素EP2受体的活性。环戊基芳氧基甲烷是具有一个环戊基取代基和一个-OAr取代基的曱烷，其中Ar为芳基。环戊基杂芳氧基甲烷是具有一个环戊基取代基和一个-OHet取代基的曱烷，其中Het为杂芳基。不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，以下为有用的化合物的实例(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基甲基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-幾基-5-氧代-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸和(Z)-7-((lR，5S)-2-氧代-5-苯氧基甲基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸曱酯；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-((lR，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((lR，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸甲酯；7-((1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚酸曱酯；7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(3，5-双三氟甲基-苯氧基曱基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(3，5-双三氟曱基-苯氧基甲基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-鞋基-2-(萘-2-基氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(萘-2-基氧基甲基)-环戊基]-庚酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(萘-l-基氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R,2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(萘-l-基氧基曱基)-环戊基]-庚酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(2-氯-苯氧基甲基)-3-鞋基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3-氯-苯氧基曱基)_3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-2-(4-氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-((1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-间甲苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-异丙基-苯氧基曱基)—环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(3-叔丁基-苯氧基曱基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-曱氧基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸；苯曱酸3-[(1S，2R，3R，5R)-2-((Z)-6-羧基-己-2-烯基)-3-氯-5-羟基-环戊基曱氧基]苯基酯；(Z)-7-[(lR，2S，3R，510-5-氯-3-羟基-2-(3-羟基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(1-甲基-l-苯基-乙基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(2,3-二甲基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-2-(2，4-二曱基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-2-(2，5-二曱基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(2，6-二曱基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二曱基-苯氧基曱基)+羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,4-二曱基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3，4，5-三甲基-苯氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(4-氯-3，5-二甲基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-2-(4-氯-萘-1-基氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3-氯-2-氟-5-三氟曱基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(4-曱酰基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-羟曱基-苯氧基曱基)—环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(l-羟基-丁基)-苯氧基曱基]_环戊基}_庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(1-曱氧基-丁基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(l-羟基-己基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(l-羟基-乙基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-2-(3-甲酰基-苯氧基甲基)-3-幾基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R,5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-羟曱基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(1-羟基-己基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(1-羟基-2-曱基-丙基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R,5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(l-羟基-丁基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(1-羟基-2-苯基-乙基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(1-羟基-乙基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(2-羟曱基-苯氧基曱基)—环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-羟曱基-3，5-二甲基-苯氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-甲氧基甲基-3，5-二曱基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R,2S，3R,5R)-5-氯-3-鞋基-2-(l-氧代-茚-4-基氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(l-羟基-茚-4-基氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-l-基氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[2-(2-羟基-乙基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚_5_烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(2-羟基-乙基)-苯氧基曱基]_环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-2-(3-乙酰氧基甲基-5-氯-苯氧基甲基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3-氯-5-羟甲基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二曱基-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯；(Z)-7-[(IR，2S，3R,5R)-5-氯-2-(3,5-二曱基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(3，5-双三氟曱基-苯氧基曱基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-三氟曱基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯；以及(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-羟曱基-苯氧基曱基)—环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯。以上列出的化合物的可药用的盐或前药或代谢物也在考虑范围内。对一种化合物是否具有对前列腺素EP2受体的活性进行的判定完全在本领域普通技术人员的能力范围内。不欲以任何方式对本发明的范围形成限制，在本申请的实施例中也提供了一种进行这种判定的方法。本申请所公开的化合物可用于预防或治疗哺乳动物的青光眼或高眼压，或用于制造治疗青光眼或高眼压的药剂。它们还可用于治疗本领域所公开的可由前列腺素EP2激动剂治疗的疾病，例如之前所列出的疾病。"可药用的盐"是保留了母体化合物的活性，并且与母体化合物相比，不对将其进行给药的患者产生任何另外的有害作用或不利作用的任何盐。可药用的盐还指在给予酸、另一种盐或转化为酸或盐的前药后在体内形成的任何盐。酸性官能团的可药用的盐可由有机碱或无机碱生成。盐可含有一价或多价离子。特别受关注的是无机离子锂、钠、钾、钙和镁。有机盐可由胺类制备，特别是铵盐，例如单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺。盐也可由咖啡因、氨基丁三醇和类似的分子形成。盐酸或一些其它可药用的酸可与含有碱性基团例如胺或吡啶环的化合物形成盐。"前药"是在给药后转化为治疗活性化合物的化合物，该术语在本申请中应被理解为与本领域中通常的理解具有同样宽的范围。不欲对本发明的范围形成限制，可通过酯基团或其他一些生物不稳定基团的水解来进行转化。一般来说前药无活性或比其转化成的治疗活性化合物的活性低，但不是必定这样。特别考虑本申请所公开的化合物的酯类前药。酯可由Cl羧酸(即天然前列腺素的末端羧酸)生成，或者酯可由分子的另一部分上——例如苯环上——的羧酸官能团生成。不欲形成限制，酯可为烷基酯、芳基酯或杂芳基酯。本领域技术人员通常将术语"烷基"的含义理解为直链烷基、支链烷基或环烷基。d—6烷基酯特别有用，其中酯的烷基部分具有1至6个碳原子，包括但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，以及其具有l-6个碳原子的组合基团等。代谢物宽泛地定义为所公开的化合物在体内形成的化合物。本领域技术人员能够容易地认识到，用于给药或制造药剂时，本申请所公开的化合物可与本身在本领域熟知的可药用的赋形剂混合。尤其是用于全身给药的药剂，可将其制成粉末剂、丸剂、片剂等，或制成适于口服或肠胃外给药或吸入的溶液剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂、糖浆剂或酏剂。对于固体剂型或药剂，无毒的固体载体包括但不限于药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、聚烷撑二醇、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。固体剂型的药剂可不进行包衣或通过已知方法进行包衣，以延緩其在胃肠道内的分解与吸收，从而提供能够持续较长时间的作用。例如可使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(glyceryldistcarate)。还可通过美国专利No.4，256，108、4，166,452和4,265,874中所述的方法进行包衣，以形成控释的渗透性治疗片剂。液体药用剂型可包括例如一种或多种本发明的可用化合物的溶液或悬浮液，并任选包括载体中的药用助剂例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，以形成溶液或悬浮液。如果需要，待给药的药用组合物还可含有少量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH緩冲剂等。所述辅剂的典型实例为乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸钠、三乙醇胺油酸盐等。制备这些剂型的具体方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见Remington的PharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton，Pa.，第16版，1980。待给药的组合物配方无论如何均含有能提供所需疗效的量的一种或多种本发明的有用化合物。肠胃外给药一般为注射，可为皮下注射、肌内注射或静脉内注射。注射剂可以常规形式制备，或者以液态溶液或悬浮液形式、适于注射前于液体中制成溶液或悬浮液的固体形式，或者以乳剂形式。适合的赋形剂为例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等。此外，如果需要，待给药的注射药用组合物还可含有少量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH緩冲剂等。本发明可用的一种或多种化合物的给药量当然取决于想要的治疗效果、所治疗的具体哺乳动物、哺乳动物症状的严重程度和性质、给药方式、所用的一种或多种具体化合物的效力和药效动力学以及开药医师的判断。本发明可用的一种或多种化合物的治疗有效剂量优选在约0.5或约1至约100mg/kg/天的范围内。眼部可接受的液体应制成使其能够外用于眼部。应尽可能地使舒适程度最高，尽管有时制剂所考虑的因素(例如药物稳定性)可能迫使舒适度达不到最佳。当舒适度不能达到最佳时，液体应制成使患者在眼部外用中能够耐受该液体。此外，眼部可接受液体应按一次性使用进行包装，或含有防腐剂以防止多次使用产生的污染。对于眼部应用，通常使用生理盐水作为主要载体制备溶液或药剂。眼用溶液应优选使用合适的緩冲体系使其保持在舒适的pH值。配方中还可含有常规的可药用防腐剂、稳定剂和表面活性剂。可用于本发明的药用组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。可用的表面活性剂为例如吐温80。同样，本发明的眼用制剂中可使用各种可用的载体。所述载体包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、羟丙基曱基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯水。如果需要或为了方便，可加入张度调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾，以及甘露醇和甘油或任何其他合适的眼部可接受的张度调节剂。可使用各种调节pH的緩冲剂和方法，只要所得的制剂是眼部可接受的。因此，緩沖剂包括乙酸盐緩沖剂、柠檬酸盐緩冲剂、磷酸盐緩冲剂和硼酸盐緩沖剂。按需要可使用酸或碱调节这些制剂的pH。类似地，可用于本发明的眼部可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚和叔丁基对曱酚。其他可包括在眼用制剂中的赋形成分是螯合剂。一种可用的螯合剂为依地酸二钠，但其他螯合剂也可代替其使用或与其共同使用。通常以以下量使用各成分成分量(%w/v)活性成分约0.001-5防腐剂O-0.10赋形剂0-40张度调节剂i-io緩沖剂0.01-10pH调节剂pH4.5-7.5所需量抗氧化剂按需表面活性剂按需纯水按达到100%所需的量对于局部使用，可使用含有本申请所公开的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。局部用制剂通常含有药用载体、助溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂体系和软化剂。本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和所治疗的症状；对合适的剂量的选择完全为本领域技术人员已知内容。本申请所公开的化合物也可与其它可用于治疗青光眼或其他症状的药物结合使用。用于治疗青光眼时，可以考虑与以下种类的药物结合进行治疗&-阻断剂(或P-肾上腺素能拮抗剂)包括卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metiparanolol)、半水化漆吗心胺(timololhemihydrate)、马来酸噢马洛尔(timololmaleate)、pl-选择性拮抗剂例如倍他洛尔(betaxolol)等，或者其可药用的盐或前药；肾上腺素能激动剂包括非选择性肾上腺素能激动剂例如硼酸肾上腺素(epinephrineborate)、盐酸肾上腺素(epinephrinehydrochloride)和地匹福林(dipivefrin)等，或者其可药用的盐或前药；以及QC2-选择性肾上腺素能激动剂例如阿拉可乐定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)等，或者其可药用的盐或前药；碳酸酐酶抑制剂包括乙酰唑胺、双氯非那胺(dichlorphenamide)、曱醋峻胺(methazolamide)、布林喳胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)等，或者其可药用的盐或前药；胆碱能激动剂包括直接作用胆碱能激动剂包括charbachol、盐酸毛果芸香碱(pilocarpinehydrochloride)、硝酸毛果芸香械(pilocarbinenitrate)、毛果芸香碱(pilocarpine)等，或者其可药用的盐或前药；胆碱酯酶抑制剂例如癸二胺苯酯(demecarium)、乙膦硫胆碱(echothiophate)、毒扁豆碱(physostigmine)等,或者其可药用的盐或前药；谷氨酸拮抗剂例如美金刚胺(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、>5f酸甘夕由(nitroglycerin)、右叫一坑(dextrophan)、右美沙芬(detromethorphan)、CGS-19755、二氩p比咬、维拉帕米(verapamil)、益冒派米(emopamil)、苯并蓉氮卓类(benzothiazepine)、节普地尔(bepridi1)、二苯丁基艰咬、二苯基艰溱、HOE166及相关药物、氟司必林(fluspirilene)、依利罗地(eliprodil)、艾芬地尔(ifenprodi1)、CP-101，606、蒂巴洛辛(tibalosine)、2309BT和840S、氟桂利嚷(flunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedimpine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼i也平(barnidipine)、维拉帕米(verapamil)、利多氣'秦(lidoflazine)、享L酸普尼拉明(prenylaminelactate)、阿米洛利(amiloride)等，或者其可药用的盐或前药；前歹寸腺醜胺(Prostamide)例如比马前歹'J素(bimatoprost)或者其可药用的盐或前药；以及前列腺素包括曲伏前列素(travoprost)、UF0—21、chloprostenol、氟前列醇(fluprostenol)、13，14-二氲-chloprostenol、拉坦前列素(latanoprost)等。实施例1(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸曱酯(6a，图1)步骤l:苯酚与1通过Mitsonobu反应生成2a将偶氮二曱酸二异丙酯(DIAD，194jiL，1.Ommol)的THF(1.5mL)溶液加入到醇l(441mg，l.Ommol)、三苯基膦(262mg，1.Ommol)和苯酚(94mg,1.Ommol)的THF(3.OmL)溶液中。室温下搅拌18小时后，在氮气流中去除溶剂，将剩余物悬浮在Et2O(50mL)中。将混合物用饱和的NaHC03水溶液(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后将有机相干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶(己烷—50。/4EtOAc/己烷，梯度)将剩余物纯化，获得被苯酚污染的218mg所需的醚2a(根据4NMR分析，约15%苯酚)，将其不进行进一步纯化而直接使用。步骤2:2a去保护生成3a室温下在氮气氛中将对曱苯磺酸吡啶鎗(PPTs，9mg，0.036mmo1)加入到不纯的2a(218mg，~0.36mmo1)的曱醇(3.6mL)溶液中。将溶液在50匸下加热4小时，然后冷却并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(60。/。EtOAc/己烷—EtOAc,梯度)，获得112mg(两步总收率32%)的二醇3a。步骤3:3a曱硅烷基化生成4a将三乙胺(67mL，0.48mmo1)、二曱基氨基吡啶(8mg，0.065mmo1)和叔丁基二曱基曱硅烷基氯(54mg,0.36mmo1)依次加入到3a(112mg，0.32mmo1)的CH2C12(1.6mL)溶液中。将所得溶液在室温下在氮气氛中搅拌18小时。然后将反应混合物真空浓缩，然后加入饱和的NH4C1水溶液(20mL)，将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(25°/。—6(^Et0Ac/己烷—EtOAc，梯度)，获得96mg(65%)所需产物4a。步骤4:将4a氧化生成5a将4-曱基吗啉f氧化物(17.5mg，0.15mmo1)和4A的分子筛(25mg)加入到4a(46mg，0.lOmmol)的CH2C12(0.5mL)溶液中。将混合物冷却至O"C,—次性加入过钌酸四丙基铵(TPAP，1.8mg,0.005mmo1)。使反应混合物升温至室温。室温下放置18小时后，将反应物真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(15%—6(^EtOAc/己烷)，获得27mg(59%)5a和6mg(18%)的标题化合物(6a)。实施例2(Z)-7-((lR,2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸曱酯(7a,图1)室温下将HF-吡啶(100jLiL)加入塑料闪烁管中的5a(27mg,0.059mmo1)的CH3CN(1.2mL)溶液中。18小时后，用饱和的NaHC03水溶液(10mL)停止反应，并用EtOAc(3xl5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(4(^EtOAc/己烷)，获得9mg(44%)的标题化合物(7a)和4mg(21%)6a。实施例3和实施例4(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸(8a)和(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基甲基-环戊基)—庚-5-烯酸(9a)将兔肝酉旨酶(rabbitliveresterase)(134单位/mg,lmg)加入到溶于MeCN(0.lmL)和pH7.2的緩冲液(0.72mL)中的6a(5.Omg，0.022mmo1)中。室温下搅拌18小时后，将反应混合物用MeCN(5mL)稀释并浓缩至干。将剩余物悬浮在CH2Cl2中，用硅藻土过滤并浓缩。通过快速柱色语法用硅胶将得到的粗品剩余物纯化(70。/。EtOAc/己烷—EtOAc—2%Me0H/Et0Ac，梯度)，获得0.9mg(20%)标题化合物8a和3.Omg(63%)标题化合物9a。实施例57-((lR，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸曱酯(10a，图2)将吸附在碳上的钯(10重量％，3mg)加入到6a(9.Omg,0.027mmo1)的EtOAc(0.65mL)溶液中。通过抽空并重新通入氬气(3x)形成氩气氛，将反应混合物在氢气室中搅拌18小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，将滤液真空浓缩获得7.5mg(82%)标题化合物(10a)。实施例67-((lR，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸(lla，图2)根据实施例3和4中的步骤将实施例5的产物(10a，6.5mg，0.020mmo1)转化为标题化合物(lla,4.Omg(64%))。实施例7(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸曱酯(14a，图3)步骤l:4a曱磺酰化生成12a室温下将三乙胺(23jiL，0.17mmo1)和甲磺酰氯(11mL,0.14mmo1)依次加入到4a(51mg,0.llmmol)的CH2C12(0.8mL)溶液中。室温下18小时后，加入饱和的NaHC03水溶液(5mL),将混合物用EtOAc(3xl0mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(25。/4EtOAc/己烷)，获得47mg(79%)12a。步骤2:将12a转化为氯化物13a将氯4匕四丁基铵(250mg，0.90mmo1)加入到12a(47mg,0.087mmo1)的曱苯(2.9mL)溶液中。将反应混合物在50。C下加热18小时。将冷却的混合物用盐水(lOmL)稀释并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(15。/。Et0Ac/己烷)，获得32mg(77%)13a。步骤3:13a去保护生成14a室温下将HF-吡啶(100juL)加入到塑料闪烁管中的13a(27mg，0.059mmol)的CH3CN(1.3mL)溶液中。18小时后，用饱和的NaHC03水溶液(10mL)停止反应，并用EtOAc萃取(3x15mL)。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(25。/。EtOAc/己烷)，获得20mg(82%)标题化合物(14a)。实施例8(Z)-7-((IR，2S，3R，5R)-5-氯-3-鞋基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚将实施例7的产物(14a,6.Omg，0.020mmol)按照实施例3和4的步骤转化为标题化合物(15a，2.5mg(44%))。实施例97-((IR，2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸曱酯(16a,图4)将吸附在碳上的钇(10重量％,3mg)加入到14a(9.Omg，0.027mmol)的EtOAc(0.7mL)溶液中。通过抽空并重新通入氩气(5x)形成氲气氛，将反应混合物在氢气室中搅拌18小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，将滤液真空浓缩获得9.Omg(定量(quant.))标题化合物(16a)。实施例107-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸(17a，图4),将实施例9的产物(16a，8.Omg,0.021mmol)按照实施例3和4的步骤转化为标题化合物(17a,2.Omg(26%))。实施例11(Z)-7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸曱酯(14a,图3[也参见图1])步骤l:3，5-二氯苯酚与1通过Mitsonobu反应生成2b将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，342pL，1.76mmo1)加入到醇1(676mg，1.53mmo1)、三苯基膦(613mg，2.34mmol)和3，5-二氯苯酚(281mg，1.72mmo1)的THF(7.6mL)溶液中。室温下搅拌64小时后，在氮气流中去除溶剂。将剩余物用EtOAc(75mL)稀释，然后用饱和的NaHC03水溶液(3x30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后将有机相干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将剩余物纯化(15MEt0Ac/己烷)，获得被3，5-二氯苯酚污染的627mg所需的醚2b(根据4NMR分析，约14%苯酚)，将其不进行进一步纯化而直接使用。步骤2:2b去保护生成3b室温下在氮气氛中将对甲苯磺酸吡啶鎗(PPTs,23mg，0.092mmo1)加入到不纯的2b(627mg，~0.92mmo1)的曱醇(9.2mL)溶液中。将溶液在501C下加热16小时，然后冷却并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(65°/4EtOAc/己烷—EtOAc，梯度)，获得220mg(两步总收率34%)的二醇3b。步骤3:3b曱硅烷基化生成4b将三乙胺(110juL,0.79m迈o1)、二曱基氨基吡咬(13mg，0.llmmol)和叔丁基二曱基甲硅烷基氯(88mg，0.58mmo1)依次加入到3b(220mg，0.53mmo1)的CH2C12(2.6mL)溶液中。将所得溶液在室温下在氮气氛中搅拌18小时。然后将反应混合物在氮气流中浓缩，然后加入饱和的NH4C1水溶液(30mL),将混合物用Et0Ac(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谦法用硅胶将粗品剩余物纯化(15%—70'/4EtOAc/己烷—EtOAc，梯度)，获得163mg(58%)4b。步骤4:4b曱磺酰化生成12b室温下将三乙胺(31jnL,0.22mmo1)和曱磺酰氯(15pL，0.19mmo1)依次加入到4b(80mg，0.15咖o1)的CH2C12(1.lmL)溶液中。室温下18小时后，加入饱和的NaHC03水溶液(lOmL)，将混合物用Et0Ac(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(15。/。Et0Ac/己烷)，获得53mg(58%)12b。步骤5:将12b转化为氯化物13b和14b将氯化四丁基铵(250mg，0.90mmol)加入到12b(53mg，0.087mmol)的曱苯(2.9mL)溶液中。将反应混合物在50t:下加热18小时。将冷却的混合物用盐水(lOmL)稀释并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(10%—50。/。EtOAc/己烷，梯度)，获得33mg(69%)13b和10mg(26%)标题化合物(14b)。步骤6:13b去保护生成14b室温下将HF-吡啶(IOO卩L)加入到塑料闪烁管中的13a(33mg，0.060mmo1)的CH3CN(1.2mL)溶液中。18小时后，用饱和的NaHC03水溶液(10mL)停止反应，并用EtOAc(3xl5mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(25。/。EtOAc/己烷)，获得25mg(96%)标题化合物(14b)。实施例12(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15b，图3)将实施例11的产物(14b，10mg，0.023mmo1)按照实施例3和4的步骤转化为标题化合物U5b，3.Omg(31%))。实施例137-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚酸曱酯(16b，图4)将吸附在碳上的把(10重量％，3mg)加入到14b(9.Omg，0.027mmo1)的EtOAc(0.5mL)溶液中。通过抽空并重新通入氩气(5x)形成氬气氛，将反应混合物在氢气室中搅拌18小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，将滤液真空浓缩。通过快速柱色谦法用硅胶将粗品剩余物纯化(15y。EtOAc/己烷)，获得2.5mg(28%)标题化合物(16b)。实施例147-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚酸(17b,图4)将实施例13的产物(16b，2.Omg,0.005mmol)按照实施例3和4的步骤转化为标题化合物(17b,0.6mg(31%))。制备l(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-羟曱基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-庚-5-烯酸烯丙酯(21，图5)步骤1:18曱磺酰化生成19OX:下将三乙胺(4.2mL，30mmo1)和曱磺酰氯(1.9mL，24mmo1)依次加入到(Z)-7-[(1R，2S，3R，5S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基曱基)-5-羟基-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环戊基]-庚-5-烯酸烯丙酯(18，9.94g,20mmo1)的CH2C12(150mL)溶液中。将反应混合物升温至室温。室温下18小时后，将反应混合物加入到饱和的NaHC03水溶液(200mL)中，真空下去除CH2C12。将所得含水混合物用Et0Ac(3x300mL)萃取。将合并的萃取相用盐水(lOOmL)洗涤，干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩，获得11.5g(定量)浅黄色油状物曱磺酸盐(mesylate)19。步骤2:将19转化为氯化物20和21将溶于曱苯(100mL)中的19(1.73g，3.Olmmol)和氯化四丁基铵(8.4g，30.2mmol)在501C下搅拌，18小时后，将反应物冷却至室温，并加入盐水(150mL)。将混合物用Et0Ac(3x200mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(10%—25%—5(^EtOAc/己烷，梯度)，获得695mg(45%)氯化物20和223mg(18%)标题化合物(21)。步骤3:20去保护生成210"C下在N2气氛中将氟化四丁基铵(4.0mL的浓度为1.0M的THF溶液，4.Ommol)加入到20(695mg，1.35mmo1)的THF(5.4mL)溶液中。将反应混合物升温至室温。室温下18小时后。在N2气流中去除THF。加入Et0Ac(100mL),将所得混合物用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(30。化t0Ac/己烷)，获得392mg(72%)无色油状的标题化合物(21)。实施例15(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(3，5-双三氟曱基-苯氧基曱基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15c，图6)步骤1:21与羟芳基(hydroxyaryl)通过Mitsonobu反应生成22c将DIAD(50nL,0.26mmol)加入到醇21(88mg，0.22mmo1)、三苯基膦(88mg,0.34mmol)和3，5-双(三氟曱基)苯酚(40juL，0.26mmo1)的CH2C12(1.lmL)溶液中。室温下搅拌过夜后，在氮气流中去除溶剂。将剩余物用Et0Ac(25mL)稀释，用饱和的NaHC03水溶液(3xl0mL)和盐水(lOmL)洗涤，然后将有机相干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将剩余物纯化(1(^Et0Ac/己烷)，获得112mg(83%)所需的醚22c。步骤2:22c去保护生成23c室温下在氮气氛中将对曱苯磺酸吡啶鎗(PPTs，5mg，0.019mmo1)加入到22c(112mg，0.18mmo1)的甲醇(1.8mL)溶液中。将溶液在501C下加热过夜，然后冷却并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(25MEt0Ac/己烷—Et0Ac，梯度)，获得24mg(25%)的纯22c和67mg(约70%)被约10%的极性略高的杂质污染的22c。步骤3:22c鬼化生成15c将氢氧化锂(0.05mL的浓度为1.0M的水溶液，0.05mmo1.)加入到酯22c(9mg，0.017mmo1)的THF(0.17mL)溶液中。室温下搅拌过夜后，在氮气流中去除溶剂。加入H20(2mL)，将混合物用1.0M的HC1水溶液(0.5mL)酸化，将所得混浊溶液用EtOAc萃取(3xl0mL)。将合并的萃取物用盐水U0mL)洗涤，干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩，获得8mg(96%)标题化合物(15c)。实施例16(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(3,5-双三氟甲基-苯氧基曱基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚酸(17c，图7)步骤1:23c氬化生成24c将吸附在碳上的把(10重量％，3mg)加入到23c(12mg，0.023mmo1)的EtOAc(0.5mL)溶液中。通过抽空并重新通入氬气(5x)形成氬气氛，将反应混合物在氢气室中搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，将滤液真空浓缩，获得12mg(99y。)丙基酯24c。步骤2:24c急化生成17c将氢氧化锂(0.lmL的浓度为1.0M的水溶液，0.lmmol)加入到酯24c(10mg，0.019mmol)的THF(0.19mL)溶液中。将混合物在40'C下加热3小时，然后冷却并在氮气流中去除溶剂。加入H20(2mL)，将混合物用1.OM的HCl水溶液(0.5mL)酸化，将所得混浊溶液用EtOAc萃取(3xlOmL)。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(25%—509iEtOAc/己烷，梯度)，获得8.5mg(85%)原料24c和1.3mg(14%)标题化合物(17c)。实施例17(Z)-7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(萘-2-基氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15d)将醇21(86mg,0.21mmo1)和2-萘酚(37mg,0.26mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15d)。实施例18(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(萘-2-基氧基曱基)-环戊基〗-庚酸U7d)步骤l:23d氲化生成24d将实施例17的步骤2获得的烯23d(21mg,0.047mmo1)按照实施例16的步骤1转化为20mg(94%)丙基酯24d。步骤2:24d发生酯酶反应生成17d将丙基酯24d(19mg，0.043mmo1)按照实施例3和4的步骤转化为2mg(12%)标题化合物(17d);还回收了8mg(42%)原料酯(24d)。实施例19(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(萘-l-基氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15e)将醇21(51mg，0.13mmo1)和1-萘酚(22mg,0.15咖o1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15e)。实施例20(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(萘-l-基氧基曱基)-环戊基]-庚酸U7e)将实施例19的步骤2获得的烯23e(16mg，0.036mmo1)按照实施例16的步骤转化为标题化合物(17e);第二步在4t)iC下进行20小时。实施例21(Z)-7-[(1R，2S，3R,5R)-5-氯-2-(2-氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15f)将醇21(78mg，0.20mmo1)和2-氯苯酚(23nL，0.23mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15f)。实施例22(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-2-(3-氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15g)将醇21(78mg,0.20mmo1)和3-氯苯酚(24nL，0.23mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15g)。实施例23(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-2-(4-氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15h)将醇21(78mg,0.20mmo1)和4-氯苯酚(29mg，0.23mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15h)。实施例24(Z)+[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15i)将醇21(100mg，0.25mmo1)和3-三氟甲基苯酚(36jiL,0.30mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15i)。实施例25(Z)-7-((1R，2S,3R,5R)-5-氯-3-羟基-2-间曱苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸(15j)将醇21(109mg,0.27mmo1)和间曱苯纷(36juL,0.33mniol)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15j)。实施例26(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-鞋基-2-(3-异丙基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15k)将醇21(105迈g，0.26mmo1)和3-异丙基苯酚(43yL,0.31mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15k)。实施例27(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(3-叔丁基-苯氧基甲基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(151)将醇21(121mg，0.30mmo1)和3-叔丁基苯酚(54mg，0.36mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(151)。实施例28(Z)-7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-甲氧基-苯氧基甲基)—环戊基]-庚-5-烯酸(15m)将醇21(104mg,0.26mmo1)和3-甲氧基苯酚(34juL，0.31mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15m)。实施例29苯甲酸3-[(1S，2R，3R，5R)-2-((Z)-6-羧基-己-2-烯基)-3-氯-5-羟基-环戊基曱氧基]苯基酯(15n，图8)步骤1和2:Mitsunobu反应和THP去保护生成23n将醇21(70mg,0.18mmo1)和单苯曱酰基间苯二朌(43mg,0.20imio1)按照实施例15的步骤1和2转化为苯曱酸酯23n。步骤3:23n脱烯丙基生成15n将四(三苯基膦)钯(O)(2mg,0.0017mmo1)加入到烯丙基酯23n(17.5mg，0.034mmo1)的CH2C12(0.34mL)溶液中。将反应混合物冷却至0X:,加入吡咯烷(3.lmL，0.037mmo1)。在0"C下15分钟后，在氮气流中去除溶剂。加入H20(2mL)和1.0M的HC1水溶液(lmL)，将混合物用EtOAc(3xi0mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(10mL)洗涤，千燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(60%—80。/。EtOAc/己烷—EtOAc—10%MeOH/EtOAc，梯度)，获得1.7mg(11%)标题化合物(15n)。实施例30(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-幾基-2-(3-羟基-苯氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15o，图8)将实施例29的步骤2获得的酯23n按照实施例15的步骤3转化为标题化合物(15o)。实施例31(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(1-甲基-l-苯基-乙基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15p)将醇21(130mg，0.32mmo1)和4-枯基酚(83mg,0.39mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15p)。实施例32(Z)-7-[(IR，2S，3R，5R)-5-氯-2-(2，3-二甲基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15q)将醇21(153mg，0.38mmo1)和2,3-二甲基苯酚(56mg，0.46mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15q)。实施例33(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(2，4-二甲基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5_烯酸(15r)将醇21(117mg，0.29mmo1)和2，4-二甲基苯酚(42jaL,0.35mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15r)。实施例34(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(2，5-二甲基-苯氧基曱基)一3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15s)将醇21(118mg，0.29mmol)和2，5-二曱基苯酚(43mg，0.35mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15s)。实施例35(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(2，6-二曱基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15t)将醇21(131mg,0,33mmo1)和2，6-二甲基苯酚(50mg，0.41mino1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15t)。实施例36(Z)-7-[(lR，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二甲基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15u)将醇21(112mg，0.28mmo1)和3，5-二曱基苯酚(41mg,0.34mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15u)。实施例37(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-2-(3，4-二曱基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15v)将醇21(150mg，0,37mmo1)和3,4-二曱基苯酚(55mg，0.45mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15v)。实施例38(Z)-7-[(1R，2S，3R,5R)-5-氯-3-羟基-2-(3，4,5-三甲基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15w)将醇21(70mg，0.18mmo1)和3，4，5-三曱基苯酚(28mg，0.21mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15w)。实施例39(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(4-氯-3，5-二曱基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15x)将醇21(33mg，0.082mmo1)和4-氯-3，5-二曱基苯酚(15mg，0.096mmol)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15x)。实施例40(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(4-氯-萘-l-基氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15y)将醇21(78mg，0-20mmo1)和4-氯+萘酚(40mg，0.22mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15y)。实施例41(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15z)将醇21(78mg，0.20mmo1)和3-氯-2-氟-5-三氟曱基苯酚(49mg,0.23mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15z)。实施例42(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(4-曱酰基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15aa)将醇21(155mg,0.39mmo1)和4-羟基苯曱醛(55mg,0.45mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15aa)。实施例43(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-羟甲基-苯氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15bb，图9)步骤l:将醛22aa还原为醇22bb0C下将硼氢化钠(1.8mg，0.048mmo1)和甲醇(0.05mL)依次加入到由实施例42的步骤1中获得的醛22aa(25mg,0.048mmo1)的溶液中。0t:下5分钟后，通过加入1.0M的HC1水溶液(0.5mL)停止反应。将混合物用&0稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(30。/。Et0Ac/己烷)，获得15mg(60%)醇22bb。步骤2:22bb去保护生成23bb将醇22bb(15mg,0.030mmo1)按照实施例15的步骤2转化为10mg(80%)二醇23bb。步骤3:23bb皂化生成15bb将二醇酯23bb(10mg,0.024mmo1)按照实施例15的步骤3转化为9mg(99%)标题化合物(15bb)。实施例44(Z)-7-{(1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(l-羟基-丁基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15cc,图9和10)步骤l:醛22aa的Grignard加成Or下在氮气氛中将氯化正丙基镁(浓度为2.OM的Et20溶液，30pL，0.06mmo1)加入到溶于THF(0.3mL)中的由实施例42的步骤1获得的醛22aa(30mg,0.059mmo1)中。在0。C下2小时后，通过加入饱和的NH4Cl水溶液(5mL)停止反应，在氮气流中去除THF。将所得混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(lOmL)洗涤，干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩，获得32mg(98%)醇22cc。步骤2:22cc去保护生成23cc和23dd将醚22cc(32mg，0.058mmo1)按照实施例15的步骤2转化为4mg(15%)二醇23cc和20mg(72%)曱基醚23dd。步骤3:23cc皂化生成15cc将酯23cc(4mg，0.009mmo1)按照实施例15的步骤3转化为3mg(82%)标题化合物(15cc)。实施例45(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-鞋基-2-[4-(1-甲氧基-丁基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15dd，图9和10)将实施例44的步骤2获得的酯23dd(10mg，0.021mmo1)按照实施例15的步骤3转化为8.5mg(92%)标题化合物(15dd)。实施例46(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(1-羟基-己基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸U5ee,图9和11)步骤l:醛22aa的Grignard加成按照实施例44的步骤1将溴化戊基镁(浓度为2.OM的Et20溶液，20pL，0.04mmo1)与实施例42的步骤1获得的醛22aa(19mg,0.038mmo1)加成，获得5mg(23%)醇22ee。步骤2:醇22ee去保护生成二醇23ee将乙酸、THF和H20的混合物(4:2:1，0.2mL)加入到醇22ee(5mg,0.009mmol)中，将所得混合物在40。C下加热过夜。18小时后，将反应物冷却至室温，然后加入曱苯(5mL),将混合物真空浓缩。通过快速柱色i普法用硅胶将粗品剩余物纯化(35y。EtOAc/己烷)，获得2mg(47%)二醇23ee。步骤3:23ee急化生成15ee将酯23ee(3mg，0.004mmo1)按照实施例15的步骤3转化为1.8mg(98%)标题化合物(15ee)。实施例47(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-鞋基-2-[4-(1-羟基-乙基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15ff，图9和11)将溴化曱基镁(浓度为3.OM的Et20溶液，20juL,0.06mmo1)和实施例42的步骤1获得的醛22aa(22mg，0.044mmo1)按照实施例46的步骤转化为标题化合物(15ff)。实施例48(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3-曱酰基-苯氧基曱基)-3-鞋基-环戊基]-庚-5-烯酸(15gg)将醇21(206mg，0.51mmo1)和3-羟基苯甲醛(73mg,0.60mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15gg)。实施例49(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-羟曱基-苯氧基曱基)—环戊基]-庚-5-烯酸(15hh,图9)将实施例48的步骤1获得的醛22gg按照实施例43的步骤转化为标题化合物(15hh)。实施例50(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(1-羟基-己基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15ii，图9)步骤l:醛22gg的Grignard加成按照实施例44的步骤1将溴化戊基镁(浓度为2.0M的Et20溶液，32pL,0.064mmo1)与实施例48的步骤1获得的醛22gg(16mg,0.032mmo1)加成，获得17mg(100%)醇22ii。步骤2:醇22ii去保护生成二醇23ii将醚22ii(17mg，0.032mmo1)按照实施例15的步骤2转化为llmg(70%)二醇23ii。步骤3:23ii皂化生成15ii将酯23ii(llmg,0.022mmo1)按照实施例15的步骤3转化为9mg(89%)标题化合物(15H)。实施例51(Z)-7-K1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(l-鞋基-2-曱基-丙基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15jj,图9)将氯化异丙基镁(浓度为2.0M的Et2O溶液，30pL,0.06mmo1)和实施例48的步骤1获得的醛22gg(15.5mg,0.031mmo1)按照实施例50的步骤转化为标题化合物(15jj)。实施例52(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(1-羟基-丁基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15kk,图9)将氯化正丙基镁(浓度为2.0M的Et2O溶液，30yL,0.06mmo1)和实施例48的步骤1获得的醛22gg(15.7mg，0.031mmo1)按照实施例50的步骤转化为标题化合物(15kk)。实施例53(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(l-羟基-2-苯基-乙基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸(1511,图9)将氯化千基镁(浓度为2.0M的THF溶液，35juL,0.07mmo1)和实施例48的步骤1获得的醛22gg(17.5mg，0.035mmol)按照实施例50的步骤转化为标题化合物(1511)。实施例54(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(l-幾基-乙基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15mm，图9)将溴化甲基镁(浓度为3.OM的Et20溶液，21jiL，0.063mmol)和实施例48的步骤1获得的窿22gg(15.7mg，0.031mmo1)按照实施例50的步骤转化为标题化合物(15mm)。实施例55(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(2-羟甲基-苯氧基甲基)-环戊基]-庚-5_烯酸(15加)将醇21(150mg，0.37血mo1)和2-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-苯酚(参见Ankala，S.V.和Fenteany,G.，7Wra力^/r卯Ze".2002，W，^"夕-^7W，l(Mmg，0.43mmo1)按照实施例15的步驟转化为标题化合物(15nn)。实施例56(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-羟甲基-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15pp)步骤l:将醇21(73mg，0.18mmo1)和2，6-二甲基-4-羟基苯曱醛(32mg，0.21mmo1)按照实施例15的步骤1转化为53mg(54%)醛22oo。步骤2:将醛22oo(53mg，0.lOmmol)按照实施例43的步骤1转化为53mg(定量)醇22卯。步骤3:将醇22pp(24mg，0.045mmo1)按照实施例46的步骤2转化为5mg(52%)二醇23pp。步骤4:将酯23pp(10mg，0.022mmo1)按照实施例15的步骤3转化为5mg(53%)标题化合物(15pp)。实施例57(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-甲氧基甲基-3，5-二曱基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15qq)步骤l:将实施例56的步骤2获得的醇22pp(22mg,0.041mmo1)按照实施例15的步骤2转化为10mg(52%)甲基醚23qqxx。步骤2:将酯23qq(10mg,0.022mmo1)按照实施例15的步骤3转化为5mg(53%)标题化合物(15qq)。实施例58(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(l-氧代-茚-4-基氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15rr)将醇21(100mg，0.25mmo1)和4-鞋基二氬茚酮(43mg，0.29mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15rr)。实施例59(Z)-7-[(1R，2S，3R,5R)-5-氯-3-羟基-2-(l-羟基-茚-4-基氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15ss)步骤l:将实施例58的步骤1获得的酮22rr(55mg,0.lOmmol)按照实施例43的步骤1转化为11mg(2(^)醇22ss;反应进行30分钟，还分离出35mg(64%)原料酮22rr。步骤2:将醚22ss(llmg,0.021mmo1)按照实施例15的步骤2转化为5mg(54%)二醇23ss。步骤3:将酯23ss(5mg，0.Olmmol)按照实施例15的步骤3转化为4mg(88%)标题化合物(15ss)。实施例60(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(5-羟基-5，6,7，8-四氢萘-l-基氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15U)将醇21(127mg，0.32m迈o1)和5-羟基-l-四氢萘酮(62mg,0.38mmo1)按照实施例15和实施例43的步骤1的步骤转化为标题化合物(15U);还原步骤在PPTs水解后酯皂化前进行。实施例61(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[2-(2-羟基-乙基)-苯氧基甲基]-环戊基}-庚_5-烯酸(15uu)步骤1:羟基苯酚25a双酰化生成26a(图12)将三乙胺(0.63mL，4.5mmo1)、二曱基氨基吡咬(37mg,0.30mmo1)和乙酸酐(O.43mL，4.5mmo1)依次加入到2-羟基苯乙醇(25a，417mg，3.Ommol)的CH2C12(6mL)溶液中。室温下搅拌过夜后，用饱和的NaHC03水溶液停止反应，用EtOAc(3x)萃取。将合并的萃取相用IU)和盐水洗涤，干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(30。/4EtOAc/己烷)，获得355mg(53%)二乙酸酯26a。步骤2:26a单脱酰生成27a(图12)将饱和的NaHC03水溶液U0mL)加入到二乙酸酯26a(355mg，1.60mmo1)的MeOH(4mL)溶液中，将混合物搅拌过夜。24小时后，将反应物用&0稀释并用EtOAc(3x)萃取。将合并的萃取物千燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(354EtOAc/己烷)，获得90mg(31%)苯盼27a。步骤3-5:将醇21(166mg，0.41,1)和苯酚27a(90mg，0.50mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15uu)。实施例62(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[3-(2-羟基-乙基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15vv)将2-(3-羟基苯基)乙醇(25b)按照实施例61的步骤转化为标题化合物(15vv)。实施例63(Z)-7-{(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15w)将醇21(140mg，0.35mmol)和乙酸2-(4-羟基苯基)乙基酯(参见Procopiouetal./.。i^.C力e瓜1998，"'2342-2347，76mg,0,42mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物(15ww)。制备2乙酸3-氯-5-羟基千基酯(33，图13)步骤1:28曱基化生成29将浓為乾酸(0.04mL，0.48mmol)加入到3-氯-5-羟基-苯曱酸(28,500mg，2.9mmo1)的MeOH(3.5mL)溶液中，将所得溶液加热回流5.5小时。将反应物冷却至室温并在饱和的NaHC03水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。进行相分离并将水相用EtOAc(2x20mL)进4亍萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩，获得540mg(99%)酯29。步骤2:将29甲硅烷化生成30O'C下将二异丙基乙胺(0.37mL，2.lmmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(250迈g,1.7mmol)加入到苯酚29(280mg，1.5mmo1)的DMF(lmL)溶液中。l小时后，将反应混合物倒入EtOAc(50mL)和H2O(25mL)中。将层分离，将有机相用H20(25mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色诿法用硅胶将粗品剩余物纯化(己烷—5WEtOAc/己烷)，获得449迈g(99%)曱硅烷基醚30。步骤3:酯30还原生成醇31OTC下将酯30(220mg，0.73mmo1)的THF(lmL)溶液通过注射器加入到LiBH4(24mg，1.lmmol)的THF(0.5mL)悬浮液中。将溶液加热回流。将反应物冷却至室温，倒入水与10%乙酸的混合物中。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用H20和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(1(^EtOAc/己烷)，获得149mg(75%)醇31。步骤4:醇31酰化生成乙酸酯32将p比咬(49pL，0.61mmo1)和乙酰氯(43pL，0.61mmo1)依次加入到醇31(150mg，0.55mmo1)的CH2C12(1.OmL)溶液中。5分钟后，将反应混合物在饱和的NaHC03水溶液(10mL)和CH2C12(20mL)之间分配。将相分离，水相用CH2C12(2xl5mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(lOmL)，干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色语法用硅胶将粗品剩余物纯化(10。/。EtOAc/己烷)，获得135mg(78°/。)乙酸酯32。步骤5:32双曱硅烷化生成苯酚33将氟化四丁基铵(浓度为l.OM的THF溶液，1.28mL，1.28mmo1)加入到曱硅烷基醚32(135mg，0.43mmo1)的THF(1.OmL)溶液中，将反应物在室温下搅拌过夜。然后将反应物在H20(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将层分离，将有机相用H20(2x15mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色镨法用硅胶将粗品剩余物纯化(2(^EtOAc/己烷)，获得40mg(56%)标题化合物(33)。实施例64(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(3-乙酰氧基曱基-5-氯-苯氧基曱基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15xx，图14)步骤1:将醇21(80mg,0.20mmo1)和制备2中获得的苯酚33(40mg，0.24mmo1)按照实施例15的步骤1转化为70mg(60%)醚22xx。步骤2:将酯22xx(70mg，0.12mmo1)按照实施例29的步骤3转化为60mg(不纯，被PPhr污染)酸34。步骤3:将醚34(30mg,0.55mmo1)按照实施例15的步骤2转化为5血g(20%)标题化合物(15xx)。实施例65(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3-氯-5-羟曱基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15yy)将实施例64中获得的乙酸酯15xx(1.7mg，0.037mmo1)按照实施例15的步骤3转化为1.3mg(84%)标题化合物(15yy);反应时间为2小时。制备3乙酸2-(4-羟基-2，6-二甲基苯基)乙酯(41，图15)步骤l:将苯酚35加上保护生成醛36将4-曱氧基千基氯(0.22mL，1.6mmo1)的DMF(2mL)溶液加入到DMF(8mL)中的4-羟基-2,6-二曱基苯曱醛(35，200mg，1.33mmo1)和K2C03(460mg,3.32mmo1)的混合物中。将混合物在100"C下加热2小时，然后冷却至室温并在饱和H20(25mL)和EtOAc(40mL)之间分配。将相分离，将水相用Et0Ac(40mL)萃取。将合并的有机相用H20和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色语法用硅胶将粗品剩余物纯化(20。/。Et0Ac/己烷)，获得326mg(91%)36。步骤2:36通过Wittig反应生成烯醇醚37O'C下将叔丁醇钾(104mg，0.93mmo1)加入到氯化甲氧基甲基三苯基辚(152mg，0.444匪o1)的THF(2mL)溶液中。0T下30分钟后，加入醛36(100mg，0.37mmo1)的THF(lmL)溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。O'C下通过緩慢加入H20停止反应，然后在10%的HC1水溶液(20mL)和EtOAc(40mL)之间分配。将相分离，将水相用EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机相用H20和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色语法用硅胶将粗品剩余物纯化(204EtOAc/己烷)，获得83mg(76%)烯醇醚37。步骤3:烯醇醚37水解生成醛38将0.1M的HC1水溶液(90pL，0.09mmo1)加入到烯醇醚37(83mg，0.28mmo1)的二噁烷(2.8mL)溶液中。室温下1小时后，将混合物在60匸下加热2.5小时。将反应混合物在饱和的NaHC03水溶液(10mL)和CH2C12U0mL)之间分配。将相分离，水相用CH2C12(2x20mL)萃取。将合并的有机相用1120和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(30。/。EtOAc/己烷)，获得23mg(29%)醛38。步骤4:醛38还原生成醇39Ot:下将硼氢化钠(15mg，0.40mmo1)加入到醛38(75mg，0.26mmo1)的MeOH(3.4mL)溶液中。将混合物升温至室温。在室温下20分钟后，将反应物冷却至O"C并通过緩慢加入H20停止反应。然后混合物用H20(20mL)稀释并用EtOAc(2x35mL)进行萃取。将合并的有机相用盐水洗涂，干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法用硅胶将粗品剩余物纯化(5(^EtOAc/己烷)，获得63mg(84%)醇39。步骤5:将39酰化生成40将醇39(63mg，0.22mmo1)按照制备2的步骤4转化为71mg(99%)乙酸酯40。步骤6:40去保护生成苯酚4101C下将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ，23mg，0.lOmmol)加入到CH2C12(0.9mL)和H20(47jliL)中的醚40(30mg，0.091mmo1)混合物中。OIC下1小时后，将反应物升温至室温。在室温下4小时后，用饱和的NaHC03水溶液(10mL)停止反应。混合物用CH2C12(3x10mL)萃取。将合并的萃取物用H20和盐水洗涤，然后干燥(MgS04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色语法用硅胶将剩余物纯化(30。/。EtOAc/己烷)，获得10mg(53%)标题化合物(41)。实施例66(Z)-7-{(1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-[4-(2-羟基-乙基)-3，5-二曱基-苯氧基曱基]-环戊基}-庚-5-烯酸(15zz)将醇21(60mg，0.15mmo1)和制备3中获得的苯酚41(26mg，0.13mmo1)按照实施例15的步骤转化为标题化合物。实施例67(Z)-7-[(lR，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42b，图16)室温下将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7pL，0.05miao1)加入到溶于丙酮(0.3mL)的从实施例12获得的酸15b(12.5mg,0.03mmo1)中。5分钟后加入2-碘丙烷(15pL,0.15mmo1)。室温下18小时后，在氮气流中去除溶剂。将剩余物用EtOAc(15mL)稀释并用1.0M的HC1水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2S04)、过滤并真空浓缩。通过快速柱色谙法用硅胶将剩余物纯化(25%Et0Ac/己烷—EtOAc,梯度)，获得10mg(73%)标题化合物(42b)，并回收了2.5mg(20%)原料15b。实施例68(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-2-(3，5-双三氟曱基-苯氧基甲基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42c)将实施例15中获得的酸15c(7mg，0.14mmo1)按照实施例67的步骤转化为7mg(92%)标题化合物(42c)。实施例69(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-三氟甲基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42i)将实施例24中获得的酸15i(17mg,0.04mmo1)按照实施例67的步骤转化为15mg(80%)标题化合物(42i)。实施例70(Z)-7-[(lR，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二曱基-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42u)将实施例36中获得的酸15u(47mg，0.13mmo1)按照实施例67的步骤转化为标题化合物(42u)。实施例71(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-羟曱基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42bb)步骤1:将实施例42中获得的酸15aa(10mg，0.026mmo1)按照实施例67的步骤转化为6.5mg(59%)异丙基酯42aa。步骤2:将醛42aa(6.5mg，0.015mmo1)按照实施例43的步骤1转化为5.4mg(83%)标题化合物(42bb)。结合数据竟争结合实验在培养基中进行，该培养基含有汉克平衡盐溶液，(Hepes20mM，pH7.3)、可稳定地表达人EP2受体的膜(~60jig蛋白质)或来自HEK293细胞的2x105个细胞、[3H]PGE2(10nM)以及各种浓度的试验化合物，总体积为300yl。将反应混合物在231C培养60min，然后在真空下用WhatmanGF/B过滤器过滤。将过滤器用5ml含有50mMTris/HCl的冰冷的緩沖液(pH7.3)洗涤三次。从存在过量的未标记的PGE2(10yM)可判断为非特异性结合。将结合数据代入用于单类结合位点的结合模型中，并使用非线性回归分析。使用方程Ki-(ICs。/(l+[L]/KD)将这样获得的ICs。值转化为Ki值，其中[L]代表PGE2浓度(lOnM)，K。代表[3H]PGE2在人EP2受体(40nM)上的解离常数。放射配体结合稳定表达EPhEP2、EP4和FP受体的细胞用TME緩冲液洗涤能够稳定表达人类或猫科动物的FP受体或者EP^EP2或EP4受体的HEK-293细胞，将其从烧瓶底部刮下，并使用BrinkmanPT10/35polytron处理30秒钟使其均匀化。加入TME緩冲液4吏离心管中最终体积为40mL(TME的组成为100mMTRIS碱、20mMMgCl2、2MEDTA;加入IONHC1使pH达到7.4)。^f吏用BeckmanTi-60转子在4*C下以19000r.p.m.的速度将细胞匀浆离心20min。将所得片状沉淀重新悬浮在TME緩冲液中使蛋白质最终浓度为lmg/ml，该浓度由Biorad测试测定。在100"1的体积中进行60min对pH-]17-苯基PGFh(5nM)的放射配体结合竟争检测。通过加入质膜成分开始结合反应。通过加入4ml冰冷的TRIS-HC1緩冲液终止反应，使用Brandel细胞收集器将其用玻璃纤维GF/B过滤器迅速过滤。将过滤器用水冷的緩冲液冲洗3次并烘千一小时。将fH-]PGE2(比活度180Cimmol)用作EP受体的放射配体。将[3H-]17-苯基PGF^用于FP受体结合研究。在至少三个独立实验中进行了两次使用EP!、EP2、ep4和FP受体的结合研究。测试体积为200nl。在25C下培养60min，通过加入4ml水冷的50mMTRIS-HC1终止反应，然后使用WhatmanGF/B过滤器快速过滤，在细胞收集器(Brandel)中再用4ml洗涤三次。竟争研究中，使用最终浓度为5nM的卩H-]PGE2或5nM的。H-]17-苯基PGF2a，并根据所研究的受体亚类使用l(TM未标记的PGE2或17-苯基PGF2a测定了非特异性结合。fliprt"研究方法(a)细胞培养将能够稳定表达重组人前列腺素受体的一类或一个亚类(表达的前列腺素受体hDP/Gqs5;hEP1;hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5;hFP;hIP;hTP)的HEK-293(EBM)细胞在100mm培养皿中在高葡萄糖DMEM培养基中培养，所述培养基含有10%胎牛血清、2mMl-谷氨酰胺、250jig/ml遗传霉素(G418)和200ing/ml作为选择标记的潮霉素B以及100单位/ml青霉素、100ng/ml链霉素和0.25jig/ml两性霉素B。(b)对fliprt"的钓信号研究将细胞以每孔5x104个细胞的密度接种在Biocoat⑧聚D赖氨酸覆盖的黑色壁、透明底部的96孔板(Becton-Dickinson)中，在培养箱中在37X:下使其附着过夜。然后用HBSS-HEPES緩冲液(不含碳酸氢盐和酚红的汉克平衡盐溶液，20mMHEPES，pH7.4)用DenleyCellwash平板清洗器(Labsystems)将细胞洗涤两次。在暗处用最终浓度2jiM的钙敏感染料Fluo-4AM着色45分钟后，用HBSS-HEPES緩沖液将平板洗涤四次以去除过量的染料，在每孔中留下100m1。将平板重新平衡到37t:放置几分钟。用488nm的氩激光激发细胞，通过510-570nm带宽的发射光滤片(FLIPR,MolecularDevices,Sunnyvale,CA)检测发射光。向每孔中加入50m1的药物溶液以达到所需的最终浓度。记录每个孔中荧光强度峰值的增加。在每块平板上，四个孔各作为阴性对照(HBSS-HEPES緩沖液)和阳性对照(标准激动剂BW245C(hDP);PGE2(hEP"hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5;hEP4/Gqs5);PGF2a(hFP);carbacyclin(hIP);U-46619(hTP),取决于受体)。然后表示出每个含药物的孔中荧光峰值相对于对照品的变化。用高流通量(HTS)模式或浓度响应(CoRe)模式检测了各化合物。在HTS模式下，每块板上以1(T5M的浓度将四十四种化合物检测了两次。为获得浓度响应曲线，每块板上将10—5111至10—的浓度范围内的四种化合物检测两次。将两次数值平均。在HTS或CoRe模式下，每种化合物均使用不同代的细胞在至少3个独立的平板上进行测试以使n》3。结合与活性的研究结果显示在下表1中，证明本申请所公开的化合物为选择性前列腺素EP2激动剂，因此可用于治疗青光眼、高眼压或本申请所公开的其他疾病或症状。表中所述的所有单独的化合物及其可药用的盐或前药均被特别考虑用于本申请中所公开的组合物、方法和药剂中，或用作单独化合物的实施方案本身。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>续表l糸一蓬一妾妾宙達蔓笑藝薦轮浮■皇養妾達鹏4S頃〇s〇豕眷;Pi為宙碁織实龙实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>实施例is续表l<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>体内实施例以多个浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15b)，5天中每天给药一次。浓度为0.05%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的4.3mmHg(30%);最大0SH程度(score)为6小时处的0.6。浓度为0.1%时，IOP比基线降低的最大值为102小时处的4.8mmHg(34%);0SH最大程度为6小时处的1.3。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.1%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的6mmHg(19%)。以0.05%的浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42b)，5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压(IOP)值为6小时处的3mmHg(19%);最大眼表面充血(OSH)程度为74小时处的0.6。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.01%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的6mmHg(16%)。以0.1%的浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(lR，2S，3R，5R)-2-(3，5-双三氟曱基-苯氧基甲基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15c)，5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压(IOP)值为100小时处的4.8mmHg(35%);最大眼表面充血(OSH)程度为52小时处的0.9。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.1%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的llmmHg(30%)。以0.03%的浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(lR，2S，3R，5R)-2-(3，5-双三氟甲基-苯氧基曱基)-5-氯-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42c)，5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压(IOP)值为100小时处的2.3mmHg(14%);最大眼表面充血(OSH)程度为78小时处的0.7。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.03%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的4mmHg(11%)。以0.1%的浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(lR，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(萘-l-基氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15e)，5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压UOP)值为6小时处的5.8mmHg(41%);最大眼表面充血(0SH)程度为54小时处的0.8。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.1%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的11.8mmHg(31%)。以0.1%的浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二曱基-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸(15u)，5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压(IOP)值为52小时处的6.5mmHg(46%);最大眼表面充血(OSH)程度为28小时处的1.2。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.1%时，比基线降低的最大IOP值为2小时处的9mmHg(25%)。以0.1%的浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二曱基-苯氧基曱基)-3-幾基-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42u)，5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压(IOP)值为30小时处的4.3mmHg(30%);最大眼表面充血(0SH)程度为74小时处的0.9。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.1%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的8mmHg(23%)。以0.1%的浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-三氟甲基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15i)，5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压(IOP)值为78小时处的2.5mmHg(16%);最大眼表面充血(OSH)程度为6小时处的0.5。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.1%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的10.8mmHg(28%)。以0.1%的浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-三氟曱基-苯氧基甲基)-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42i)，5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压(IOP)值为2小时处的2.7mmHg(19%);最大眼表面充血(0SH)程度为50小时处的0.6。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.1%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的4.7mmHg(14%)。以0.1%的浓度在目艮压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(1R，2S，3R,5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-羟曱基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸(15bb),5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压(I0P)值为98小时处的2.8mmHg(20%);最大眼表面充血(OSH)程度为98小时处的0.6。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.U时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的2mmHg(6%)。以0.1%的浓度在眼压正常的狗体内测试了(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(4-羟曱基-苯氧基曱基)-环戊基]-庚-5-烯酸异丙酯(42bb)，5天中每天给药一次。比基线降低的最大眼内压(IOP)值为100小时处的4.6mmHg(33%);最大眼表面充血(0SH)程度为30小时处的0.6。还在被激光引发高眼压的猴体内测试了该化合物，使用一天剂量。浓度为0.1%时，比基线降低的最大IOP值为6小时处的5.5mmHg(16%)。特别考虑的实施方案除了本申请公开的任何其它实施方案，还特别考虑以下实施方案。一种实施方案为一种化合物在制造用于治疗哺乳动物的青光眼或高眼压的药剂中的用途，所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；B、7A-Y其中Y为有机酸官能团或其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH》6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或—CH2C=C-(CH2)3—，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；B为C-0、CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN;G为0H或H;并且D为芳基或杂芳基。在另一种实施方案中D为苯基。在另一种实施方案中D为氯苯基。在另一种实施方案中D为3，5-二氯苯基。在另一种实施方案中D为未取代的苯基。在另一种实施方案中A为-(CH》6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2CsC-(CH2)3-。在另一种实施方案中B为C=0。在另一种实施方案中B为CHC1。在另一种实施方案中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>其中Y为有机酸官能团或其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2CsC-(CH2)3-,其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2)rAr-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、冊2或CF3;并且n为0至3。在另一种实施方案中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；其中Y为有机酸官能团或其最多包含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为—(CH2)6-、m-CH2CH=CH-(CH2)3-_^-CH2C=C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH丄-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或O代替；B为CHC1、CHF或CH2;Rs独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、匪2、0H、CN、N。2或CF3;R"为具有1至IO个碳原子的羟基烃基；并且n为0至3。在另一种实施方案中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；其中虚线表示存在或不存在共价键；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、冊2或CF3;并且n为0至3。在另一种实施方案中所述化合物选自(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-((1R,2S，3R)-3-羟基_5-氧代-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸和(Z)-7-((lR，5S)-2-氧代-5-苯氧基甲基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸曱酯；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-((lR，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸曱酯；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚酸曱酯；以及7-[(1R，2S,3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚酸。在另一种实施方案中B为CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。在另一种实施方案中B为CH2。在另一种实施方案中G为H。在另一种实施方案中B为C=0、CH2、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。另一种实施方案为一种化合物在制造用于治疗哺乳动物的青光眼或高眼压的药剂中的用途，所述化合物为环戊基芳氧基曱烷或环戊基杂芳氧基曱烷，其中所述化合物包括取代的环戊基和取代的或未取代的芳基或杂芳基，并且其中所述化合物具有对前列腺素EP2受体的活性。一种实施方案是一种将有效量的化合物给药至哺乳动物以治疗或预防青光眼或高眼压的方法，所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>其中Y为有机酸官能团或者其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为鞋曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C^C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2)ra-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；B为C^、CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN;G为0H或H;并且D为芳基或杂芳基。在另一种实施方案中D为苯基。在另一种实施方案中D为氯苯基。在另一种实施方案中D为3，5-二氯苯基。在另一种实施方案中D为未取代的苯基。在另一种实施方案中A为-(CH2)广、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C^C-(CH2)3-。在另一种实施方案中B为C=0。在另一种实施方案中B为CHC1。在另一种实施方案中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其的可药用的盐或前药或代谢物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>其中Y为有机酸官能团或者其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH丄-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C5C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH丄-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在1至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、冊2、0H、CN、N02或CF3;并且n为0至3。在另一种实施方案中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；其中Y为有机酸官能团或其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)广、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2CsC-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2)rAr-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；B为CHC1、CHF或CH2;f独立地为甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、冊2或CF3;R"为具有1至IO个碳原子的羟基烃基；并且n为0至3。在另一种实施方案中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；其中虚线表示存在或不存在共价键；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、N02或CF3;并且n为0至3。在另一种实施方案中所述化合物选自(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸和(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸甲酯；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-((1R,2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((1R,2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸曱酯；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-[(lR，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基甲基)_3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；7-[(lR，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-3_羟基-环戊基]-庚酸甲酯；7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚酸。在另一种实施方案中B为CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。在另一种实施方案中B为CH2。在另一种实施方案中G为H。在另一种实施方案中B为C=0、CH2、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。另一种实施方案为一种将有效量的化合物给药至哺乳动物以治疗或预防青光眼或高眼压的方法，所述化合物为环戊基芳氧基甲烷或环戊基杂芳氧基甲烷，其中所述化合物含有取代的环戊基和取代的或未取代的芳基或杂芳基，并且其中所述化合物具有对前列腺素EP2受体的活性。一种实施方案为含有一种化合物的一种液体，其中所述液体为眼部可接受的，所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或其中Y为有机酸官能团或者其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C=C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2)rAr-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；B为OO、CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN;G为0H或H;并且D为芳基或杂芳基。在另一种实施方案中D为苯基。在另一种实施方案中D为氯苯基。代谢物;在另一种实施方案中D为3，5-二氯苯基。在另一种实施方案中D为未取代的苯基。在另一种实施方案中A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2CsC-(CH2)3-。在另一种实施方案中B为C=0。在另一种实施方案中B为CHC1。在另一种实施方案中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>其中Y为有机酸官能团或其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟甲基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C=C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH丄-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、冊2或CF3;并且n为0至3。在另一种实施方案中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>其中Y为有机酸官能团或者其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟甲基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C5C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O代替；或者A为-(CH2;L-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或O代替；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、N。2或CF3;114为具有1至IO个碳原子的羟基烃基；并且n为0至3。在另一种实施方案中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；其中虚线表示存在或不存在共价键；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、丽2、0H、CN、N02或CF3;并且n为0至3。在另一种实施方案中所述化合物选自(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基甲基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S,3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸和(Z)-7-((lR，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸；7-((1R,5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸曱酯；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-((1R，2S，3R,5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸曱酯；7-((1R,2S，3R,5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-[(lR，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-[(lR，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚酸甲酯；以及7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚酸。在另一种实施方案中B为CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。在另一种实施方案中B为CH2。在另一种实施方案中G为H。在另一种实施方案中B为C=0、CH2、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。另一种实施方案为含有一种化合物的液体，其中所述液体为眼部可接受的，所述化合物为环戊基芳氧基曱烷或环戊基杂芳氧基曱烷，其中所述化合物含有取代的环戊基和取代的或未取代的芳基或杂芳基，并且其中所述化合物具有对前列腺素EP2受体的活性。一种实施方案为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；其中Y为有机酸官能团或者其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C=C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2;L-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；B为C-0、CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN;G为0H或H;并且D为芳基或杂芳基。在另一种实施方案中D为苯基。在另一种实施方案中D为氯苯基。在另一种实施方案中D为3，5-二氯苯基。在另一种实施方案中D为未取代的苯基。在另一种实施方案中A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C^C-(CH2)3-。在另一种实施方案中B为00。在另一种实施方案中B为CHC1。另一种实施方案为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>其中Y为有机酸官能团或其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟甲基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C^C-(CH2)3-,其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2)ra-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；B为CHC1、CHF或CH2;f独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、N02或CF3;并且n为0至3。另一种实施方案为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>其中Y为有机酸官能团或其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟曱基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C=C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH丄-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在l至4之间，并且其中一个CH2可被S或O代替；B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、冊2、0H、CN、N02或CFs;R'为具有1至IO个碳原子的羟基烃基；并且n为0至3。另一种实施方案为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物；其中虚线表示存在或不存在共价键；B为CHC1、CHF或CH2;Rs独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、冊2或CF3;并且n为0至3。另一种实施方案为一种化合物，所述化合物选自(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸和(Z)-7-((lR，5S)-2-氧代-5-苯氧基甲基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸甲酯；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸甲酯；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3,5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-3-鞋基-环戊基]-庚酸甲酯；7-[(1R,2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-3-羟基-环戊基]-庚酸。在另一种实施方案中B为CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。在另一种实施方案中B为CH2。在另一种实施方案中G为H。在另一种实施方案中B为C=0、CH2、CHC1、CHF、CHBr或CHCN。另一种实施方案为一种化合物，所述化合物为环戊基芳氧基甲烷或环戊基杂芳氧基曱烷，其中所述化合物含有取代的环戊基和取代的或未取代的芳基或杂芳基，并且所述化合物具有对前列腺素EP2受体的活性。一种实施方案为具有以下结构的化合物或其可药用的盐或其可药用的前药;其中Y为有机酸官能团或其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟甲基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH-CH-(CH2)3-或-CH2C=C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或0代替；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)。-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在1至4之间，并且其中一个CH2可被S或0代替；并且D为取代的苯基。在一种实施方案中D为3,5-二取代的苯基。在另一种实施方案中，D为具有两个间位取代基的苯基。在另一种实施方案中，D为具有一个以上取代基的苯基，其中所述取代基之一为间位上的CF3、Cl或曱基。在另一种实施方案中，D为具有一个以上取代基的苯基，其中两个间位均被取代，并且取代基为C1、F、甲基、CF3或CH20H。还考虑与每个上述化合物相关的治疗或预防青光眼或高眼压的方法、治疗本申请所公开的其他疾病或症状的方法、组合物、药剂和制造药剂的方法。另一种实施方案为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药；其中D为取代的苯基。在一种实施方案中D为3,5-二取代的苯基。在另一种实施方案中，D为具有两个间位取代基的苯基。在另一种实施方案中，D为具有一个以上取代基的苯基，其中所述取代基之一为间位上的CF3、Cl或甲基。在另一种实施方案中，D为具有一个以上取代基的苯基，其中两个间位均被取代，并且取代基为C1、F、甲基、CF3或CH20H。还考虑与每个上述化合物相关的治疗或预防青光眼或高眼压的方法、治疗本申请所公开的其他疾病或症状的方法、组合物、药剂和制造药剂的方法。上述说明详细介绍了可用于实施本发明的具体方法和组合物，并给出了所考虑的最佳方式。然而，对于本领域普通技术人员来说，很明显其他具有想要的药用性质的化合物也可用类似方式制备，并且所公开的化合物也可由不同的起始化合物通过不同化学反应获得。类似地，可制备不同的药用组合物并且其应用具有基本相同的结果。因此，尽管前文中给出了详细描述，但不应将其解释为对本发明的整体范围的限制；而是应认为本发明的范围只能由所附的权利要求的法律解释所确定。权利要求1.一种化合物用于制造治疗哺乳动物的青光眼或高眼压的药物的用途，所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物，其中Y为有机酸官能团或者其最多含有12个碳原子的酰胺或酯；或者Y为羟甲基或其最多含有12个碳原子的醚；或者Y为四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O代替；或者A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为中间亚芳基或中间亚杂芳基，m与o之和在1至4之间，并且其中一个CH2可被S或O代替；B为C＝O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBr或CHCN；G为OH或H；并且D为芳基或杂芳基。2.权利要求l的用途，其中D为苯基。3.权利要求2的用途，其中D为氯苯基。4.权利要求3的用途，其中D为3，5-二氯苯基。5.权利要求2的用途，其中D为未取代的苯基。6.权利要求l的用途，其中A为-(CH2)6-、顺-CH2CIHCH-(CH2)3-或-CH2CsC-(CH2)3-。7.权利要求l的用途，其中B为C-0。8.权利要求l的用途，其中B为CHC1。9.权利要求2的用途，其中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物，—阿其中B为CHC1、CHF或CH2;W独立地为曱基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、N02或CF3;并且n为0至3。10.权利要求9的用途，其中所述化合物为具有以下结构的化合物或者其可药用的盐或前药或代谢物，其中虚线表示存在或不存在共价键。11.权利要求l的用途，其中B为CH2、CH0H、CHC1、CHF、CHBr12.权利要求12的用途，其中B为CH2。13.权利要求8的用途，其中所述化合物为具有以下结构的化合物或其可药用的盐或可药用的前药，14.权利要求13的用途，^"中所述化合物具有以下结构。15.权利要求2的用途，其中所述化合物为具有以下结构的化合物或CHCN。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中D为取代的苯基。或者其可药用的盐或前药或代谢物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中B为CHC1、CHF或CH2;f独立地为甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、NH2、0H、CN、N。2或CF3;R4为具有1至IO个碳原子的羟基烃基；并且n为0至3。16.权利要求l的用途，其中G为H。17.—种組合物，含有具有权利要求1至14中任意一项的结构的化合物，所述组合物为眼部可接受的液体。18.—种化合物，选自(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸曱酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸和(Z)-7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊-3-烯基)-庚-5-烯酸；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基甲基-环戊基)-庚酸曱酯；7-((1R，5S)-2-氧代-5-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚-5-烯酸；7-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸曱酯；7-((1R，2S,3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-苯氧基曱基-环戊基)-庚酸；(Z)-7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸甲酯；(Z)-7-[(1R，2S，3R,5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚-5-烯酸；7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚酸曱酯；以及7-[(1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯-苯氧基曱基)-3-羟基-环戊基]-庚酸。全文摘要本发明涉及取代的环戊烷或环戊酮作为降眼压剂的用途。还提供了新化合物。文档编号C07C69/52GK101102989SQ200680002267公开日2008年1月9日申请日期2006年1月10日优先权日2005年1月14日发明者D·W·奥尔德,T·S·加克,V·X·恩戈申请人:阿勒根公司