专利名称：用于降低眼内压的治疗性取代环戊烷的制作方法
发明人
D.W.奥尔德、V.X.恩戈、M.霍洛博斯基和M.F.波斯纳
相互参引
本申请要求享有2007年7月3日提交的序列号为60/947,904的美国申请的优先权，该申请的全部内容通过引用纳入本文。
背景技术：
降眼压剂可用在治疗许多不同的高眼压症状，例如外科小梁切除术和激光小梁切除术后高眼压发作、青光眼中，和用作术前助剂。
青光眼是一种特征为眼内压升高的眼部疾病。基于其病因，青光眼分为原发性或继发性。例如，成人中的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型或者急性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼由先前存在的眼部疾病引起，所述疾病例如眼葡萄膜炎、眼内瘤或白内障扩大。
原发性青光眼的根本原因仍为未知。眼压增加是由于房水外流受阻。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构显示正常，但是房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房较浅，虹膜角变窄，并且虹膜可能在巩膜窦的入口处阻塞小梁网。瞳孔扩大可将虹膜的根部相对虹膜角向前按压，并且可能产生瞳孔阻滞并由此促使急性发作。前房角较窄的眼睛易诱发不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。
继发性青光眼由对房水从后房流入前房并随后流入巩膜窦的任何影响引起。前段的炎性疾病可通过在虹膜膨起中造成完全的虹膜后粘连而阻碍房水选出，并可使排出通道被渗出物堵塞。其他常见原因有眼内瘤、白内障扩大、视网膜中央静脉阻塞、眼部创伤、手术操作和眼内出血。
综合考虑所有类型，青光眼在年龄超过40岁的所有人中占约2％，并且在视力迅速下降之前逐年加重。在未表明需要手术的情况下，外用β-肾上腺素能受体拮抗剂为常规治疗青光眼的选用药。
当前某些类花生酸及其衍生物可商购获得来用在青光眼治疗中。类花生酸及衍生物包括多种生物学上重要的化合物，例如前列腺素类及其衍生物。前列腺素类可描述为具有以下结构式的前列腺烷酸的衍生物
多种类型(根据前列腺烷酸骨架中的脂环族环上所带的结构和取代基)的前列腺素均为已知。其他分类基于前列腺素[例如前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)]类名后面的数字下标所标明的侧链中不饱和键的数目，和基于α或β[例如前列腺素F2α(PGF2β)]所标明的脂环族环上的取代基的构型。
发明内容
本文公开了具有下式的化合物
其中虚线代表存在或不存在一个键； Y为一个有机酸官能团，或其一种酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团； A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基(interarylene)或杂内亚芳基(heterointerarylene)，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中1个-CH2-可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代； U1和U2独立地选自-H、＝O、-OH、-F、-Cl和-CN；并且 B为芳基或杂芳基。
这些化合物可用于治疗青光眼和降低眼内压。将所述化合物掺入剂型中或药剂中并给药于需要它的哺乳动物，例如人。例如，液体组合物可作为滴眼剂进行给药，或者固体或液体剂型也可进行口服给药。其他类型的剂型和药剂是本领域所公知的，并且也可在此处使用。
另一个实施方案为一种含有本文公开的一种化合物的组合物，其中所述组合物为眼部可接受的液剂。
另一个实施方案为一种含有本文公开的一种化合物的药剂，其中所述药剂为眼部可接受的液剂。
另一个实施方案为一种方法，包括将本文公开的一种化合物给药于哺乳动物来治疗青光眼或升高的眼内压。
另一个实施方案为一个药盒，含有包含本文公开的化合物的组合物、容器和将所述组合物给药于哺乳动物以治疗青光眼或升高的眼内压的说明书。
制备用于眼药制剂及其他药物制剂的化合物例如本文公开的那些化合物的方法是本领域公知的。例如，2006年9月18日提交、通过引用纳入本文的美国专利申请No.10/599,046描述的常规制备方法。
对本公开内容而言，“治疗”是指化合物、组合物、治疗用活性剂或药物在诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病或其他不希望的病症中的用途。
除非另有指明，提及一种化合物时应广义解释为包括所绘结构或所述化学名称的化学个体的药学上可接受的盐、药物前体、互变体、其他固体形式、非共价复合物，及其结合。
药学上可接受的盐为母体化合物的适于给药于动物或人的任何盐。药学上可接受的盐也指由于给药一种酸、另一种盐或可转化为酸或盐的一种药物前体而可在体内形成的任何盐。盐包含所述化合物的一种或多种离子形式，例如与一种或多种相应的抗衡离子缔合的共轭酸或碱。盐可由一个或多个脱质子化的酸性基团(例如羧酸)、一个或多个质子化的碱性基团(例如胺)或这两者(例如两性离子)形成或者包含这些基团。
药物前体为在给药后转化为治疗性活性化合物的化合物。不意欲限制本发明范围，转化可通过水解酯基团或一些其他生物学上不稳定的基团而发生。药物前体的制备是本领域公知的。例如“Prodrugs and DrugDelivery Systems，”其为Richard B.Silverman，Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action的一章，2d Ed.，Elsevier Academic PressAmsterdam，2004，第496-557页，其提供了关于该主题的其他详情。
互变体为彼此处于快速平衡中的异构体。例如，互变体可通过传递质子、氢原子或氢负离子而相关联。
除非明确描述了立体化学，否则一种结构意欲包括每一种可能的立体异构体，包括纯的或任何可能的混合物。
其他固体形式为除可由实施本文所述过程得到的那些固体形式之外的固体形式。例如，其他固体形式可为多晶型物、不同种类的无定形固体形式、玻璃等。
非共价复合物为可在所述化合物和一种或多种其他化学物质之间形成并且在所述化合物和所述其他化学物质之间不包括共价结合相互作用的复合物。所述化合物和所述其他化学物质之间可具有或不具有特定比例。实例可包括溶剂合物、水合物、电荷转移络合物等。
由于化合物具有几个可能的立构中心，因此可能具有几种立体异构体。因此，考虑例如具有以下所示结构的化合物。
双键可为顺式或反式。因此，考虑符合以下结构描述的化合物。
由于虚线代表代表存在或不存在一个键，因此还考虑符合下式的化合物。
Y为一个有机酸官能团，或其一种酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团。就本公开内容而言，Y限于0-14个碳原子和任何所需的氢原子。
有机酸官能团为有机分子上的酸性官能团。不欲进行限制，有机酸官能团可包括碳、硫或磷的氧化物。因此，不欲以任何方式限制本发明范围，在某些化合物中，Y为一种羧酸、磺酸或膦酸官能团。
有机官能团的酯及酰胺为直接连于氮或氧原子上的羰基。由此，羧酸、磺酸和膦酸官能团的酯及酰胺描述如下。
酸 酯 酰胺
羧酸 羧酸酯 羧酸酰胺
磺酸 磺酸酯 磺酸酰胺
膦酸 膦酸酯 膦酸酰胺 酰胺也可具有-SO2-部分。例如，考虑酰胺-CONHSO2R3，其中R3为1-14个碳原子的烃基。R、R1、R2和R3为符合Y不具有多于14个碳原子这个限制的烃基。
羟甲基的醚为-CH2OR。
未被取代的四唑基官能团具有两种互变异构形式，所述互变异构体可在水性介质或生物介质中快速互变，因此相互等效。这些互变异构体展示如下。
此外，如果R2为C1-C6烷基、苯基或联苯基，则四唑基官能团的其他异构形式例如下面所示的异构形式也是可行的，未被取代的和直至C12的烃基取代的四唑基被认为在术语“四唑基”的范围内。
在一个实施方案中，Y为CO2R4、CONR5R6、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R4、SO2NR5R6、
其中R4、R5和R6独立地为H、C1-C6烷基、未被取代的苯基或未被取代的联苯基，条件为Y具有不多于14个碳原子。
A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中1个-CH2-可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。
因此，A可为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-。
或者，A可为与其中任一碳被S或O替代的所述三种部分之一相关的一个基团。例如，A可为一个其中S替代一个或两个碳原子的部分，例如以下之一等。
或者，A可为一个其中O替代一个或两个碳原子的部分，例如以下之一等。
或者，A可具有一个替代一个碳原子的O和一个替代另一个碳原子的S，例如以下之一等。
或者，在某些实施方案中，A为-(CH2)m-Ar-(CH2)O-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中1个-CH2-可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。换言之， 在一个实施方案中，A含有 1)a)1、2、3或4个-CH2-部分，或 b)0、1或2个-CH2-部分和-CH＝CH-或-C≡C-；和 2)Ar； 例如-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH＝CH-Ar-、-C≡C-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-CH2Ar-CH＝CH-、-CH2Ar-C≡C-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等； 在另一个实施方案中，A含有 1)a)O；和0、1、2或3个-CH2-部分；或者 b)O；和0或1个-CH2-部分和-CH＝CH-或-C≡C-；和 2)Ar； 例如-O-Ar-、-Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-OAr-CH＝CH-、-O-Ar-C≡C-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2、-O-CH2Ar-CH＝CH-、-O-CH2Ar-C≡C-等；或 在另一个实施方案中，A含有 1)a)S；和0、1、2或3个-CH2-部分；或 b)S；和0或1个-CH2-部分和-CH＝CH-或-C≡C-；和 2)Ar； 例如-S-Ar-、-Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-SAr-CH＝CH-、-S-Ar-C≡C-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-S-CH2Ar-CH＝CH-、-S-CH2Ar-C≡C-等。
在另一个实施方案中，m和o的总和为2、3或4，其中一个CH2可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。
在另一个实施方案中，m和o的总和为3，其中一个CH2可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。
在另一个实施方案中，m和o的总和为2，其中一个CH2可被S或O替代，或1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。
在另一个实施方案中，m和o的总和为4，其中一个CH2可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代。
内亚芳基或杂内亚芳基是指连接分子的两个其他部分的一个芳基环或环体系或者一个杂芳基环或环体系，即所述两个部分键合至环的两个不同环位置上。内亚芳基或杂内亚芳基可以是被取代的或未被取代的。未被取代的内亚芳基或杂内亚芳基不具有除其所连接的所述分子的两个部分之外的取代基。被取代的内亚芳基或杂内亚芳基具有除其所连接的所述分子的两个部分之外的取代基。
在一个实施方案中，Ar为被取代的或未被取代的内亚苯基(interphenylene)、内亚噻吩基(interthienylene)、内亚呋喃基(interfurylene)、内亚吡啶基(interpyridinylene)、内亚噁唑基(interoxazolylene)和内亚噻唑基(interthiazolylene)。在另一个实施方案中，Ar为内亚苯基(Ph)。在另一个实施方案中，A为-(CH2)2-Ph-。Ar的每一个取代基均具有0-4个碳原子、0-3个氧原子、0-2个硫原子、0-2个氮原子、0-3个氟原子、0-1个氯原子、0-1个溴原子、0-1个碘原子和0-10个氢原子。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ar-OCH2-。在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-。在另一个实施方案中，Ph在1和3位连接，也称为间内亚苯基，例如当A具有以下所示结构时。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)2-Ph-，其中一个-CH2-可被S或O替代。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)2-Ph-。
在一个实施方案中，Ar为噻吩基。
在其他实施方案中，A具有以下结构之一。
在另一个实施方案中，A为-CH2OCH2Ar-。
在另一个实施方案中，A为-CH2SCH2Ar-。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)3Ar-。
在另一个实施方案中，A为-CH2O(CH2)4-。
在另一个实施方案中，A为-CH2S(CH2)4-。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)6-。
在另一个实施方案中，A为顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-。
在另一个实施方案中，A为-CH2C≡C-(CH2)3-。
在另一个实施方案中，A为-S(CH2)3S(CH2)2-。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)4OCH2-。
在另一个实施方案中，A为顺-CH2CH＝CH-CH2OCH2-。
在另一个实施方案中，A为-CH2CH≡CH-CH2OCH2-。
在另一个实施方案中，A为-(CH2)2S(CH2)3-。
在另一个实施方案中，A为-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph为内亚苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh为间内亚苯基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-(CH2)4-。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2，5-内亚噻吩基。
在另一个实施方案中，A为-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar为2，5-内亚呋喃基。
在另一个实施方案中，A为(3-甲基苯氧基)甲基。
在另一个实施方案中，A为(4-丁-2-炔氧基)甲基。
在另一个实施方案中，A为2-(2-乙硫基)噻唑-4-基。
在另一个实施方案中，A为2-(3-丙基)噻唑-5-基。
在另一个实施方案中，A为3-(甲氧基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A为3-(3-丙基苯基)。
在另一个实施方案中，A为3-甲基苯乙基。
在另一个实施方案中，A为4-(2-乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A为4-苯乙基。
在另一个实施方案中，A为4-甲氧基丁基。
在另一个实施方案中，A为5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基。
在另一个实施方案中，A为5-(甲氧基甲基)噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，A为5-(3-丙基)呋喃-2-基。
在另一个实施方案中，A为5-(3-丙基)噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，A为6-己基。
在另一个实施方案中，A为(Z)-6-己-4-烯基。
U1和U2独立地选自-H、＝O、-OH、-F、-Cl和-CN。因此，考虑下列结构式中所绘化合物。
在一个实施方案中，U1为Cl并且U2为OH。
B为被取代的芳基或杂芳基。
芳基为芳族环或环体系，例如苯基、萘基、联苯基等。
杂芳基为环中具有一个或多个N、O或S原子、即一个或多个环碳被N、O和/或S替代的芳基。不意欲限制，杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑基(imidizololyl)、吲哚基等。
B的取代基各自具有0-6个碳原子、0-3个氧原子、0-2个硫原子、0-2个氮原子、0-3个氟原子、0-1个氯原子、0-1个溴原子、0-1个碘原子和0-14个氢原子。
B上的取代基可以相同或不同。例如，B可以具有2个氯取代基，或B可具有一个氯和一个羟甲基取代基。
Ar和B的取代基是独立的，但所考虑的取代基的类型类似。因此，考虑到本文所述限制(即对取代基的原子数目的限制)，Ar和B的取代基的实例包括但不限于 烃基——-意指仅由碳和氢组成的部分——包括但不限于 a.烷基——意指不具有双键或三键的烃基——包括但不限于 ●直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等， ●支链烷基，例如异丙基、叔丁基及其他支链丁基异构体、支链戊基异构体等， ●环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等， ●直链烷基、支链烷基和/或环烷基的结合， b.烯基，例如具有1个或多个双键的烃基，包括直链烯基、支链烯基或环烯基， c.炔基，例如具有1个或多个三键的烃基，包括直链炔基、支链炔基或环炔基， d.烷基、烯基和/或炔基的结合 烷基-CN，例如-CH2-CN、-(CH2)2-CN；-(CH2)3-CN等； 羟基烷基，即烷基-OH，例如羟甲基、羟乙基等； 醚取代基，包括-O-烷基、烷基-O-烷基等； 硫醚取代基，包括-S-烷基、烷基-S-烷基等； 胺取代基，包括-NH2、-NH-烷基、-N-烷基1烷基2(即烷基1和烷基2可以相同或不同，并且两者均连至N上)、烷基-NH2、烷基-NH-烷基、烷基-N-烷基1烷基2等； 氨基烷基，意指烷基-胺，例如氨基甲基(-CH2-胺)、氨基乙基等； 酯取代基，包括-CO2-烷基、-CO2-苯基等； 其他羰基取代基，包括醛；酮，例如酰基(即
)等；特别考虑乙酰基、丙酰基和苯甲酰基取代基； 苯基或被取代的苯基； 碳氟化合物或氢氟碳，例如-CF3、-CH2CF3等；和 -CN； 符合所限定限制的上述取代基的结合也是可以的； 或者，取代基可为-F、-Cl、-Br或-I。
特别地，考虑具有1-6个碳原子的烷基为取代基。
或者，考虑具有1-4个碳原子的烷基； 取代基必须能在室温常压下足够稳定地在瓶中贮存至少12小时，或足够稳定地用于本文所公开任何目的。
如果取代基为盐例如羧酸或胺的盐，则所述盐的抗衡离子，即未共价键合至分子其余部分上的离子，不计入取代基中重原子的数目。因此，例如盐-CO2-Na+为由1个碳原子和2个氧原子组成的稳定取代基，即钠是不计的。在另一个实例中，盐-NH(Me)2+Cl-为由1个氮原子、三个碳原子和7个氢原子组成的稳定取代基，即氯是不计的。
在一个实施方案中，B为被取代的或未被取代的苯基或吡啶基。
在一个实施方案中，B的取代基为Cl、F、CH3、CH2OH或OH。
另一个实施方案为具有下式的化合物
其中虚线代表存在或不存在一个键； Y为一个有机酸官能团，或其酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团； A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中1个-CH2-可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代； U1和U2独立地选自-H、＝O、-OH、-F、-Cl和-CN；并且 B为芳基或杂芳基， 条件为如果U1为＝O，则U2不为-OH或-H。
另一个实施方案为具有下式的一种化合物
其中虚线代表存在或不存在一个键； Y为一个有机酸官能团，或其酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团； A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中1个-CH2-可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代； U1为-H、-OH、-F、-Cl或-CN； U2为-H、＝O、-OH、-F、-Cl或-CN；并且 B为芳基或杂芳基。
另一个实施方案为具有下式的一种化合物
其中虚线代表存在或不存在一个键； Y为一个有机酸官能团，或其酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团； U1和U2独立地选自-H、＝O、-OH、-F、-Cl和-CN；并且 B为芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，U1为＝O。
在另一个实施方案中，U1为-H。
在另一个实施方案中，U1为-OH。
在另一个实施方案中，U1为-F。
在另一个实施方案中，U1为-Cl。
在另一个实施方案中，U1为-CN。
在另一个实施方案中，U2为＝O。
在另一个实施方案中，U2为-H。
在另一个实施方案中，U2为-OH。
在另一个实施方案中，U2为-F。
在另一个实施方案中，U2为-Cl。
在另一个实施方案中，U2为-CN。
另一个实施方案为具有下式的一种化合物
在另一个实施方案中，B被选自F、Cl、C1-3烷基的取代基和具有1-3个碳原子的羟基烷基取代。
在另一个实施方案中，B选自
另一个实施方案为选自以下的一种化合物
可用化合物的一些可能的实例展示如下
合成方法 方案1
实施例1 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙-1-烯基)噻吩-2-甲酸(8) 步骤1.将1甲磺酰化得到2 将三乙胺(4.2mL，30.0mmol)和甲磺酰氯(1.9mL，24.1mmol)相继添加至0℃的1(参见美国临时专利申请No.60/805,285，10.1g，19.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌3h。添加饱和NaHCO3水溶液(400mL)并用CH2Cl2(3x400mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到11.5g(约98％)的所需甲磺酸酯2，其可无需进一步纯化而使用。
步骤2.将甲磺酸酯2转化为氯化物3和醇4 将四丁基氯化铵(26.5g，95.4mmol)添加至2(11.5g，19.5mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中。反应混合物在45℃加热18h。TLC分析表明，剩余许多起始的甲磺酸酯，因此将反应混合物再在50℃加热4h。将经冷却的混合物在水(200mL)和EtOAc(500mL)之间分配。分离各相并用水(4x200mL)洗涤有机相。合并的水相用EtOAc(350mL)进行反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用120g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到2.6g(25％)氯化物3和1.8g(22％)醇4。
步骤3.3脱甲硅基得到醇4 在室温下将四丁基氟化铵(14.7mL 1.0M在THF中的溶液，14.7mmol)添加至3(2.6g，4.91mmol)在THF(15mL)中的溶液中。在室温下18h后，将反应混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。分离各相并用水(3x50mL)洗涤有机相。将合并的水相用EtOAc(100mL)进行反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用40g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到1.23g(60％)醇4。
步骤4.4氧化得到5 在-78℃将DMSO(1.5mL，21.1mmol)添加至乙二酰氯(4.4mL 2.0M在CH2Cl2中的溶液，8.8mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。30min后，通过注射器缓慢添加醇4(3.03g，7.30mmol)在CH2Cl2(42mL)中的溶液。在-78℃下15min后，添加三乙胺(9.0mL，64.6mmol)。在-78℃下1.5h后，将反应温热至室温。在室温2h后，将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(100mL)和CH2Cl2(300mL)之间分配。分离各相并用CH2Cl2(2x200mL)萃取水相。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到约3.0g粗品醛5，其可无需进一步纯化而使用。
步骤5.5进行维悌希反应(Wittig reaction)得到二烯6 在室温下将碳酸钾(99.99％，5.0g，36.2mmol)和3，5-二氯苯基甲基三苯基氯化鏻(参见，Cullen等人的US 5,536,725，6.7g，14.6mmol)添加至醛5(得自前面步骤的粗品，约3.0g，约7.3mmol)在DMF(73mL)中的溶液中。18h后，将反应混合物在水(100mL)和EtOAc(300mL)之间分配。分离各相并用水洗涤有机相(9x100mL)。合并的水相用EtOAc(300mL)进行反萃取。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用硅胶纯化粗品剩余物(CH2Cl2)，得到3.0g(74％)二烯6。
步骤6.6脱保护得到7 在室温下在氮气氛下将对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTs，550mg，2.19mmol)添加至6(3.0g，5.40mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中。将该溶液在40℃加热18h，然后冷却并在真空中浓缩。通过色谱法用12g硅胶纯化粗品剩余物(CH2Cl2)，得到1.7g(67％)为烯烃异构体的混合物形式的醇7。
步骤7.将7皂化得到8 将氢氧化锂(0.89mL的1.0M水溶液，0.89mmol)添加至酯7(84mg，0.18mmol)在THF(0.89mL)中的溶液中。将该溶液在40℃加热18h，然后冷却至室温。将该混合物在1.0M HCl水溶液(5mL)和EtOAc(5mL)之间进行分配。分离各相，并将有机相用水(5mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和在真空中浓缩。通过色谱法用4g硅胶纯化粗品剩余物(CH2Cl2→10％MeOH/CH2Cl2，梯度)，得到48mg(59％)为烯烃异构体的混合物形式的标题化合物。
方案2
实施例2 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3-氯-5-(羟甲基)苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)-噻吩-2-甲酸(15a) 步骤1.9氧化得到10 在-78℃将DMSO(32μL，0.45mmol)添加至乙二酰氯(0.1mL 2.0M在CH2Cl2中的溶液，0.2mmol)在CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中。30min后，通过注射器加入醇9(参见美国临时专利申请No.60/805,285，70mg，0.17mmol)在CH2Cl2(0.54mL)中的溶液。在-78℃下15min后，添加三乙胺(187μL，1.34mmol)，并将反应温热至室温。在室温下5h后，将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配。分离各相并用CH2Cl2(2x10mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到69mg粗品醛10，其可无需进一步纯化而使用。
步骤2.10进行维悌希反应得到11a 在室温下将碳酸钾(99.99％，232mg，1.68mmol)添加至醛10(得自前面步骤的粗品，69mg，约0.17mmol)和3-氯-5-(羟甲基)苄基三苯基氯化鏻(制剂1，150mg，0.33mmol)在DMF(1.6mL)中的溶液中。18h后，将反应混合物在水(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离各相，并将有机相用水(3x30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用4g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到35mg(38％)烯烃11a(含有约5％顺烯烃12a杂质)。
步骤3.11a脱保护得到13a 在室温下在氮气氛下将PPTs(16mg，0.006mmol)添加至11a(35mg，0.06mmol)在甲醇(o.6mL)中的溶液中。将该溶液在40℃加热18h，然后冷却并在真空中浓缩。通过色谱法用4g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到28mg(94％)的醇13a(含有约5％顺烯烃14a杂质)。
步骤4.13a皂化得到15a 将氢氧化锂(0.04mL 1.0M水溶液，0.04mmol)添加至酯13a(5mg，0.011mmol)在THF(0.05mL)中的溶液中。18h后，将混合物在1.0M HCl水溶液(1mL)和CH2Cl2(5mL)之间分配。分离各相并用CH2Cl2(5mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用4g硅胶纯化粗品剩余物(CH2Cl2→20％MeOH/CH2Cl2，梯度)，得到3mg(62％)标题化合物(含有约5％顺烯烃16a杂质)。
实施例3 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-2-(5-氯吡啶-3-基)乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)-噻吩-2-甲酸(15b) 步骤1.10进行维悌希反应得到11b 根据实施例2步骤2的过程，将醛10(190mg，0.46mmol)和((5-氯-3-吡啶基)甲基)三苯基氯化鏻(制剂2，100mg，0.24mmol)转化为104mg(84％)烯烃11b(含有约5％顺烯烃12b杂质)。
步骤2.11b脱保护得到13b 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚11b(104mg，0.20mmol)转化为40mg(46％)烯烃13b(含有约5％顺烯烃14b杂质)。
步骤3.13b皂化得到15b 根据实施例2步骤4的过程，将酯13b(10mg，0.023mmol)转化为3mg(31％)标题化合物(含有约5％顺烯烃16b杂质)。
实施例4 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-2-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)-噻吩-2-甲酸(15c) 步骤1.10进行维悌希反应得到11c和12c 根据实施例2步骤2的过程，将醛10(290mg，0.70mmol)和((2，6-二氯-4-吡啶基)甲基)三苯基氯化鏻(制剂3,325mg，0.71mmol)转化为200mg(51％)烯烃11c和8mg(2％)烯烃12c和108mg(28％)11c和12c的混合物。
步骤2.11c/12c脱保护得到13c/14c 根据实施例2步骤3的过程，将11c和12c的混合物(229mg，0.41mmol)转化为169mg(87％)烯烃13c和22mg(11％)烯烃14c。
步骤3.13c皂化得到15c 将氢氧化锂(0.23mL的1.0M水溶液，0.23mmol)添加至酯13c(14mg，0.029mmol)在THF(0.46mL)中的溶液中。66h后，将该混合物在氮气流下浓缩、用水(2mL)稀释并用1.0M HCl水溶液(1mL)酸化。将该混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用4g硅胶纯化粗品剩余物(CH2Ci2→15％MeOH/CH2Cl2，梯度)，得到4.5mg(33％)标题化合物。
实施例5 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((Z)-2-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)-噻吩-2-甲酸(16c) 根据实施例4步骤3的过程，将酯14c(22mg，0.046mmol)转化为3.5mg(16％)标题化合物，反应时间为18h。
实施例6 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-3，5-二氟苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(15d) 步骤1.10进行维悌希反应得到11d和12d 根据实施例2步骤2的过程，将醛10(250mg，0.60mmol)和((3，5-二氟苯基)甲基)三苯基氯化鏻(制剂4,422mg，0.90mmol)转化为200mg(63％)烯烃11d和烯烃12d的不可分离的混合物。
步骤2.11d/12d脱保护得到13d/14d 根据实施例2步骤3的过程，将11d和12d的混合物(200mg，0.38mmol)转化为120mg(71％)烯烃13d和20mg(12％)烯烃14d。
步骤3.13d皂化得到15d 根据实施例2步骤4的过程，将酯13d(20mg，0.045mmol)转化为5mg(26％)标题化合物。
实施例7 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((Z)-3，5-二氟苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(16d) 根据实施例2步骤4的过程，将酯14d(20mg，0.045mmol)转化为3.9mg(20％)标题化合物。
实施例8 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二甲基苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(15e) 步骤1.10进行维悌希反应得到11e 根据实施例2步骤2的过程，将醛10(250mg，0.60mmol)和((3，5-二甲基苯基)甲基)三苯基氯化鏻(制剂5,375mg，0.90mmol)转化为250mg(80％)烯烃11e(含有约10％顺烯烃12e杂质)。
步骤2.11e脱保护得到13e 根据实施例2步骤3的过程，将11e(250mg，0.48mmol)转化为195mg(93％)烯烃13e(含有约10％顺烯烃14e杂质)。
步骤3.13e皂化得到15e 根据实施例2步骤4的过程，将酯13e(10mg，0.023mmol)转化为3mg(31％)标题化合物(含有约10％顺烯烃16e杂质)。
制剂1 (3-氯-5-(羟甲基)苄基)三苯基氯化鏻 步骤1.3-氯-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯 将硼氢化钠(1.1g，29.1mmol)添加至5-氯间苯二甲酸二甲酯(2.0g，8.7mmol)在甲醇(10mL)和CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将反应混合物在35℃加热18h，然后冷却至室温。将该混合物用水(50mL)处理并用CH2Cl2(3x200mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到粗品3-氯-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2.3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5-氯苯甲酸甲酯 将咪唑(3.6g，52.9mmol)和TBSCl(4.0g，26.5mmol)添加至粗品3-氯-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(约8.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。18h后，将反应混合物在水(100mL)和EtOAc(200mL)之间分配。分离各相并将有机相用水(4x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到粗品3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5-氯苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
步骤3.(3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5-氯苯基)甲醇 将硼氢化钠(1.1g，29.1mmol)添加至粗品3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(约8.7mmol)在甲醇(10mL)和CH2Cl2(10mL)中的溶液中。在室温下18h后，将反应混合物在真空中浓缩。添加柠檬酸(5％水溶液，50mL)，并将该混合物用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用12g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到920mg(三步共37％)(3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5-氯苯基)甲醇。
步骤4.叔丁基-(3-氯-5-(氯甲基)苄氧基)二甲基硅烷 在0℃将三乙胺(0.78mL，5.6mmol)和甲磺酰氯(0.31mL，4.0mmol)添加至(3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5-氯苯基)甲醇(460mg，1.6mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的溶液中，并将该混合物温热至室温。在室温下18h后，将该反应物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用4g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到100mg(20％)叔丁基-(3-氯-5-(氯甲基)苄氧基)二甲基硅烷。
步骤5.3-氯-5-(羟甲基)苄基)三苯基氯化鏻 将三苯基膦(128mg，0.49mmol)添加至叔丁基-(3-氯-5-(氯甲基)苄氧基)二甲基硅烷(100mg，0.33mmol)在甲苯(0.6mL)中的溶液中，并将该反应混合物加热至100℃。18h后，反应物被冷却至室温，并通过过滤分离固体物质。用过量甲苯洗涤并在真空中干燥后，分离出无色固体形式的150mg(定量)标题化合物。
制剂2 ((5-氯-3-吡啶基)甲基)三苯基氯化鏻 步骤1.5-氯烟酸甲酯 将浓H2SO4(105μL，1.26mmol)添加至5-氯烟酸(1.0g，6.35mmol)在甲醇(12.7mL)中的溶液中，并将该混合物加热回流。18h后，将该混合物冷却至室温，然后在水(200mL)和CH2Cl2(200mL)之间分配，并用固态K2CO3小心中和。分离各相，并用CH2Cl2(200mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到1.2g粗品5-氯烟酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
步骤2.(5-氯吡啶-3-基)甲醇 将硼氢化钠(790mg，20.9mmol)添加至粗品5-氯烟酸甲酯(约6.35mmol)在甲醇(10mL)和CH2Cl2(10mL)中的溶液中。在室温下18h后，在真空下浓缩反应混合物。添加水(50mL)并将该混合物用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用40g硅胶纯化粗品残余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到510mg(两步共56％)(5-氯吡啶-3-基)甲醇。
步骤3.3-氯-5-(氯甲基)吡啶 在0℃将三乙胺(1.75mL，12.6mmol)和甲磺酰氯(0.69mL，8.9mmol)添加至(5-氯吡啶-3-基)甲醇(510mg，3.6mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液中，并将该反应温热至室温。在室温下18h后，将反应物在水(50mL)和CH2Cl2(50mL)之间分配。分离各相，并用CH2Cl2(20mL)萃取有机相。将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用12g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到300mg(52％)3-氯-5-(氯甲基)吡啶。
步骤4.((5-氯-3-吡啶基)甲基)三苯基氯化鏻 根据制剂1步骤5的过程，将3-氯-5-(氯甲基)吡啶(300mg，1.85mmol)转化为100mg(13％)标题化合物。
制剂3 ((2，6-二氯-4-吡啶基)甲基)三苯基氯化鏻 根据制剂1步骤5的过程，将2，6-二氯-4-(氯甲基)吡啶(1.0g，5.1mmol)转化为2.0g(86％)标题化合物。
制剂4 ((3，5-二氟苯基)甲基)三苯基氯化鏻 根据制剂1步骤5的过程，将1-(溴甲基)-3，5-二氟苯(1.0g，4.8mmol)转化为1.8g(79％)标题化合物。
制剂5 ((3，5-二甲基苯基)甲基)三苯基氯化鏻 步骤1.1-(氯甲基)-3，5-二甲基苯 在0℃将三乙胺(7.2mL，51.7mmol)和甲磺酰氯(2.86mL，36.8mmol)添加至(3，5-二甲基苯基)甲醇(2.0g，14.7mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中，并将该混合物温热至室温。在室温下18h后，将该反应物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)处理，并用CH2Cl2(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用40g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到1.5g(66％)1-(氯甲基)-3，5-二甲基苯。
步骤2.((3，5-二甲基苯基)甲基)三苯基氯化鏻 根据制剂1步骤5的过程，将1-(氯甲基)-3，5-二甲基苯(1.5g，9.7mmol)转化为600mg(15％)标题化合物。
普通人员可容易地修改该过程得到多种其他化合物。例如，2006年7月11日提交的序列号为No.60/806,947的美国临时专利申请——其通过引用纳入本文——描述了可被修改以制备具有多个不同的A、U1和U2部分的化合物的方法。
制剂6 ((3-(丁-3-烯基)苯基)甲基)三苯基氯化鏻 步骤1.(3-(丁-3-烯基)苯基)甲醇 将LiAlH4(10.0mL 1.0M在THF中的溶液，10.0mmol)添加至3-(丁-3-烯基)苯甲酸乙酯(商购于Reike Metals，Inc.，1.94g，9.5mmol)在THF(35mL)中的0℃溶液中。在0℃2h后，用水(50mL)小心淬灭该反应。添加10％NaOH水溶液(50mL)，并用CH2Cl2(3x50mL)萃取该混合物。将萃取液用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用40g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到1.7g(少量杂质，定量的粗品)(3-(丁-3-烯基)苯基)甲醇。
步骤2.1-(丁-3-烯基)-3-(氯甲基)苯 将三乙胺(2.0mL，14.4mmol)和甲磺酰氯(0.90mL，11.6mmol)添加至(3-(丁-3-烯基)苯基)甲醇(约9.5mmol)在CH2Ci2(20mL)中的0℃溶液中，并将该混合物温热至室温。在室温下18h后，将该反应物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)处理，并用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用40g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到1.6g(93％)1-(丁-3-烯基)-3-(氯甲基)苯。
步骤3.((3-(丁-3-烯基)苯基)甲基)三苯基氯化鏻 根据制剂1步骤5的过程，将1-(丁-3-烯基)-3-(氯甲基)苯(1.6g，8.9mmol)转化为2.2g(56％)标题化合物。
实施例9 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-2-(3-(丁-3-烯基)苯乙烯基)-5-氯-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(15f) 步骤1.10进行维悌希反应得到11f 根据实施例2步骤2的过程，将醛10(250mg，0.60mmol)和((3-(丁-3-烯基)苯基)甲基)三苯基氯化鏻(制剂6,450mg，1.02mmol)转化为220mg(67％)烯烃11f(含有约5％顺烯烃12f杂质)。
步骤2.11f脱保护得到13f 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚11f(220mg，0.41mmol)转化为164mg(88％)烯烃13f(含有约5％顺烯烃14f杂质)。
步骤3.13f皂化得到15f 根据实施例2步骤4的过程，将酯13f(30mg，0.065mmol)转化为8.3mg(29％)标题化合物(15f，含有约5％顺烯烃16f杂质)。
制剂7 (E)-(3-氯-5-(丙-1-烯基)苄基)三苯基溴化鏻 步骤1.3-氯-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯 将二氢吡喃(1.5mL，16.4mmol)和PPTs(290mg，1.15mmol)添加至3-氯-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(参见制剂1的步骤1，1.30g，6.5mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将该混合物在40℃加热。18h后，将该反应混合物冷却，在真空下浓缩，并通过色谱法用40g硅胶纯化(己烷→EtOAc，梯度)，得到1.80g(98％)3-氯-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯。
步骤2.(3-氯-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯基)甲醇 将硼氢化钠(834mg，22.0mmol)添加至3-氯-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1.80g，6.3mmol)在甲醇(20mL)和CH2Cl2(20mL)中的溶液中。在室温下3天后，在真空中浓缩该反应混合物。添加水(100mL)并用CH2Cl2(3x100mL)萃取该混合物。将有机相用盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用40g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到790mg(49％)(3-氯-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯基)甲醇。
步骤3.3-氯-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯甲醛 -78℃下将DMSO(0.70mL，9.06mmol)添加至乙二酰氯(2.0mL 2.0M在CH2Cl2中的溶液，4.0mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中。在-78℃1h后，通过注射器缓慢添加(3-氯-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯基)甲醇(600mg，2.33mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液。在-78℃下5min后，添加三乙胺(2.4mL，17.2mmol)，并将该反应物温热至室温。3h后，将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(50mL)和CH2Cl2(150mL)之间分配。分离各相，并用CH2Cl2(2x50mL)萃取水相。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩，得到粗品3-氯-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯甲醛，其可无需进一步纯化而使用。
步骤4.(E)-2-(3-氯-5-(丙-1-烯基)苄氧基)四氢-2H-吡喃 0℃下将叔丁醇钾(1.11g，9.89mmol)添加至乙基三苯基溴化鏻(2.39g，6.44mmol)在THF(20mL)中的溶液中。在0℃向该红色/橙色混合物中添加粗品3-氯-5-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)苯甲醛(约2.33mmol)在THF(20mL)中的溶液中。5min后，将反应混合物在0.1N HCl(50mL)和CH2Cl2(200mL)之间分配。分离各相并用CH2Cl2(3x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用40g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到400mg(64％)(E)-2-(3-氯-5-(丙-1-烯基)苄氧基)四氢-2H-吡喃。
步骤5.(E)-(3-氯-5-(丙-1-烯基)苯基)甲醇 根据实施例2步骤3的过程，将(E)-2-(3-氯-5-(丙-1-烯基)苄氧基)四氢-2H-吡喃(470mg，1.76mmol)转化为240mg(75％)(E)-(3-氯-5-(丙-1-烯基)苯基)甲醇。
步骤6.(E)-1-(溴甲基)-3-氯-5-(丙-1-烯基)苯 0℃下将溴(72μL，1.40mmol)添加至三苯基膦(415mg，1.58mmol)和咪唑(110mg，1.62mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中。15min后，添加(E)-(3-氯-5-(丙-1-烯基)苯基)甲醇(240mg，1.31mmol)在CH2Cl2(4.5mL)中的溶液。在0℃下30min后，在真空中浓缩反应混合物。通过色谱法用40g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到240mg(74％)(E)-1-(溴甲基)-3-氯-5-(丙-1-烯基)苯。
步骤7.(E)-(3-氯-5-(丙-1-烯基)苄基)三苯基溴化鏻 根据制剂1步骤5的过程，将(E)-1-(溴甲基)-3-氯-5-(丙-1-烯基)苯(240mg，0.98mmol)转化为430mg(87％)标题化合物。
实施例10 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-3-氯-5-((E)-丙-1-烯基)苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(15g) 步骤1.10进行维悌希反应得到11g 根据实施例2步骤2的过程，将醛10(250mg，0.60mmol)和(E)-(3-氯-5-(丙-1-烯基)苄基)三苯基溴化鏻(制剂7,430mg，0.85mmol)转化为204mg(60％)烯烃11g和12g的混合物。
步骤2.11g和12g脱保护得到13g和14g 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚11g和12g(204mg，0.36mmol)转化为107mg(62％)烯烃13g和21mg(12％)烯烃14g。
步骤3.13g皂化得到15g 根据实施例2步骤4的过程，将酯13g(49mg，0.10mmol)转化为35mg(74％)标题化合物(15g)。
实施例11 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((Z)-3-氯-5-((E)-丙-1-烯基)苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(16g) 根据实施例2步骤4的过程，将酯14g(实施例10，步骤2，21mg，0.044mmol)转化为10mg(49％)标题化合物(16g)。
实施例12 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-甲基苯乙烯基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(15h和16h) 步骤1.10进行维悌希反应得到11h 根据实施例2步骤2的过程，将醛10(250mg，0.60mmol)和(3-甲基苄基)三苯基氯化鏻(483mg，1.20mmol)转化为210mg(69％)烯烃11h(含有约10％的顺烯烃12h杂质)。
步骤2.11h脱保护得到13h 根据实施例2步骤3的过程，将不纯的THP-醚11h(207mg，0.41mmol)转化为166mg(96％)烯烃13h(含有约10％的顺烯烃14h杂质)。
步骤3.13h皂化得到15h 根据实施例2步骤4的过程，将不纯的酯13h(45mg，0.11mmol)转化为5mg(11％)标题化合物(15h，含有约10％的顺烯烃16h杂质)。
制剂8 ((2-丙基吡啶-4-基)甲基)三苯基溴化鏻 步骤1.2-丙基异烟酸甲酯[根据Furstner，et al Angew.Chem Int.Ed.2002，41，609-612中的过程] 在0℃，将正丙基氯化镁(16.0mL 2.0N在THF中的溶液，32.0mmol)添加至2-氯异烟酸甲酯(4.77g，27.8mmol)、Fe(acac)3(610mg，1.73mmol)、THF(150mL)和NMP(17mL)的0℃的溶液中。1h后，将该反应物用MTBE(200mL)稀释并用1.0N HCl(20mL)缓慢淬灭。用水(50mL)稀释混合物并分离各相。并用MTBE(2x200mL)萃取水相，将合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用200g硅胶纯化粗品剩余物(20％己烷/EtOAc)，得到2.3g(46％)2-丙基异烟酸甲酯。
步骤2.(2-丙基吡啶-4-基)甲醇 根据制剂6步骤1的过程，将2-丙基异烟酸甲酯(2.15g，12.0mmol)转化为1.2g(66％)(2-丙基吡啶-4-基)甲醇。
步骤3.4-(溴甲基)-2-丙基吡啶 根据制剂7步骤6的过程，将(2-丙基吡啶-4-基)甲醇(700mg，4.63mmol)转化为600mg(61％)4-(溴甲基)-2-丙基吡啶。
步骤4.((2-丙基吡啶-4-基)甲基)三苯基溴化鏻 根据制剂1步骤5的过程，将4-(溴甲基)-2-丙基吡啶(350mg，1.64mmol)转化为710mg(91％)标题化合物。
实施例13 5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-2-(2-丙基吡啶-4-基)乙烯基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(15i) 步骤1.10进行维悌希反应得到11i 根据实施例2步骤2的过程，将醛10(250mg，0.60mmol)和((2-丙基吡啶-4-基)甲基)三苯基溴化鏻(430mg，0.90mmol)转化为250mg(78％)烯烃11i(含有约10％的顺烯烃12i杂质)。
步骤2.11i脱保护得到13i 根据实施例2步骤3的过程，将不纯的THP-醚11i(250mg，0.47mmol)转化为201mg(95％)烯烃13i(含有约10％的顺烯烃14i杂质)。
步骤3.13i皂化得到15i 根据实施例2步骤4的过程，将不纯的酯13i(20mg，0.045mmol)转化为8mg(41％)标题化合物(15i，含有约10％的顺烯烃16i杂质)。
方案3
制剂9 2-(2-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-(羟甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸乙酯(24) 步骤1.内酯17还原为二醇18 在0℃在氮气氛下将LiAlH4(13.5mL 1.0M在THF中的溶液，13.5mmol)缓慢添加至内酯17(5.0g，13.5mmol)在THF(45mL)中的溶液中(观察到剧烈的气体放出)。在0℃3h后，TLC分析表明，该反应结束，缓慢添加水(50mL)。在温热至室温后，添加CH2Cl2(250mL)，接着添加15％的NaOH水溶液(100mL)。分离各相，并用CH2Cl2(3x100mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。得到的粗品二醇18(约5g)可在下一反应中使用而无需进一步纯化。
步骤2.二醇18进行甲磺酰化得到二甲磺酸酯19 在0℃将三乙胺(4.4mL，31.6mmol)和甲磺酰氯(1.8mL，23.2mmol)相继添加至18(3.57g，9.53mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中。将该反应混合物温热至室温并在室温搅拌3天(注该反应时间可短达1天)。添加饱和的NaHCO3水溶液(100mL)并用CH2Cl2(300mL)萃取该混合物。将有机相用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用80g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到4.44g(88％)二甲磺酸酯19。
步骤3.将甲磺酸酯19转化为硫代乙酸酯20 在室温下将硫代乙酸钾(1.51g，13.2mmol)添加至二甲磺酸酯19(4.44g，8.37mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。在室温下搅拌18h后，将该混合物在EtOAc(400mL)和水(50mL)之间分配。分离各相并将有机相用水(10x100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过常规快速柱色谱法用硅胶纯化粗品剩余物(30％EtOAc/己烷)，得到2.93g(69％)硫代乙酸酯20。
步骤4.20与21反应得到噻唑22 将三正丁基膦(0.25mL，1.0mmol)添加至硫代乙酸酯20(2.42g，4.74mmol)在纯EtOH(20mL)中的溶液中。在室温下在氮气氛中5min后，快速连续地添加2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(21，商购于CombiBlocks，Inc.，1.30g，5.51mmol)和碳酸钾(1.09g，7.89mmol)。重新建立氮气氛并将该混合物在40℃加热过夜。将该混合物冷却至室温，然后在EtOAc(700mL)和水(200mL)之间分配。分离各相，并将有机相用盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用80g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到1.10g(37％)噻唑22。
步骤5.将甲磺酸酯22转化为氯化物23 将三乙胺(2.5mL，17.9mmol)和四丁基氯化铵(2.5g，9.0mmol)添加至22(1.10g，1.76mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中。将该反应混合物在40℃加热18h。经冷却的混合物的TLC分析表明，该反应不完全。添加更多的三乙胺(1.2mL，8.6mmol)和四丁基氯化铵(1.2g，4.3mmol)，并将该混合物在40℃加热18h。将经冷却的混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(300mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用40g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到720mg(72％)氯化物23。
步骤6.将23脱甲硅基得到醇24 在室温下将四丁基氟化铵(1.8mL 1.0M在THF中的溶液，1.8mmol)添加至23(720mg，1.28mmol)在THF(7mL)中的溶液中。在室温下1h后，将该反应混合物在EtOAc(200mL)和H2O(100mL)之间分配。分离各相，并将有机相用盐水(2x50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法用12g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到510mg(89％)标题化合物(24)。
方案4
实施例14 2-(2-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙烯基)-3-羟基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸(30a) 步骤1.将24进行Swern氧化得到25 根据实施例2步骤1的过程，将醇24(制剂9,150mg，0.34mmol)转化为粗品醛25，其可无需进一步纯化而在下一步骤中使用。
步骤2.将25进行维悌希反应得到26a和27a 根据实施例2步骤2的过程，将醛24(约0.17mmol)和3，5-二氯苯基甲基三苯基氯化鏻(210mg，0.46mmol)转化为91mg(33％)烯烃26a和27a的不可分离的混合物。
步骤3.26a和27a脱保护得到28a和29a 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚26a和27a(91mg，0.15mmol)转化为40mg(51％)烯烃28a和21mg(27％)烯烃29a。
步骤4.28a皂化得到30a 根据实施例2步骤4的过程，将酯28a(10mg，0.020mmol)转化为2mg(21％)标题化合物(30a)。
实施例15 2-(2-((1R，2R，3R，5R)-2-((E)-3-(丁-3-烯基)-5-氯苯乙烯基)-5-氯-3-羟基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸(30b) 步骤1.25进行维悌希反应得到26b和27b 根据实施例2步骤2的过程，将醛25(141mg，0.31mmol)和3-(丁-3-烯基)苯基)甲基)三苯基氯化鏻(制剂6，317mg，0.72mmol)转化为105mg(58％)烯烃26b和27b的混合物。
步骤2.26b和27b脱保护得到28b和29b 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚26b和27b(105mg，0.18mmol)转化为67mg(75％)烯烃28b和12mg(13％)烯烃29b。
步骤3.28b皂化得到30b 根据实施例2步骤4的过程，将酯28b(67mg，0.14mmol)转化为30mg(47％)标题化合物(30b)。
实施例16 2-(2-((1R，2R，3R，5R)-2-((Z)-3-(丁-3-烯基)-5-氯苯乙烯基)-5-氯-3-羟基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸(31b) 根据实施例2步骤4的过程，将酯29b(12mg，0.24mmol)转化为5mg(44％)标题化合物(31b)。
方案5
实施例17 5-(3-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(38) 步骤1.共轭加成和硅烷基化得到33 将三甲基铝(4.1mL 2.0M在甲苯中的溶液，8.2mmol)添加至含有THF(20mL)的烧瓶中，并将该烧瓶冷却至-78℃。添加苯基乙炔化锂(8.2mL 1.0M在THF中的溶液，8.2mmol)，并将该反应物在-78℃搅拌30min。另一烧瓶装有烯酮32(参见WO2007/115020，其全部内容通过引用纳入本文)在THF(20mL)中的溶液，将其冷却至-78℃，并添加TESOTf(1.80g，6.81mmol)(重要的是在添加TESOTf之前将所述烯酮冷却至-78℃)。在-78℃搅拌30min之后，将含有铝的烧瓶中的内含物通过套管转移至-78℃的第二烧瓶中(含有所述烯酮)，并将反应物搅拌30min。将反应物温热至约-10℃，并添加饱和的罗谢尔盐水溶液(200mL)(淬灭之后5min，反应起泡；最终的烧瓶必须足够大以允许该作用)。将内含物继续剧烈搅拌几小时并将该内含物转移至分液漏斗中，并用Et2O和CH2Cl2洗涤一次。干燥(Na2SO4)合并的有机相并通过combiflash色谱法得到1.20g纯产物和784mg含有5％酮杂质的产物(约75％)。
步骤2.33脱保护得到34和35 将甲硅烷基烯醇醚33(260mg，0.43mmol)和MeCN(10mL)添加至一个塑料瓶中并冷却至0℃。添加HF·吡啶(0.05mL)并将反应物在0℃搅拌2h。然后用饱和NaHCO3水溶液缓慢淬灭该反应，并将该混合物用EtOAc萃取一次和用CH2Cl2萃取一次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、浓缩，通过Combiflash色谱法得到75mg(35％)酮34，接着得到28.7mg(14％)移动较缓慢的异构体酮35。
步骤3.将34脱保护得到36 将甲硅烷基醚34(75mg，0.15mmol)和MeCN(3mL)添加至一个塑料小瓶中并冷却至0℃。添加HF·吡啶(0.05mL)并将该反应物温热至室温，搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3水溶液缓慢淬灭该反应，并将该混合物用EtOAc萃取一次和用CH2Cl2萃取一次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、浓缩，通过Combiflash色谱法得到45.6mg(79％)酮36。
步骤4.将36皂化得到38 将酯36(10mg，0.026mmol)、DMSO(0.5mL)和pH 7.2的磷酸盐缓冲液(50mL)添加至100mL圆底烧瓶中，接着添加兔肝酯酶(RLE，商购于Sigma，500个单位)。在室温下搅拌12h后，在真空中浓缩该反应物。通过快速柱色谱法纯化粗品剩余物(50％EtOAc/己烷→1％AcOH的EtOAc溶液)，得到7.3mg(76％)标题化合物(38)。
实施例18 5-(3-((1S，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(39) 步骤1.将35脱保护得到37 根据实施例17步骤3的过程，将甲硅烷基醚35(28.7mg，0.058mmol)转化为17.1mg(77％)酮37。
步骤4.将37皂化得到39 根据实施例17步骤4的过程，将酯37(17.1mg，0.045mmol)转化为14.4mg(87％)标题化合物(39)。
方案6
实施例19 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氟-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(43) 步骤1.还原34得到40 在-78℃将三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)(1.14mL 1.0M在THF中的溶液，1.14mmol)添加至酮34(170mg，0.34mmol)在THF(5mL)中的溶液中。1h后，添加3％H2O2(25mL)并将该反应物温热至室温。在室温下搅拌0.5h后，添加饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc(3x)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)和浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗品剩余物，得到150mg(88％)所需醇40。
步骤2.将醇40转化为氟化物41 在-78℃将(二乙基氨基)三氟化硫(DAST，17μL，0.13mmol)添加至醇40(30mg，0.060mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中。搅拌30min后，将该混合物用水稀释、用CH2Cl2(3x)和己烷(1x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)和浓缩。通过combiflash色谱法纯化粗品剩余物，得到23mg(76％)氟化物41。
步骤3.将41脱保护得到42 将HF.吡啶(0.15mL)添加至装于塑料小瓶中的41(23mg，0.046mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中。搅拌16h后，将该混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过combiflash色谱法纯化粗品剩余物，得到16mg(90％)醇42。
步骤4.将42皂化得到43 将氢氧化锂(6.5mg，0155mmol)添加至酯11(8mg，0.021mmol)在1∶0.5THF/水溶液(1.5mL)中的溶液中。搅拌72h后，通过快速柱色谱法纯化剩余物，得到8mg(定量的)标题化合物(43)。
方案7
实施例20 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(47) 步骤1.将40甲磺酰化得到44 将甲磺酰氯(37μL，0.48mmol)添加至醇40(120mg，0.24mmol)和三乙胺(0.10mL，0.72mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中。在室温搅拌1h后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭该混合物。将有机相分离并用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗品剩余物，得到110mg(79％)甲磺酸酯44。
步骤2.将甲磺酸酯44转化为氯化物45 将TBAC(245mg，0.88mmol)添加至甲磺酸酯44(50mg，0.087mmol)在甲苯(2mL)中的溶液中，然后将混合物在45℃搅拌6h。然后将该混合物冷却至室温并添加水。将水层用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过combiflash色谱法纯化粗品剩余物，得到45mg(定量的)氯化物45。
步骤3.将45脱保护得到46 根据实施例19步骤3的过程，将甲硅烷基醚45(45mg，0.087mmol)转化为31mg(89％)醇46。
步骤4.将46皂化得到47 根据实施例19步骤4的过程，将酯46(31mg，0.077mmol)转化为15.8mg(53％)标题化合物(47)。
实施例21 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸异丙酯(48) 将2-碘丙烷(在即将使用之前穿过一个活化的碱性Brockman I标准级150筛目的氧化铝的短柱，43mg，0.26mmol)添加至酸47(5mg，0.013mmol)和DBU(7.8mg，0.051mmol)在丙酮(0.4mL)中的混合物中。搅拌16h后，将混合物浓缩、用EtOAc萃取。将有机相用1％HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过combiflash色谱法纯化粗品剩余物，得到2.9mg(52％)标题化合物(48)。
方案8
实施例22 5-(3-((1S，2S，3R，5R)-5-氰基-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(51) 步骤1.将甲磺酸酯44转化为腈49 将氰化钾(68mg，1.04mmol)添加至甲磺酸酯44(60mg，0.104mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中，然后将该混合物在65℃加热24h。将混合物冷却至室温、用水/盐水稀释，并用CHCl3(4x)和EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过combiflash色谱法纯化粗品剩余物，得到13mg(25％)腈49。
步骤2.将49脱保护得到50 根据实施例19步骤3的过程，将甲硅烷基醚49(13mg，0.026mmol)转化为7.3mg(72％)醇50。
步骤3.将50皂化得到51 根据实施19步骤4的过程，将酯50(7.3mg，0.019mmol)转化为5mg(71％)标题化合物(51)。
方案9
实施例23 5-(3-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-(苯基乙炔基)-5-(三氟甲基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(HPLC较快洗脱出的非对映体58) 步骤1.将34转化为52 在室温下将三氟甲基三甲基硅烷(Fluka，8mL 2.0M在THF中的溶液，16mmol)添加至酮34(300mg，0.60mmol)在THF(17mL)中的溶液中，接着添加4滴四丁基氟化铵(TBAF，1.0M在THF中的溶液)；反应物转为浅黄色。45min后，用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭该反应并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。在进行以下反应之前将粗品硅烷52在高真空下干燥12小时。
步骤2.将52进行脱甲硅基作用得到53 将固态K2CO3(248mg，1.79mmol)添加至在MeOH(40mL)中的粗品硅烷52中，并将该混合物搅拌4h。然后用饱和NH4Cl水溶液稀释反应物，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。通过combiflash色谱法纯化粗品剩余物，得到170mg(两步共50％)醇53。
步骤3.将醇53转化为酯54 将甲基乙二酰氯(183mg，1.49mmol)缓慢添加至醇53(170mg，0.30mmol)、吡啶(0.73mL，9.0mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(220mg，1.80mmol)和CH2Cl2(8mL)的混合物中。搅拌1.5h后，将混合物用水进行淬灭、用EtOAc/己烷(4∶1；20mL)稀释并进行分配。将有机相再用水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过combiflash色谱法纯化粗品剩余物，得到162mg(83％)酯54。
步骤4.将酯54转化为55 将乙二酰酯54(162mg，0.25mmol)、AIBN(40mg)和甲苯(2mL)的混合物用氮气鼓泡20min。单独地将Bu3SnH(727mg，2.50mmol)在甲苯(10mL)中的溶液用氮气鼓泡20min，然后调至120℃。快速地逐滴添加含AIBN的混合物。20min后，TLC表明无起始原料，将该反应物浓缩，得到129mg(约94％)粗品55。
步骤5.将55脱保护得到56和57 根据实施例19步骤3的过程，在HPLC分离(EtOAc/己烷；1∶3)之后将粗品甲硅烷基醚55(129mg，约0.234mmol)转化为4mg(4％)较快洗脱出的醇56和10.4mg(10％)较慢洗脱出的醇57。
步骤6.将56皂化得到58 根据实施例19步骤4的过程，将酯56(4mg，0.009mmol)转化为2.2mg(57％标题化合物(58)。
实施例24 5-(3-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-(苯基乙炔基)-5-(三氟甲基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(HPLC较慢洗脱出的非对映体59) 根据实施例19步骤4的过程，将酯57(10.4mg，0.024mmol)转化为5mg(50％)标题化合物(59)。
方案10
实施例25 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-((3，5-二氯苯基)乙炔基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(63a) 步骤1.10反应得到60(根据Roth，et al.，Synthesis 2004，59-62中的过程) 向甲苯磺酰基叠氮化物(240mg，1.22mmol)和碳酸钾(415mg，3.0mmol)在MeCN(15mL)中的混合物中添加二甲基-2-氧代丙基膦酸酯(166μL，1.20mmol)。在室温搅拌2h后，通过套管添加粗品醛10(根据实施例2步骤1的过程制备，约1.0mmol)在MeOH(3mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩。添加水(10mL)并将混合物用EtOAc(20mL)萃取。将有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用40g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到203mg(49％，含有少量的甲苯磺酰基酰胺杂质)炔烃60。
步骤2.将60芳基化得到61a(根据Gelman and Buchwald，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5993-5996中的过程) 将碳酸铯(80mg，0.25mmol)、二(乙腈)氯化钯(II)(1.6mg，0.006mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(XPhos，8.8mg，0.018mmol)和1-溴-3，5-二氯苯(27.5mg，0.12mmol)加入1英钱的管中。将混合物用氮气吹扫、在室温搅拌25min，然后添加炔烃60(50mg，0.12mmol)在MeCN(0.25mL)中的溶液。在室温下3h后，tlc分析表明，发生了极少的反应，因此将该管在氮气下密封，并在50℃加热。18h后，将混合物冷却、用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩。通过色谱法用12g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→EtOAc，梯度)，得到34.5mg(51％)61a。
步骤3.将61a脱保护得到62a 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚61a(34mg，0.061mmol)转化为25mg(87％)醇62a。
步骤4.将62a皂化得到63a 根据实施例4步骤3的过程，将酯62a(25mg，0.053mmol)转化为16.5mg(68％)标题化合物(63a)。
实施例26 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-((3-乙基苯基)乙炔基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(63b) 步骤1.将60芳基化得到61b 根据实施例24步骤2的过程，将60(50mg，0.12mmol)和1-溴-3-乙基苯(26mg，0.14mmol)在70℃加热4h后转化为41mg(65％)61b。
步骤2.61b脱保护得到62b 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚61b(41mg，0.080mmol)转化为30mg(87％)醇62b。
步骤3.将62b皂化得到63b 根据实施例4步骤3的过程，将酯62b(30mg，0.070mmol)在40℃加热18h后转化为27mg(93％)标题化合物(63b)。
实施例27 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-2-((3-(丁-3-烯基)苯基)乙炔基)-5-氯-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(63c) 步骤1.将60芳基化得到61c 根据实施例24步骤2的过程，将60(36mg，0.088mmol)和1-溴-3-(丁-3-烯基)苯(18.5mg，0.088mmol)在50℃加热18h后转化为42mg(89％)61c。
步骤2.将61c脱保护得到62c 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚61c(42mg，0.078mmol)转化为24mg(68％)醇62c。
步骤3.将62c皂化得到63c 根据实施例4步骤3的过程，将酯62c(24mg，0.070mmol)在40℃加热18h后转化为16mg(69％)标题化合物(63c)。
实施例28 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(噻吩-2-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(63d) 步骤1.将60芳基化得到61d 根据实施例24步骤2的过程，将60(65mg，0.16mmol)和2-氯噻吩(15μL，0.16mmol)在50℃加热18h后转化为15mg(19％)61d。
步骤2.将61d脱保护得到62d 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚61d(15mg，0.030mmol)转化为10mg(80％)醇62d。
步骤3.将62d皂化得到63d 根据实施例4步骤3的过程，将酯62d(5mg，0.012mmol)在40℃加热18h后转化为2mg(41％)标题化合物(63d)，并通过制备薄层色谱法用20％MeOH/CH2Cl2进行洗脱而纯化。
实施例29 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(噻吩-3-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(63e) 步骤1.将60芳基化得到61e 根据实施例24步骤2的过程，将60(65mg，0.16mmol)和3-氯噻吩-(15μL，0.16mmol)在50℃加热18h后转化为25mg(32％)61e。
步骤2.将61e脱保护得到62e 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚61e(25mg，0.051mmol)转化为20mg(96％)醇62e。
步骤3.将62e皂化得到63e 根据实施例4步骤3的过程，将酯62e(10mg，0.024mmol)在40℃加热18h后转化为1mg(10％)标题化合物(63e)，通过制备薄层色谱法用20％MeOH/CH2Cl2洗脱而纯化。
实施例30 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(吡啶-2-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(63f) 步骤1.将60芳基化得到61f 根据实施例24步骤2的过程，将60(107mg，0.26mmol)和2-溴吡啶(50μL，0.52mmol)在60℃加热18h后转化为74mg(58％)61f。
步骤2.将61f脱保护得到62f 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚61f(74mg，0.15mmol)转化为22mg(36％)醇62f。
步骤3.将62f皂化得到63f 根据实施例4步骤3的过程，将酯62f(10mg，0.025mmol)通过制备薄层色谱法用30％MeOH/CH2Cl2洗脱后转化为5mg(52％)标题化合物(63f)。
实施例31 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(吡啶-3-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(63g) 步骤1.将60芳基化得到61g 根据实施例24步骤2的过程，将60(150mg，0.37mmol)和3-溴吡啶(116mg，0.73mmol)在65℃加热18h后转化为93mg(52％)61g。
步骤2.将61g脱保护得到62g 根据实施例2步骤3的过程，在18h后添加另一当量部分的PPTs并在45℃再加热24h后，将THP-醚61g(93mg，0.19mmol)转化为34mg(44％)醇62g。
步骤3.将62g皂化得到63g 根据实施例4步骤3的过程，将酯62g(11mg，0.027mmol)通过制备薄层色谱法用30％MeOH/CH2Cl2洗脱而纯化后转化为7mg(66％)标题化合物(63g)。
实施例32 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(吡啶-4-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(63h) 步骤1.将60芳基化得到61h 根据实施例24步骤2的过程，将60(134mg，0.33mmol)和4-溴吡啶盐酸盐(111mg，0.57mmol)在65℃加热18h并使用3.5当量的Cs2CO3之后转化为107mg(67％)61h。
步骤2.将61h脱保护得到62h 根据实施例2步骤3的过程，在18h后添加另一当量部分的PPTs并在50℃再加热24h后，将THP-醚61h(107mg，0.22mmol)转化为109mg不纯的粗品醇62h。
步骤3.将62h皂化得到63h 根据实施例4步骤3的过程，将不纯的酯62h(15mg，约0.037mmol)通过制备薄层色谱法用20％MeOH/CH2Cl2洗脱而纯化后转化为8mg(约55％)标题化合物(63h)。
方案11
制剂10 (3-(3-溴苯基)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷 步骤1.3-(3-溴苯基)丙-1-醇 将1-烯丙基-3-溴苯(998mg，5.1mmol)在THF(2mL+0.5mL)中的溶液添加至9-BBN二聚体(806mg，3.3mol)在THF(6.6mL)中的溶液中。将该混合物在室温下过夜搅拌，然后添加3.0M NaOH(2mL)和30％H2O2(2mL)，同时在冰浴中冷却反应混合物以控制放热。将混合物在室温搅拌4h，然后在盐水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各层并用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用80g硅胶纯化粗品剩余物(己烷→60％EtOAc/己烷，梯度)，得到637mg(58％)3-(3-溴苯基)丙-1-醇。
步骤2.(3-(3-溴苯基)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷 将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.26g，21.7mmol)添加至3-(3-溴苯基)丙-1-醇(3.15g，14.7mmol)、三乙胺(4.1mL，29.4mmol)和DMAP(364mg，3.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中。在室温搅拌18h后，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭该反应，并用CH2Cl2(50mL)萃取混合物。将有机相用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过色谱法用120g硅胶纯化粗品剩余物(10％EtOAc/己烷→35％EtOAc/己烷，梯度)，得到4.36g(90％)标题化合物。
实施例33 5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((3-(3-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(63i) 步骤1.将60脱保护得到64 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚60(121mg，0.29mmol)用40g硅胶纯化(己烷→50％EtOAc/己烷，梯度)后转化为62mg(65％)醇64。
步骤2.将64芳基化得到62i 根据实施例24步骤2的过程，将64(292mg，0.89mmol)和(3-(3-溴苯基)丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(制剂10,286mg，0.87mmol)用40g硅胶(己烷→50％EtOAc/己烷，梯度)纯化后转化为321mg(64％)62i。
步骤3.将62i进行脱保护和皂化得到63i 将TBAF(0.10mL 1.0M在THF中的溶液，0.10mmol)添加至62i(13mg，0.023mmol)在THF(0.10mL)中的溶液中。在室温下搅拌21h后，将反应物在饱和NH4Cl水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各层，并用EtOAc(20mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。然后将该粗品物质根据实施例4步骤3的过程进行处理，在60℃加热18h后和通过薄层色谱法用7.5％MeOH/CH2Cl2洗脱而纯化后得到5mg(49％)标题化合物(63i)， 方案12
实施例34 2-(2-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-((3，5-二氯苯基)乙炔基)-3-羟基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸(68a) 步骤1.25反应得到65 根据实施例24步骤1的过程，将粗品醛25(根据实施例2和14步骤1的过程制备，约5.85mmol)转化为600mg(23％)炔烃65。
步骤2.将65芳基化得到66a 根据实施例24步骤2的过程，将65(100mg，0.23mmol)和1-溴-3，5-二氯苯(102mg，0.45mmol)在60℃加热18h后转化为21mg(16％)66a。
步骤3.将66a脱保护得到67a 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚66a(21mg，0.036mmol)转化为4mg(22％)醇67a。
步骤4.将67a皂化得到68a 根据实施例4步骤3的过程，将酯67a(3mg，0.059mmol)在通过制备薄层色谱法用20％MeOH/CH2Cl2洗脱而纯化后转化为2mg(71％)标题化合物(68a)。
实施例35 2-(2-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸(68b) 步骤1.将65芳基化得到66b 根据实施例24步骤2的过程，将65(100mg，0.23mmol)和溴苯(47μL，0.45mmol)在60℃加热18h后转化为20mg(17％)66b。
步骤2.将66b脱保护得到67b 根据实施例2步骤3的过程，将THP-醚66b(20mg，0.038mmol)转化为11mg(66％)醇67b 步骤3.将67b皂化得到68b 根据实施例4步骤3的过程，将酯67b(6mg，0.014mmol)在通过制备薄层色谱法用20％MeOH/CH2Cl2洗脱而纯化后转化为4mg(71％)标题化合物(68b)。
体外试验 2006年10月26日提交的序列号为No.11/553,143的美国专利申请——其全部内容通过引用纳入本文——描述了用于得到下表中的体外数据的方法。
权利要求
1.一种降低眼内压的方法，该方法包括给予一种治疗有效量的所需化合物，所述化合物具有下式
其中虚线代表存在或不存在一个键；
Y为一个有机酸官能团，或其酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中1个-CH2-可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代；
U1和U2独立地选自-H、＝O、-OH、-F、-Cl和-CN；并且
B为芳基或杂芳基。
2.一种具有下式的化合物
其中虚线代表存在或不存在一个键；
Y为一个有机酸官能团，或其酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中1个-CH2-可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代；
U1和U2独立地选自-H、＝O、-OH、-F、-Cl和-CN；并且
B为芳基或杂芳基，
条件为如果U1为＝O，则U2不为-OH或-H。
3.一种具有下式的化合物
其中虚线代表存在或不存在一个键；
Y为一个有机酸官能团，或其酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团；
A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中1个-CH2-可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代；
U1为-H、-OH、-F、-Cl或-CN；
U2为-H、＝O、-OH、-F、-Cl或-CN；并且
B为芳基或杂芳基。
4.一种具有下式的化合物
其中虚线代表存在或不存在一个键；
Y为一个有机酸官能团，或其酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团；
U1和U2独立地选自-H、＝O、-OH、-F、-Cl和-CN；并且
B为芳基或杂芳基。
5.权利要求2-4中任一项的化合物，其中B为被取代的苯基或吡啶基。
6.权利要求2-5中任一项的化合物，其中U1为＝O。
7.权利要求2-5中任一项的化合物，其中U1为-H。
8.权利要求2-5中任一项的化合物，其中U1为-OH。
9.权利要求2-5中任一项的化合物，其中U1为-F。
10.权利要求2-5中任一项的化合物，其中U1为-Cl。
11.权利要求2-5中任一项的化合物，其中U1为-CN。
12.权利要求6-11中任一项的化合物，其中U2为＝O。
13.权利要求7-11中任一项的化合物，其中U2为-H。
14.权利要求7-11中任一项的化合物，其中U2为-OH。
15.权利要求6-11中任一项的化合物，其中U2为-F。
16.权利要求6-11中任一项的化合物，其中U2为-Cl。
17.权利要求6-11中任一项的化合物，其中U2为-CN。
18.权利要求1的方法，其中B为被取代的苯基或吡啶基。
19.具有下式的权利要求3的化合物
20.权利要求5-17中任一项的化合物，其中B被选自F、Cl、C1-3烷基和具有1-3个碳原子的羟基烷基的取代基取代。
21.权利要求19的化合物，其中B选自
22.权利要求21的化合物，所述化合物选自
23.权利要求3的化合物，其中所述化合物选自
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙-1-烯基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3-氯-5-(羟甲基)苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)-噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-2-(5-氯吡啶-3-基)乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)-噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-2-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)-噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((Z)-2-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)-噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-3，5-二氟苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((Z)-3，5-二氟苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二甲基苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-2-(3-(丁-3-烯基)苯乙烯基)-5-氯-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((E)-3-氯-5-((E)-丙-1-烯基)苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-((Z)-3-氯-5-((E)-丙-1-烯基)苯乙烯基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(3-甲基苯乙烯基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((E)-2-(2-丙基吡啶-4-基)乙烯基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
2-(2-((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙烯基)-3-羟基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸；
2-(2-((1R，2R，3R，5R)-2-((E)-3-(丁-3-烯基)-5-氯苯乙烯基)-5-氯-3-羟基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸；
2-(2-((1R，2R，3R，5R)-2-((Z)-3-(丁-3-烯基)-5-氯苯乙烯基)-5-氯-3-羟基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1S，2S，3R)-3-羟基-5-氧代-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氟-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸异丙酯；
5-(3-((1S，2S，3R，5R)-5-氰基-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-(苯基乙炔基)-5-(三氟甲基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(HPLC较快洗脱出的非对映体)；
5-(3-((1R，2S，3R)-3-羟基-2-(苯基乙炔基)-5-(三氟甲基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸(HPLC较慢洗脱出的非对映体)；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-((3，5-二氯苯基)乙炔基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-((3-乙基苯基)乙炔基)-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-2-((3-(丁-3-烯基)苯基)乙炔基)-5-氯-3-羟基环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(噻吩-2-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(噻吩-3-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(吡啶-2-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(吡啶-3-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(吡啶-4-基乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-((3-(3-羟基丙基)苯基)乙炔基)环戊基)丙基)噻吩-2-甲酸；
2-(2-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-2-((3，5-二氯苯基)乙炔基)-3-羟基环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸；和
2-(2-((1R，2S，3R，5R)-5-氯-3-羟基-2-(苯基乙炔基)环戊基)乙硫基)噻唑-4-甲酸。
全文摘要
本文公开了具有式(I)的用作降眼压剂的化合物其中虚线代表存在或不存在一个键；Y为一个有机酸官能团，或其酰胺或酯；或Y为羟甲基或其醚；或Y为一个四唑基官能团；A为-(CH2)6-、顺-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C＝C-(CH2)3-，其中1或2个碳原子可被S或O替代；或A为-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar为内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的总和为1、2、3或4，并且其中1个-CH2-可被S或O替代，并且1个-CH2-CH2-可被-CH＝CH-或-C≡C-替代；U1和U2独立地选自-H、＝O、-OH、-F、-Cl和-CN；并且B为芳基或杂芳基。
文档编号C07C405/00GK101795692SQ200880105273
公开日2010年8月4日 申请日期2008年6月30日 优先权日2007年7月3日
发明者D·W·奥尔德, V·X·恩戈, M·霍洛博斯基, M·F·波斯纳 申请人:阿勒根公司