抗病毒化合物的制作方法

专利名称：抗病毒化合物的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及具有HCV抑制活性的化合物。

背景技术：
丙型肝炎被认为是以肝脏疾病为特征的肝脏慢性病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物得到广泛使用并且已经显示出有效性，但是毒性和其它副作用限制了它们的应用。HCV抑制剂可用于限制HCV感染的形成和进展，以及用于HCV的诊断分析。
需要新的HCV治疗剂。


发明内容
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，为式I的化合物
或其药学可接受的盐或前药，其中 Y1为O、S、或NR3； Y2为O、S、或NR3； Z为O、S、或NR3； Z1选自以下结构
每个Ra为R1、H、三氟甲氧基、NRsRt、C(＝O)NRsRt、S(＝O)2NRsRt或(C1-10)烷基，其中所述(C1-10)烷基的一个或多个碳原子任选地被O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRg代替并且该(C1-10)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、NRnRp、C(＝O)NRnRp、(C1-10)烷氧基、羧基、(C1-10)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、或杂环基，并且所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自A3；或Ra和Rb与它们所连接的原子合起来，形成包含一个或多个O、S、或NRg的5或6元杂环； 每个Rb为R1、H、F、Cl、Br、I、CF3、(C1-10)烷基、或XR3； 每个Rc为R1、H、氰基、F、Cl、Br、I、-C(＝O)NRdRe、C(＝O)NRsRt、NRsRt、S(＝O)2NRsRt、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基、环烷基、ORr、SRr、S(O)Rr、S(O)2Rr、芳基、或杂芳基，所述(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； Rd和Re各自独立地为H或(C1-10)烷基； 每个Rf为H、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； 每个Rg为H、NRsRt、C(＝O)NRsRt、S(＝O)2NRsRt、A2、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； 每个Rh为H、A3、C(＝O)NRsRt、或S(＝O)2NRsRt； 每个Rm为H、氰基、F、Cl、Br、I、-C(＝O)NRdRe、(C1-10)烷氧基、环烷基、或任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、或(C1-10)烷氧基； 每个L独立地为CH或N； E或D之一为O、S、或NRf且E或D中的另一个为CRh或N； Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、卤代烷基、(C1-10)烷基、-S(＝O)2-(C1-10)烷基、或环烷基，其中Z2a的任意碳原子可以任选地被选自O、S或NRg的杂原子代替，并且任意环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、F、Cl、Br、或I；或Z2a任选地与Q1形成杂环； Z2b为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基； Q1为(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、或(C2-10)炔基，所述Q1任选地被R1或Rc取代；或Q1和Z2a与它们所连接的原子合起来形成杂环，所述杂环可以任选地被一个或多个氧代(＝O)、R1、或A3取代； 每个X独立地为价键、O、S、或NR3； Y为多碳环或多杂环，所述多碳环或多杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羧基、羟基、(Cl-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； 每个R1独立地为-P(Y3)(OA2)(OA2)、-P(Y3)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y3)(A2)(OA2)、-P(Y3)(A2)(N(A2)2)、或P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2)； 每个A2独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)卤代烷基、(C3-10)环烷基、芳基、或杂芳基； 每个Y3独立地为O、S、或NR3； 每个Rn和Rp独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基，所述(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羟基、羧基、氰基、或(C1-10)烷氧基；或Rn和Rp与它们所连接的氮合起来形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环；所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基或(C1-10)烷氧基，并且该(C1-10)烷基或(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代； 每个Rr独立地为H、(C1-10)烷基、环烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、芳基、杂芳基、或(C1-10)烷氧基羰基； 每个Rs和Rt独立地为H、(C1-10)烷基、环烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(＝O)2A2、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基，所述(C1-10)烷基、环烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羟基、羧基、氰基、或(C1-10)烷氧基；或Rs和Rt与它们所连接的氮合起来形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环，其中所述吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环的一个或多个碳原子任选地被S(＝O)、S(＝O)2、或C(＝O)代替； 每个A3独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr；并且 R3为H或(C1-10)烷基。
本发明还提供药物组合物，其包括式I的化合物或其药学可接受的盐或前药，以及至少一种药学可接受的载体。
本发明还提供治疗与丙型肝炎有关的病症的方法，所述方法包括对个体给予包含治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药的药物组合物。
本发明还提供抑制HCV的方法，包括对受到与HCV活性有关的病况所困扰的哺乳动物给予有效抑制HCV的量的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药。
本发明还提供式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于医学治疗(优选用于抑制HCV或治疗与HCV活性有关的病况)，以及式I的化合物或其药学可接受的盐或前药用于生产药物的用途，所述药物可用于抑制HCV或治疗哺乳动物中与HCV活性有关的病况。
本发明还提供式I的化合物或其药学可接受的盐或前药，用于预防性处理或治疗性处理与HCV活性有关的病况。
本发明还提供本文中公开的可用于制备本发明的化合物的合成方法和新的中间体。本发明的某些化合物可用于制备本发明的其它化合物。
在另一个方面中，本发明提供抑制样品中的HCV活性的方法，包括用式I的化合物或其药学可接受的盐或前药处理所述样品。
在一个实施方案中，本发明提供具有改善的抑制性质或药代动力学性质的化合物，所述改善的性质包括针对病毒抗药性形成的活性提高、口服生物利用度改善、效力更大、或体内有效半衰期延长。本发明的某些化合物可具有较少的副作用、复杂程度较低的剂量给药时间表、或者是口服有活性的。
发明详述 下面参考本发明的某些实施方案的细节，通过随后的结构和式来举例说明其实施例。尽管结合列举的实施方案来描述本发明，但是应该理解，它们并非用于将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明意在涵盖所述实施方案所定义的本发明范围内可以包括的所有备选方案、变体和等价物。
本发明的化合物 本发明的化合物排除此前已知的化合物。然而，使用以前未知具有用于抗病毒目的的抗病毒性质的化合物(例如，用于在动物中产生抗病毒作用)在本发明的范围内。对于美国而言，本文中的化合物或组合物排除了预期符合35USC§102中所预想的或显而易见落入35USC§103的化合物。
在本文中所述的化合物被一个以上的相同命名的基团(例如，“R1”、“L”、或“A3”)取代时，则应该理解，所述基团可以是相同或不同的，即，每个基团是独立选择的。
“烷基”为包含正(normal)碳、仲碳、叔碳或环碳原子的烃。实例为甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(正-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(异-Pr、异-丙基、-CH(CH3)2)、环丙基、1-丁基(正-Bu、正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异-Bu、异-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、和环丙基甲基
“烯基”为包含正碳、仲碳、叔碳或环碳原子的烃，具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键。实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”为包含正碳、仲碳、叔碳或环碳原子的烃，具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“亚烷基”是指通过从母体烷烃的同一或两个不同的碳原子除去两个氢原子所衍生的具有两个单价原子团中心的饱和的、支链或直链或环状的烃基。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“芳基”是指通过从母体芳族环系统的一个碳原子除去一个氢原子所衍生的具有6-20个碳原子的单价芳香族烃基。典型的芳基基团包括但不限于衍生自苯、取代苯、萘、蒽、联苯等的原子团。
“卤素”包括F、Cl、Br、和I。
本文中使用的“杂芳基”包括5-20个原子的单环或多环系统，其中至少一个环是包含一个或多个杂原子(例如，O、S、N等)的芳族环。在一个实施方案中，术语杂芳基包括含五或六个环原子的单环芳族环(所述环原子包括碳和一到四个选自非过氧化物的氧、硫和N(X)的杂原子，其中X为不存在或为H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基)，以及由其衍生的具有约八到十个环原子的单边稠合的双环杂环的原子团，特别是苯衍生物或通过为其稠合亚丙基(propylene)、三亚甲基(trimethylene)、或四亚甲基双基所衍生的衍生物。
本文中使用的“杂环”例如包括并不限于在Paquette，Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7、和9章；The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A Series of Monographs”(John Wiley& Sons，New York，1950 to present)，特别是第13、14、16、19、和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566中描述的这些杂环。在本发明的一个特定的实施方案中，“杂环”包括其中一个或多个(例如，1、2、3、或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、N、或S)代替的本文中定义的“碳环”。术语杂环还包括本文中定义的杂芳基环状系统。在Q1和Z2a与它们所连接的原子合起来形成杂环时，由Q1和Z2a与它们所连接的原子合起来所形成的杂环可以典型地包含最多约25个原子。
杂环的实例包括例如但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫被氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、假吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩恶嗪基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基(isoindolyl)、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩恶嗪基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异吲哚啉基(isoindolinyl)、奎宁环基、吗啉代、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)、和双四氢呋喃基
例如但非限制性地，以碳成键的杂环在吡啶的2、3、4、5、或6位成键，在哒嗪的3、4、5、或6位成键，在嘧啶的2、4、5、或6位成键，在吡嗪的2、3、5、或6位成键，在呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4、或5位成键，在噁唑、咪唑或噻唑的2、4、或5位成键，在异噁唑、吡唑、或异噻唑的3、4、或5位成键，在氮丙啶的2或3位成键，在氮杂环丁烷的2、3、或4位成键，在喹啉的2、3、4、5、6、7、或8位成键，在异喹啉的1、3、4、5、6、7、或8位成键。更典型地，以碳成键的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
作为实例但非限制，以氮成键的杂环在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、二氢化吡唑、2-二氢吡唑、3-二氢吡唑、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位成键，在异吲哚或异吲哚啉的2位成键，在吗啉的4位成键，在咔唑或β-咔啉的9位成键。更典型地，以氮成键的杂环包括1-氮丙啶基(aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
“碳环”是指具有最多约25个碳原子的饱和的、不饱和的或芳香族的环。典型地，单环碳环具有约3-7个碳原子，双环碳环具有约7-12个碳原子，多环碳环具有最多约25个碳原子。单环碳环典型地具有3-6个环原子，更典型地具有5或6个环原子。双环碳环典型地具有7-12个环原子，例如，排列为双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，或者具有9或10个环原子，排列为双环[5，6]或[6，6]系统。术语碳环包括“环烷基”，为饱和的或不饱和的碳环。单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、螺环基(螺稠合的环)和萘基。
术语“多碳环”是指具有约6-约25个碳原子并具有两个或更多个环(例如，2、3、4、或5个环)的饱和或不饱和的多环系统。所述环可以是稠合的和/或桥接的，以形成多环系统。例如，该术语包括双环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环状系统，以及以下的桥环系统
(即，分别为[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]和[3.3.1]多环)其可以通过任何合成上可行的位置连接于式(I)的化合物的其余部分。与其它多碳环一样，这些代表性的双环和稠环系统可以任选地在环系统中包含一个或多个双键。
术语“多杂环”是指本文中定义的多碳环，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如O、S、S(O)、S(O)2、N+(O-)Rx、或NRx)代替；其中每个Rx独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(O)2NRnRp、S(O)2Rx、或(C1-10)烷氧基，其中每个(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、和(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
术语“手性的”是指镜像配偶体具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但是在原子和基团的空间排列方面不同的化合物。
在涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等时使用的术语“被取代的”，例如，“被取代的烷基”、“被取代的亚烷基”、“被取代的芳基”、“被取代的芳基烷基”、“被取代的杂环基”、和“被取代的碳环基”分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地为被非氢取代基代替的烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N+R3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(OR)(O-)、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(＝NR)NRR，其中每个X独立地为卤素F、Cl、Br、或I；和每个R独立地为H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环、或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基、和亚炔基基团也可以类似地被取代。除非另有陈述，在术语“被取代的”用于与诸如芳基烷基的具有两个或更多个能够取代的部分的基团连接时，所述取代基可以连接于芳基部分、烷基部分、或其二者。
在式I的化合物的特定部分使用的术语“任选地被取代的”(例如，任选地被取代的芳基基团)是指具有0、1、2、或更多个取代基的部分。
术语

是指该键为单键或双键。在一个非限制性实例中，

可以是
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如，熔点、沸点、光谱性质、和反应性。可以通过高分辨分析方法分离非对映异构体的混合物，例如电泳和色谱分离法。
“对映异构体”是指化合物的彼此为不能重叠的镜像的两种立体异构体。
术语“治疗”或“处理”在其涉及疾病或病况的情况时包括预防所述疾病或病况的发生、抑制所述疾病或病况、消除所述疾病或病况、和/或减轻所述疾病或病况的一种或多种症状。
本文中使用的立体化学定义和习惯通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry ofOrganic Compounds(1994)John Wiley & Sons，Inc.，New York。许多有机化合物存在有光学活性形式，即，它们能够使平面偏振光的平面旋转。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于命名该化合物使平面偏振光旋转的方向，(-)或l是指化合物为左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些化合物是相同的，不同之处在于它们是彼此的镜像。特定的立体异构体还可以称为对映异构体，这种异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可以出现在没有立体选择或立体特异性的化学反应或工艺中。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，没有光学活性。本发明包括本文中所述化合物的所有立体异构体。
前药 本文中使用的术语“前药”是指在对生物系统给药时由于自发的化学反应、酶催化的化学反应、光解作用、和/或代谢性化学反应而生成药物物质(即，活性成分)的任何化合物。因此，前药是治疗活性化合物的经过共价修饰的类似物或潜在形式。
“前药部分”是指不稳定的官能团，其在代谢(系统代谢或在细胞内代谢)过程中通过水解、酶促裂解、或通过某些其它过程从活性抑制性化合物分离的不稳定的官能团(Bundgaard，Hans，“Design andApplication of Prodrugs”，A Textbook of Drug Design andDevelopment(1991)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.Harwood Academic Publishers，pp.113-191)。能够对本发明的膦酸酯前药化合物进行酶促活化机制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶、和磷酸酶。前药部分可用于增强溶解度、吸收、和亲油性，以优化药物递送、生物利用度和效力。前药部分可以包括活性的代谢产物或药物本身。
示例性的前药部分包括对水解敏感或水解不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R9和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR9，其中R9为C1-C6烷基、C1-C6取代烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代芳基。酰氧基烷基酯首先用作羧酸类的前药策略，然后由Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72324；以及美国专利4816570、4968788、5663159和5792756应用于磷酸酯和膦酸酯。随后，酰氧基烷基酯用于递送膦酸穿过细胞膜以及用于增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近的变体-烷氧基羰基氧基烷基酯(碳酸酯)，作为本发明的组合物中的化合物的前药部分，也可以增强口服生物利用度。示例性的酰氧基甲基酯为特戊酰氧基甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。示例性的酰氧基甲基碳酸酯前药部分为特戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。
据报道，磷基团的芳基酯，特别是苯基酯，增强口服生物利用度(De Lombaert等人(1994)J.Med.Chem.37498)。还描述了在磷酸酯邻位包含羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem.394109-4115)。据报道，苄基酯生成母体的膦酸。在一些情况中，邻位或对位的取代基可以加速水解。具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可以通过酶(例如，酯酶、氧化酶等)的作用生成酚类化合物，其又在苄基C-O键断裂，生成磷酸和醌的甲基化物中间体。这类前药的实例由Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721描述。已经描述了其它苄基的前药，包含与苄基的亚甲基连接的含羧酸酯的基团(Glazier WO 91/19721)。据报道，含硫的前药可用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯(proester)包含其中硫醇基被酰基基团酯化或与另一个硫醇基结合形成二硫化物的乙硫基基团。脱酯作用或二硫化物的还原生成游离的硫基中间体，其随后分解为磷酸和环硫化物(Puech等人(1993)Antiviral Res.，22155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem.394958)。
保护基 在本发明的上下文中，保护基包括前药部分和化学保护基。
“保护基”是指掩蔽或改变官能团性质或整个化合物性质的化合物部分。化学保护基和用于保护/脱保护的策略是本领域中公知的。参见例如，Protective Groups in Organic Chemistry，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991。保护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性、用于促进期望的化学反应的效率，例如，按照有序和计划的方式形成和破裂化学键。对化合物的官能团进行保护除被保护官能团的反应性之外还改变其它物理性质，诸如极性、亲油性(疏水性)、和可以通过常规分析工具测量的其它性质。化学上被保护的中间体本身可以是生物学上活性的或无活性的。
被保护的化合物还可以表现出改变的、并在一些情况中为优化的体外和体内性质，诸如通过细胞膜的能力和对酶促降解或螯合的耐力。在这种作用中，具有预定治疗作用的被保护化合物称为前药。保护基的另一个功能是将母体药物转化为前药，从而在前药体内转化时释放母体药物。因为活性的前药可能比母体药物更有效地吸收，前药可能具有比母体药物更大的体内效力。保护基在体外除去(在化学中间体的情况中)，或者在体内除去(在前药的情况中)。对于化学中间体，脱保护之后所得到的产物例如醇是生理学可接受的并没有特别重要的意义，尽管通常更期望产物是药理学无毒的。
保护基是可得到的，通常是已知和使用的，并且任选地用于防止被保护基团在合成操作(即，用于制备本发明化合物的途径或方法)过程中的副反应。在很大程度上，在需要进行保护哪个基团、何时进行、以及化学保护基“PG”的性质取决于要防止发生的反应的化学性质(例如，酸性、碱性、氧化、还原或其它条件)以及预定的合成方向。如果化合物被多个PG取代，则保护基不需要是相同的，并且通常是不同的。一般说来，PG用于保护官能团例如羧基、羟基、硫基、或氨基基团，并由此防止副反应或以其它方式促进合成效率。得到游离的脱保护的基团的脱保护顺序取决于预定的合成方向和要遇到的反应条件，并可以以本领域技术人员确定的任何顺序进行。
可以将本发明化合物的不同官能团保护起来。例如，-OH基团的保护基(无论是羟基、羧酸、膦酸、或其它官能团)包括“成醚基团”或“成酯基团”。成醚基团或成酯基团能够在本文中所述的合成方案中起到化学保护基的作用。然而，一些羟基和硫基保护基既不是成醚基团又不是成酯基团，如本领域技术人员理解的，并且包括酰胺，如以下讨论的。
有非常多的羟基保护基和形成酰胺的基团和相应的化学裂解反应描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”)中。还参见Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，其被全文并入本文作为参考。特别地，第1章，ProtectingGroupsAn Overview，第1-20页；第2章，Hydroxyl ProtectingGroups，第21-94页，第3章，Diol Protecting Groups，第95-117页；第4章，Carboxyl Protecting Groups，第118-154页；第5章，Carbonyl Protecting Groups，第155-184页。用于羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸的保护基以及和用于酸类的其它保护基参见Greene，如下所述。
在本发明的一个实施方案中，化合物为分离的和经过纯化的形式。通常，术语“分离的和经过纯化的”是指该化合物大体上不含生物材料(例如，血液、组织、细胞等)。在本发明的一个特定的实施方案中，该术语是指本发明的化合物或缀合物的至少约90重量％不含生物材料；在另一个特定的实施方案中，该术语是指本发明的化合物或缀合物的至少约98重量％不含生物材料；在另一个实施方案中，该术语是指本发明的化合物或缀合物的至少约99重量％不含生物材料。在另一个特定的实施方案中，本发明提供通过合成(例如，离体)制备的本发明的化合物或缀合物。
细胞蓄积 在一个实施方案中，本发明提供能够蓄积在人肝细胞中的化合物。生理学上，肝细胞是对抗感染的机制中的关键部件。肝细胞可以从正常的健康供体分离，经过洗涤(例如，磷酸缓冲盐水)并储存在冷冻介质中。可以将肝细胞在多孔板中培养。在不同的培养时间，可以取出上清液进行评价，或者可以收获细胞并进行分析(Smith R.et.al.(2003)Blood 102(7)2532-2540)。这个实施方案的化合物可以另外包括膦酸酯或膦酸酯前药。更典型地，膦酸酯或膦酸酯前药可以具有本文中所述的结构R1。
立体异构体 本发明的化合物可具有手性中心，例如，手性的碳或磷原子。因此，本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映异构体、非对映体、和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任何或所有的不对称手性原子处的富集的或经过拆分的光学异构体。换句话说，从描述显而易见的手性中心作为手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋混合物和非对映体混合物、以及分离或合成的大体上不含对映体或非对映体配偶体的单独的光学异构体都在本发明范围内。外消旋混合物通过本领域中公知的技术分离为它们单独的、大体上光学纯的异构体，所述技术例如分离与光学活性的辅助剂(例如，酸或碱)所形成的非对映体盐，随后转化回到光学活性物质。在大多数情况中，从期望的起始原料的适当立体异构体开始，借助立体特异反应来合成期望的光学异构体。
在某些情况下，本发明的化合物还可以作为互变异构体存在。尽管可能仅描述一个离域的共振结构，但是所有这种形式都被考虑为在本发明范围内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒、和四唑系统可能存在烯-胺互变异构体，因此，所有可能的互变异构形式都在本发明范围内。
盐和水合物 本发明化合物的生理学可接受的盐的实例包括衍生自适当的碱的盐，诸如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4+(其中X为C1-C4烷基)。氢原子或氨基的生理学可接受的盐包括有机羧酸、有机磺酸、和无机酸的盐，有机羧酸诸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸，有机磺酸诸如甲烷磺酸、乙烷磺酸苯磺酸和对甲苯磺酸，无机酸诸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。羟基基团的化合物的生理学可接受的盐包括与适合的阳离子诸如Na+和NX4+(其中X独立地选自H或C1-C4烷基基团)组合的所述化合物的阴离子。
对于治疗应用，本发明化合物的活性成分的盐典型地是生理学可接受的，即，它们是衍生自生理学可接受的酸或碱的盐。然而，非生理学可接受的酸或碱所形成的盐也有用，例如，用于生理学可接受的化合物的制备或纯化。无论是否衍生自生理学可接受的酸或碱，所有的盐都在本发明范围内。
金属盐典型地通过使金属氢氧化物与本发明的化合物反应来制备。这样制备的金属盐的实例为包含Li+、Na+、和K+的盐。溶解能力较差的金属盐可以通过添加适合的金属化合物从溶解能力较大的盐的溶液中沉淀出来。
另外，盐可以由某些有机酸和无机酸(例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、或有机磺酸)对碱性中心(典型地为胺)或对酸性基团的酸加成来形成。最后，应该理解，本文中的组合物包括未电离形式以及两性离子形式、和与化学计量量的水的组合形式(如，水合物)的本发明化合物。
本发明的范围内还包括母体化合物与一种或多种氨基酸的盐。任何天然或非天然氨基酸都是适合的，特别是作为蛋白质组成部分的天然存在的氨基酸。氨基酸典型地为带有碱性或酸性基团侧链的氨基酸，例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸；或带有中性基团的氨基酸，诸如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、或亮氨酸。
抑制HCV的方法 本发明的另一个方面涉及抑制HCV活性的方法，包括用本发明的化合物或组合物处理怀疑包含HCV的样品的步骤。
本发明的化合物可以作为HCV抑制剂起作用，作为用于这种抑制剂的中间体、或者具有如下所述的其它用途。抑制剂通常结合于肝脏表面上或肝脏的内腔中的位置。结合于肝脏的化合物可以以不同程度可逆性进行结合。基本上不可逆结合的那些化合物是用于本发明方法的理想候选物。在经过标记之后，基本上不可逆结合的化合物可用作探针用于HCV的检测。因此，本发明涉及检测怀疑包含HCV的样品中的NS3的方法，包括如下步骤用包含与标记物结合的本发明化合物的组合物处理怀疑包含HCV的样品；和基于标记物的活性观察样品的作用。适合的标记物是诊断学领域中公知的，包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和发色团。本文中的化合物以常规方式使用官能团诸如羟基或氨基进行标记。在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，其包括一种或多种可检测的标记物或结合于或连接于一种或多种可检测的标记物。在本发明的上下文中，怀疑包含HCV的样品包括天然的或人造的材料，诸如活生物；组织或细胞培养物；生物样品诸如生物材料样品(血液、血清、尿、脑脊液、泪液、痰液、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水、或空气样品；生物制品样品诸如细胞提取物，特别是合成期望糖蛋白的重组细胞；等等。典型地，样品被怀疑包含HCV。样品可以包含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物诸如人、以及人造材料诸如细胞培养物。
本发明的处理步骤包括向样品添加本发明的化合物，或者包括向样品添加组合物的前体。所述添加步骤包括任何如上所述的给药方法。
如果需要，在施加化合物之后可以通过任何方法来观察HCV的活性，包括检测HCV活性的直接方法和间接方法。测定HCV活性的定量、定性、和半定量方法都被考虑在内。典型地采用上述筛选方法之一，然而，诸如观察活生物的生理学特性的任何其它方法也是适合的。
许多生物体包含HCV。本发明的化合物可用于治疗或预防动物或人的与HCV活化有关的病况。
然而，在筛选能够抑制HCV的化合物时，应该记住，酶测定法的结果可能并不总是与细胞培养测定法相关。因此，典型地，基于细胞的试验应该是主要的筛选工具。
HCV抑制剂的筛选 通过用于评价酶活性的任何常规方法来筛选本发明化合物针对HCV的抑制活性。在本发明范围内，典型地，首先筛选化合物的体外HCV抑制作用，然后筛选表现出抑制活性的化合物的体内活性。优选将体外Ki(抑制常数)小于约5X10-6M，典型地小于约1X10-7M、优选小于约5X10-8M的化合物用于体内使用。有用的体外筛选方法已经详细描写过了。
药物制剂 本发明药物组合物使用常规的载体和赋形剂来配制，所述载体和赋形剂根据常规的实践来选择。片剂会包含赋形剂、助流剂、填料、粘结剂等。含水制剂制备为无菌形式，并且在设计用于通过非口服给药来递送时，通常是等渗的。所有的制剂任选地包含诸如在Handbookof Pharmaceutical Excipients(1986)中阐述的那些赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂例如EDTA，碳水化合物例如糊精、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH为约3-约11，但是通常为约7-10。
尽管有可能将活性成分单独给药，但是优选将它们作为药物制剂提供。兽用和人用的本发明的制剂包括至少一种上述定义的活性成分，以及为其采用的一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗成分。所述载体在与组合物的其它成分相容并且不对其接受者有害的意义上必须是“可接受的”。
所述制剂包括适合于前述给药途径的那些。制剂可以方便地作为单位剂型存在并且可以通过药剂学领域中的任何公知方法来制备。技术和制剂通常在Remington′sPharmaceuticalSciences(MackPublishing Co.，Easton，PA)中找到。这种方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，如下制备本发明的制剂将活性化合物与液体载体或细分散的固体载体或其两者均匀并且密切地混合，如有必要，然后将得到的混合物成形。
适合于口服给药的本发明的制剂可以作为离散的单元存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，各自包含预定量的活性成分；作为粉末或颗粒存在；作为在含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液存在；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂存在。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
可以通过压缩或模制生产片剂，任选地使用一种或多种辅助成分。可以通过在适合的机器中压缩任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂和/或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片。可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末活性成分的混合物来制备模制片。片剂可以任选地包衣或者刻痕，并且任选地配制提供活性成分的缓慢或受控释放。
对于对眼睛或其它外部组织(例如，口腔和皮肤)给药来说，优选制剂作为局部用膏剂或霜剂使用，包含例如0.075-20％w/w(包括以0.1％w/w的增量介于0.1％-20％的范围内的活性成分，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)、优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w的量的活性成分。在配制为膏剂时，活性成分可以与石蜡膏剂基质或与水互溶的膏剂基质一起使用。作为选择，活性成分可以用水包油霜剂基质配制为霜剂。
如果需要，膏剂基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇(即，具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物)。局部用制剂可以理想地包括增强活性成分通过皮肤或其它患病区域吸收或渗透性的化合物。这种皮肤渗透性增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相由已知的成分以已知的方式构成。尽管这个相可以只包括一种乳化剂(或者称为利泄剂)，期望它包括至少一种乳化剂与脂肪或与油的混合物，或与脂肪和油二者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。合起来，有或者没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，而蜡与由油和脂肪合起来构成所谓的乳化软膏基质，所述软膏基质形成霜剂制剂的油分散相。
适合在本发明的制剂中使用的利泄剂和乳液稳定剂包括

60、

80、十八醇十六醇混合物(cetostearylalcohol)、苄基醇、十四醇、甘油基单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
用于制剂的适合的油或脂肪的选择基于要实现的化妆品性质。优选霜剂应该为非油腻的、不着色的和可洗的产品，具有适合的稠度以避免从管或其它容器渗漏。可以使用直链或支链的一元酸或二元酸的烷基酯，例如二-异己二酸酯、硬脂酸异十六烷基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、十四酸异丙酯、油酸癸基酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯、或被称为Crodamol CAP的支链酯的混合物，其中后三种是优选的酯。这些可以单独使用或组合使用，取决于需要的性质。或者，可以使用高熔点的脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
本发明的药物制剂包括一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受的载体或赋形剂，任选地包括其它治疗剂。包含活性成分的药物制剂可以为适合于预定的给药方法的任何形式。在用于经口使用时，可以制备例如片剂、糖锭片、锭剂、水或油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。设计用于经口使用的组合物可以根据本领域中已知用于生产药物组合物的任何方法来制备，并且这种组合物可以包含一种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制备物。包含与赋形剂相混合的活性成分的片剂是可接受的，所述赋形剂是适合于生产片剂的、无毒的、药学可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、或海藻酸；粘合剂，例如纤维素、微晶纤维素、淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的，或者可以通过包括微囊包封在内的已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单独的或与蜡混用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
经口使用的制剂还可以作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合；或者作为软胶囊存在，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明的含水悬浮液包含与适合于生产含水悬浮液的赋形剂相混合的活性物质。这种赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七氧化乙烯十六烷醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。含水悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(例如，蔗糖或糖精)。
可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来配制油悬浮液。口服悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如，上述的那些)和调味剂，以提供适口的口服制备物。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适合于通过加入水来制备含水悬浮液的本发明的可分散性粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、助悬剂、和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂由本文中公开的那些来举例说明。还可以存在有另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)、矿物油(例如，液体石蜡)、或这些油的混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐单油酸酯；以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳液还可以包含甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂还可以使用甜味剂来配制，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这种制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
本发明的药物组合物可以为无菌的可注射制备物的形式，例如无菌的可注射含水悬浮液或油脂性悬浮液。这种悬浮液可以根据已知的方法配制，使用上述那些适合的分散剂或润湿剂和助悬剂。无菌的可注射制备物还可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液(例如，在1，3-丁二醇中的溶液)或制备为低压冻干的粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常可以将无菌的固定油类用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，可以将脂肪酸例如油酸用于可注射的制备物中。
可以与载体物质组合来生产单个剂型的活性成分的量取决于治疗的宿主和具体的给药模式。例如，设计用于对人口服给药的定时释放制剂可以包含与适当和方便的量的载体物质相混合的大约1-1000mg的活性物质，所述载体物质可以占总组合物的约5-约95％(重量∶重量)。药物组合物可以制备为提供用于给药的可以容易衡量的量。例如，设计用于静脉内输注的水溶液可以包含每毫升溶液约3-500μg的活性成分，以便可以以约30mL/hr的速率输注适合的体积。
适合于对眼睛给药的制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于适合的载体中，所述载体特别是用于活性成分的含水溶剂。活性成分优选以0.5-20％、有利地为0.5-10％、特别是约1.5％w/w的浓度存在于这种制剂中。
适合于在口中局部给药的制剂包括锭剂，其包括在经过调味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；软锭剂，包括在惰性基质(例如，明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；和嗽口水，其包括在适合的液体载体中的活性成分。
用于直肠给药的制剂可以作为栓剂存在，包含适合的基质，包括例如可可脂或水杨酸酯。
适合于肺内或经鼻给药的制剂具有例如0.1-500μm(包括以例如0.5μm、1μm、30μm、35μm等增量介于0.1-500μm之间的粒径)范围内的粒径，其通过经由鼻部通道快速吸入或者通过口腔吸入以便达到肺泡囊来给药。适合的制剂包括活性成分的水溶液或油溶液。适合于气雾剂或干粉给药的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其它治疗剂(例如，此前用于治疗或预防与HCV活性有关的病况的化合物)一起递送。
适合于阴道给药的组合物可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂存在，包含除活性成分之外的诸如本领域中已知适合的载体。
适合于非肠道给药的制剂包括含水或非水的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；以及含水和非水的无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。
组合物可以存在于单元剂量或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以储存在冻干(低压冻干)条件下，仅需要在即将使用前加入无菌的液体载体例如注射用水。可以从前述类型的无菌粉末、颗粒、和片剂来制备即用的注射溶液和悬浮液。优选的单元剂量制剂是包含如本文中上述列举的活性成分的日剂量或日单位亚剂量(unitdaily sub-dose)、或其适当分数的那些。
应该理解，除了上述具体提及的成分之外，本发明的制剂可以包括与所述制剂类型有关的本领域中惯用的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括调味剂。
本发明另外提供兽医学组合物，包括至少一种如上定义的活性成分以及为其使用的兽医学载体。
兽医学载体是可用于给予组合物的物质，并且可以是固体、液体或气体物质，其在兽医学领域中是惰性的或可接受的并且与活性成分相容。这些兽医学组合物可以经口、非肠道或通过任何其它期望的途径给药。
本发明的化合物还可以配制为提供活性成分的受控释放，以便允许较低频率的给药，或用于改善活性成分的药代动力学或毒性特征。因此，本发明还提供如下的组合物，其包括被配制为持续释放或受控释放的本发明的一种或多种化合物。
活性成分的有效剂量至少取决于要治疗的病况的性质、毒性、是否是预防性使用化合物(较低剂量)、递送方法、以及药物制剂，并且由临床医师使用常规的剂量递增研究来确定。预期有效剂量为约0.0001-约100mg/kg体重/天。典型地，有效剂量为约0.01-约10mg/kg体重/天。更典型地，有效剂量为约0.01-约5mg/kg体重/天。更典型地，有效剂量为约0.05-约0.5mg/kg体重/天。例如，大约70kg体重的成年人的候选日剂量为1mg-1000mg，优选为5mg-500mg，并且可以为单剂量或多剂量的形式。
给药途径 本发明的一种或多种化合物(在本文中被称为活性成分)通过适合于被治疗病况的任何途径给药。适合的途径包括经口给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括经颊给药和舌下给药)、阴道给药和非肠道给药(包括皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、皮内给药、鞘内给药和硬膜外给药)等。应该理解，优选的给药途径可以随例如接受者的状况而变化。本发明的化合物的优点在于它们是口服生物可利用的，并且可以经口给药。
联合治疗 本发明的化合物还可以用于与其它活性治疗成分联合使用。基于要治疗的病况、各成分的交叉反应性和联合的药学性质来选择这种联合。
还有可能将本发明的任何化合物与一种或多种其它活性剂组合在单一的剂型中，用于对患者同时给药或顺序给药。所述联合治疗可以以同时或顺序的方案给药。在顺序给药时，所述联合可以分为两次或更多次给药。
所述联合治疗可以提供“协同作用”和“协同效应”，即在将活性成分共同使用时实现的作用大于分别使用所述化合物所产生的作用之和。在活性成分为(1)共同配制并在组合制剂中同时给药或递送时；(2)作为单独的制剂交替或并行递送时；或(3)通过某种其它方案递送时，有可能实现协同效应。在以交替的疗法递送时，协同效应可以在将化合物顺序(例如在单独的片剂、丸剂或胶囊中)递送时实现，或者通过在单独的注射器中的不同注射剂来实现。一般说来，在交替疗法期间，将每个活性成分的有效剂量顺序给药(即依次地)，而在联合治疗中，将两种或更多种活性成分的有效剂量一起给药。
可以与式I的化合物组合的适合的活性治疗剂或活性成分可以包括干扰素，例如，聚乙二醇化的rIFN-α 2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2b XL、rIFN-α2a、复合IFNα、infergen、rebif、locteron、AVI-005、PEG-infergen、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、feron、reaferon、intermax α、r-IFN-β、infergen+干扰素γ-16、IFN-ω与DUROS、和albuferon；利巴韦林类似物，例如，rebetol、copegus、levovirin VX-497、和viramidine(taribavirin)；NS5a抑制剂，例如，A-831和A-689；NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、和XTL-2125；NS3蛋白酶抑制剂，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(Telaprevir)、ITMN-191、和BILN-2065；α-葡糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253(西戈斯韦)和UT-231B；肝脏保护剂，例如，IDN-6556、ME 3738、MitoQ、和LB-84451；HCV的非核苷类抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、和苯基丙氨酸衍生物；和用于治疗HCV的其它药物，例如，日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴土昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(艾沙托立宾)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、和NIM811。
在又一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包括与至少一种另外的活性剂相组合的本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯以及药学可接受的载体或赋形剂。
根据本发明，用于与本发明的化合物相组合的治疗剂可以是在与本发明的化合物联合时具有治疗作用的任何药物。例如，用于与本发明化合物组合的治疗剂可以是干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂，NS5b聚合酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV的非核苷类抑制剂、和用于治疗HCV的其它药物。
在又一个实施方案中，本申请公开了药物组合物，其包括与至少一种另外的活性剂相组合的本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、和/或酯，所述另外的治疗剂选自聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFN α-2b XL、rIFN-α2a、复合IFN α、infergen、rebif、locteron、AVI-005、PEG-infergen、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、infergen+干扰素γ-16、IFN-ω与DUROS、albuferon、rebetol、copegus、levovirin、VX-497、viramidine(taribavirin)、A-831、A-689、NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、XTL-2125、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(Telaprevir)、ITMN-191、和BILN-2065、MX-3253(西戈斯韦)、UT-231B、IDN-6556、ME 3738、MitoQ、和LB-84451、苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、和苯基丙氨酸衍生物、日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴土苷单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(艾沙托立宾)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、和NIM811和药学可接受的载体或赋性剂。
在又一个实施方案中，本申请提供药物联合，包括 a)第一药物组合物，包括本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或酯；和 b)第二药物组合物，包括至少一种另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂，α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV的非核苷类抑制剂、和用于治疗HCV的其它药物、及其组合。
可以选择式I的化合物与另外的活性治疗剂的联合来治疗感染HCV的患者以及其它病况诸如HIV感染。因此，式I的化合物可与可用于治疗HIV的一种或多种化合物联合，例如HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂，NS5b聚合酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV的非核苷类抑制剂、和用于治疗HCV的其它药物。
更具体地，可以将本发明的一种或多种化合物与选自以下的一种或多种化合物联合1)HIV蛋白酶抑制剂，例如，安普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、TMC-126、TMC-114，莫齐那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、和GW640385X、DG17、PPL-100，2)逆转录酶的HIV非核苷抑制剂，例如，卡普韦林、乙米韦林、地位韦啶、依发韦仑、奈维拉平、(+)胡桐素A、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、和TMC-120、TMC-278(利匹韦林)、依发韦仑、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453，061、RDEA806，3)逆转录酶的HIV核苷抑制剂，例如，齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫西他滨、阿洛夫定、MIV-210、racivir(±-FTC)、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮膦、福齐夫定替酯、福齐夫定替酯、apricitibine(AVX754)、氨多索韦、KP-1461、阿巴卡韦+拉米夫定、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定、齐多夫定+拉米夫定，4)逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，例如，泰诺福韦、富马酸泰诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)+恩曲他滨、富马酸泰诺福韦酯+恩曲他滨+依发韦仑、和阿德福韦，5)HIV整合酶抑制剂，例如，姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3，5-咖啡酰奎宁酸(dicaffeoylquinic acid)、3，5-咖啡酰奎宁酸(dicaffeoylquinic acid)的衍生物、金黄三羧酸、金黄三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯的衍生物、酪氨酸磷酸化酶抑制剂(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化酶抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812、和L-870810、MK-0518(雷特格韦)、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C，6)gp41抑制剂，例如，恩夫韦地、sifuvirtide、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX、和REP 9，7)CXCR4抑制剂，例如，AMD-070，8)进入抑制剂，例如，SP01A、TNX-355，9)gp120抑制剂，例如，BMS-488043和BlockAide/CR，10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如，immunitin，10)CCR5抑制剂，例如，阿拉韦罗、维立韦罗、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004、和马拉韦罗，11)干扰素、例如，聚乙二醇化的rIFN-α 2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2b XL、rIFN-α2a、复合IFN α、infergen、rebif、locteron、AVI-005、PEG-infergen、聚乙二醇化的IFN-β、口服干扰素α、feron、reaferon、intermax α、r-IFN-β、infergen+干扰素γ-16、IFN-ω与DUROS、和albuferon，12)利巴韦林类似物、例如，rebetol、copegus、levovirin、VX-497、和viramidine(taribavirin)，13)NS5a抑制剂，例如，A-831和A-689、14)NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、和XTL-2125，15)NS 3蛋白酶抑制剂，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(Telaprevir)、ITMN-191、和BILN-2065，16)α-葡糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253(西戈斯韦)和UT-231B，17)肝脏保护剂、例如，IDN-6556、ME 3738、MitoQ、和LB-84451，18)HCV的非核苷类抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、和苯基丙氨酸衍生物，19)用于治疗HCV的其它药物，例如，日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴土苷单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(艾沙托立宾)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、和NIM811，19)药代动力学增强剂，例如，BAS-100和SPI452，20)RNAse H抑制剂，例如，ODN-93和ODN-112，21)其它抗-HIV药，例如，VGV-1、PA-457(bevirimat)、聚肌胞、HRG214、cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221HIV、BAY 50-4798、MDX010(iplimumab)、PBS119、ALG889、和PA-1050040。
本发明化合物的代谢物 本发明的范围内还包括本文中所述化合物的体内代谢产物。这种产物可以来自于例如所给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要来自于酶促处理。因此，本发明包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法所得到的化合物。这种产物典型地如下来识别制备放射性同位素标记(例如，C14或H3)的本发明化合物，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，允许充分的时间以使代谢发生(典型地为约30秒-30小时)并且从尿、血液或其它生物样品分离其转化产物。这些产物容易地被分离，因为它们是被标记的(其它产物使用能够结合代谢物中存在的表位的抗体来分离)。以常规方式测定代谢物结构，例如通过MS或NMR分析。一般说来，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究一样的方法进行。转化产物，只要它们没有以另外方式在体内发现过，则可用于本发明化合物的治疗给药的诊断分析，即使所述转化产物本身不具有HCV抑制活性。
用于测定化合物在胃肠分泌液代用品中的稳定性的方法是已知的。将化合物在替代肠液或胃液中在37℃培养1小时，如果少于约50摩尔％的被保护基团脱保护，则本文中定义该化合物在胃肠道中是稳定的。只是因为化合物对胃肠道是稳定的并不意味着它们在体内不能水解。本发明的膦酸酯前药典型地在消化系统中是稳定的，但是在消化性内腔、肝脏或其它代谢性器官或细胞内部通常显著地被水解为母体药物。
制备本发明化合物的示例性方法 本发明还涉及制备本发明的组合物的方法。所述组合物可以通过任何适用的有机合成技术来制备。许多这种技术是本领域中公知的。然而，许多已知的技术在Compendium of Organic SyntheticMethods(John Wiley & Sons，New York)，第1卷，Ian T.Harrison和Shuyen Harrison，1971；第2卷，Ian T.Harrison和ShuyenHarrison，1974；第3卷，Louis S.Hegedus和Leroy Wade，1977；第4卷，Leroy G.Wade，Jr.，1980；第5卷，Leroy G.Wade，Jr.，1984；和第6卷，Michael B.Smith中；以及在March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，Third Edition，(John Wiley & Sons，New York，1985)；Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity，Strategy& Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes，BarryM.Trost，Editor-in-Chief(Pergamon Press，New York，1993printing)中有详细阐述。适用于制备本发明的化合物的其它方法描述在国际专利申请公布WO 2006/020276中。
以下提供用于制备本发明组合物的多种示例性方法。这些方法意在举例说明这种制备方法的性质，而非意在限制适用的方法的范围。
通常，对于要进行的特定反应，诸如温度、反应时间、溶剂、后处理操作等反应条件对于本领域技术人员来说是显而易见的。所引用的参考资料以及其中所引用的资料包含对这种条件的详细说明。典型地，温度为-100℃-200℃，溶剂为非质子性或质子性的，反应时间为10秒-10天。后处理典型地包括淬灭任何未反应的试剂，随后在水/有机物层系统之间分配(提取)并分离包含产物的层。
氧化和还原反应典型地在接近室温的温度(约20℃)进行，尽管对于金属氢化物还原来说经常将温度降低到0℃到-100℃，用于还原的溶剂典型地是非质子性，用于氧化的溶剂可以是质子性或非质子性的。对反应时间进行调节以实现期望的转化。
缩合反应典型地在接近室温的温度进行，尽管对于非平衡的、动力学控制的缩合来说，降低的温度(0℃到-100℃)也是常见的。溶剂可以是质子性的(通常用于平衡反应)或非质子性的(通常用于动力学控制的反应)。
诸如共沸除去反应副产物和使用无水反应条件(例如，惰性气体环境)的标准合成技术是本领域中常见的，并在适当的时候采用。
术语“经过处理的”、“进行处理”、“处理”等，在用于化学合成操作时，是指接触、混合、反应、允许进行反应、使接触、以及本领域中通常用于指示一种或多种化学实体经过处理而被转化为一种或多种其它化学实体的其它术语。这意味着，“用化合物2处理化合物1”与“使化合物1与化合物2进行反应”、“使化合物1接触化合物2”、“化合物1与化合物2反应”、以及有机合成领域中用于适当地指示用化合物2“处理”化合物1、与化合物1“反应”、与化合物1“进行反应”等常见的其它表达是同义的。例如，处理表示其中允许有机化合物进行反应的合理的和常见的方式。除非另有陈说明，意在是指正常的浓度(0.01M-10M，典型地为0.1M-1M)、温度(-100℃-250℃，典型地为-78℃-150℃，更典型地为-78℃-100℃，更典型地为0℃-100℃)/反应容器(典型地为玻璃、塑料、金属)、溶剂、压力、气氛(典型地为空气(对于对氧气和水不敏感的反应而言)或为氮气或氩气(对于对氧气或水敏感的反应而言)等。有机合成领域中已知的相似反应的知识可用于选择在给定工艺中进行“处理”的条件和装置。特别地，有机合成领域技术人员基于本领域的知识来选择适当地预期成功地进行所述工艺的化学反应的条件和装置。
每个示例性方案和实施例(随后的“示例性反应图解”)的改进产生具体的示例性材料的各种类似物。上述引用的描述适合的有机合成方法的参考文献适用于这种改进。
在每个示例性方案中，可能有利的是将反应产物彼此分开或将其与起始原料分开。通过本领域中常见的技术将每个步骤或步骤系列的期望产物分离和/或纯化(以下统称分离)到期望的均质性程度。典型地，这种分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华、色谱法。色谱法可以涉及许多方法，包括例如反相和正相；尺寸排阻、离子交换、高压、中压、和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟的移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱法、以及小规模的薄层和快速色谱法。
另一类分离方法涉及用所选的试剂处理混合物以便结合期望的产物、未反应的起始原料、反应副产品等，或者以其它方式使之可分离。这种试剂包括吸附剂或吸收剂诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，所述物质可以是酸(用于碱性材料)、碱(用于酸性材料)、结合试剂诸如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂诸如冠醚、液/液离子萃取试剂(LIX)等。
对于适当的分离方法的选择取决于所涉及的材料的性质。例如，在蒸馏和升华的情况中考虑沸点、和分子量，在色谱法中考虑极性官能团的存在或不存在，在多相萃取中材料在酸性和碱性介质中的稳定性，等等。本领域技术人员会采用最可能实现所需分离的技术。
可以使用诸如用光学活性拆分试剂形成非对映体的方法通过拆分外消旋混合物来获得基本上不含其立体异构体的单独的立体异构体(例如，对映异构体)(Stereochemistry of Carbon Compounds，(1962)by E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113

3)283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适合的方法分离和离析，包括(1)与手性化合物形成离子的非对映体盐并通过分级结晶或其它方法进行分离；(2)与手性的衍生化试剂形成非对映体化合物，分离非对映体，并转化为纯的立体异构体；和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。
在方法(1)中，可以通过使对映体纯的手性碱诸如马钱子碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团(诸如羧酸和磺酸)的不对称化合物的反应形成非对映体盐。可以通过分级结晶或离子色谱法诱导分离非对映体盐。对于氨基化合物的光学异构体的分离，加入手性的羧酸或磺酸(诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸、或乳酸)可以导致非对映体盐的形成。
或者，通过方法(2)，使要拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映体对(Eliel，E.和Wilen，S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley &Sons，Inc.，p.322)。非对映体化合物可以通过使不对称化合物与对映体纯的手性衍生化试剂(诸如薄荷基衍生物)反应产生，随后分离该非对映体并水解，以得到游离的、对映体富集的呫吨。确定光学纯度的方法涉及在碱的存在下制备外消旋混合物的手性的酯(诸如薄荷基酯，例如，(-)薄荷基氯甲酸酯)或Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.474165)，并分析NMR谱是否存在两种旋转异构体的(atropisomeric)非对映体。旋转异构体的化合物的稳定的非对映体可以通过正相和反相色谱法分离和离析，随后进行分离旋转异构体的萘基-异喹啉的方法(Hoye，T.，WO96/15111)。通过方法(3)，可以使用手性固定相通过色谱法分离两种对映异构体的外消旋混合物(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman和Hall，New York；Okamoto，(1990)J.ofChromatogr.513375-378)。富集的或纯化的对映异构体可以通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法诸如旋光性和圆二色性来辨别。
本发明的特定实施方案 本文中对于原子团(radical)、取代基、和范围所定义的具体数值和实施方案只是举例说明，它们不排除其它确定的数值或对于原子团和取代基的所确定的范围内的其它数值。
在本发明的一个具体的实施方案中，Z1选自以下结构
在本发明的一个具体的实施方案中，Rc为选自以下的杂芳基环
所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基、卤素、或NRnRp；其中每个Rn和Rp独立地为H或(C1-10)烷基。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rc选自

在本发明的一个具体的实施方案中，Rc选自
在本发明的一个具体的实施方案中，Rc选自乙硫基、乙氧基、2-甲氧基乙基、环丙基氨基、2-甲氧基乙氧基、环丙基氧基、1，3，4-三唑-2-基硫、1，3，4-噻二唑-2-基硫、咪唑-2-基硫、1，3，4-三唑-2-基氧基、1，3，4-噻二唑-2-基氧基、或咪唑-2-基氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中，Rb为H或C l。
在本发明的一个具体的实施方案中，Ra为H、甲氧基、N-(2-氰基乙基)氨基、N-(3，3，3-三氟乙基)氨基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、N，N-二甲基氨基羰基甲氧基、吗啉代羰基甲氧基、2-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙氧基、2-吗啉代乙氧基、氰基甲氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(N，N-二甲基(dimentyl)氨基)乙氧基、2-(3，3-二甲基吗啉代)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、或羧基甲氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中，Ra为H、甲氧基、N-(2-氰基乙基)氨基、N-(3，3，3-三氟乙基)氨基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、N，N-二甲基氨基羰基甲氧基、吗啉代羰基甲氧基、2-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙氧基、或2-吗啉代乙氧基。
在本发明的一个具体的实施方案中，Z1选自以下结构


在本发明的一个具体的实施方案中，Z为O；Y1为O；和Z2a或Z2b之一为氢。
在本发明的一个具体的实施方案中，Q1为乙烯基或乙基。
在本发明的一个具体的实施方案中，Q1和Z2a与它们所连接的原子合起来，形成12-18元杂环、所述杂环可以任选地被一个或多个氧代(＝O)或A3取代。
在本发明的一个具体的实施方案中，Z2a为叔丁基。
在本发明的一个具体的实施方案中，X为价键、O、S、或NR3。在一个优选实施方案中，X为O、S、或NR3。在另一个优选实施方案中，X为O。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为多碳环。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为多杂环。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为稠合的碳环系统。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为稠合的杂环系统。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为包含一个或多个双键的稠合的碳环系统。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为包含一个或多个双键的稠合的杂环系统。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为桥接的碳环系统。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为桥接的杂环系统。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为包含一个或多个双键的桥接的碳环系统。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y为包含一个或多个双键的桥接的杂环系统。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y包含选自以下的桥环系统
其中桥环系统中的一个或多个碳原子任选地被O、S、S(O)、S(O)2、N+(O-)Rx、或NRx代替；其中每个Rx独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(O)2NRnRp、S(O)2Rx、或(C1-10)烷氧基，其中每个(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、和(C1-10)烷氧基任选地被选自卤素的一个或多个取代基取代；Rn和Rp如前述定义的；并且其中所述环系统任选地包含一个或多个双键。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y包含选自以下的稠环系统
其中所述稠坏系统中的一个或多个碳原子任选地被O、S、S(O)、S(O)2、N+(O-)Rx、或NRx代替；其中每个Rx独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(O)2NRnRp、S(O)2Rx、或(C1-10)烷氧基，其中每个(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、和(C1-10)烷氧基任选地被选自卤素的一个或多个取代基取代；并且其中所述环系统任选地包含一个或多个双键。
在本发明的一个具体的实施方案中，Y选自
在本发明的一个具体的实施方案中，式I的化合物选自



在本发明的一个具体的实施方案中，式I的化合物选自


在本发明的一个具体的实施方案中，式I的化合物选自










在本发明的一个具体的实施方案中，式I的化合物选自




在本发明的一个具体的实施方案中，式I的化合物选自
在本发明的一个具体的实施方案中，式I的化合物选自

在本发明的一个具体的实施方案中，每个Rn和Rp独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基，所述(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羟基、羧基、氰基、或(C1-10)烷氧基；或Rn和Rp与它们所连接的氮合起来形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环。
在本发明的一个具体的实施方案中，Ra为H、甲氧基、N-(2-氰基乙基)氨基、N-(3，3，3-三氟乙基)氨基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、N，N-二甲基氨基羰基甲氧基、吗啉代羰基甲氧基、2-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙氧基、2-吗啉代乙氧基、氰基甲氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(N，N-二甲基)乙氧基、2-(3，3-二甲基吗啉代)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基，。
在本发明的一个具体的实施方案中，Z1选自以下结构







在本发明的一个具体的实施方案中，Z1选自以下结构

在本发明的一个具体的实施方案中，Z1选自以下结构

在本发明的一个具体的实施方案中，Y选自
在具体的实施方案中，本发明提供式I
或其药学可接受的盐、或前药，其中 Y1为O、S、或NR3； Y2为O、S、或NR3； Z为O、S、或NR3； Z1选自以下结构
每个Ra为R1、H、三氟甲氧基、NRsRt、C(＝O)NRsRt、S(＝O)2NRsRt或(C1-10)烷基，其中所述(C1-10)烷基的一个或多个碳原子任选地被O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRg代替并且该(C1-10)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、NRnRp、C(＝O)NRnRp、(C1-10)烷氧基、羧基、(C1-10)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、或杂环基；或Ra和Rb与它们所连接的原子合起来，形成包含一个或多个O、S、或NRg的5或6元杂环； 每个Rb为R1、H、F、Cl、Br、I、CF3、(C1-10)烷基、或XR3； 每个Rc为R1、H、氰基、F、Cl、Br、I、-C(＝O)NRdRe、C(＝O)NRsRt、NRsRt、S(＝O)2NRsRt、(C1-10)烷氧基、环烷基、芳基、或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； Rd和Re各自独立地为H或(C1-10)烷基； 每个Rf为H、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； 每个Rg为H、NRsRt、C(＝O)NRsRt、S(＝O)2NRsRt、A2、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； 每个Rh为H、A3、C(＝O)NRsRt、或S(＝O)2NRsRt； 每个Rm为H、氰基、F、Cl、Br、I、-C(＝O)NRdRe、(C 1-10)烷氧基、环烷基、或任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、或(C1-10)烷氧基； 每个L独立地为CH或N； E或D之一为O、S、或NRf且E或D中的另一个为CRh或N； Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、卤代烷基、(C1-10)烷基、-S(＝O)2-(C1-10)烷基、或环烷基，其中Z2a的任意碳原子可以任选地被选自O、S或NRg的杂原子代替，并且任意环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、F、Cl、Br、或I；或Z2a任选地与Q1形成杂环； Z2b为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基； Q1为(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、或(C2-10)炔基，所述Q1任选地被R1或Rc取代；或Q1和Z2a与它们所连接的原子合起来形成杂环，所述杂环可以任选地被一个或多个氧代(＝O)、R1、或A3取代； 每个X独立地为价键、O、S、或NR3； Y为多碳环或多杂环，所述多碳环或多杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羧基、羟基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； 每个R1独立地为-P(Y3)(OA2)(OA2)、-P(Y3)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y3)(A2)(OA2)、-P(Y3)(A2)(N(A2)2)、或P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2)； 每个A2独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)卤代烷基、(C3-10)环烷基、芳基、或杂芳基； 每个Y3独立地为O、S、或NR3； 每个Rn和Rp独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基，所述(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羟基、羧基、氰基、或(C1-10)烷氧基；或Rn和Rp与它们所连接的氮合起来形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环，所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基或(C1-10)烷氧基，并且该(C1-10)烷基或(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代； 每个Rr独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、或(C1-10)烷氧基羰基； 每个Rs和Rt独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(＝O)2A2、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基，所述(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羟基、羧基、氰基、或(C1-10)烷氧基；或Rs和Rt与它们所连接的氮合起来形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环，其中所述吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环的一个或多个碳原子任选地被S(＝O)、S(＝O)2、或C(＝O)代替； 每个A3独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr；并且 R3为H或(C1-10)烷基。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的化合物，为式I的化合物
或其药学可接受的盐、或前药，其中 Y1为O、S、或NR3； Y2为O、S、或NR3； Z为O、S、或NR3； Z1选自以下结构
每个Ra为R1、H、三氟甲氧基、NRsRt、C(＝O)NRsRt、S(＝O)2NRsRt或(C1-10)烷基，其中所述(C1-10)烷基的一个或多个碳原子任选地被O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRg代替并且该(C1-10)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、NRnRp、C(＝O)NRnRp、(C1-10)烷氧基、羧基、(C1-10)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、或杂环基；或Ra和Rb与它们所连接的原子合起来，形成包含一个或多个O、S、或NRg的5或6元杂环； 每个Rb为R1、H、F、Cl、Br、I、CF3、(C1-10)烷基、或XR3； 每个Rc为R1、H、氰基、F、Cl、Br、I、-C(＝O)NRdRe、C(＝O)NRsRt、NRsRt、S(＝O)2NRsRt、(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、环烷基、ORr、SRr、S(O)Rr、S(O)2Rr、芳基、或杂芳基，所述(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； Rd和Re各自独立地为H或(C1-10)烷基； 每个Rf为H、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； 每个Rg为H、NRsRt、C(＝O)NRsRt、S(＝O)2NRsRt、A2、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； 每个Rh为H、A3、C(＝O)NRsRt、或S(＝O)2NRsRt； 每个Rm为H、氰基、F、Cl、Br、I、-C(＝O)NRdRe、(C1-10)烷氧基、环烷基、或任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、或(C1-10)烷氧基； 每个L独立地为CH或N； E或D之一为O、S、或NRf且E或D中的另一个为CRh或N； Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、卤代烷基、(C1-10)烷基、-S(＝O)2-(C1-10)烷基、或环烷基，其中Z2a的任意碳原子可以任选地被选自O、S或NRg的杂原子代替，并且任意环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、F、Cl、Br、或I；或Z2a任选地与Q1形成杂环； Z2b为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基； Q1为(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、或(C2-10)炔基，所述Q1任选地被R1或Rc取代；或Q1和Z2a与它们所连接的原子合起来形成杂环、所述杂环可以任选地被一个或多个氧代(＝O)、R1、或A3取代； 每个X独立地为价键、O、S、或NR3； Y为多碳环或多杂环，所述多碳环或多杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羧基、羟基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr； 每个R1独立地为-P(Y3)(OA2)(OA2)、-P(Y3)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y3)(A2)(OA2)、-P(Y3)(A2)(N(A2)2)、或P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2)； 每个A2独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)卤代烷基、(C3-10)环烷基、芳基、或杂芳基； 每个Y3独立地为O、S、或NR3； 每个Rn和Rp独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基，所述(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1卤素、羟基、羧基、氰基、或(C1-10)烷氧基；或Rn和Rp与它们所连接的氮合起来形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环；所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基或(C1-10)烷氧基，并且该(C1-10)烷基或(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代； 每个Rr独立地为H、(C1-10)烷基、环烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、芳基、杂芳基、或(C1-10)烷氧基羰基； 每个Rs和Rt独立地为H、(C1-10)烷基、环烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(＝O)2A2、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基，所述(C1-10)烷基、环烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羟基、羧基、氰基、或(C1-10)烷氧基；或Rs和Rt与它们所连接的氮合起来形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环，其中所述吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环的一个或多个碳原子任选地被S(＝O)、S(＝O)2、或C(＝O)代替； 每个A3独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr；并且 R3为H或(C1-10)烷基。
在本发明的一个具体的实施方案中，所述化合物为其前药或药学可接受的盐。
反应图解和实施例 这些示例性方法的通用特征在以下以及在实施例中进行描述。以下方法的每种产物都在用于随后步骤之前任选地经过分离、离析、和/或纯化。
本文中在以下实施例中提供了由于制备本发明化合物的许多示例性方法。这些方法意在用于举例说明这种制备方法的性质，而非意在限制适用方法的范围。本发明的某些化合物可作为中间体用于制备本发明的其它化合物。
实施例 部分A中间体的制备 1.中间体I的制备
步骤1在0℃向干燥的氩气吹扫的三口烧瓶(1000mL)加入无水二氯甲烷(100mL)和Et2Zn(28mL，273mmol)。(注意氩气源不能来自针头。只能使用适当的玻璃接头。还可以为烧瓶连接第二个鼓泡器以防止过高的压力聚集)。然后向烧瓶滴加环戊烯-3-醇(10.0mL，119mmol)(产生大量的乙烷气体)，搅拌反应混合物，直到气体放出停止。然后在30分钟时间内滴加二碘甲烷(22mL，242mmol)。使反应回温到室温并继续在正压氩气流下搅拌过夜，这时TLC分析显示起始的醇完全消失。然后将反应用CH2Cl2稀释并用2M HCl猝灭(白色沉淀应该完全溶解)。将双相混合物倾倒在分液漏斗中并收集有机层。减压除去溶剂，直到100mL材料剩余。
步骤2向烧瓶加入无水二氯甲烷(525mL)，随后滴加三乙胺(34mL，245mmol)。将反应继续在正压氮气流下在室温搅拌，这时向烧瓶滴加二琥珀酰亚胺基碳酸酯(40.7g，159mmol)。搅拌反应，直到TLC分析显示起始原料完全消失(2-3天)。在完成之后，反应混合物用1MHCl猝灭(200mL x 2)并用H2O洗涤(200mL x 2)。使用CH2Cl2提取期望的物质并将合并的有机层用无水MgSO4干燥并通过硅胶短柱。减压除去溶剂并将粗的物质使用快速色谱法纯化(Rf＝0.33，1∶1Hex/EtOAc)，得到中间体I(22g，75％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.24(t，1H)，3.82(s，4H)，2.24(m，2H)，2.03(d，2H)，1.38(m，2H)，0.48(m，1H)，0.40(m，1H)。
2.中间体II的制备
在0℃向顺式-3-羟基双环[3.1.0]己烷(980mg，10mmol)、4-硝基苯甲酸(2.0g，12mmol)和三苯膦(3.0g，12mmol)在THF(20mL)中的溶液加入偶氮二甲酸二异丙基酯(2.58mL，12mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到2.2g(0.96g，77％)的酯。LC/MS＝775.4(M++1)。
将这个酯溶解于THF(40mL)并加入氢氧化锂水溶液(2g/20mL)。将混合物室温搅拌16小时，然后加入乙醚(30mL)。有机层用盐水洗涤用硫酸钠干燥，浓缩到～10mL的体积。加入二氯甲烷(40mL)并再次用硫酸钠干燥。将得到的产物醇的溶液浓缩到～20mL的体积，将其直接用于随后的反应。根据与用于制备I的相似的操作，得到中间体II。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.80(t，1H)，3.82(s，4H)，2.38(m，2H)，2.01(d，2H)，1.40(m，2H)，0.45(m，1H)，0.02(m，1H)。
3.三肽中间体的制备
步骤1将N-t-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲基酯(100.0g，407.7mmol)和DABCO(1.5eq，68.6g，611.6mmol)溶解于在具有机械搅拌器和加料漏斗的2L三口圆底烧瓶中的无水甲苯(200mL)中。将溶液在N2下冷却到0℃之后，在60分钟内通过加料漏斗加入4-溴-苯磺酰氯(1.3eq，135.6g，530.0mmol)在300mL甲苯中的溶液。搅拌反应混合物并回温到室温过夜(16小时)。将混合物缓慢倾倒在2L 1MNa2CO3(水溶液)中，并用EtOAc(2L)提取产物。在将有机相用0.5NHCl(2L)、H2O(1L)、和盐水(1L)洗涤之后，将其干燥(MgSO4)，浓缩，得到195.45g的黄色油状对溴苯磺酸酯产物。
向上述对溴苯磺酸酯(407.7mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液缓慢加入含4.0M HCl的二氧杂环己烷(500mL，5eq)并将得到的溶液室温搅拌2小时。在向反应混合物加入乙醚(500mL)之后，搅拌混合物15分钟并通过过滤收集白色沉淀物。固体用乙醚和己烷洗涤，然后真空干燥过夜，得到153.0g的胺盐酸盐，381.8mmol，两步收率94％。
步骤2在室温向Boc-叔丁基-甘氨酸(97.0g，420.0mmol)在DMF(200mL)和DCM(200mL)中的溶液加入HATU(217.76g，572.7mmol)和Hunig氏碱(126mL，1145.4mmol)。在将混合物室温搅拌20分钟之后，将前述HCl盐(153.0g，381.8mmol)和Hunig氏碱(126mL，1145.4mmol)在DMF(200mL)和二氯甲烷(200mL)中的溶液一次性加入到上述酸混合物中。将反应混合物室温搅拌3小时，通过LCMS监控。将反应混合物在减压下浓缩以除去二氯甲烷并滤出所形成的白色固体。残余的DMF溶液用乙酸乙酯(1L)稀释，顺序地用3％LiCl(水溶液)(3x650mL)、饱和的NH4Cl(2x500mL)、0.5N HCl(水溶液)(2x600mL)、盐水(500mL)、饱和的NaHCO3(3x500mL)、和盐水(500mL)洗涤。将得到的有机级分干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗的三肽(111g)。
步骤3向所述甲基酯(120g，207.8mmol)在THF(300mL)、MeOH(75mL)中的溶液加入LiOH(26.18g，623.4mmol)的H2O(150mL)溶液。将溶液室温搅拌4小时。混合物在冰浴中冷却，同时用3N HCl酸化到约pH 5.5，搅拌10分钟，并通过过滤收集得到的白色固体。将固体用更多的水、乙醚和己烷洗涤。将固体在40℃真空干燥过夜，得到95.78g(82％)的酸。
步骤4在室温向所述羧酸(81.4g，144.27mmol)在DMF(200mL)和二氯甲烷(200mL)中的溶液加入HATU(82.3g，216.4mmol)和Hunig氏碱(47.5mL，432.8mmol)。在将混合物室温搅拌20分钟之后，将胺(158.7mmol)和Hunig氏碱(47.5mL，1145.4mmol)在DMF(200mL)和二氯甲烷(200mL)中的溶液一次性加入到上述酸混合物中。将反应混合物室温搅拌3小时并通过LCMS监控。在将混合物减压浓缩以除去二氯甲烷之后，将所形成的白色固体过滤出来。残余的DMF溶液用乙酸乙酯(600mL)稀释并顺序地用3％LiCl(水溶液)(2x550mL)、饱和的NH4Cl(500mL)、1N HCl(水溶液)(500mL)、饱和的NaHCO3(500mL)、和盐水(300mL)洗涤。将得到的有机级分干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗的三肽(111g)。
步骤5在室温将粗的三肽溶解于含4N HCl的二氧杂环己烷(300mL)并搅拌2小时。然后将其真空浓缩，并与二氯甲烷共蒸发(2x200mL)到干燥。将残余物溶解于EtOAc(600mL)和饱和的NaHCO3水溶液(1L)。将其剧烈搅拌。在10分钟之后，一次性加入碳酸双环[3.1.0]己-3-基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(中间体I，41.4g，173.1mmol)。在将得到的混合物搅拌另外的30分钟之后，收集有机层并用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷，得到94.44g(92％)的三肽中间体III。
4.喹啉中间体IV的制备
步骤1将1-(2-氨基-3-氯-4-羟基-苯基)-乙酮(70.7g，354mmol)在48％HBr水溶液(500mL)中在110℃搅拌72小时。在搅拌下将混合物冷却到0℃之后，过滤固体并用水洗涤。得到的固体与饱和NaHCO3溶液(～350mL)研磨，过滤，用水洗涤，并真空干燥，得到～40g(61％)的粗产物，为暗褐色固体。LC/MS＝186(M++1)。
步骤2将1-(2-氨基-3-氯-4-羟基-苯基)-乙酮(40g，215mmol)溶解于DMF(360ml)。加入碳酸铯(140g，430mmol)，随后加入溴乙醛二甲基缩醛(54.5g，323mmol)。然后将混合物在65℃剧烈搅拌24小时。在冷却到室温之后，向混合物加入EtOAc(1L)和H2O(1L)。有机层用EtOAc提取(1x400ml)。合并的有机层用3％LiCl水溶液(2x1L)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的产物，为白色固体(39g，67％)。
步骤3在-40℃向1-[2-氨基-3-氯-4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(13g，47.5mmol)和异丙基氨基噻唑-4-甲酸氢溴酸盐(12.64g，47.5mmol)在吡啶(150ml)中的混合物缓慢加入三氯氧化磷(9.47g，61.8mmol)。然后将混合物在0℃搅拌4小时。在反应完成之后，向混合物滴加H2O(30ml)。然后将混合物在0℃搅拌另外的15分钟。将混合物真空浓缩。残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2，向溶液中减慢加入己烷，开始有黄色固体析出。加入更多的己烷，直到没有太多的产物留在母液中(18g，85％)。
步骤4将2-异丙基氨基-噻唑-4-甲酸[6-乙酰基-2-氯-3-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺(18g，40.7mmol)悬浮在甲苯(400ml)中。向剧烈搅拌的混合物加入NaH(2.4g，61mmol)，同时监控H2放出。在加热到回流的过程中，混合物变为澄清的溶液。在回流3小时之后反应完成。将混合物冷却到室温。向混合物加入AcOH(69.2mmol)的H2O溶液(3vol)。在0℃剧烈搅拌1小时之后，通过过滤收集固体，用H2O漂洗来帮助过滤。将湿的滤饼在高真空下干燥到恒重，得到中间体IV(15g，86％)。
5.喹啉中间体V的制备
向固体2-氯-3-甲氧基-苯基胺(3.98g，25mmol)和丙二酸(2.63g，25mmol)在250-ml圆底烧瓶中的混合物加入三氯氧化磷(2.5ml，27.5mmol)。将混合物加热到95℃。在剧烈搅拌过程中缓慢发生起泡沫，其在1.5小时时结束。然后将混合物冷却到室温。向暗褐色焦油样物质中加入三氯氧化磷(30ml)，加热到115℃。在加热过程中，所有的物质溶解。在回流3小时之后，将混合物真空浓缩。残余物用氯仿稀释并倾倒在冰-水中。加入3N NaOH水溶液以调节pH到10。水层用氯仿提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到产物，为白色固体(2.75g，2步骤收率46％)。LC/MS＝261.9(M++1)。

将吡唑(3.1g，45.7mmol)和三氯化合物(1.2g，4.57mmol)的混合物在密封的微波管中加热。在所有的固体在80℃融化之后，对微波管施加家用真空以除去残留水分，并将混合物在115℃搅拌18小时。加入乙酸乙酯和H2O以溶解所有的固体。有机相用0.5N盐酸和盐水洗涤。然后将有机物用硫酸钠干燥，并真空浓缩。固体与乙酸乙酯/己烷研磨，过滤收集并进一步高真空干燥，得到吡唑，为浅黄色固体(1.28g，含少量的双加成加合物)。LC/MS ＝294.0(M++1)。

将得自前述步骤的产物(650mg，2.2mmol)悬浮在含乙酸钠(2.2g，27mmol)的乙酸(7ml)中。将混合物在密封的微波管中在130℃加热3天。混合物在冷却到室温的过程中固化。加入乙酸乙酯和H2O以溶解混合物。向有机层加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌5分钟。有机层然后用盐水洗涤，并真空浓缩。残余物然后与乙酸乙酯/己烷研磨。通过过滤收集中间体V(通过HPLC纯化)(300mg，2步收率50％)。LC/MS＝276.0(M++1)。
部分B 实施例1化合物1的制备。

将甲基酯(0.62g，1.1mmol)、羟基喹啉(0.34g，1.1mmol)和碳酸铯(0.39g，1.2mmol)在NMP(6mL)中的混合物在65℃搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和3％LiCl水溶液(50mL)之间分配。有机层用3％LiCl水溶液(50mL)洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到偶联的产物(0.45g，64％)，为红棕色固体。将上述产物在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液在室温用含氢氧化锂的水(0.29mg/2mL)处理3小时，并用4N HCl中和。在除去挥发性溶剂之后，混合物用二氯甲烷提取并将提取液浓缩到干燥，得到酸产物。LC/MS＝642.3(M++1)。

在0℃向所述酸(440mg，0.69mmol)、(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸甲基酯盐酸盐(147mg，0.82mmol)和二异丙基乙基胺(0.48mL，2.8mmol)的溶液加入HATU(390mg，1.0mmol)，并搅拌30分钟。在搅拌下向混合物加入乙酸乙酯(50mL)和3％LiCl水溶液(50mL)。然后取得有机层并用3％LiCl水溶液(50mL)洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到偶联的产物(0.35g，66％)，为红棕色固体。LC/MS＝765.5(M++1)。将上述产物的二氯甲烷(3mL)溶液在室温用含4N HCl的二氧杂环己烷处理(8mL)2小时并真空浓缩到干燥，得到胺。

将中间体I的二氯甲烷溶液分为四个部分(30分钟间隔，总量为～25mg/1mL)加入到所述胺(38mg，0.054mmol)在二氯甲烷(20mL)和5％碳酸氢钠水溶液(20mL)中的双相溶液，直到起始原料完全消耗掉。取二氯甲烷层并浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，使用水/乙腈(0.05％TFA)作为洗脱剂。然后将甲酯产物溶解于MeOH/水(20mL/2mL)中。加入过量的氢氧化锂(100mg)并室温搅拌24小时。依次加入二氯甲烷(40mL)和1N HCl(20mL)。在搅拌下滴加饱和的碳酸氢钠水溶液直到水相的pH变为～7。将二氯甲烷层浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化，使用水/乙腈(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到14mg(33％)的化合物1。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(s，1H)，8.24(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(m，2H)，7.34(d，J＝9.6Hz，1H)，5.87(dd，1H)，5.77(brs，1H)，5.28(d，J＝17.1Hz，1H)，5.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.74(t，1H)，4.64(d，1H)，4.51(t，1H)，4.20(m，2H)，4.09(m，1H)，4.05(s，3H)，2.78(m，1H)，2.59(m，1H)，2.20(q，1H)，1.95(dd，1H)，1.85(dd，1H)，1.72(m，2H)，1.43(m，2H)，1.34(d，6H)，1.19(m，2H)，1.04(s，9H)，0.38(m，2H)。LC/MS＝775.4(M++1)；LC/MS Rt＝2.45分钟。
实施例2化合物2的制备
化合物2根据与用于制备化合物1的相似的方法得到，不同之处在于，使用碳酸酯II。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(s，1H)，8.28(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(s，1H)，7.34(d，J＝9.6Hz，1H)，5.86(dd，1H)，5.77(brs，1H)，5.28(d，J＝17.1Hz，1H)，5.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.72(t，1H)，4.64(d，1H)，4.18(m，1H)，4.12(m，2H)，4.06(s，3H)，2.78(m，1H)，2.58(m，1H)，2.20(q，1H)，1.93(dd，1H)，1.4-1.4(m，4H)，1.34(d，6H)，1.30(m，2H)，1.22(m，2H)，1.04(s，9H)，0.38(q，1H)，-0.14(m，1H)。LC/MS＝775.4(M++1)；LC/MS Rt＝2.33分钟。
实施例3化合物3的制备
化合物3根据与用于制备化合物1的相似的方法得到，不同之处在于，使用三肽中间体，所述三肽中间体根据与用于制备化合物1的相似的方法得到，不同之处在于，使用8-氯-2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-酚。LC/MS＝809.5(M++1)；LC/MS Rt＝4.42分钟(6分钟运行)。
实施例4化合物4的制备
化合物4根据与用于制备化合物2的相似的方法得到，不同之处在于，使用三肽，所述三肽根据与用于制备化合物1的相似的方法得到，不同之处在于，使用8-氯-2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-酚。LC/MS＝809.5(M++1)；LC/MS Rt＝4.38分钟(6分钟运行)。
实施例5化合物5的制备
化合物5根据与用于制备化合物3的相似的方法得到，不同之处在于，使用根据与用于制备化合物1的相似的方法得到的碳酸酯，不同之处在于，使用外型-双环[2.2.1]庚烷-2-醇。LC/MS＝823.3(M++1)；分析性HPLC Rt＝5.40分钟(7分钟运行)。
实施例6化合物6的制备
化合物6根据与用于制备化合物3的相似的方法得到，不同之处在于，使用根据与用于制备化合物1的相似的方法得到的碳酸酯，不同之处在于，使用(+)-内型-双环[2.2.1]庚烷-2-醇。LC/MS＝823.3(M++1)；分析性HPLC Rt＝5.41分钟(7分钟运行)。
实施例7化合物7的制备
化合物7根据与用于制备化合物3的相似的方法得到，不同之处在于使用根据与用于制备化合物1的相似的方法得到的三肽开始，不同之处在于，使用(1R，2S)-1-氨基-2-乙基-环丙烷甲酸甲基酯盐酸盐。
所述碳酸酯根据与用于制备化合物1的相似的方法得到，不同之处在于，使用反式-6，6-二氟-双环[3.1.0]己烷-3-醇(根据WO266640558得到，随后进行硅胶色谱分离顺式和反式异构体)。LC/MS＝847.5(M++1)；LC/MS Rt＝2.76分钟。
实施例8化合物8的制备
化合物8根据与用于制备化合物7的相似的方法得到，不同之处在于，使用根据与用于制备化合物1的相似的方法得到的碳酸酯，不同之处在于，使用顺式-6，6-二氟-双环[3.1.0]己烷-3-醇。LC/MS＝847.5(M++1)；LC/MS Rt＝2.73分钟。
实施例9化合物9的制备
将三肽(391mg，0.55mmol)和中间体V(150mg，0.55mmol)溶解于NMP(3ml)。向混合物加入碳酸铯(352mg，1.08mmol)并将混合物在70℃加热4小时。向残余物加入乙酸乙酯和3％LiCl水溶液。有机层用3％LiCl水溶液(x1)、和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于THF(1.5ml)。向混合物加入LiOH水溶液(5.5mmol，1.5ml)，随后加入MeOH(2ml)。在室温剧烈搅拌1.5小时之后，反应完成。加入4N盐酸以调节pH到5。向残余物加入乙酸乙酯和盐水并将有机层真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，使用水/乙腈(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到化合物9(120mg由于溶解能力差，在纯化过程中有一些产物损失)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.56(s，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(d，J＝9.3Hz，1H)，7.01(d，J ＝8.4Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.64-5.77(m，1H)，5.58(brs，1H)，5.20(d，J＝17.7Hz，1H)，5.05(d，J＝11.4Hz，1H)，4.59(t，1H)，4.44(t，J＝8.4Hz，1H)，4.33(d，1H)，3.94-4.07(m，2H)，4.02(s，3H)，2.48-2.60(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.85-2.11(m，2H)，1.72-1.85(m，1H)，1.50-1.51(m，2H)，1.05-1.35(m，4H)，0.93(s，9H)，0.39(q，1H)，0.25-0.38(m，1H)。LC/MS＝735.4(M++1)。
实施例10化合物10的制备
化合物10根据与用于制备化合物9的相似的方法得到。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.31(br s，1H)，8.04(d，J＝9.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.50(s，1H)，7.38(d，J＝9.3Hz，1H)，6.98(d，J＝9.9Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.56(s，1H)，4.59(t，1H)，4.44(t，J＝8.4Hz，1H)，4.33(d，1H)，3.94-4.07(m，2H)，4.02(s，3H)，2.48-2.60(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.85-2.11(m，2H)，1.40-1.60(m，2H)，1.06-1.30(m，4H)，0.93(s，9H)，0.90-1.05(m，4H)，0.39(q，1H)，0.25-0.38(m，1H)。LC/MS＝737.4(M++1)。
实施例11化合物11的制备
化合物11根据与用于制备化合物9的相似的方法得到。LC/MS＝863.5(M++1)。
实施例12化合物12的制备
将化合物11(25mg)溶解于含50％TFA的CH2Cl2中。在室温搅拌2小时之后，反应完成。混合物真空浓缩。将残余物溶解于CH3CN和H2O中，冻结并置于冷冻干燥器上，得到化合物12，为浅黄色固体(20mg)。LC/MS＝763.5(M++1)。
实施例13化合物13的制备
将甲酯(0.95g，1.08mmol)溶解于CH2Cl2(10ml)中并加入含4NHCl的1，4-二氧杂环己烷(30ml)。在室温搅拌4小时之后，反应完成。将混合物真空浓缩。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)和CH2Cl2(80ml)。继续剧烈搅拌，直到所有的残余物溶解。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将250mg(0.322mmol)的物质溶解于CH2Cl2(2ml)，然后加入乙酸(56μl，0.967mmol)和丙酮(72μl，0.967)。在室温搅拌20分钟之后，将混合物冷却到0℃，一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.483mmol)。在室温搅拌10小时之后，向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和CH2Cl2。有机层用盐水洗涤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到产物，为浅黄色固体(180mg)。将固体溶解于THF(4ml)，并加入含LiOH(184mg，44mmol)的H2O(4ml)，随后加入MeOH(4ml)。反应在2小时内完成。将混合物真空浓缩。加入TFA以调节pH到2。将混合物真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，使用水/乙腈(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到化合物13，为亮黄色固体(128mg)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，8.22(d，J＝9.3Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.58(d，J＝9.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.72(t，J＝8.4Hz，1H)，4.54(d，J＝12.3Hz，1H)，4.39(t，J＝6.6Hz，1H)，4.01-4.25(m，2H)，4.13(s，3H)，2.73-2.83(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，1.85-1.92(m，1H)，1.60-1.80(m，5H)，1.45-1.60(3H)，1.47(d，6H)，1.10-1.30(m，3H)，1.00(s，9H)，0.32-0.40(m，1H)，0.25-0.35(m，1H)；LC/MS ＝805.5(M++1)。
实施例14化合物14的制备
将环状三肽(5g，10.4mmol)和对甲苯磺酰肼(14.6g，78.2mmol)溶解于乙二醇二甲基醚(90ml)中。加入乙酸钠(12.8g，156mmol)，随后加入H2O(10ml)。然后将悬浮液加热到95℃。在搅拌8小时之后将混合物冷却到室温。向混合物加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用0.5N盐酸、盐水洗涤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到期望的产物，为白色固体(4.2g，84％)。将这个固体(4.2g，8.7mmol)和DABCO(3.2g，27.9mmol)溶解于甲苯(12ml)。向混合物滴加含4-溴苯磺酰氯(7.1g 27.9mmol)的甲苯(12ml)。将反应室温搅拌过夜。向混合物加入5％碳酸钠水溶液和乙酸乙酯并剧烈搅拌20分钟。水层用乙酸乙酯提取(x1)。合并的有机层用5％碳酸钠水溶液(x2)、1N盐酸(x1)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗物质，为灰白色固体。将这个粗物质溶解于CH2Cl2，并加入含4N HCl的1，4-二氧杂环己烷。在室温搅拌2小时之后，反应完成。将混合物真空浓缩并进-步高真空干燥过夜。向2.5g的粗的残余物(～3.9mmol)加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物剧烈搅拌，直到所有的固体溶解(保持水层的pH＞8)。向混合物加入含P3琥珀酰亚胺基酯(1.13g，4.7mmol)的乙酸乙酯。反应在30分钟内完成。水层用乙酸乙酯提取(x1)。将合并的有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到对溴苯磺酸酯，为白色固体(2.5g，4步收率88％)。LC/MS＝724.3(M++1)。

化合物14根据与用于制备化合物9的相似的方法得到，不同之处在于，使用所示的大环三肽和喹啉。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，8.29(d，J＝9.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J ＝9.6Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.78(d，J＝8.1，1H)，4.72(d，1H)，4.40-4.52(m，3H)，4.25(d，1H)，4.00-4.18(m，2H)，3.85-3.89(m，1H)，3.47(s，3H)，2.63-2.80(m，2H)，1.10-2.00(m，23H)，1.35(d，J＝6.3Hz，6H)，0.30-0.39(m，2H)。LC/MS＝851.5(M++1)。
实施例15化合物15的制备
化合物15根据与用于制备化合物9的相似的方法得到，不同之处在于，使用所示的大环三肽和喹啉。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，8.33(d，J＝9.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.76(s，1H)，7.60(d，J＝9.3Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.75-4.82(m，3H)，4.58-4.70(m，2H)，4.30(d，1H)，4.09(d，1H)，3.92-4.06(brs，4H)，3.81(t，2H)，3.59(brs，4H)，2.60-2.80(m，2H)，1.10-2.00(m，23H)，1.38(d，J＝5.4Hz，6H)，0.32-0.42(m，2H)。LC/MS＝921.5(M++1)。
实施例16化合物16的制备
化合物16根据与用于制备化合物9的相似的方法得到。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.11(d，J＝9.3Hz，1H)，7.80-7.96(m，4H)，7.51(d，J＝9.3Hz，1H)，7.04(d，1H)，5.65-5.78(m，1H)，5.58(s，1H)，5.18(d，1H)，5.06(d，J＝10.5Hz)，4.62(t，1H)，4.45(t，1H)，4.32(t，1H)，3.90-4.20(m，2H)，4.04(s，3H)，2.50-2.65(m，1H)，2.22-2.38(m，1H)，1.78-2.10(m，3H)，1.42-1.60(m，3H)，1.10-1.38(3H)，1.47(d，6H)，1.10-1.30(m，3H)，0.94(s，9H)，0.23-0.48(m，1H)；LC/MS＝803.5(M++1)。
实施例17化合物17的制备
向干燥的、氮气吹扫的圆底烧瓶(250mL)加入Boc-保护的二肽。然后向烧瓶加入无水的CH2Cl2(15mL)并搅拌得到的澄清黄色混合物，直到完全均匀。最后，向烧瓶滴加HCl(5mL，4N，在二氧杂环己烷中)并将反应混合物在室温搅拌，直到起始原料完全消失(1.5小时，如LC/MS所显示的)。减压除去溶剂并将胺盐用于下一步。LC/MS＝473.0(M++1)。

向包含胺盐的圆底烧瓶(500mL)加入氨基酸(951.63mg，3.67mmol)和CH2Cl2(150mL)。然后加入DIPEA(2.56mL，14.68mmol)并将均匀的混合物冷却到0℃。然后向烧瓶加入HATU(3.49g，9.18mmol)并使反应混合物回温到室温。继续室温搅拌反应，直到起始原料完全消失。在搅拌过夜之后，TLC和LC-MS分析显示反应完成。减压除去溶剂并将三肽直接用于随后的步骤。LC/MS＝714.2(M++1)。

向包含三肽的圆底烧瓶(100mL)加入无水CH2Cl2(15mL)。搅拌混合物几分钟。滴加HCl(9.18mL，4N，在二氧杂环己烷中)。继续室温搅拌反应1.5小时，这时LC-MS显示起始原料完全消失。减压除去溶剂并将胺盐直接用于随后的步骤。LC/MS＝614.1(M++1)。

向包含胺盐的圆底烧瓶(250mL)加入EtOAc(65mL)。然后加入饱和的NaHCO3(60mL)并将双相的溶液剧烈搅拌1小时，这时，两相都是均质的。在单独的圆底烧瓶(50mL)中制备碳酸酯(1.05g，4.40mmol)和EtOAc(15mL)的溶液并通过套管将这个溶液加入到反应烧瓶中。将反应室温搅拌1小时，这时LC-MS指示起始原料完全消失。将有机层分离并减压除去溶剂。粗的物质使用快速色谱法纯化(EtOAC/1∶1EtOAc/MeOH)。得到1.0g(4步收率37％)的三肽。LC/MS ＝710.2(M++1)。

向干燥的、氩气吹扫的梨形烧瓶(50mL)加入喹啉(500mg，1.32mmol)、三肽(1.00g，1.35mmol)、和无水NMP(4mL)。将烧瓶适度地温热以促进溶解。然后加入Cs2CO3(531.24mg，1.63mmol)并将烧瓶置于预热的65℃油浴中。在搅拌2.5小时之后，LC-MS显示50％的起始原料转化为期望的产物。将油浴温度升高到80℃并将反应继续搅拌另外的2小时。然后将烧瓶冷却到室温并加入LiOH的H2O溶液(10mL，25mmol)，随后加入MeOH/THF的1∶1溶液(40mL)。然后将烧瓶置于在45℃预热的油浴中并搅拌，直到起始原料完全消失。在3.5小时之后，减压除去溶剂。粗的物质用EtOAc稀释并用1M HCl中和。水层用EtOAc提取(3x15mL)并将合并的有机层用2％LiCl(3x10mL)和盐水(3x10mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂并使用制备性HPLC纯化粗的物质(水/乙腈(0.05％TFA)。得到400mg(2步收率35％)的化合物17。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.62(s，1H)，8.28(m，1H)，7.67(m，2H)，5.82(m，1H)，5.30(m，1H)，5.13(m，2H)，4.72(m，1H)，4.50(s，1H)，4.37(s，1H)，4.03(m，7H)，3.92(m，6H)，3.47(s，2H)，3.32(s，2H)，2.83(m，2H)，2.61(m，2H)，1.92(m，2H)，1.72(m，4H)，1.56(m，4H)，1.18(m，6H)，0.27(m，2H)。
实施例18化合物18的制备
在0℃将二酚(2.0g，6.58mmol)溶解于DMF(50ml)并分多个部分加入NaH(589mg，14.73mmol)。将反应搅拌30分钟，然后向混合物加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(1.05mL，6.95mmol)。然后将混合物在室温剧烈搅拌并通过HPLC，LC/MS监控。在18小时之后，反应用EtOAc和3％LiCl水溶液稀释，并酸化到pH 6。分液并将水层再次用EtOAc提取。将有机层合并并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到期望的产物(2.61g，92％)。LC/MS＝430(M++1)。

步骤1&2采用与前述相同的操作。LC/MS＝890(M++1)。
步骤3将酸(503.5mg，0.566mmol)溶解于MeOH(1.80mL)并冷却到0℃。向溶液加入浓盐酸(1.8mL)。将混合物搅拌2小时。在反应完成之后，将混合物浓缩以除去溶剂。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到化合物18，为黄色固体(159.2mg)，LC/MS＝805(M++1)。
实施例19化合物19的制备
步骤1将酸、p-TsNHNH2，和NaOAc在DME(10mL)/H2O(1mL)中的混合物加热到95℃，保持2小时。在反应完成后，将其冷却到室温，用EtOAc(100mL)和1N HCl(到约pH 3)稀释。在分液之后，水层用EtOAc反提取。将有机层合并并浓缩。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到黄色固体。LC/MS＝892(M++1)。
步骤2将酸溶解于MeOH(3mL)并冷却到0℃。向溶液加入浓盐酸(3mL)。将混合物搅拌2小时。在反应完成之后，混合物浓缩以除去溶剂。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到期望的化合物19，为黄色固体(187.7mg)。LC/MS＝807(M++1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(b，1H)，8.20(d，1H)，7.9(m，1H)，7.50(m，1H)，7.30(d，1H)，5.90-5.80(m，2H)，5.10(m，1H)，4.80-4.40(m，4H)，4.3(m，3H)，4.05(m，3H)，3.20(m，1H)，3.00-2.70(m，1H)，2.20(m，2H)，1.80-1.60(m，6H)，1.50(m，2H)，1.3(m，9H)，1.10-0.90(m，14H)，0.50(m，2H)。
实施例20化合物20的制备
步骤1采用如前所述的相同的操作，从苯胺(1.877g)开始，得到2.56g产物。LC/MS＝337(M++1)。
步骤2将酰胺化合物(1.50g，4.45mmol)溶解于t-BuOH(12.5ml)。向剧烈搅拌的混合物加入t-BuOK(9.3mL，4.45mmol)。在75℃反应6小时后，反应完成。将混合物冷却到室温。将其用4N HCl(5mL)酸化。浆状物用NaH2PO4(0.5N)处理并过滤。滤饼用水和乙醚洗涤，然后干燥，得到期望的产物(1.256g，89％)。LC/MS＝319(M++1)。

化合物20使用前述的操作合成。LC/MS＝779(M++1)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，1H)，6.91(s，1H)，5.90-5.78(m，1H)，5.53(b，1H)，5.31-5.09(dd，2H)。4.68-4.49m，3H)，4.21(s，1H)，4.07(b，5H)，3.22(m，1H)，2.72(m，1H)，2.51(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，1H)，1.85(m，1H)，173-1.63(m，2H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)，1.36-1.14(m，4H)，1.01(s，9H)，0.97(s，2H)，0.33(m，2H)。
实施例21化合物21的制备
化合物21使用前述的操作合成。LC/MS＝781(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，1H)，6.91(s，1H)，5.53(b，1H)4.70-4.40(m，3H)，4.21(s，1H)，4.07(b，5H)，3.67(b，2H)，2.72(m，1H)，2.52(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，1H)，1.85(m，1H)，173-1.63(m，2H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)，1.36-1.14(m，4H)，1.01(s，9H)，0.97(s，2H)，0.33(m，2H)。
实施例22化合物22的制备
在0℃将二酚(600mg，1.79mmol)溶解于DMF(18ml)并向混合物加入Cs2CO3(584mg，1.79mmol)，随后加入溴-乙腈(0.15mL)。将混合物加热到65℃并通过HPLC和LC/MS监控。在4小时之后，反应用EtOAc和3％LiCl水溶液稀释。分液并将水层再次用EtOAc提取。将有机层合并并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗产物(536mg，80％)。LC/MS＝375(M++1)。

步骤1采用与前述相同的操作。508mg中间体II得到491mg产物。LC/MS＝851(M++1)。
步骤2将甲基酯(491mg，0.578mmol)和NaI(1.738g)混合在吡啶中并加热到115℃，保持19小时。在反应完成之后，将混合物冷却到室温，用EtOAc稀释并用0.5N HCl酸化到pH 4。用EtOAc提取(3x)并将有机物合并并用MgSO4干燥。将经过浓缩的粗产物通过制备性HPLC纯化，得到期望的化合物22，为黄色固体(71mg，14.7％)，LC/MS＝837(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.34(d，1H)，8.17(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(d，1H)，5.69(b，1H)，5.38(b，2H)，4.73-4.50(m，3H)，4.16(s，1H)，4.20-3.98(m，3H)，2.80-2.58(m，2H)，2.0-1.8(m，2H)，1.66(m，4H)，0.98(s，2H)，0.34(m，2H)。
实施例23化合物23的制备
步骤1将二酚(7g，23.4mmol)溶解于DMF(50ml)，向混合物加入碳酸铯(15.25g，46.8mmol)，随后加入溴乙醛二甲基缩醛(4.13mL，35.1mmol)。然后将混合物在65℃剧烈搅拌并通过HPLC和LC/MS监控。加入另外的0.5eq溴乙醛二甲基缩醛和1eq碳酸铯。在18小时之后，LC/MS显示没有起始原料剩余，但是形成了大量的双烷基化副产物。将反应冷却到室温并用EtOAc稀释。混合物用3％LiCl水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH/EtOAc，得到期望的产物(1.72g，19％)。LC/MS＝390(M++1)。

步骤2向三肽(1.46g，3.75mmol)和碳酸铯(1.58g，4.88mmol)在NMP(18.5ml)中的混合物在室温一次性加入喹啉(2.94g，4.12mmol)。将混合物在65℃搅拌3小时。将反应冷却到室温并向混合物加入EtOAc(100ml)。混合物用3％LiCl水溶液(1x100ml)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到期望的产物，为浅棕色固体(2.07g，64％)。LC/MS＝837(M++18)。
步骤3向缩醛(1.24g，1.43mmol)在冰醋酸(16mL)中的溶液加入含1.4N HCl的H2O(6mL)。将混合物在60℃搅拌1.5小时。在反应完成之后，将混合物浓缩以除去溶剂，与甲苯共蒸发(x2)以除去残余的乙酸。然后将残余物溶解于EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)中，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物进一步在高真空干燥1小时，得到醛(1.16g)，将其直接用于随后的步骤。
步骤4将粗的醛溶解于CH2Cl2(16ml)，然后在0℃向混合物加入吗啉(164μl，1.89mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(462mg，2.18mmol)。然后向混合物滴加冰醋酸(25μl，7.8mmol)。反应在0℃在10分钟内完成。加入NaHCO3饱和水溶液以淬灭反应。在搅拌另外的20分钟之后，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物足够纯净(by LC/MS)以便直接使用。LC/MS＝890(M++1)。
将这个粗产物溶解于THF(60ml)，然后加入含LiOH(1200mg，28.6mmol)的H2O(20ml)，随后加入MeOH(4ml)。将混合物在室温持续搅拌20小时。在反应完成之后，在0℃加入TFA，以调节pH到4。混合物用EtOAc提取(2x200ml)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到化合物23，为黄色固体(1.086g，73％)。LC/MS＝876(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(d，1H)，7.40(s，1H)，7.44(d，1H)，7.39(s，1H)，7.04-7.01(m，1H)，5.39(m，1H)，4.32-4.20(m，5H)，3.80-3.68(m，4H)，3.59(bs，3H)，3.40(m，2H)，3.35-3.24(m，4H)，3.93-3.92(m，2H)，2.40-2.19(m，2H)，1.65-1.47(m，2H)，1.33-1.25(m，3H)，1.16-1.11(m，1H)，1.05-1.01(m，1H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)，0.86-0.79(m，3H)，0.65(s，9H)，0.57(m，2H)。
实施例24化合物24的制备
步骤1将2-氨基-噁唑-4-甲酸乙酯(500mg，3.2mmol)和丙酮(2.35mL，32mmol)在THF(6mL)中的混合物在室温搅拌。通过注射器缓慢加入硼烷(BH3·Sme2)(10M，在THF中，0.64mL，6.4mmol)以控制放热和鼓泡。随后，以相同的方式加入AcOH(0.362mL，6.4mmol)。(在18小时之后加入另一份2eq硼烷和AcOH)。将混合物在氮气气氛下搅拌并通过LC/MS监控。在室温下3天之后，反应仍有一些SM剩余。将其真空浓缩。将得到的残余物溶解于EtOAc(100mL)，用NH4Cl饱和溶液、0.1M NH4OH和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到期望的产物(0.40g，64％)。LC/MS＝199(M++1)。
步骤2向上述得到的酯(2.5，10.86mmol)在EtOH(42mL)和水(28mL)中的混合物加入NaOH(3.1g，77.4mmol)。将混合物室温搅拌16小时。通过TLC监控。在混合之后，将其在冰浴中冷却并通过添加浓盐酸酸化，以调节pH到3。然后将混合物真空浓缩以除去乙醇。残余物用CH2Cl2提取(3x200mL)。将有机相合并，干燥(MgSO4)并浓缩，得到期望的产物(1.86g，87％)。LC/MS＝171(M++1)。

步骤3向含酸(1.86g，10.94mmol)的DCM(10ml)加入CDI(1.774g，10.94mmol)。然后将混合物室温搅拌2小时。加入苯胺(1.446g，8.75mmol)，随后加入CH3SO3H(2.13mL，32.82mmol)。将反应室温搅拌18小时。在反应完成之后，将其用DCM(100mL)稀释并用1N HCl洗涤(2x100mL)。向这个有机相中加入K2CO3(3.02g，21.88mmol)并室温搅拌2小时。过滤除去固体并将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到期望的产物(863.4mg，22％)。LC/MS＝382(M++1)。
步骤4将上述得到的甲基酮(863.4mg，2.45mmol)悬浮在甲苯(20ml)中。向剧烈搅拌的混合物加入NaH(147.3mg，3.68mmol)，同时监控H2放出。将反应回流(110℃)3小时。混合物不是澄清的溶液。LC/MS显示仍有约1/3的起始原料剩余。在冷却之后，小心地加入约80mg的NaH，随后加入20mL THF以帮助溶解。混合物加热另外的2小时，反应接近完成。在冷却到室温之后，通过加入浓盐酸调节到约pH 2-3将其淬灭。将浆状物在室温搅拌1小时。加入10mL的CH3CN，随后加入5mL H2O，然后加入20mL乙醚。将混合物搅拌另外的1/2小时，然后通过过滤收集固体并用乙醚和己烷洗涤。湿的滤饼高真空干燥到恒重(390mg的盐酸盐，840mg，100％)。LC/MS＝334(M++1)。

步骤5使用与前述相同的操作，在制备性HPLC纯化之后得到化合物24，为黄色固体(30mg)。LC/MS＝794(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.54(s，1H)，8.25(d，1H)，7.59(m，2H)，5.90-5.80(m，1H)，5.65(bs，1H)，5.31-5.09(dd，2H)。4.73(t，1H)，4.54(m，1H)，4.14(s，3H)，4.11-3.99(m，5H)，2.81-2.60(m，2H)，2.2(m，1H)，2.00-1.60(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)，1.35(s，3H)，1.33(s，3H)，1.20(m，2H)，1.02(s，9H)，0.34(m，2H)。
实施例25化合物25的制备
使用与前述相同的操作，在制备性HPLC纯化之后得到化合物25，为黄色固体。LC/MS＝796(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.60(s，1H)，8.26(d，1H)，7.61(m，2H)，5.67(b s，1H)，4.73(t，1H)，4.53(m，1H)，4.15(s，3H)，4.12(m，5H)，2.81-2.60(m，2H)，2.2(m，1H)，2.00-1.40(m，6H)，1.36(s，3H)，1.34(s，3H)，1.23(m，2H)，1.02(s，9H)，0.34(m，2H)。
实施例26化合物26的制备
步骤1将2-氧代-丁酸(15g，147mmol)、p-TsOH(300mg)在苯(60mL)和EtOH(125mL)中的混合物在90℃(回流)搅拌5小时。在将混合物冷却到室温之后，将其真空浓缩(水浴温度t＜20℃)。将得到的残余物溶解于EtOAc(200mL)，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩(水浴低于20℃)，得到期望的产物(12.2g，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.30(q，2H)，2.85(q，2H)，1.35(t，3H)，1.11(t，3H)。
步骤2向CuBr2(32g，147.1mmol)在EtOAc(500mL)中的悬浮液加入含所述酯(6.2g，47.7mmol)的CHCl3(200mL)。将混合物在90℃(回流)搅拌16小时。通过TLC(EtOAc∶己烷＝1∶4，Rf＝0.5，Rf＝0.4)进行监控。在将混合物冷却到室温之后，将其过滤通过硅胶的垫层，用200mL的1∶1 EtOAc∶己烷溶液洗脱。将滤液真空浓缩(水浴温t＜20℃)，得到期望的产物(10.75g，108％)。不能通过LC/MS检测到所得到的物质。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.17(q，1H)，4.38(q，2H)，1.81(t，3H)，1.38(t，3H)。
步骤3将溴化物(1.672g，8mmol)和异丙基-硫脲(0.944g，8mmol)在12mL EtOH中的混合物在50℃微波处理15分钟。在将混合物冷却到室温之后，将其真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到期望的产物。LC/MS＝229.9(M++1)。
步骤4向酯(1.7g，7.45mmol)在EtOH(12mL)和水(8mL)中的混合物加入NaOH(1.8g，44.7mmol)。将混合物室温搅拌16小时。通过TLC监控反应。在反应之后，将其在冰浴中冷却并用浓盐酸酸化以调节pH到3。然后将混合物真空浓缩以除去乙醇。残余的浆状物用CH2Cl2提取(3x200mL)。将有机相合并，干燥(MgSO4)并浓缩，得到期望的酸产物(1.2g，80％)。

步骤5向含酸(1.2g，5.99mmol)的DCM(10ml)加入CDI(972mg，5.99mmol)。然后将混合物室温搅拌2小时。加入苯胺(792mg，4.89mmol)，随后加入CH3SO3H(1.17mL，18mmol)。将反应室温搅拌18小时。在反应完成之后，将其用DCM(100mL)稀释并用1N HCl洗涤(2x100mL)。向有机相加入K2CO3(1.66g，12mmol)并将这个混合物室温搅拌2小时。通过过滤除去固体并将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到期望的酰胺产物(1.46g，70％)。LC/MS＝382(M++1)。
步骤6将酰胺化合物(1.46g，3.82mmol)悬浮在甲苯(30ml)中。向剧烈搅拌的混合物加入NaH(0.23g，5.73mmol)同时监控H2放出。在加热到回流的过程中，混合物变为澄清的溶液。在回流3小时之后，反应完成。将反应冷却到室温，用IPA(5mL)猝灭，然后加入庚烷(30mL)。将浆状物室温搅拌1小时。通过过滤收集所形成的固体并用乙醚洗涤。将收集的固体溶解于AcCN/H2O(2∶1)，然后用3N HCl酸化。将得到的浆状物搅拌1小时，并再次通过过滤收集固体。将湿的滤饼高真空干燥到恒重(390mg的盐酸盐，1.07mmol，28％)。LC/MS＝363(M++1)。

步骤7向喹啉(0.39g，1.07mmol)和对溴苯磺酸酯(692mg，0.974mmol)在NMP(10ml)中的混合物加入碳酸铯(696mg，2.14mmol)。将混合物在65℃搅拌2小时。将反应冷却到室温并向混合物加入EtOAc(60ml)和3％LiCl水溶液(60ml)。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的甲基酯产物，为黄色固体(0.59g)。LC/MS＝835)。
步骤8将甲基酯溶解于THF(20ml)，加入含LiOH(0.6g)的H2O(10ml)，随后加入MeOH(1ml)。将混合物保持室温搅拌20小时。在反应完成之后，在0℃加入含40％TFA的H2O以调节pH到7。混合物用EtOAc提取。将合并的有机层真空浓缩，然后通过制备性HPLC纯化，得到化合物26，为黄色固体(714mg，79％)。LC/MS＝823(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.26(d，1H)，7.59(d，1H)，7.35(s，1H)，6.00-5.74(m，2H)，5.31-5.09(dd，2H)。4.69(t，1H)，4.52(dd，1H)，4.21-3.96(m，10H)，2.81(m，5H)，2.58(m，1H)，2.20(m，1H)，1.94(m，1H)，1.85-1.60(m，4H)，1.45(m，1H)，1.38(s，3H)，1.35(s，3H)，1.20(m，2H)，1.01(s，9H)，0.33(m，2H)。
实施例27化合物27的制备
将在DME(10mL)和H2O(1mL)的混合物中的化合物26(320mg，0.388mmol)，p-TsNHNH2(542mg，2.91mmol)和NaOAc(477mg，5，82mmol)的混合物在95℃加热2小时。在反应完成之后，将其冷却到室温，用EtOAc(100mL)稀释并用1N HCl调节到pH 3。在将有机层和水层分开之后，水层用EtOAc反提取。将有机层合并并浓缩。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到化合物27，为黄色固体(252mg，79％)。LC/MS＝825(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.24(d，1H)，7.58(d，1H)，7.31(s，1H)，5.72(m，1H)，4.71(t，1H)，4.58(dd，1H)，4.43(t，1H)，4.14(s，3H)，4.05(m，1H)，3.93(m，1H)，2.81(s，3H)，2.59(m，1H)，2.40(dd，2H)，1.94(m，1H)，1.80(m，1H)，1.64(m，3H)，1.52(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)，1.27(m，2H)，1.01(s，9H)，0.33(m，2H)。
实施例28化合物28的制备
步骤1向对溴苯磺酸酯中间体III(15g，35mmol)和IV(27.5g，38.5mmol)在NMP(200ml)中的混合物加入碳酸铯(25.1g，77mmol)。将混合物在65℃搅拌5小时。将反应冷却到室温并向混合物加入EtOAc(600ml)和3％LiCl水溶液(600ml)。有机层用3％LiCl水溶液(1x600ml)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的甲基酯，为黄色固体(23.6g，75％)。LC/MS＝900.13(M++1)。
步骤2将甲基酯(23.6g，26mmol)溶解于冰醋酸(200ml)，向溶液加入含1.4N HCl的H2O(75ml)。将混合物在60℃搅拌1小时。在反应完成之后，将混合物浓缩以除去溶剂，与甲苯共蒸发(x2)以除去残余的乙酸。然后将残余物溶解于EtOAc(500ml)和NaHCO3饱和水溶液(足够中和混合物的量)中，同时监控CO2放出。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物进一步高真空干燥1小时并直接用于随后的步骤。将粗物质溶解于CH2Cl2(360ml)，在0℃向混合物加入吗啉(3.4g，39mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(7.2g，34mmol)。然后向混合物滴加冰醋酸(0.47g，7.8mmol)。反应在0℃在10分钟内完成。加入NaHCO3饱和水溶液以猝灭反应。在搅拌另外的20分钟之后，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的胺产物，为黄色固体(12g，50％)。LC/MS＝924.63(M++1)。
步骤3将胺(12g，13mmol)溶解于THF(200ml)，加入LiOH(11g，260mmol)的H2O(200ml)，随后加入MeOH(200ml)。将混合物保持室温搅拌20小时。在反应完成之后，在0℃加入含4N HCl的H2O以调节pH到7。混合物用EtOAc提取(2x400ml)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到化合物28，为黄色固体(11g，93％)。LC/MS＝911.52(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.95(d，1H)，7.90(s，1H)，7.48(s，1H)，7.31(d，1H)，5.42(s，1H)，4.37(dd，1H)，4.20(m，2H)，3.83-3.56(m，7H)，3.50(m，2H)，3.39(m，2H)，2.45(m，1H)，2.27(m，1H)，1.62(m，2H)，1.50(m，1H)，1.33(m，2H)，1.18(m，1H)，1.05(m，8H)，0.90(m，3H)，0.76(m，11H)，0.14-0.04(m，2H) 实施例29化合物29的制备
步骤1为N2吹扫的烧瓶加入二酚(939mg，2.79mmol)、吗啉乙基氯(545mg，2.93mmol)、Cs2CO3(1.9g，5.87mmol)、和NaI(84mg，0.56mmol)。然后向这个混合物中加入DMF(20mL)并将非均相的混合物在预热的65℃油浴中加热16小时。将反应冷却到室温，取出等分试样并过滤。通过制备性反相HPLC从这些等分试样分离期望的产物。得到喹啉产物，为TFA盐。通过将TFA盐溶解于MeOH∶4N HCl/二氧杂环己烷混合物中并蒸发，实现到盐酸盐的转化。重复整个操作三次，以14％收率的200mg产物。LC/MS＝449.32(M++1)
步骤2向N2吹扫的烧瓶加入喹啉(200mg，0.38mmol)，对溴苯磺酸酯(323mg，0.456mmol)、和Cs2CO3(372mg，0.76mmol)。然后向这个混合物中加入NMP(5mL)并将得到的非均相混合物在预热的65℃油浴中加热4.5小时。通过LC/MS测定没有发生反应。加入另外的Cs2CO3(124mg，0.25mmol)。在2小时之后，通过LC/MS测定，对溴苯磺酸酯完全消耗掉，而喹啉有剩余。向反应加入另外的对溴苯磺酸酯(68mg，0.095mmol)并继续加热过夜。通过LC/MS和HPLC测定反应完成。将反应冷却到室温并用CH2Cl2稀释。向其中加入少量的5％LiCl(水溶液)并分液。水层用CH2Cl2(1x)反提取并用MeOH使合并的有机层澄清并浓缩。残余物再溶解于MeOH并通过反相HPLC分离，得到317mg的甲基酯(72％收率)，为黄色固体。LC/MS＝922.59(M++1)。

步骤3将甲基酯(306mg，0.266mmol)溶解于THF(1.5mL)和MeOH的混合物(1mL)并将溶液冷却到0℃。将LiOH·H2O(45mg，1.06mmol)溶解于dH2O(0.5mL)并将其缓慢加入到酯的THF/MeOH溶液中。在完全加入之后，撤去冰浴。在2小时之后，反应没有完成。加入另外的LiOH·H2O(23mg，0.54mmol)。在另一小时之后，反应仍未完成，因此加入另外的LiOH·H2O(23mg，0.54mmol)。在另外的3.5小时之后，HPLC测定反应完成。将反应冷却到0℃并用2N HCl中和。通过反相HPLC直接从反应混合物分离化合物29。分离得到223mg(74％收率)的29，为黄色固体。LC/MS＝910.53(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝9.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.78(s，1H)，7.62(d，J＝9.3Hz，1H)，5.86(dd，J＝9.9，16.5Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.29(d，J ＝17.1Hz，1H)，5.11(d，J＝10.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.70(t，J＝8.7Hz，1H)，4.56(m，2H)，4.20-3.92(m，8H)，3.83(s，3H)，3.59(brds，4H)，2.78(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.21(q，J＝8.9Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.86(m，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.46(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，6H)，1.19(m，2H)，1.04(s，12H)，0.38(m，2H)。
实施例30化合物30的制备
步骤1将醇(3.42g，0.015mmol)溶解于THF(55mL)。向这个溶液加入CBr4(5.47g，0.017mmol)。将Ph3P(4.46g，0.017mmol)溶解于THF(20mL)并通过加料漏斗缓慢加到反应中。将反应室温搅拌16小时。通过TLC测定反应完成。反应用己烷稀释并通过过滤除去所形成的白色沉淀。在滤液中有更多的固体析出。将混合物转移到分液漏斗和用有机层用饱和NaHCO3(水溶液)(2x)、dH2O(2x)和盐水(1x)提取。有机层用Na2SO4和少量的MgSO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并通过硅胶柱色谱法从滤液分离溴化物(2.59g，59％收率)，用EtOAc/己烷的混合物洗脱。分离得到的溴化物为无色油状物，其在静置时转化为结晶固体。LC/MS＝293.02(M++1)。

步骤2为N2吹扫的烧瓶加入溴化物(738mg，2.5mmol)，二酚(1g，2.4mmol)，Cs2CO3(1.21g，3.7mmol)和NaI(72mg，0.48mmol)。向这个混合物中加入DMF(24mL)并将非均相的混合物在预热的65℃油浴中加热。在2小时之后，有极少的溴化物剩余。向反应加入另外的溴化物(141mg，0.48mmol)并继续加热16小时。通过LC/MS测定，反应在第二天完成。将反应冷却到室温并用EtOAc稀释。混合物用通过少量的饱和NaHCO3(水溶液)碱化的5％LiCl(水溶液)(2x)和盐水(1x)提取。有机相然后用含少量MgSO4的Na2SO4干燥。在真空过滤除去干燥剂之后，从滤液分离喹啉化合物(800mg，61％)，为黄色-棕色固体。LC/MS＝548.26(M++1)。

步骤3为N2吹扫的烧瓶加入喹啉(800mg，1.46mmol)、对溴苯磺酸酯(1.24g，1.75mmol)和Cs2CO3(570mg，1.75mmol)。然后向这个混合物中加入NMP(14.6mL)并将得到的非均相混合物在预热的65℃油浴中加热。在2小时之后，反应显示进展许多。继续加热另外的9小时，然后将反应室温搅拌7小时。反应用EtOAc稀释并将得到的混合物用5％LiCl(水溶液)(2x)、和盐水(1x)提取。有机相然后用Na2SO4和少量的MgSO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂。通过硅胶柱色谱法从滤液分离甲酯，为浅黄色-棕色固体(1.33g，89％)。LC/MS＝1021.75(M++1)。

步骤4将甲基酯(1.33g，1.3mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)。将这个溶液冷却到0℃并滴加含4N HCl的二氧杂环己烷(3.25mL，13mmol)。然后除去冷浴。通过LC/MS测定，反应在2小时后完成。将反应浓缩，再溶解于CH2Cl2，并再次浓缩。再次将残余物再溶解于CH2Cl2，然后用饱和NaHCO3(水溶液)提取(1x)。有机相用Na2SO4和少量的MgSO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩，得到胺，为浅黄色泡沫状物(1.23g，100％)。
LC/MS＝921.53(M++1)。

步骤5将胺(608mg，0.66mmol)溶解于1，2-DCE(7mL)。向这个溶液中加入37％HCHO/H2O(49μL，0.66mmol)。然后向这个混合物中加入NaHB(OAc)3(560mg，2.64mmol)。通过LC/MS测定，反应在30分钟之后完成。通过添加饱和NaHCO3(水溶液)将反应猝灭。然后将反应用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(3x)和盐水(1x)提取。有机相然后用Na2SO4和少量的MgSO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。将残余物再溶解于MeOH并将这个溶液浓缩。将这个MeOH溶解和浓缩再重复两次，得到甲基胺(569mg，92％收率)，为粉红色-橙色泡沫状物。LC/MS＝935.59(M++1)。

步骤6将甲基酯(615mg，0.658mmol)溶解于MeOH(2.2mL)和THF(3.3mL)。将这个溶液冷却到0℃并缓慢加入LiOH·H2O(138mg，3.29mmol)的dH2O(0.5mL)溶液。然后撤去冷却浴。通过LC/MS和HPLC测定，反应在3.5小时后完成。将反应冷却到0℃并通过添加1N HCl猝灭。通过反相HPLC从猝灭的反应分离化合物30(590mg，78％收率)，为黄色固体。LC/MS＝921.48(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(d，J＝10.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62(d，J＝10.2Hz，1H)，5.86(dt，J＝9.9，16.8Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.28(d，J＝17.1Hz，1H)，5.11(d，J＝10.2Hz，1H)，4.72(t，J＝8.4Hz，1H)，5.59(d，J＝5.4Hz，3H)，4.47(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(s，1H)，4.12-3.99(m，2H)，3.43(s，4H)，3.32-3.18(m，8H)，2.93(s，3H)，2.80(dd，J＝6.6，14.1Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.22(dd，J＝8.4，9Hz，1H)，1.95(m，1H)，1.86-1.60(m，3H)，1.46(dd，J＝ 5.4，9.3Hz，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，6H)，1.20(m，2H)，1.03(s，12H)，0.34(m，2H)。
实施例31化合物31的制备
将化合物30(97mg，0.084mmol)溶解于DME(2mL)。向这个溶液中加入dH2O(200uL)、pTolSO2NHNH2(117mg，0.63mmol)和NaOAc(103mg，1.26mmol)。然后将反应烧瓶置于预热的95℃油浴中2小时。通过LC/MS测定反应完成。将反应冷却到室温并向烧瓶加入少量的MeOH以使反应为单相的。然后将反应过滤并通过反相HPLC从滤液分离化合物31(69mg，71％收率)，为黄色固体。LC/MS＝923.52(M++1)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.29(d，J＝9Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.74-4.56(m，4H)，4.49(t，J＝6.3Hz，1H)，4.15(s，1H)，4.18-3.99(m，2H)，3.53(s，6H)，3.47(s，6H)，2.96(s，3H)，2.78(dd，J＝7.2，14.1Hz，1H)，2.60(m，1H)，1.96(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，3H)，1.52(t，J＝7.5Hz，1H)，1.43(m，2H)，1.39(d，J＝6.3Hz，6H)，1.23(q，J＝3.9Hz，2H)，1.20(m，1H)，1.02(s，14H)，0.37(m，2H)。
实施例32化合物32的制备
步骤1为N2吹扫的烧瓶加入二酚(998mg，2.97mmol)、溴化物(293μL，3.11mmol)、Cs2CO3(2.03g，6.24mmol)、和NaI(89mg，0.59mmol)。然后向这个混合物中加入DMF(33mL)并将非均相的混合物在预热的65℃油浴中加热7小时，然后冷却到室温并搅拌过夜。将反应混合物聚集在100mL的EtOAc中。将固体过滤掉并用50mL的EtOAc洗涤。将有机物合并并用3X100mL的5％LiCl水溶液提取，随后用盐水提取。有机物用Na2SO4干燥，将固体过滤掉并减压除去溶剂。将粗物质聚集在10mL的甲醇中并通过制备性反相HPLC纯化。这样得到喹啉化合物，为TFA盐。通过将喹啉化合物的TFA盐溶解于MeOH∶4NHCl/二氧杂环己烷混合物中并蒸发，实现到盐酸盐的转化。重复这个操作三次，以24％收率得到305mg的喹啉化合物，为黄色固体。LC/MS＝394(M++1)。

步骤2为N2吹扫的烧瓶加入喹啉(305mg，0.78mmol)、对溴苯磺酸酯(554mg，0.78mmol)、和Cs2CO3(760mg，2.34mmol)。然后向这个混合物中加入NMP(10mL)并将得到的非均相混合物在预热的65℃油浴中加热4.5小时。通过LC/MS测定，反应没有进行。加入另外的Cs2CO3(250mg，0.78mmol)并将反应加热过夜。通过LC/MS和HPLC测定反应完成。将反应冷却到室温并用EtOAc稀释。向其中加入少量的5％LiCl(水溶液)并分液。水层用EtOAc反提取(1x)并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶解于DCM并通过硅胶色谱法分离382mg的甲基酯(57％收率)，为黄色固体。LC/MS＝868(M++1)。

步骤3将甲基酯(380mg，0.44mmol)溶解于THF(5mL)和MeOH(2.5mL)的混合物并冷却到0℃。将LiOH·H2O(32mg，1.32mmol)溶解于dH2O(2.5mL)并将其缓慢加入到酯的THF/MeOH溶液中。在完全加入之后，撤去冰浴。在2小时之后反应没有完成。加入另外的LiOH·H2O(32mg，1.32mmol)。在另一小时之后，反应仍未完成，因此加入另外的LiOH·H2O(32mg，1.32mmol)。在另外的3.5小时之后，HPLC测定反应完成。将反应冷却到0℃并用2N HCl中和。通过反相HPLC直接从反应混合物分离化合物32。得到235mg(63％收率)的32，为黄色固体。LC/MS＝853(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(s，1H)，8.29(s，1H)，8.27(d，J＝9.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.68(d，J＝9.4Hz，1H)，5.86(dd，J＝9.1，16.5Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.31(d，J＝17.4Hz，1H)，5.13(d，J＝11Hz，1H)，4.75(t，J＝8.9Hz，1H)，4.62(d，J＝12.2Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.41(m，1H)，4.13-4.05(m，4H)，3.87(s，3H)，3.31(s，3H)，2.76(m，1H)，2.61(m，1H)，2.22(q，J＝8.7Hz，1H)，1.92-1.59(m，7H)，1.48(m，1H)，1.39(d，J＝6.4Hz，6H)，1.20(m，2H)，1.02(s，9H)，0.49-0.32(m，3H)。
实施例33化合物33的制备
步骤1为N2吹扫的烧瓶加入喹啉(810mg，2.05mmol)、中间体III(1.46g，2.05mmol)、和Cs2CO3(1.39g，4.3mmol)。然后向这个混合物中加入NMP(10mL)并将得到的非均相混合物在预热的65℃油浴中加热16小时。通过LC/MS和HPLC测定反应完成。将反应冷却到室温并用EtOAc稀释。向其中加入少量的5％LiCl(水溶液)并分液。水层用EtOAc反提取(1x)并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶解于DCM，通过硅胶色谱法分离得到382mg的甲酯(63％收率)，为黄色固体。LC/MS＝869(M++1)
步骤2将甲酯(1.12g，1.29mmol)溶解于THF(5mL)和MeOH(2.5mL)的混合物。将LiOH(309mg，12.9mmol)溶解于dH2O(4mL)并将其缓慢加入到已经冷却到0℃的酯的THF/MeOH溶液中。在完全加入之后，撤去冰浴。在4小时之后，反应完成70％。将反应室温搅拌过夜过夜。加入另外的LiOH·H2O(32mg，1.32mmol)。在另外的3.5小时之后，HPLC测定反应完成。将反应冷却到0℃并用2N HCl中和。通过反相HPLC从反应混合物分离化合物33。得到913mg(83％收率)的33，为黄色固体。LC/MS＝855(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.30(s，1H)，8.26(d，J＝9.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.67(d，J＝9.5Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.75(t，J＝8.3Hz，1H)，4.62(t，J＝11.9Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.40(m，1H)，4.13-4.05(m，4H)，3.87(s，3H)，3.31(s，3H)，2.78(m，1H)，2.60(m，1H)，1.94-1.59(m，9H)，1.48(m，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H)，1.21(m，2H)，1.01(s，9H)，0.36-0.32(m，3H)。
实施例34化合物34的制备
步骤1为N2吹扫的烧瓶加入二酚(1.02g，2.98mmol)、氯化物(471mg，3.27mmol)、Cs2CO3(2.01g，6.23mmol)、和NaI(89mg，0.59mmo l)。然后向这个混合物中加入DMF(24mL)并将非均相的混合物在预热的65℃油浴中加热7小时。通过LC/MS检测反应没有进行。继续加热过夜。第二天，通过LC/MS观察到＜20％的转化。加入另外的0.8当量的NaI并将温度升高到85℃。再次将反应混合物加热过夜。LC/MS显示完全转化。将反应混合物过滤通过疏松的C18填充物。然后减压除去溶剂。将粗的物质聚集在10mL的甲醇中。通过制备性反相HPLC纯化喹啉化合物。这样得到喹啉化合物，为TFA盐。通过将TFA盐溶解于MeOH∶4N HCl/二氧杂环己烷混合物中并蒸发，实现到盐酸盐的转化。将这个操作进行三次，以25％收率得到327mg的喹啉盐酸盐。LC/MS＝408(M++1)。

步骤2为N2吹扫的烧瓶加入喹啉(180mg，0.375mmol)、对溴苯磺酸酯(400mg，0.563mmol)、和Cs2CO3(366mg，1.13mmol)。然后向这个混合物中加入NMP(5.6mL)并将得到的非均相混合物在预热的65℃油浴中加热4.5小时。通过LC/MS测定，反应没有进行。加入另外的Cs2CO3(150mg，0.45mmol)并将反应加热过夜。通过LC/MS和HPLC测定反应完成。将反应冷却到室温并用EtOAc稀释。向其中加入少量的5％LiCl(水溶液)并分液。水层用EtOAc反提取(1x)并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物再溶解于DCM，通过硅胶色谱法分离237mg的甲酯(42％收率)，为黄色固体。LC/MS＝881(M++1)。

步骤3将甲基酯(237mg，0.269mmol)溶解于THF(1.5mL)和MeOH(1mL)的混合物。将LiOH·H2O(30mg，1.07mmol)溶解于dH2O(0.5mL)并将其缓慢地加入到已经被冷却到0℃的酯的THF/MeOH溶液中。在完全加入之后，撤去冰浴。在4小时之后反应完成40％。将反应室温搅拌过夜过夜。将反应冷却到0℃并用2N HCl中和。通过反相HPLC直接从反应混合物分离化合物34。得到218mg(94％收率)的34，为黄色固体。LC/MS＝867(M++1)。
实施例35化合物35的制备
将化合物34(145mg，0.167mmol)溶解于DME(1.5mL)。向这个溶液中加入dH2O(150uL)、pTolSO2NHNH2(187mg，1.0mmol)和NaOAc(150mg，1.84mmol)。然后将反应烧瓶置于预热的95℃油浴中，保持2小时。通过LC/MS测定反应完成。将反应冷却到室温并加入少量的MeOH以使反应为单相的。然后将反应过滤反应并通过反相HPLC从滤液分离35(97mg，63％收率)，为黄色固体。
LC/MS＝868(M++1)。
实施例36化合物36的制备
步骤1将醛(以与实施例28类似的方式制备)(1.17g，1.38mmol)溶解于DCM(15mL)。向这个溶液中加入吗啉(239mgs，2.07mmol)。然后向这个混合物中加入NaHB(OAc)3(380mg，1.79mmol)，随后立即加入AcOH(24μL，0.414mmol)。在10分钟之后通过LC/MS测定反应完成。通过添加半饱和的NaHCO3(水溶液)将反应猝灭。然后将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(3x)和盐水(1x)提取。有机相然后用Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。将残余物再溶解于MeOH并将这个溶液真空浓缩。将这个MeOH溶解和浓缩再重复两次。将粗的物质聚集在最少的DCM中并通过硅胶色谱法纯化，得到甲酯(908mg，70％收率)，为黄色固体。LC/MS＝950(M++1)。

步骤2将甲酯(772mg，0.813mmol)溶解于THF(7mL)和MeOH(5mL)的混合物。将LiOH·H2O(171mg，4.07mmol)溶解于dH2O(3mL)并将其缓慢地加入到已经被冷却到0℃的酯的THF/MeOH溶液。在完全加入之后，撤去冰浴。在3小时之后，反应完成。将反应冷却到0℃并用2N HCl中和。将化合物36提取到EtOAc中。有机物然后用1N HCl、盐水提取，然后用Na2SO4干燥。通过过滤除去固体并减压除去有机物。使用制备性HPLC分离化合物36(701mgs)，为黄色固体。LC/MS＝936(M++1)。
实施例37化合物37的制备
将化合物36(701mg，0.748mmol)溶解于DME(5mL)。向这个溶液中加入dH2O(500uL)、pTolSO2NHNH2(697mg，3.74mmol)和NaOAc(613mg，7.48mmol)。然后将反应烧瓶置于预热的95℃油浴中，保持2小时。通过LC/MS测定反应完成。将反应冷却到室温并加入少量的MeOH以使反应为单相的。然后将反应过滤并通过反相HPLC从滤液分离37(802mg，92％收率)，为黄色固体。LC/MS＝938(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，7.98(d，J＝9.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.42(s，1H)，7.24(d，J＝9.5Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.51(s，6H)，4.38-4.19(m，5H)，3.82-3.45(m，5H)，2.53-2.32(m，3H)，1.84(m，1H)，1.66-1.28(m，5H)，1.18(s，7H)，1.03(d，J＝6.5Hz，6H)，0.89(m，1H)，0.67(s，14H)，0.14-0.04(m，2H)。
实施例38化合物38的制备
步骤1为Ar吹扫的烧瓶加入60％NaH(4.26g，106mmol)和THF(60mL)。缓慢加入醇(5g，26.67mmol)的THF(40mL)溶液。将混合物室温搅拌30分钟，然后加入硫酸二甲酯(5.07mL，53.3mmol)。将反应室温搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭(注意急剧的气体放出)。将混合物搅拌15分钟，然后将有机层与水层分离。水层用EtOAc提取。将有机物合并并减压浓缩。将残余物聚集在EtOAc中并用1/2饱和的NaHCO3(水溶液)洗涤，随后用盐水洗涤。有机物用Na2SO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到粗的甲基醚(8.56g，42.03mmol)，为无色油状物。LC/MS＝202(M++1)。

步骤2为Ar吹扫的烧瓶加入甲基醚(8.56g，42.03mmol)，随后加入DCM(30mL)。缓慢加入含4.0N HCl的二氧杂环己烷(30mL，120mmol)。将反应室温搅拌2小时。通过LC/MS测定反应完成。减压除去溶剂，得到粗的胺(7g，50mmol)，将其直接用于随后的步骤。LC/MS＝102(M++1)。

步骤3为Ar吹扫的烧瓶加入胺(7g，50mmol)、THF(150mL)、CBz-Cl(10.7mL，76mmol)并用冰浴冷却到0℃。缓慢加入Et3N(21.1mL，150mmol)。通过LCMS监控反应。反应在1小时之后完成。减压除去溶剂。将残余物聚集在EtOAc中并用0.5N HCl(水溶液)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂。将残余物溶解于最少量的DCM并通过硅胶色谱法纯化，得到氨基甲酸酯(4.52g，72％总收率)，为白色固体。LC/MS＝236(M++1)。

步骤4为Ar吹扫的烧瓶加入氨基甲酸酯(4.5g，19.1mmol)和EtOH(50mL)。将烧瓶排空并用Ar再次增压。重复这个操作三次。然后为反应烧瓶加入10％Pd/C，并将烧瓶排空。然后为烧瓶再填充H2的气氛。将反应在H2气氛下室温搅拌，通过LC/MS监控反应进展。反应在3小时后完成。使用PTFE过滤器通过真空过滤除去固体。将滤液减压浓缩。残余物与EtOAc 3X 50mL共蒸发，得到粗的胺(2.03g，20.0mmol)，为无色油状物。LC/MS＝102(M++1)。

步骤5将醛(1.00g，1.17mmol)溶解于DCM(15mL)并加入胺(176mgs，1.75mmol)。然后向这个混合物中加入NaHB(OAc)3(322mg，1.52mmol)，随后立即加入AcOH(20μL，0.3mmol)。在10分钟之后通过LC/MS测定反应完成。通过添加1/2饱和NaHCO3(水溶液)将反应猝灭。然后将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(3x)和盐水(1x)提取。有机相然后用Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。将残余物再溶解于MeOH并将这个溶液真空浓缩。将这个MeOH溶解和浓缩再重复两次，分离粗的甲基酯(968mg，88％收率)，为黄色固体。LC/MS＝936(M++1)。

步骤6将酯(968mg，1.03mmol)溶解于THF(10mL)和MeOH(6mL)的混合物。将LiOH(200mg，4.67mmol)溶解于dH2O(3mL)并将其缓慢地加入到已经被冷却到0℃的酯的THF/MeOH溶液。在完全加入之后，撤去冰浴。在3小时之后反应完成。将反应冷却到0℃并用2N HCl中和。将化合物38提取到EtOAc中，然后将其用1N HCl、和盐水提取。有机物然后用Na2SO4干燥。通过过滤除去固体并减压除去挥发性有机物。分离化合物38(900mg)，为黄色固体。LC/MS＝922(M++1)。
实施例39化合物39的制备
将化合物38(900mg，0.977mmol)溶解于DME(5mL)。向这个溶液中加入dH2O(1mL)、pTolSO2NHNH2(920mg，4.93mmol)和NaOAc(850mg，10.36mmol)。然后将反应烧瓶置于预热的95℃油浴中，保持2小时。通过LC/MS测定反应完成。将反应冷却到室温并加入少量的MeOH以使反应为单相的。然后将反应过滤并通过反相HPLC从滤液分离39(686mg，76％收率)，为黄色固体。LC/MS＝924(M++1)。
实施例40化合物40的制备
步骤1将醛(1.00g，1.17mmol)溶解于DCM(15mL)。向这个溶液中加入哌啶(173μL，1.75mmol)。然后向这个混合物中加入NaHB(OAc)3(322mg，1.52mmol)，随后立即加入AcOH(20μL，0.3mmol)。在10分钟之后通过LC/MS测定反应完成。通过添加1/2饱和NaHCO3(水溶液)将反应猝灭。然后将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(3x)和盐水(1x)提取。有机相然后用Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。将残余物再溶解于MeOH并将这个溶液真空浓缩。将这个MeOH溶解和浓缩再重复两次，得到粗的酯(964mg，90％收率)，为黄色固体。LC/MS＝920(M++1)。

步骤2将酯(964mg，1.02mmol)溶解于THF(10mL)和MeOH(6mL)的混合物。将LiOH(200mg，4.67mmol)溶解于dH2O(3mL)并将其缓慢地加入到已经被冷却到0℃的酯的THF/MeOH溶液中。在完全加入之后，撤去冰浴。在3小时之后反应完成。将反应冷却到0℃并用2N HCl中和。将化合物40提取到EtOAc中，然后将其用1N HCl提取，然后用盐水提取。有机物然后用Na2SO4干燥。通过过滤除去固体并减压除去挥发性有机物。分离化合物40(900mg)，为黄色固体。LC/MS＝906(M++1)。
实施例41化合物41的制备
将化合物40(900mg，0.977mmol)溶解于DME(5mL)。向这个溶液中加入dH2O(1mL)、pTolSO2NHNH2(920mg，4.93mmol)和NaOAc(850mg，10.36mmol)。然后将反应烧瓶置于预热的95℃油浴中，保持2小时。通过LC/MS测定反应完成。将反应冷却到室温并加入少量的MeOH以使反应为单相的。然后将反应过滤并通过反相HPLC从滤液分离41(631mg，69％收率)，为黄色固体。LC/MS＝908(M++1)。
实施例42化合物42的制备
步骤1将醛(0.5g，0.584mmol)溶解于DCM(8mL)。向这个溶液中加入胺(181mg，0.887mmol)。然后向这个混合物中加入NaHB(OAc)3(161mg，0.76mmol)，随后立即加入AcOH(10μL，0.15mmo )。在10分钟之后通过LC/MS测定反应完成。通过添加1/2饱和NaHCO3(水溶液)将反应猝灭。然后将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3(水溶液)(3x)和盐水(1x)提取。有机相然后用Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。将残余物再溶解于MeOH并将这个溶液真空浓缩。将这个MeOH溶解和浓缩再重复两次，得到粗的酯(503mg，95％收率)，为黄色固体。LC/MS＝1003(M++1)。

步骤2将酯(503mg，0.501mmol)溶解于THF(5mL)和MeOH(3mL)的混合物。将LiOH(100mg，2.34mmol)溶解于dH2O(1.5mL)并将其缓慢地加入到已经被冷却到0℃的酯的THF/MeOH溶液中。在完全加入之后，撤去冰浴。在3小时之后反应完成。将反应冷却到0℃并用2N HCl中和。将化合物42提取到EtOAc中，然后将其用1N HCl提取，然后用盐水提取。有机物然后用Na2SO4干燥。通过过滤除去固体并减压除去挥发性有机物。分离化合物42(450mg)，为黄色固体。LC/MS＝989(M++1)。
实施例43化合物43的制备
将化合物42(450mg，0.501mmol)溶解于DME(3mL)。向这个溶液中加入dH2O(0.5mL)、pTolSO2NHNH2(425mg，2.46mmol)和NaOAc(425mg，5.17mmol)。然后将反应烧瓶置于预热的95℃油浴中，保持2小时。通过LC/MS测定反应完成。将反应冷却到室温并加入少量的MeOH以使反应为单相的。然后将反应过滤并通过反相HPLC从滤液分离43(334mg，67％收率)，为黄色固体。LC/MS＝991(M++1)。
实施例44化合物44的制备
步骤1在N2下将2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-喹啉-4，7-二酚(2g，6.6mmol)溶解于DMF(20mL)。随后在0℃加入NaH(60％)(0.56g，14.2mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟然后加入溴-乙腈。使混合物回温到室温，并将其室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl洗涤，同时保持pH＝4。期望的产物析出。在过滤之后，得到相当纯的黄色固体。将这个物质直接用于随后的步骤。LC/MS＝341.33(M++1)。

步骤2向上述得到的喹啉(1.32g，粗)和对溴苯磺酸酯三肽(2.9g，4.3mmol)在NMP(10mL)中的混合物加入碳酸铯(2.5g，7.7mmol)。将混合物在65℃搅拌5小时。将反应冷却到室温，然后向混合物加入EtOAc(600mL)和3％LiCl水溶液。分离有机层并用3％LiCl水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗的物质通过硅胶色谱法纯化，得到期望的产物，为黄色固体(1.18g，1.49mmol)。LC/MS＝790.38(M++1)。

步骤3在室温向Boc三肽(1.18g，1.5mmol)的DCM(10mL)溶液加入含4N HCl的二氧杂环己烷(30mmol，7.5mL)。将混合物室温搅拌2小时。LC/MS显示形成了两种产物，其中一种是期望的脱Boc中间体，另一种是C-7位腈水解为酸的脱Boc中间体。减压除去反应溶剂，得到粗的物质。向含粗物质的DCM加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)并将混合物室温搅拌1小时。一次性加入中间体I(0.54g，2.25mmol)，并将得到的反应混合物室温搅拌另外的30分钟。LC/MS显示形成了1∶1比例的两种产物，一个峰为期望的产物，另一个峰为相应的C-7酸化合物。将有机相分配并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。得到粗的物质，为黄色固体，将其直接用于随后的步骤。LC/MS＝814.42(M++1)。
步骤4向含上述粗物质的二氧杂环己烷加入LiOH(0.19g，4.5mmol)水溶液。将反应室温搅拌过夜。LC/MS显示形成了两种主要的化合物。真空除去反应溶剂并将粗的物质通过制备性HPLC纯化。得到化合物44(0.153g，0.183mmol)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(d，1H)，8.18(s，1H)，7.73(m，2H)，7.41(d，1H)，5.92-5.77(m，2H)，5.28(d，1H)，5.11(d，1H)，4.96(s，2H)，4.73-4.55(m，3H)，4.19-4.06(m，3H)，2.78(m，1H)，2.58(m，1H)，2.21(m，1H)，1.96(m，2H)，1.74-1.63(m，3H)，1.46(m，3H)，1.33(m，6H)，1.22(m，2H)，1.04(s，9H)，0.49-0.37(m，2H)。LC/MS＝819.44(M++1)。
实施例45化合物45的制备
步骤1向喹啉(0.2g，0.53mmol)和对溴苯磺酸酯三肽(0.412g，0.59mmol)在NMP(4mL)中的混合物加入碳酸铯(0.345g，1.1mmol)。将混合物在65℃搅拌7小时。将反应冷却到室温，用EtOAc稀释并用3％LiCl水溶液、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗的物质通过硅胶色谱法纯化，得到期望的产物，为黄色固体(0.26g，0.31mmol，59％)。LC/MS＝848.44(M++1)。
步骤2在N2下将酯(0.26g，0.31mmol)和NaI(0.70g，0.45mmol)在吡啶(7mL)中的混合物在110℃加热过夜。通过LC-MS监控反应。LC-MS显示有95％的转化。减压除去溶剂。粗的物质通过制备性HPLC纯化，得到45(0.085g，0.1mmol，34％)，为黄色固体。LC/MS＝834.41(M++1)。
实施例46化合物46的制备
步骤1在室温向酰胺化合物(1.2g，3.41mmol)在甲苯(28mL)中的悬浮液加入NaH(60％)(0.20g，5.12mmol)。将混合物加热到回流并搅拌2.5小时。LC-MS显示反应完成。将反应冷却到0℃，加入含AcOH(0.90mL，5.80mmol)的3mL H2O并将混合物在0℃搅拌45分钟。在搅拌过程中，有大量黄色固体析出。在过滤之后，滤饼用H2O、Et2O洗涤并高真空干燥。这个粗的黄色固体(1.00g，3.00mol，88％)直接用于随后的步骤。LC/MS＝334.34(M++1)。
步骤2向上述得到的粗产物溶解在DCM(50mL)中的悬浮液加入BBr3(1N，在DCM中)(13.4mL，13.4mmol)。将混合物加热到回流并搅拌4小时。将反应冷却到室温并倾倒在冰中。使用4N NaOH以调节pH到14。水相用DCM提取两次，并用2N HCl调节pH到约4。有黄色固体析出，通过过滤将其分离。滤饼用H2O、Et2O洗涤并高真空干燥。得到黄色固体(0.41g，1.28mmol，42％)，将其直接用于随后的步骤。LC/MS＝320.33(M++1)。
步骤3在室温向二酚(0.41g，1.28mmol)和1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.18g，1.28mmol)在DMF(3mL)中的混合物一次性加入NaH(60％)(0.062g，2.58mmol)。将反应在N2下搅拌过夜。粗的物质通过制备性HPLC纯化，得到期望的产物，为标题化合物(0.202g，0.53mmol，41％)，为黄色固体。LC/MS＝378.34(M++1)。

步骤4将喹啉(0.2g，0.53mmol)、Cs2CO3(0.35g，1.05mmol)和中间体III(0.415g，0.58mmol)在NMP(4mL)的混合物加热到65℃(为65或76？参见图)并搅拌6小时。加入10mL的EtOAc以稀释反应，并将混合物用H2O、5％LiCl、和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥并浓缩之后，粗的物质通过硅胶色谱法纯化，得到甲酯，为泡沫状物(0.19g，0.22mmol，42％)。LC/MS＝854.08(M++1)。

步骤5向甲酯(0.19g，0.22mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液加入LiOH(0.18g，4.2mmol)水溶液。将混合物室温搅拌过夜。粗的物质通过制备性HPLC纯化，得到46，为黄色固体化合物(0.11g，0.13mmol，60％)。1H NMR(300MHz，CD3O D)δ8.64(s，1H)，8.26(d，1H)，7.69(s，1H)，7.64(d，1H)，5.69(s，1H)，4.72(dd，1H)，4.60-4.43(m，3H)，4.14-4.01(m，3H)，3.87(s，2H)，3.47(s，2H)，2.74(m，1H)，2.63(m，1H)，1.97-1.80(m，2H)，1.67(m，3H)，1.51(m，1H)，1.49-1.34(m，7H)，1.22(m，2H)，1.02(s，9H)，0.34(m，2H)。LC/MS＝841.56(M++1)。
实施例47化合物47的制备
步骤1将酸起始原料(2.87g，19.5mmol)和1-[2-氨基-3-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(4.72g，19.5mmol)溶解于吡啶(180mL)。将得到的溶液冷却到-30℃，然后向溶液中滴加POCl3。在加入之后，使反应在30分钟内回温到-10℃并在-10℃搅拌4小时。在0℃加入20mL的H2O以猝灭反应并将得到的混合物在0℃搅拌5分钟。减压除去溶剂。向残余物加入EtOAc，并将得到的溶液用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥并浓缩之后，粗的物质通过硅胶色谱法纯化，得到期望的产物(4.2g，11.3mmol，58％)。LC/MS＝373.01(M++1)。
步骤2将酰胺(2.0g，5.4mmol)和异丙基胺(3.2g，54mmol)在丙烷-2-醇(20mL)中的混合物在密封管中加热到70℃。在加热3.5小时之后，将反应冷却到室温并减压除去溶剂。将残余物溶解于THF(15mL)并向这个溶液中加入0.3N HCl(40mL)。将这个混合物室温搅拌24小时。将混合物分配并将有机相减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到胺(0.84g，2.13mmol，40％)。LC/MS＝396.21(M++1)。
步骤3在室温向胺(1.38g，3.49mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液加入NaH(60％)(0.20g，5.12mmol)。将混合物加热到回流2.5小时。LC-MS显示反应完成。将反应冷却到0℃并向反应中添加含AcOH(0.90mL，5.80mmol)的3mL的H2O，将混合物在0℃搅拌45分钟。在搅拌过程中，喹啉产物析出。在过滤之后，滤饼用H2O、Et2O洗涤并高真空干燥。得到具有相当纯度的粗的黄色固体(1.18g，3.13mol，90％)，将其直接用于随后的步骤。LC/MS＝378.34(M++1)。

步骤4将喹啉(0.77g，2.03mmol)，Cs2CO3(1.3g，4mmol)和三肽甲基酯(1.6g，2.2mmol)在NMP(10mL)中的混合物加热到65℃并搅拌6小时。加入25mL的EtOAc以稀释反应，混合物用H2O、5％LiCl、和盐水洗涤。在有机物用Na2SO4干燥并浓缩之后，粗的物质通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为固体(1.2g，1.4mmol，69％)。LC/MS＝851.84(M++1)。

步骤5向甲基酯(0.5g，0.58mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液加入LiOH(0.24g，5.8mmol)水溶液(多少水？)。将混合物室温搅拌过夜。粗的物质通过制备性HPLC纯化，得到化合物47，为黄色固体(0.33g，0.4mmol，69％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.26(d，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，1H)，5.89(m，1H)，5.67(bs，1H)，5.29(dd，1H)，5.11(m，1H)，4.72(m，1H)，4.54-4.49(m，4H)，4.15(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.87(m，2H)，3.47(s，3H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.21(m，2H)，1.94(m，1H)，1.85(m，1H)，1.72-1.61(m，3H)，1.40-1.10(m，9H)，1.02(s，9H)，0.49-0.34(m，2H)。LC/MS＝837.94(M++1)。
实施例48化合物48的制备
步骤1在室温将2，4-二氯-喹啉-7-酚(2.23g，10.4mmol)和异丙基-(1H-吡唑-3-基)-胺(1.44g，11.5mmol)溶解于NMP(30mL)。将得到的混合物加热到115℃并搅拌12小时。反应用EtOAc稀释并用5％LiCl、和盐水洗涤。在将有机级分用Na2SO4干燥并浓缩之后，粗的物质通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(1.6g，5.28mmol，51％)。LC/MS ＝303.30(M++1)。
步骤2将喹啉(0.81g，2.67mmol)和(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(0.42g，2.94mmol)溶解于DMF(10mL)。随后向其中加入Cs2CO3(1.74g，5.34mmol)。将反应加热到65℃并搅拌17小时。反应用EtOAc稀释并用5％LiCl、和盐水洗涤。在将有机级分用Na2SO4干燥并浓缩之后，粗的物质通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.5g，1.34mmol，50％)。LC/MS＝374.24(M++1)。

步骤3将三肽酸(0.51g，1.06mmol)溶解于DMSO(10mL)。向这个溶液中加入KOtBu(0.6g，5.3mmol)。将混合物室温搅拌1.5小时。向反应中一次性加入氯喹啉(0.44g，1.17mmol)，并将得到的反应室温搅拌过夜。将0.5mL AcOH加入到反应中并将反应混合物通过制备性HPLC纯化，得到化合物48(0.309g，0.37mmol，36％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)1H NMR(300MHz，CD3O D)δ8.64(s，1H)，8.16(d，1H)，7.68(s，1H)，7.34(d，1H)，7.28(d，1H)，6.28(m，1H)，5.62(b s，1H)，4.64(dd，2H)，4.55(m，2H)，4.19(s，1H)，4.15-3.97(m，2H)，3.69(m，2H)，3.30(s，2H)，3.02(s，6H)，2.90-2.53(m，3H)，2.02-1.80(m，3H)，1.71-1.98(m，3H)，1.51-1.34(m，3H)，1.29(d，6H)，1.23-1.06(m，3H)，1.02(s，9H)，0.49-0.34(m，2H)。LC/MS＝817.71(M++1)。
实施例49化合物49的制备
步骤1将α-氯丙酮(10.4g，112.8mmol)和氨基-硫代-乙酸乙酯(5.0g，37.6mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在80℃搅拌6小时。在浓缩之后，残余物通过硅胶色谱法纯化，得到酯(3.2g，50％)，为白色固体。将乙酯产物(1.5g，8.8mmol)溶解于THF/MeOH/水(10mL/10mL/10mL)混合物中。加入过量的氢氧化锂(3.0g)并将反应混合物室温搅拌1小时。向反应混合物加入乙酸乙酯(100mL)。通过向混合物缓慢加入1N HCl调节pH到4。在分液之后，有机层用MgSO4干燥。在浓缩之后，得到期望的产物(0.8g，64％)，为白色固体。LC/MS＝143.7(M++1)。

步骤2在-40℃向酸(0.36g，2.47mmol)和苯胺(0.40g，1.65mmol)在吡啶(15mL)中的混合物缓慢加入POCl3(0.38g，2.47mmol)。然后将混合物在0℃搅拌4小时。在反应完成之后，向混合物滴加H2O(5mL)。然后将混合物在0℃搅拌另外的15分钟。将混合物真空浓缩。残余物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到酰胺(0.45g，74％)，为固体。将酰胺(0.45g，1.22mmol)悬浮在t-BuOH(10mL)中。向剧烈搅拌的混合物中加入t-BuOK(0.29g，2.57mmol)。将混合物加热到75℃，保持4小时。将混合物冷却到室温。缓慢加入4N HCl/二氧杂环己烷(1mL)以酸化混合物。在浓缩之后，将粗物质倾倒在1NKH2PO4/H2O(50mL)中。通过过滤分离所形成的固体并用水洗涤。在高真空干燥过夜之后，得到喹啉(0.4g，93％)，为固体。LC/MS＝350.8(M++1)。

步骤3向三肽(0.20g，0.28mmol)和喹啉(0.10g，0.28mmol)在NMP(5mL)中的混合物加入碳酸铯(0.18g，0.56mmol)。将混合物在85℃搅拌6小时。将反应冷却到室温，并向混合物加入EtOAc(50mL)和3％LiCl(50mL)水溶液。有机层用3％LiCl水溶液(1x50mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的甲酯产物，为黄色固体(0.15g，65％)。
步骤4将甲酯(0.15g，0.18mmol)溶解于THF(2mL)，加入LiOH(0.05g，1.8mmol)的H2O(2mL)溶液，随后加入MeOH(2mL)。将混合物保持室温搅拌3小时。在反应完成之后，在0℃加入含4N HCl的H2O以调节pH到4。混合物用EtOAc提取(2x20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到化合物49，为黄色固体(0.14g，95％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝9.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.44(d，J＝9.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，5.82(dd，1H)，5.53(brs，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.58(m，1H)，4.39(m，2H)，4.22(s，1H)，4.10(m，2H)，3.86(m，2H)，3.49(m，4H)，2.83(m，3H)，2.57(m，3H)，2.39(m，1H)，2.18(m，1H)，2.07(m，1H)，1.84(m，1H)，1.68(m，2H)，1.44(m，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)，1.04(s，9H)，0.48(m，1H)，0.30(m，1H)。LC/MS＝810.4(M++1)。
实施例50化合物50的制备
化合物50根据与用于制备化合物49的相似的方法得到。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.42(d，J＝9.3Hz，1H)，7.34(s，1H)，5.51(brs，1H)，4.65-4.52(m，2H)，4.38(m，2H)，4.22(s，1H)，4.10(m，1H)，3.85(m，2H)，3.49(s，3H)，2.74(m，1H)，2.56(s，3H)，2.20(m，1H)，2.08(m，1H)，1.85(m，1H)，1.68(m，3H)，1.50-1.21(m，7H)，1.02(m，12H)，0.48(m，1H)，0.30(m，1H)。LC/MS＝812.6(M++1)。
实施例51化合物51的制备
步骤1向三肽(1.30g，1.92mmol)和喹啉(0.55g，1.53mmol)在NMP(15mL)中的混合物加入碳酸铯(0.94g，2.88mmol)。将混合物在85℃搅拌6小时。将反应冷却到室温，向混合物加入EtOAc(50mL)和3％LiCl(50mL)水溶液。有机层用3％LiCl水溶液(1x50mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到期望的甲酯产物，为黄色固体(0.85g，65％)。
在室温将上述产物的二氯甲烷溶液(10mL)用含4N HCl的二氧杂环己烷(20mL)处理2小时并浓缩到干燥，得到胺化合物，为盐酸盐。LC/MS＝708.9(M++1)。

步骤2将中间体I(0.36g，1.5mmol)的二氯甲烷溶液分四个部分加入到胺(0.71g，1.0mmol)在二氯甲烷(40mL)和5％碳酸氢钠水溶液(40mL)中的双相溶液中。继续这些添加直到起始原料完全消耗掉。取得二氯甲烷层并浓缩。将甲酯产物溶解于THF/MeOH/水(5mL/5mL/5mL)的混合物。加入过量的氢氧化锂(240mg)并将反应室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯(40mL)并通过向混合物中缓慢添加1N HCl调节pH到4。在分液之后，将有机层浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，使用水/乙腈(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到化合物51(750mg，91％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.76(s，1H)，8.25(d，J＝9.6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.75(m，2H)，7.36(d，J＝9.3Hz，1H)，5.91-5.82(m，1H)，5.77(br s，1H)，5.31(d，J＝15.9Hz，1H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.62(m，1H)，4.52(m，1H)，4.36(m，2H)，4.25-4.05(m，3H)，3.87(m，2H)，3.46(s，3H)，2.82(m，1H)，2.61(m，1H)，2.22(m，2H)，1.99-1.62(m，5H)，1.35(d，J＝6.3Hz，6H)，1.49-1.21(m，4H)，1.02(m，9H)，0.48(m，1H)，0.34(m，1H)。LC/MS＝819.5(M++1)。
实施例52化合物52的制备
向51(0.60g，0.73mmol)和乙酸钠(0.83g，10.2mmol)在DME/H2O(9mL/1mL)中的混合物加入对甲苯磺酰肼(0.96g，5.1mmol)。所述混合物在95℃搅拌3小时。将反应冷却到室温，并向混合物加入EtOAc(50ml)。有机层用0.05N盐酸(1x50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，使用水/乙腈(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到化合物52(450mg，75％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76(m，2H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，5.77(brs，1H)，4.74(t，1H)，4.62(d，1H)，4.52(t，1H)，4.37(m，2H)，4.18-4.04(m，3H)，3.86(m，2H)，3.46(s，3H)，2.76(m，1H)，2.58(m，1H)，2.20(q，1H)，1.97-1.85(m，2H)，1.70-1.65(m，3H)，1.54(m，1H)，1.46-1.41(m，2H)，1.35(m，6H)，1.22(m，2H)，1.02(m，12H)，0.48(m，1H)，0.30(m，1H)。LC/MS＝821.6(M++1)。
实施例53化合物53的制备
步骤1在-40℃向苯胺(1.21g，6.06mmol)和酸(0.84g，6.09mmol)在吡啶(55mL)中的混合物缓慢加入POCl3(1.02g，6.68mmol)。然后将混合物在0℃搅拌4小时。在反应完成之后，向混合物滴加H2O(5mL)。然后将混合物在0℃搅拌另外的15分钟。混合物真空浓缩。残余物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到酰胺(1.77g，92％)，为固体。将酰胺(1.70g，5.3mmol)悬浮在t-BuOH(40mL)中。向剧烈搅拌的混合物加入t-BuOK(1.30g，11.2mmol)。将混合物加热到75℃，保持5小时。将混合物冷却到室温。缓慢加入4N HCl/二氧杂环己烷(5mL)以酸化混合物。在浓缩之后，将粗物质倾倒在1N KH2PO4/H2O(100mL)中。通过过滤分离所形成的固体并用水洗涤。在高真空干燥过夜之后，得到喹啉(1.5g，94％)，为固体。LC/MS＝302.4(M++1)。

步骤2化合物53通过与用于制备化合物50的相似操作得到，不同之处在于，使用上述得到的喹啉。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.43(brs，1H)，9.59(s，1H)，8.69(s，1H)，8.57(m，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，5.68(m，1H)，5.60(brs，1H)，5.21(d，J＝18.0Hz，1H)，5.07(d，J＝9.9Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.45(m，1H)，4.32(m，1H)，4.04(m，4H)，2.66(s，3H)，2.28(m，2H)，2.03-1.80(m，4H)，1.35-1.19(m，4H)，0.95(s，9H)，0.44(m，1H)，0.33(m，1H)。LC/MS＝761.5(M++1)。
实施例54化合物54的制备
化合物54通过与用于制备化合物50的相似操作得到。化合物52。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.59(s，1H)，8.69(s，1H)，8.41(m，1H)，8.14(d，J＝9.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，5.60(brs，1H)，4.68(m，1H)，4.45(m，1H)，4.29(m，1H)，4.04(m，5H)，2.67(m，4H)，2.28(m，2H)，2.03-1.80(m，4H)，1.58-1.42(m，4H)，0.94(m，12H)，0.44(m，1H)，0.35(m，1H)。LC/MS＝763.3(M++1)。
实施例55化合物55的制备
化合物55通过与用于制备化合物50的相似操作得到，不同之处在于，使用所示的P2喹啉。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.01(s，1H)，8.76(s，1H)，8.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.70(d，J＝9.9Hz ，1H)，5.89(m，1H)，5.83(brs，1H)，5.31(d，J＝15.3Hz，1H)，5.13(d，J＝9.6Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.65(m，1H)，4.41(m，1H)，4.19-4.07(m，5H)，3.56(m，1H)，2.82(m，1H)，2.63(m，1H)，2.22(m，1H)，1.91(m，1H)，1.75-1.63(m，2H)，1.56(d，J＝7.2Hz，6H)，1.49-1.20(m，5H)，0.98(s，9H)，0.48(q，1H)，0.34(m，1H)。LC/MS＝794.5(M++1)。
实施例56化合物56的制备
化合物56通过与用于制备化合物52的相似操作得到，不同之处在于，使用55作为反应试剂。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.92(s，1H)，8.65(s，1H)，8.30(d，J＝9.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H)，5.77(brs，1H)，4.75(m，1H)，4.62(m，1H)，4.45(m，1H)，4.16(m，5H)，3.55(m，1H)，2.79(m，1H)，2.61(m，1H)，2.20(m，1H)，1.97(m，1H)，1.89(m，1H)，1.80(m，3H)，1.56(d，J＝6.9Hz，6H)，1.59-1.22(m，6H)，1.05(m，12H)，0.48(q，1H)，0.30(m，1H)。LC/MS＝796.4(M++1)。
实施例57化合物57的制备
化合物57通过与用于制备化合物52的相似操作得到。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(m，1H)，7.83(s，1H)，7.65(d，J＝9.6Hz，1H)，5.77(brs，1H)，4.77(m，1H)，4.62(m，1H)，4.42(m，1H)，4.17(s，3H)，4.17-4.05(m，3H)，2.79(m，1H)，2.61(m，1H)，2.20(m，1H)，1.98(m，1H)，1.79(m，1H)，1.70-1.49(m，4H)，1.45-1.21(m，5H)，1.38(d，J＝6.6Hz，6H)，1.05(m，12H)，0.48(m，1H)，0.30(m，1H)。LC/MS＝811.4(M++1)。
实施例58化合物58的制备
将碳酸酯(0.08g，0.29mmol)的二氯甲烷溶液分四个部分加入到胺(0.15g，0.19mmol)在二氯甲烷(10mL)和5％碳酸氢钠水溶液(10mL)中的双相溶液中，直到起始原料胺完全消耗掉。取得二氯甲烷层并浓缩。将甲基酯产物溶解于THF/MeOH/水的混合物(2mL/2mL/2mL)。加入过量的氢氧化锂(46mg)并将反应室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯(40mL)并通过向混合物缓慢加入1N HCl/H2O调节pH到4。在分液之后，将有机层浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，使用水/乙腈(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到化合物58(140mg，88％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(m，1H)，8.32(m，2H)，7.82(s，1H)，7.63(d，J ＝9.3Hz，1H)，5.76(br s，1H)，4.77(m，1H)，4.66(m，1H)，4.28-4.03(m，8H)，2.84(m，1H)，2.65(m，1H)，2.08(m，2H)，1.86-1.63(m，6H)，1.79(m，1H)，1.70-1.49(m，3H)，1.55-1.36(m，2H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)，1.28(m，2H)1.04(m，12H)，LC/MS＝841.4(M++1)。
实施例59化合物59的制备
向醇(0.40g，1.1mmol)的DMSO(5mL)溶液缓慢加入叔丁醇钾(0.38g，3.3mmol)。随后向其中加入氯-喹啉(0.32g，1.2mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。向混合物加入乙酸乙酯(50mL)并通过加入1N HCl调节pH到2。在分液之后，有机层用Na2SO4干燥。在浓缩之后，钾粗产物高真空干燥过夜并直接用于随后的步骤。
在0℃向酸(0.60g，粗，1.1mmol)，(1R，2S)-1-氨基-2-乙基-环丙烷甲酸甲酯盐酸盐(0.22g，1.2mmol)和NMM(0.56g，5.5mmol)的溶液加入HATU(0.63g，1.65mmol)。将反应搅拌30分钟。在搅拌下向混合物加入乙酸乙酯(50mL)和3％LiCl水溶液(50mL)。取得有机层并用3％LiCl水溶液(50mL)洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到偶联的三肽产物(0.28g，37％)，为白色固体。LC/MS＝692.8(M++1)。

化合物59通过与上述那些相似的操作得到。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.81(s，1H)，8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.49(s，1H)，7.35(m，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.53(brs，1H)，4.65(m，2H)，4.55(d，J＝12.3Hz，1H)，4.22-4.16(m，3H)，3.95(s，3H)，2.75(m，1H)，2.56(m，1H)，2.20(m，1H)，2.10-1.85(m，3H)，1.71-1.64(m，3H)，1.52-1.38(m，3H)，1.29-1.20(m，2H)，1.02(m，12H)，0.48(m，1H)，0.36(m，1H)。LC/MS＝703.4(M++1)。
实施例60化合物60的制备
步骤1将苯胺(38.3g，206mmol)和1-氯甲基-4-甲氧基-苯(29.4mL，216mmol)溶解于无水DMF(412mL)中并用Cs2CO3(77.2g，326mmol)处理然后在50℃搅拌90分钟。将反应混合物浓缩，然后在H2O和EtOAc之间分配，以得到均匀的溶液。然后将EtOAc蒸发。将析出的固体过滤，然后用H2O、MeOH、30％DCM/己烷、和50％EtOAc/己烷洗涤。将固体高真空干燥，得到PMB保护的产物(52.2g，83％)LC/MS＝306(M++1)。
步骤2将苯胺(52.2g，171mmol)和酸(29.0g，196mmol)溶解于无水吡啶(853mL)并在-8℃用POCl3(18.8mL，205mmol)处理。在搅拌60分钟之后，将反应混合物浓缩并用EtOAc和1N HCl分配，然后用EtOAc和DCM提取。在除去溶剂之后，粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化(30-80％EtOAc/己烷)，得到酰胺(44.6g，60％)，m/z436(M+H)。
步骤3将含酰胺(9.04g，20.8mmol)和异丙基胺(17.7mL，208mmol)的THF(177mL)在65℃搅拌4小时。将混合物浓缩并在EtOAc和1N HCl之间分配，然后用Et OAc和DCM提取。在除去溶剂之后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(50-80％EtOAc/己烷)，得到胺(6.06g，64％)。LC/MS＝457.8(M++1)。
步骤4将胺(18.4g，40.3mmol)悬浮在甲苯(300mL)中，然后加入NaH(2.42g，60.4mmol)。将混合物在125℃搅拌80分钟。在冷却到室温之后，加入含AcOH(3.76mL，66.4mmol)的H2O(300mL)。将形成的固体过滤并用H2O和甲苯洗涤，然后高真空干燥过夜，得到喹啉(15.0g，84％)。LC/MS＝440(M++1)。

步骤5将含喹啉(1.00g，2.27mmol)，三肽对溴苯磺酸酯(1.78g，2.50mmol)和Cs2CO3(1.85g，5.68mmol)的NMP在65℃搅拌3.5小时。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配，然后用EtOAc提取。在将挥发性有机物蒸发之后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(50-100％EtOAc/己烷)，得到酯(1.64g，79％)。LC/MS＝914(M++1)。
步骤6向含酯(6.29g，6.89mmol)的DCM(100mL)加入TFA(10mL)。在室温搅拌100分钟之后，加入100mL的甲苯，然后将混合物浓缩。将粗物质在饱和NaHCO3和DCM之间分配，然后用DCM提取。在将挥发性有机物除去之后，粗产物通过硅胶色谱法纯化(65-100％EtOAc/己烷)，得到酚(4.50g，82％)。LC/MS＝793.7(M++1)。

步骤7将酚(520mg，0.655mmol)和溴化物(231mg，0.787mmol)溶解于无水DMF(5mL)并用Cs2CO3(534mg，1.64mmol)处理。然后将反应在50℃搅拌45分钟。将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，并用EtOAc提取。提取液用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在将挥发性有机物除去之后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(80-100％EtOAc/己烷)，得到酯(600mg，91％)。LC/MS＝1005.7(M++1)。

步骤8将酯(600mg，0.597mmol)溶解于无水DCM(6mL)，然后用4N HCl/二氧杂环己烷(3mL，12.0mmol)处理。在室温搅拌2小时之后，加入甲苯(6mL)，并将反应浓缩。将得到的固体在高真空干燥30分钟之后溶解于THF(5.37mL)。向混合物加入MeOH(1.79mL)和2N LiOH(3.58mL)。在40℃搅拌65分钟之后，将反应混合物冷却到室温。反应混合物用2N HCl(3.8mL)中和并浓缩。粗的物质通过制备性HPLC纯化，得到化合物60(301mg，50％)1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.63(s，1H)，8.47(s，1H)，8.16(d，1H)，7.53(s，1H)，7.48(d，1H)，5.80-5.71(m，1H)，5.56(bs，1H)，5.18(d，1H)，5.10(d，1H)，4.61(t，1H)，4.49-4.41(m，3H)，4.06-3.89(m，3H)，3.29-3.18(m，8H)，3.14(t，2H)，3.07(t，2H)，2.67-2.62(m，1H)，2.54-2.51(m，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.76-1.71(m，1H)，1.63-1.53(m，2H)，1.38-1.31(m，2H)，1.27-1.24(d，6H)，1.13-1.08(m，2H)，0.93(s，9H)，0.29-0.23(m，2H)；LC/MS＝891(M++1)。
实施例61化合物61的制备
步骤1向N2吹扫的烧瓶加入酚(604mg，0.761mmol)、氯化物(170mg，0.913mmol)、Cs2CO3(620mg，1.90mmol)、和NaI(60mg，0.45mmol)。然后向这个混合物中加入DMF(7mL)并将非均相的混合物在预热的65℃油浴中加热。在30分钟之后，通过LC/MS测定反应完成＜40％。在6小时之后，反应完成。反应混合物用EtOAc稀释并用3X100mL 5％LiCl、100mL1/2饱和的NaHCO3(水溶液)、和盐水洗涤。有机物用Na2SO4干燥，通过过滤除去固体并将滤液浓缩。粗的甲酯直接用于随后的步骤。LC/MS＝907(M++1)。

步骤2将酯(620mg，0.69mmol)溶解于THF(6mL)和MeOH(2mL)的混合物。将LiOH·H2O(143mg，3.41mmol)溶解于dH2O(2mL)并将其缓慢地加入到已经被冷却到0℃的酯的THF/MeOH溶液中。在完全加入之后，撤去冰浴。在3小时后，反应完成。将反应冷却到0℃并用2N HCl中和。通过反相HPLC直接从反应混合物分离化合物61，得到472mg(78％收率)，为灰白色固体。
LC/MS＝892(M++1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，5.53(dd，J＝9.0，15.8Hz，1H)，5.20(s，1H)，4.93(d，J＝17.4Hz，1H)，4.74(d，J＝10.2Hz，1H)，4.33(m，4H)，4.11(d，J＝12.7Hz，1H)，3.84-3.22(m，12H)，2.93(brs，8H)，2.29(q，J＝4.5Hz，1H)，1.87(m，1H)，1.66(m，1H)，1.55(m，1H)，1.35(m，1H)，1.14(m，1H)，0.97(d，J＝6.45Hz，6H)，0.87(m，1H)，0.67(s，9H)，0.13-0.01(m，2H)。
实施例62化合物62的制备
步骤1向酚(1.10g，4.64mmol)的DMF(21mL)溶液加入溴化物(1.40g，4.77mmol，1.2equiv.)和碳酸铯(3.80g，11.6mmol，2.5equiv.)。将得到的混合物置于预热的浴液(50℃，外部温度，油浴)中，并剧烈搅拌55分钟。在冷却到室温时，反应混合物用EtOAc稀释并用水(1x)洗涤。水层用EtOAc(1x)反提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(50％-75％EtOAc/己烷)，得到喹啉(1.71g，50％)；LC/MS实测值515.28(M++H，C26H36ClN6O3计算值515.25)。

步骤2向三肽酸(303mg，0.634mmol)的DMSO(3.3mL)溶液加入叔丁醇钾(365mg，3.17mmol，5equiv.)。将得到的浆状物室温搅拌2小时。向反应混合物滴加喹啉(359mg，0.697mmol，1.1equiv.)的DMSO(3mL)溶液。将得到的浆状物室温搅拌16.5小时。反应用乙酸(0.3mL)猝灭并通过反相HPLC纯化(30-90％MeCN/H2O-1％TFA)，得到酸(100mg，16％)；LC/MS实测值958.27(M++H，C50H72N9O10计算值958.54)。

步骤3向酸(100mg，0.104mmol)的CH2Cl2(0.2mL)溶液加入含4N HCl的二氧杂环己烷溶液(1.0mL)。将得到的混合物室温搅拌1.25小时，浓缩并通过反相HPLC纯化(30至90％MeCN/H2O-1％TFA)，得到化合物62(10mg，11％)1H NMR(d3-MeOD，400MHz)δ(s，1H)，7.98(d，1H)，7.43(s，1H)，7.21(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.10(d，1H)，5.49(s，1H)，4.52-4.56(m，2H)，4.41(d，1H)，4.23(t，2H)，4.10(s，1H)，3.97(m，2H)，3.85(t，1H)，3.18(q，4H)，2.93(t，2H)，2.85(m，4H)，2.61(m，1H)，2.46(m，1H)，2.03(m，1H)，1.89(m，1H)，1.80(m，2H)，1.55(t，4H)，1.41(m，2H)，1.35(d，2H)，1.19(d，8H)，0.92(s，9H)；LCMS实测值858.30(M++H，C45H64N9O8计算值858.49)。
实施例63化合物63的制备
将89.5mg(0.115mmol)酸和15.5mg(0.116mmol)的N-氯琥珀酰亚胺在2mL的DMF中的溶液在0℃搅拌20小时并向反应加入另外的5mg的N-氯琥珀酰亚胺。将得到的溶液在0℃搅拌42小时。在将溶液过滤之后，产物通过重复性制备性HPLC纯化并将经过纯化的产物冻干，得到78.4mg的化合物63。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.30(d，1H，J＝9.0Hz)，7.87(s，1H)，7.74(s，1H)，7.38(d，1H，J ＝9.0Hz)，5.76(s，1H)，4.62-4.74(m，2H)，4.55(app tt，1H，J＝6.8Hz)，4.13-4.24(m，2H)，4.05-4.13(m，1H)，4.06(s，3H)，2.75-2.85(m，1H)，2.55-2.67(m，1H)，1.82-2.05(m，2H)，1.60-1.72(m，3H)，1.37-1.58(m，3H)，1.32(d，6H，J＝6.6Hz)，1.14-1.27(m，3H)，0.95-1.06(m，12H)，0.35-0.44(m，2H)；LC/MS＝811(M++1)。
实施例64化合物64的制备
步骤1将1.0g(1.41mmol)的三肽、448.9mg(1.34mmol)喹啉、和920mg(2.82mmol)碳酸铯在N-甲基吡咯烷中的混合物在65℃浴液中搅拌6小时。在将混合物用乙酸乙酯(20mL)和5％LiCl水溶液(20mL)稀释之后，将得到的混合物室温搅拌30分钟并将两相分开。含水的级分用乙酸乙酯(20mL)提取。有机级分用水洗涤，合并，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，得到864mg(76％)的三肽，含一些杂质。LC/MS＝808(M++1)。
步骤2将864mg(1.07mmol)甲基酯和128.5mg(5.37mmol)的LiOH在THF(5mL)、甲醇(5mL)、和水(5mL)中的混合物室温搅拌14.5小时。使用旋转蒸发器将反应浓缩到一半体积。在通过添加0.83mL(10.77mmol)的三氟乙酸将经过浓缩的溶液酸化之后，混合物用水(5mL)和甲醇(5mL)稀释并在0℃浴液中搅拌1小时。将固体过滤，用水洗涤，并真空干燥。通过加热将固体溶解于二氧杂环己烷-乙腈-水混合物中，然后冻干，得到818mg的化合物64。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.09(d，1H，J＝9.3Hz)，7.72(s，1H)，7.40(d，1H，J＝9.3Hz)，7.34(s，1H)，5.77-5.92(m，1H)，5.56(s，1H)，5.28(d，1H，J＝18.0Hz)，5.10(d，1H，J＝10.2Hz)，4.56-4.70(m，2H)，4.52(m，1H)，4.24(brs，1H)，4.00-4.16(m，2H)，4.06(s，3H)，3.23(hep t，1H，J＝6.6Hz)，2.72-2.82(m，1H)，2.45-2.58(m，1H)，2.07-2.26(m，1H)，1.92-2.06(m，1H)，1.76-1.92(m，1H)，1.62-1.76(m，2H)，1.26-1.50(m，1H)，1.41(d，6H，J＝6.6Hz)，1.12-1.26(m，2H)，1.02(m，9H)，0.27-0.42(m，2H)；LC/MS＝794(M++1)。
实施例65化合物65的制备
将520.9mg(0.573mmol)的化合物64、810mg(4.35mmol)的甲苯磺酰肼、和707mg(8.62mmol)的乙酸钠在二甲氧基乙烷(10mL)和水(1mL)中的混合物在95℃浴液中搅拌1小时。反应混合物用水和少量的NaHCO3水溶液稀释。然后将这个混合物用乙酸乙酯提取(x 2)。将合并的提取物干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在0℃与50％甲醇水溶液研磨1小时并通过过滤分离所形成的固体。将固体溶解于二氧杂环己烷、乙腈、和水的混合物中，通过添加2-3滴的三氟乙酸酸化并冻干，得到447mg的化合物65。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(d，1H，J＝9.0Hz)，7.70(s，1H)，7.39(d，1H，J＝9.0Hz)，7.34(s，1H)，5.54(s，1H)，4.56-4.69(m，2H)，4.51(m，1H)，4.23(brs，1H)，4.00-4.14(m，2H)，4.05(s，3H)，3.22(hep t，1H，J＝6.9Hz)，2.68-2.80(m，1H)，2.40-2.58(m，1H)，1.93-2.06(m，1H)，1.78-1.93(m，1H)，1.58-1.72(m，3H)，1.37-1.58(m，1H)，1.41(d，6H，J＝6.9Hz)，1.27-1.37(m，1H)，1.10-1.27(m，3H)，0.94-1.10(m，12H)，0.27-0.42(m，2H)；LC/MS＝796(M++1)。
实施例66化合物66的制备
步骤1将2.721g(8.13mmol)甲基醚在100mL CH2Cl2中的溶液室温搅拌。然后加入42mL(42mmol)的在CH2Cl2中的BBr3。将得到的混合物在50℃浴液中回流5小时，然后加入另外的8.4mL(8.4mmol)在CH2Cl2中的BBr3。在回流2小时之后，加入另外的8.4mL(8.4mmol)在CH2Cl2中的BBr3并将得到的混合物回流18小时。将得到的混合物倾倒在300g冰中并通过加入～18g(～450mmol)的NaOH将混合物碱化。在将两相分离之后，含水级分用水(100mL)提取。两个含水级分用CH2Cl2洗涤，合并并使用浓盐酸调节到pH～6。将得到的混合物在冰浴中搅拌1小时并过滤。固体用水洗涤并干燥。将固体在100mL水中在室温研磨1小时并将所形成的固体过滤并用水洗涤，之后进行真空干燥，得到2.566g(98％)的二酚。
步骤2将2.454g(7.65mmol)的二酚和671mg(16.78mmol)的60％NaH的混合物置于250mL圆底烧瓶中并在0℃加入40mL的DMF。在将混合物在0℃搅拌30分钟之后，加入0.80mL(8.51mmol)的2-溴乙基甲基醚。将得到的混合物在4℃搅拌48小时并用乙酸乙酯(120mL)和5％LiCl水溶液(120mL)稀释。在用1N HCl将混合物调节到pH 4-6并用另外的乙酸乙酯(～1L)稀释之后，将混合物室温搅拌1小时。将上层的有机级分与下层的包含固体的含水级分分离。将含水级分中的固体用乙酸乙酯(1L)溶解并分离有机级分。将两个有机级分用水(1L)洗涤，合并，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物与200mL的CH2Cl2研磨并将不溶性物质过滤掉。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化，使用己烷、乙酸乙酯、和甲醇的混合物作为洗脱剂，得到732mg的喹啉。LC/MS＝379(M++1)。

步骤3将595mg(0.837mmol)的三肽、300mg(0.791mmol)的喹啉，和546mg(1.68mmol)的碳酸铯在4.2mL的N-甲基吡咯烷中的混合物在65℃浴液中搅拌16.5小时。在将混合物用乙酸乙酯(20mL)和5％LiCl水溶液(20mL)稀释之后，将得到的混合物室温搅拌30分钟并将两相分开。含水级分用乙酸乙酯(20mL)提取。有机级分用水(x2)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到410mg(61％)的甲基酯，含一些杂质。LC/MS＝852(M++1)。
步骤4将410mg(0.48mmol)的酯和115mg(4.81mmol)的LiOH在THF(2mL)，甲醇(2mL)、和水(2mL)中的混合物室温搅拌4小时，然后浓缩。将残余物溶解于DMF并通过添加0.45mL(5.84mmol)的三氟乙酸酸化。混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水洗涤(x2)，干燥(MgSO4)，并浓缩。将残余物溶解于二氧杂环己烷并冻干，得到372mg的化合物66。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.08(d，1H，J ＝8.6Hz)，7.73(s，1H)，7.41(d，1H，J＝9.0Hz)，7.34(s，1H)，5.76-5.94(m，1H)，5.56(s，1H)，5.28(d，1H，J＝16.8Hz)，5.10(d，1H，J＝10.8Hz)，4.57-4.70(m，2H)，4.52(m，1H)，4.38(brm，2H)，4.23(br，1H)，4.05-4.16(m，1H)，3.86(br m，2H)，3.49(s，3H)，3.23(hept，1H，J＝6.6Hz)，2.70-2.82(m，1H)，2.46-2.58(m，1H)，2.12-2.26(m，1H)，1.83-2.07(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，1.37-1.48(m，2H)，1.41(d，6H，J＝6.6Hz)，1.26-1.37(m，1H)，1.19(br，1H)，1.02(s，9H)，0.27-0.42(m，2H)；LC/MS＝838(M++1)。
实施例67化合物67的制备
步骤1将628mg(0.881mmol)的中间体III、317mg(0.837mmol)的喹啉、和632mg(1.94mmol)的碳酸铯在4.4mL的N-甲基吡咯烷中的混合物在65℃浴液中搅拌16小时。在将混合物用乙酸乙酯(20mL)和5％LiCl水溶液(20mL)稀释之后，将得到的混合物室温搅拌30分钟并将两相分开。含水级分用乙酸乙酯(20mL)提取。有机级分用水洗涤(x2)，合并，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到504mg(71％)的酯。LC/MS＝854(M++1)。
步骤2将504mg(0.59mmol)的酯和71mg(2.96mmol)的LiOH在THF(2mL)，甲醇(2mL)、和水(2mL)中的混合物室温搅拌15小时。加入另外的71mg(2.96mmol)的LiOH并将混合物室温搅拌6小时。在将溶液浓缩之后，将残余物溶解于乙酸乙酯并通过添加三氟乙酸酸化。溶液用水洗涤(x2)，干燥(MgSO4)，并浓缩。将残余物在50％甲醇水溶液(5mL)中在0℃研磨2小时并过滤。在将固体用水洗涤之后进行真空干燥，得到535mg(95％)的化合物67。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.09(d，1H，J＝8.7Hz)，7.74(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37(s，1H)，5.57(s，1H)，4.48-4.70(m，3H)，4.39(m，2H)，4.22(m，1H)，4.04-4.16(m，1H)，3.86(m，2H)，3.49(s，3H)，3.23(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.69-2.82(m，1H)，2.46-2.60(m，1H)，1.76-2.08(m，2H)，1.27-1.76(m，6H)，1.41(d，6H，J＝6.9Hz)，1.22(m，3H)，1.01(s，9H)，0.90-1.10(m，3H)，0.28-0.42(m，2H)；LC/MS＝840(M++1)。
实施例68化合物68的制备
步骤1将2.000g(9.62mmol)的酸在甲醇(20mL)和甲苯(20mL)中的浆状物在0℃搅拌，同时滴加8mL(16mmol)的含2.0M TMSCHN2的乙醚。在0℃30分钟和在室温10分钟之后，以＜30℃的浴温使用旋转蒸发器将溶液浓缩，并将残余物进一步真空干燥。向含残余物的甲醇(15mL)加入3.75mL(16.4mmol)的含25％甲醇钠的甲醇并将得到的溶液在70℃浴液中回流1小时。在将溶液浓缩之后，将残余物吸附在硅胶上并通过色谱法纯化，得到997mg的酯。LC/MS＝174(M++1)。
步骤2将992mg的酯和274mg(11.44mmol)的LiOH在THF(9mL)，甲醇(3mL)和水(3mL)中的溶液室温搅拌30分钟。将混合物浓缩到～1/3体积，用水(25mL)稀释然后用乙酸乙酯(25mL)提取。有机的洗液用水提取(1x25mL)。将含水级分合并并用1N HCl(15mL)酸化，用乙酸乙酯(3x30mL)提取产物。将合并的提取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到835mg(92％)的酸。LC/MS＝160(M++1)。
步骤3824mg的酸和274mg(5.18mmol)的LiOH在吡啶(50mL)中溶液在搅拌-30分钟。将得到的混合物在冷冻器中搅拌2.5小时，然后用2.5mL的水猝灭并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯和NaHCO3饱和水溶液中。含水级分用水提取(1x1)。将含水级分干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到495mg(28％)的酸。LC/MS＝341(M++1)。
步骤4将495mg(1.45mmol)的酰胺和350mg(3.12mmol)的叔丁醇钾在叔-BuOH(7.3mL)中的混合物在75℃搅拌7.5小时。在加入1.5mL(6mmol)的含4N HCl的二氧杂环己烷之后将混合物浓缩。将残余物与1N NaH2PO4(25mL)室温研磨1小时并过滤。固体用水洗涤，然后用乙醚洗涤并真空干燥，得到423mg的喹啉。LC/MS＝323(M++1)。

步骤5将302mg(0.424mmol)的三肽、130mg(0.402mmol)的喹啉、和304mg(0.932mmol)的碳酸铯在3mL的N-甲基吡咯烷中的混合物在65℃浴液中搅拌16小时。在将混合物用乙酸乙酯(15mL)和5％LiCl水溶液(15mL)稀释之后，将得到的混合物室温搅拌30分钟并在进一步用水和乙酸乙酯稀释之后将两相分开。有机级分用水洗涤(x1)，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到199mg(62％)的酯，含一些杂质。LC/MS＝798(M++1)。
步骤5将302mg(0.424mmol)的中间体III、130mg(0.402mmol)的喹啉、和304mg(0.932mmol)的碳酸铯在3mL的N-甲基吡咯烷中的混合物在65℃浴液中搅拌16小时。在将混合物用乙酸乙酯(15mL)和5％LiCl水溶液(15mL)稀释之后，将得到的混合物室温搅拌30分钟并在进一步用水和乙酸乙酯稀释之后将两相分开。有机级分用水洗涤(x1)，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物用combi-flash通过色谱法纯化，使用己烷-乙酸乙酯，得到199mg(62％)的酯，含一些杂质。LC/MS＝798(M++1)。
将199mg(0.25mmol)的酯和59mg(2.48mmol)的LiOH在THF(4mL)、甲醇(2mL)、和水(2mL)中的混合物室温搅拌20小时并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯和水中，并通过添加0.3mL(4.04mmol)的三氟乙酸酸化。在将两相分开之后，含水级分用乙酸乙酯提取。在将合并的有机级分干燥(MgSO4)并浓缩之后，残余物通过制备性HPLC纯化，得到132mg的化合物68。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.08(d，1H，J＝9.6Hz)，7.86(s，1H)，7.63(d，1H，J＝9.6Hz)，5.76(br，1H)，4.76(m，1H)，4.60(m，1H)，4.45(t，1H)，4.31(s，3H)，4.17(s，3H)，4.15(m，1H)，4.03-4.12(m，1H)，2.74-2.85(m，1H)，2.55-2.67(m，1H)，1.86-2.02(m，1H)，1.74-1.86(m，1H)，1.28-1.74(m，6H)，1.12-1.28(m，3H)，1.02(m，9H)，0.96-1.12(m，3H)，0.30-0.44(m，2H)；LC/MS＝784(M++1)。
实施例69化合物69的制备
将101mg(0.142mmol)的三肽、44mg(0.136mmol)的喹啉、和104mg(0.320mmol)的碳酸铯在1mL的N-甲基吡咯烷中的混合物在65℃浴液中搅拌16小时。在将混合物用乙酸乙酯(5mL)和5％LiCl水溶液(5mL)稀释之后，将得到的混合物室温搅拌30分钟。并在进一步用水和乙酸乙酯稀释之后将两相分开。有机级分用水洗涤(x1)，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到71mg的酯，含一些杂质。LC/MS＝796(M++1)。
将71mg(0.090mmol)的酯和21mg(0.881mmol)的LiOH在THF(2mL)、甲醇(1mL)、和水(1mL)中的混合物室温搅拌5小时，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯和水，并通过添加0.1mL的三氟乙酸酸化。在将两相分开之后，含水级分用乙酸乙酯提取。在将合并的有机级分干燥(MgSO4)并浓缩之后，残余物通过制备性HPLC纯化，得到54mg的化合物69。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(s，1H)，8.48(s，1H)，8.31(d，1H，J＝9.6Hz)，7.86(s，1H)，7.63(d，1H，J ＝9.0Hz)，5.86(m，1H)，5.77(br，1H)，5.29(d，1H，J＝17.1Hz)，5.12(d，1H，J＝10.8Hz)，4.73(m，1H)，4.60(m，1H)，)，4.45(m，1H)，4.31(s，3H)，4.17(s，3H)，4.15(m，1H)，4.05-4.13(m，1H)，2.74-2.92(m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，2.14-2.27(m，1H)，1.87-2.02(m，2H)，1.76-1.87(m，1H)，1.69-1.76(m，1H)，1.63(m，1H)，1.42-1.50(m，1H)，1.28-1.42(m，1H)，1.19(br，1H)，1.03(m，9H)，0.30-0.44(m，2H)；LC/MS＝782(M++1)。
实施例70化合物70的制备
步骤1将7.413g(42.22mmo )的酯在THF(45mL)中的溶液在0℃浴液中搅拌，同时在30分钟内加入1N LiOH(45mL)。在添加之后，将溶液在0℃搅拌2小时并通过添加13mL(52mmol)的4N HCl酸化。将得到的混合物减压浓缩到一半体积。在将经过浓缩的混合物用水稀释之后，产物用乙酸乙酯提取(100mL x 2)。将提取液合并，用盐水洗涤(50mL x 1)，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到5.972(96％)的酸。
步骤2将3.345g(18.02mmol)的粗的酚和7.055g(21.65mmol)的碳酸铯在DMF(30mL)中的混合物室温搅拌，同时加入1.9mL(20.22mmol)的2-溴乙基甲基醚。将混合物在65℃搅拌5小时并用乙酸乙酯(500mL)和5％LiCl水溶液(250mL)稀释。在将两层分开之后，含水级分用乙酸乙酯(300mL)提取并将有机级分用水(300mL)洗涤，将有机物合并，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到3.611g(82％)的苯胺。LC/MS＝244(M++1)。
步骤3将778mg(5.28mmol)的酸和1.157g(4.75mmol)的苯胺在DMF(30mL)中的混合物在-25℃浴液中搅拌，同时加入1.9mL(5.90mmol)的POCl3。将混合物在-5～-15℃搅拌3小时，然后2.5mL)和5％LiCl水溶液(250mL)。在5分钟之后，将混合物浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到1.131g(64％)的酰胺。LC/MS＝373(M++1)。
步骤4将1.031g(2.76mmol)的酰胺在THF(9.5mL)和环丙基胺(1.9mL，27.42mmol)中的混合物置于压力管中，在65℃浴液中搅拌5小时，并浓缩。在将残余物与水合并之后，将混合物室温搅拌24小时，然后用NaHCO3饱和水溶液(50mL)稀释。然后用乙酸乙酯(100mLx 2)提取产物。将有机提取物合并，用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，通过硅胶色谱法纯化产物，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到769mg(71％)的胺。LC/MS＝394(M++1)。
步骤5将767mg(1.95mmol)的胺和119mg(2.98mmol)的NaH(60％，分散在矿物油中)在甲苯(11.5mL)中的悬浮液在110℃浴液中回流3小时，之后加入另外的41mg(1.03mmol)的60％NaH。在回流2小时之后，加入另外的80mg(2.0mmol)的60％NaH并将混合物回流1小时，然后冷却到室温。向悬浮液中加入0.38mL(6.64mmol)乙酸的2.3mL水溶液并将得到的混合物在0℃浴液中搅拌30分钟并过滤。收集的固体用水洗涤并真空干燥，得到612mg(84％)的喹啉。LC/MS＝376(M++1)。

步骤6将663mg(0.930mmol)的三肽III、332mg(0.883mmol)的喹啉、和674mg(2.07mmol)的碳酸铯在6.6mL的N-甲基吡咯烷中的混合物在65℃浴液中搅拌16小时。在将混合物用乙酸乙酯(15mL)和5％LiCl水溶液(26mL)稀释之后，将得到的混合物室温搅拌30分钟，加入另外的5％LiCl水溶液和乙酸乙酯并将两相分开。含水级分用乙酸乙酯(x1)提取并将两个有机级分用水洗涤(x 1)，合并，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到359mg的酯化合物。LC/MS＝851(M++1)。
步骤7将359mg(0.423mmol)的酯和200mg(8.35mmol)的LiOH在THF(5mL)，甲醇(5mL)和水(5mL)的混合物室温搅拌16小时。在通过加入三氟乙酸将溶液酸化之后，将混合物浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂并将收集的产物与三氟乙酸一起冻干，得到261mg的化合物70。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，8.27(d，1H，J＝9.7Hz)，7.70(s，1H)，7.64(d，1H，J＝9.7Hz)，5.68(s，1H)，4.35-4.78(m，4H)，4.02-4.20(m，2H)，3.87(br，2H)，3.47(s，3H)，2.4-2.9(m，2H)，1.89-2.04(m，1H)，1.77-1.89(m，1H)，1.28-1.77(m，4H)，1.23(m，3H)，0.94-1.11(m，12H)，0.85-0.94(m，2H)，0.70(br，2H)，0.28-0.44(m，2H)；LC/MS＝837(M++1)。
实施例71化合物71的制备
将557mg(0.784mmol)的三肽、279mg(0.741mmol)的喹啉、和563mg(1.73mmol)的碳酸铯在5.6mL的N-甲基吡咯烷中的混合物在65℃浴液中搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯(5mL)和5％LiCl水溶液(20mL)稀释。将得到的混合物室温搅拌30分钟并在进一步用5％LiCl水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释之后将两相分离。含水级分用乙酸乙酯(x 1)提取并将两个有机级分用水洗涤(x 1)，合并，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到288mg(46％)的酯。LC/MS＝849(M++1)。
将288mg(0.339mmol)的酯和41mg(1.71mmol)的LiOH在THF(4mL)、甲醇(4mL)、和水(4mL)中的混合物室温搅拌16小时。在通过加入三氟乙酸将溶液酸化之后，将混合物浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，并将收集的产物与三氟乙酸一起冻干，得到238mg的化合物71。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，5.77-5.96(m，1H)，5.66(s，1H)，5.29(d，1H，J＝17.4Hz)，5.11(d，1H，J＝9.9Hz)，4.71(m，1H)，4.42-4.62(m，3H)，4.04-4.20(m，2H)，3.87(br，2H)，3.47(s，3H)，2.54-2.88(m，2H)，2.10-2.30(m，1H)，1.55-2.06(m，5H)，1.27-1.50(m，3H)，1.21(m，3H)，1.03(m，9H)，0.80-0.93(m，2H)，0.69(br，2H)，0.30-0.44(m，2H)；LC/MS＝835(M++1)。
实施例72化合物72的制备
步骤1根据对Cottle等人，J.Chem.Soc.1946，289的改进的操作从2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇制备2-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-丙烷-1-醇。在-5℃(外部温度，NaCl/冰浴)向2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇(250mL，2.61mol，1.76equiv.)的H2O(400mL)溶液加入环氧乙烷(65.25g，1.48mol，在-78℃冷凝)。将溶液搅拌16小时，期间使温度回温到室温。真空除去H2O并将残余的2-氨基-2-甲基-丙烷-1-醇蒸馏。将粗的残余物溶解于沸腾的EtOAc中并通过添加己烷进行沉淀，得到2-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-丙烷-1-醇(145.5g，74％)，为无色晶体。LC/MS实测值134.03(M++H，C6H16NO2计算值134.12)。
步骤2根据对Cottle等人，J.Chem.Soc.1946，289的改进方法从2-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-丙烷-1-醇制备3，3-二甲基吗啉。向3℃(内部温度，冰浴)的H2SO4(110mL，2.06mol，1.85equiv.)分多个部分缓慢加入2-(2-羟基-乙基氨基)-2-甲基-丙烷-1-醇(145.5g，1.09mol)。反应的内部温度升高到70℃。将得到的溶液加热到185℃(内部温度，油浴)，保持2小时，期间溶液变为棕色。在冷却到室温时，加入H2O(250mL)，随后缓慢添加固体NaOH直到溶液的pH为碱性的。溶液用EtOAc(500mL)稀释并将双相混合物剧烈搅拌15小时。然后将溶液过滤通过硅藻土并用H2O和EtOAc洗涤。将有机层并分离并用盐水洗涤。水层用EtOAc反提取两次。将得到的有机层合并，用Na2SO4干燥并真空浓缩(压力＞80托)。将粗产物蒸馏(76℃，98托)，得到3，3-二甲基吗啉(46.0g，36％)，为无色油状物。LC/MS实测值116.04(M++H，C6H14NO计算值116.11)。
步骤3在-78℃(外部温度，丙酮/CO2(固体))的包含3，3-二甲基吗啉(12.15g，106mmol)和MeOH(17mL)的压力容器中加入环氧乙烷(6.2mL，125mmol，1.2equiv.，在-78℃冷凝的)。将溶液密封并搅拌20小时，期间使温度回温到室温。将反应混合物真空浓缩并将粗产物蒸馏(75℃，0.5托)，得到2-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-乙醇(14g，82％)，为无色油状物，含～15％的3，3-二甲基-吗啉杂质。LC/MS实测值160.10(M++H，C8H18NO2计算值160.13)。
步骤4向2-(3，3-二甲基-吗啉-4-基)-乙醇(7.2g，45mmol)和CBr4(16.4g，49mmol，1.1equiv.)的THF(150mL)溶液滴加PPh3(12.9g，49mmol，1.1equiv.)的THF溶液(75mL)。将得到的浆状物室温搅拌19小时，这时将浆状物用己烷稀释并过滤。将滤液真空浓缩并将得到的油状物用CH2Cl2稀释。然后将溶液用NaHCO3(饱和水溶液，两次)和盐水洗涤。水层用CH2Cl2反提取并将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物蒸馏(65℃，0.5托)，得到4-(2-溴-乙基)-3，3-二甲基-吗啉(5.4g，54％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.69(t，2H)，3.28(s，2H)，3.28(t，2H)，2.70(t，2H)，2.58(t，2H)，0.99(s，6H)；LC/MS，实测值222.02(M++H，C8H17BrNO计算值222.05)。

步骤5向三肽中间体(504mg，0.63mmol)的DMF(6mL)溶液加入4-(2-溴-乙基)-3，3-二甲基-吗啉(165mg，0.74mmol，1.2equiv)和Cs2CO3(520mg，1.59mmol，2.5equiv.)。将浆状物加热到50℃(外部温度，油浴)，保持45分钟。分多个部分加入另外的4-(2-溴-乙基)-3，3-二甲基-吗啉(410mg，1.84mmol，3equiv.)直到通过HPLC判断反应完成。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。水层用EtOAc反提取并将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物溶解于THF(4mL)和MeOH(1.2mL)的混合物，向其中加入LiOH(1N(水溶液)，3.2mL，5equiv.)。将浆状物室温搅拌12小时，这时加入HCl(1N，3.2mL)并将溶液真空浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化(30-95％MeCN/H2O/0.1％TFA)，得到化合物72(498mg，85％)，为黄色粉末。1H NMR(d3-MeOD，400MHz，旋转异构体的4∶1混合物主要的旋转异构体)δ8.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.26(d，1H)，7.50(s，1H)，7.52(d，1H)，5.86(d t，1H)，5.59(s，1H)，5.28(dd，1H)，5.10(dd，1H)，4.69(m，3H)，4.48(d，1H)，3.95-4.21(m，4H)，3.75(m，3H)，2.67(m，3H)，2.17(m，1H)，2.04(m，1H)，1.94(m，1H)，1.84(m，1H)，1.65-1.73(m，2H)，1.53(s，6H)，1.43-1.53(m，2H)，1.40(m，1H)1.35(s，3H)，1.33(s，3H)，1.21-1.27(m，2H)，1.06(m，2H)，1.04(s，9H)，0.39(m，2H)；LC/MS实测值920.15(M++H，C47H63ClN7O10计算值920.43)。
实施例73化合物73的制备
向化合物72(164mg，0.18mmol)在DME(3.6mL)和H2O(0.4mL)中的溶液加入对甲苯磺酰肼(251mg，1.35mmol，7.5equiv.)和NaOAc(221mg，2.69mmol，15equiv.)。将反应混合物加热到95℃(外部温度，油浴)，保持1.25小时。将溶液冷却到室温，用MeOH稀释并过滤。滤液通过反相HPLC纯化(20-65％MeCN/H2O/0.1％TFA)，得到化合物73(35mg，21％)，为黄色粉末。1H NMR(d3-MeOD，400MHz，旋转异构体的4∶1混合物)主要的旋转异构体δ8.59旋转异构体(s，1H)，8.43(s，1H)，8.25(d，1H)，7.53(s，1H)，7.50(d，1H)，5.59(s，1H)，4.66(m，3H)，4.47(d，1H)，3.95-4.21(m，4H)，3.75(m，4H)，2.67(m，4H)，2.22(m，2H)，2.01(m，1H)，1.91(m，1H)，1.65-1.73(m，4H)，1.53(s，6H)，1.43-1.53(m，4H)，1.35(s，3H)，1.33(s，3H)，1.21-1.27(m，3H)，1.04(s，9H)，0.39(m，2H)；LC/MS实测值922.15(M++H，C47H65ClN7O10计算值922.45)。
实施例74化合物74的制备
步骤1向装备有高架搅拌器和回流冷凝器的三口烧瓶加入丙二酸(25.4g，244mmol)和间甲氧基苯胺(27mL，244mmol)。然后分多个部分加入三氯氧磷(33.5mL，366mmol)。在气体放出停止之后，将浆状物缓慢地加热到95℃并搅拌30分钟。然后将得到的泡沫状物冷却到室温并加入三氯氧磷(100mL，732mmol)。将混合物加热到120℃并搅拌3小时。在冰浴中冷却之后，缓慢加入冰-水以猝灭残余的三氯氧磷，随后加入5N NaOH，直到溶液达到pH＝8。然后将混合物与乙酸乙酯研磨并收集有机层。然后将有机相用水和盐水洗涤。在用硫酸钠干燥并浓缩之后，粗的残余物通过二氧化硅上的柱色谱法纯化(CH2Cl2)，得到二氯化物。
步骤2将二氯化物溶解于硫酸(150mL)中并在160℃油浴中加热2小时。在冷却到室温之后，将混合物倾倒在冰-冷水中。悬浮液用乙酸乙酯稀释然后将有机相用水和NaHCO3饱和水溶液洗涤。有机相然后用硫酸钠干燥并浓缩，得到酚(18.4g，2步骤收率35％)。
步骤3向含酚(2.13g，9.95mmol)的1-甲基2-吡咯烷酮(5mL)加入吡唑(1.37g，10.9mmol)并将混合物加热到115℃过夜。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机相然后用硫酸钠干燥并浓缩，得到期望的产物(2.92g，97％)。
步骤4上述得到的酚(2.92g，9.68mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(2.16g，11.6mmol)、Cs2CO3(6.94g，21.3mmol)和NaI(200mg，1.33mmol)的溶液加热到65℃过夜。在冷却到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。有机相然后用硫酸钠干燥，浓缩，并通过HPLC纯化，得到喹啉中间体(1.54g，38％)。

步骤5将三肽(500mg，1.04mmol)溶解于无水DMSO(10mL)中，然后用固体KOtBu(350mg，3.12mmol)处理。在室温搅拌1小时之后，加入喹啉中间体(380mg，1.97mmol)并将反应搅拌过夜。反应然后用乙酸(700μL)猝灭并通过HPLC纯化，得到化合物74(161mg，18％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.57(s，1H)，8.11(d，1H)，7.53(s，1H)，7.31(s，1H)，7.18(dd，1H)，6.17(d，1H)，5.56(m，1H)，，4.71(t，1H)，4.64(t，1H)，4.59-4.55(m，2H)，4.50(d，1H)，4.17(s，1H)，4.10-3.78(m，6H)，3.75-3.71(m，2H)，3.64-3.28(m，4H)，2.72-2.53(m，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.73-1.61(m，3H)，1.50(dd，1H)，2.53(dd，1H)，1.38-1.02(m，5H)，1.29(s，3H)，1.37(s，3H)，1.02(s，9H)，0.40-0.37(m，2H)；LRMS calcd for C45H63N8O9[M+H]+859.5，实测值859.2。
实施例75化合物75的制备
将三肽(450mg，0.94mmol)溶解于无水DMSO(10mL)并用固体KOtBu(582mg，5.18mmol)处理。在室温1小时之后，加入喹啉(437mg，1.04mmol)并将反应搅拌过夜。反应用乙酸(400μL)猝灭，然后通过HPLC纯化，得到化合物75(632mg，80％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.58(d，1H)，8.12(d，1H)，7.56(d，1H)，7.31(s，1H)，7.19(dd，1H)，6.19(d，1H)，5.86-5.79(m，1H)，5.57(m，1H)，5.26(dd，1H)，5.09(dd，1H)，4.70(t，1H)，4.64(t，1H)，4.59-4.56(m，2H)，4.51(d，1H)，4.21(s，1H)，4.13-3.84(m，6H)，3.75-3.73(m，2H)，3.30-3.65(m，4H)，2.74-2.68(m，1H)，2.58-2.51(m，1H)，2.22-2.16(m，1H)，2.05-1.98(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.73-1.64(m，2H)，1.52(d，1H)，1.44(dd，1H)，1.29(s，3H)，1.27(s，3H)，1.26-1.18(m，2H)，1.03(s，9H)，0.40-0.37(m，2H)；LRMS计算值C45H61N8O9[M+H]+857.5，实测值857.2。
实施例76化合物76的制备
将1-([1-[2-(双环[3.1.0]己-3-基氧基羰基氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4-(4-溴-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷甲酸甲酯(100mg，0.14mmol)、2-(5-异丙基氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-酚(62mg，0.18mmol)和碳酸铯(60mg，0.18mmol)在NMP(1mL)中的混合物在65℃搅拌3小时。混合物用TFA(0.16mL)中和并通过HPLC纯化，得到酯。将其溶解于甲醇(10mL)，THF(15mL)和氢氧化锂水溶液(120mg/3mL)中。将混合物在45℃搅拌1小时，浓缩以除去挥发性溶剂，用1N HCl中和，并用乙酸乙酯提取。将有机提取液浓缩并通过HPLC纯化，得到化合物76(5.5mg，5％)。LC/MS＝810.5(M++1)。
实施例77化合物77的制备
步骤1在用冰-水浴冷却的同时向1H-吡唑-3-基胺(8.3g，100mmol)、丙酮(7.4mL，100mmol)和乙酸(12mL，200mmol)在THF(280mL)中的混合物分多个部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(27g，120mmol)。混合物室温搅拌1小时，然后在50℃搅拌3小时。在冷却到室温之后，滴加10N NaOH(40mL)，并温和地搅拌1小时。通过倾析分离澄清溶液。胶状残余物用THF洗涤(2x50mL)。将所有的THF溶液合并并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc)，得到异丙基-(1H-吡唑-3-基)-胺(8.5g，68％)，为无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，1H)，5.62(d，1H)，3.58(m，1H)，1.22(d，6H)。
步骤2在密封管中搅拌的情况下，将2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉(1.34g，5.88mmol)和异丙基-(1H-吡唑-3-基)-胺(1.10g，8.80mmol)的混合物在115℃加热3小时。在加热～20分钟之后，有压力在管中聚积，使用针释放压力。将混合物溶解于二氯甲烷并加载到硅胶柱上。用二氯甲烷和甲醇洗脱，得到[1-(4-氯-7-甲氧基-喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-基]-异丙基-胺(1.53g，82％)。LC/MS＝317.2(M++1)。
步骤3将[1-(4-氯-7-甲氧基-喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-基]-异丙基-胺(0.52g，1.6mmol)和乙酸钠一水合物(1.0g)在乙酸(5mL)中的混合物在130℃搅拌2天。将混合物浓缩，然后在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将有机层真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到[1-(4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-基]-异丙基-胺(0.09g，19％)。LC/MS＝299.1(M++1)。

步骤4将三肽(420mg，0.59mmol)、[1-(4-羟基-7-甲氧基-喹啉-2-基)-1H-吡唑-3-基]-异丙基-胺(174mg，0.58mmol)和碳酸铯(0.22mg，0.68mmol)在NMP(2mL)中的混合物在65℃搅拌16小时。向这个混合物中加入LiOH一水合物(400mg)的水溶液(3mL)。在40℃搅拌的同时，加入甲醇，直到混合物变为接近均质的，然后将其搅拌2小时。在将挥发性溶剂除去之后，将混合物在乙酸乙酯和3％LiCl水溶液之间分配。水溶液用1N HCl中和，然后取出有机层。水层用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层合并并浓缩。残余物通过HPLC纯化，得到化合物77(260mg，51％)，为TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.60(d，J＝3.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.29(s，1H)，7.17(d，J＝9.3Hz，1H)，6.26(d，J＝2.7Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.63(brs，1H)，5.28(d，J＝16.2Hz，1H)，5.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.69(t，1H)，4.56(m，1H)，4.16(m，1H)，3.99(s，3H)，2.74(m，1H)，2.55(m，1H)，2.21(q，1H)，1.98(m，1H)，1.84(m，1H)，1.70(m，2H)，1.44(m，2H)，1.31(d，6H)，1.21(m，2H)，1.04(s，9H)，0.98(m，2H)，0.34(m，2H)。LC/MS＝758.5(M++1)。
实施例78化合物78的制备
根据与用于制备77的相似操作，不同之处在于，使用中间体III化合物，得到化合物78。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H，可交换的)，8.61(d，J＝2.7Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.30(s，1H)，7.17(d，J＝9.6Hz，1H)，6.25(d，J＝2.7Hz，1H)，5.63(brs，1H)，4.69(t，1H)，4.55(m，2H)，4.18(m，1H)，4.05(m，2H)，4.00(s，3H)，2.74(m，1H)，2.55(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，2H)，1.41(m，4H)，1.30(d，6H)，1.22(m，4H)，1.02(s，9H)，0.98(m，2H)，0.35(m，2H)。LC/MS＝760.5(M++1)。
实施例79化合物79的制备
通过前述的操作得到化合物79。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H，可交换的)，8.62(d，J＝3.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.26(d，J＝2.7Hz，1H)，5.62(brs，1H)，4.69(t，1H)，4.54(m，2H)，4.30(m，2H)，4.17(s，1H)，4.03(m，2H)，3.84(m，2H)，3.46(s，3H)，2.74(m，1H)，2.55(m，1H)，1.96(m，1H)，1.84(m，1H)，1.68(m，3H)，1.52(t，1H)，1.42(m，2H)，1.30(d，6H)，1.22(m，4H)，1.02(s，9H)，0.98(m，2H)，0.35(m，2H)。LC/MS＝804.7(M++1)。
实施例80化合物80的制备
步骤1将三肽(830mg，1.2mmol)、2-(3-异丙基氨基-吡唑-1-基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-4-羟基喹啉(410mg，1.2mmol)和碳酸铯(440mg，1.35mmol)在NMP(4mL)中的混合物在65℃搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯(30mL)和3％LiCl(30mL)之间分配。水层用乙酸乙酯提取(2x30mL)。将乙酸乙酯提取液合并并浓缩。
步骤2将如此形成的粗的偶联产物溶解于二氯甲烷(20mL)并加入含4N HCl的二氧杂环己烷(20mL)。将混合物室温搅拌1小时并浓缩到干燥。残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。在温和搅拌的情况下向这个双相溶液中滴加中间体I(344mg，1.4mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液。取出乙酸乙酯层并浓缩。
步骤3然后将得到的残余物再溶解于THF(20mL)、MeOH(20mL)、和包含LiOH一水合物(1.0g)的水(10mL)中并在45℃搅拌1小时。在除去挥发性溶剂之后，溶液用1N HCl中和到pH～5并用乙酸乙酯(50mL)提取。将有机提取液浓缩并通过HPLC纯化，在将期望的级分冻干之后得到化合物80(632mg，为TFA盐，57％)，为浅黄色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(s，1H，可交换的)，8.57(d，J＝2.7Hz，1H)，8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.25(s，1H)，7.16(d，J＝9.0Hz，1H)，6.24(d，J＝2.7Hz，1H)，5.86(m，1H)，5.58(br s，1H)，5.28(d，J＝15.9Hz，1H)，5.11(d，J＝10.5Hz，1H)，4.71(t，1H)，4.54(m，2H)，4.28(m，2H)，4.18(s，1H)，4.03(m，2H)，3.83(m，2H)，3.46(s，3H)，2.74(m，1H)，2.55(m，1H)，2.20(m，1H)，1.96(m，1H)，1.84(m，1H)，1.68(m，2H)，1.42(m，2H)，1.30(d，6H)，1.22(m，1H)，1.02(s，9H)，0.98(m，2H)，0.36(m，2H)。LC/MS＝802.7(M++1)。
实施例81化合物81的制备
步骤1向对溴苯磺酸酯甲酯(1.41g，1.95mmol)和碳酸铯(1.90g，5.82mmol)在NMP(6.5mL)中的混合物加入乙酸(0.35mL，5.82mmol)。将得到的混合物室温搅拌30分钟。然后在65℃搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯(40mL)和3％LiCl水溶液(40mL)之间分配。将乙酸乙酯层浓缩到干燥并再溶解于甲醇(20mL)和THF(20mL)中。加入氢氧化锂水溶液(1.0g/10mL)并室温搅拌16小时。加入另外的氢氧化锂溶液(0.5g/5mL)并在45℃搅拌2小时。在将挥发性溶剂除去之后，加入乙酸乙酯(40mL)。水层用6N HCl中和到pH～2。乙酸乙酯层然后用盐水洗涤，并浓缩到干燥，得到醇(920mg，96％)，为无色固体。LC/MS＝490.3(M--1)。

步骤2向醇(420mg，0.85mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入1.0M叔丁醇钾THF溶液并室温搅拌30分钟。加入{1-[4-氯-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉-2-基]-1H-吡唑-3-基)-异丙基-胺(440mg，1.06mmo l)的THF(2mL)溶液。然后将混合物在室温搅拌16小时，用乙酸中和，并浓缩以除去挥发性溶剂。使残余物进行HPLC，得到化合物81(340mg，为其TFA盐，35％)，在冷冻干燥之后为带黄色的固体。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.62(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝9.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.33(s，1H)，7.23(d，J＝9.3Hz，1H)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H)，5.62(brs，1H)，4.75(m，2H)，4.67(s，1H)，4.59(m，2H)，4.33(d，J＝6.6Hz，1H)，3.8-4.1(m，6H)，3.75(m，2H)，3.49(br s，4H)2.68(m，2H)，1.1-2.1(m，28H，包括在1.30ppm的异丙基Me的J＝6.3Hz的双重峰)，0.39(m，2H)。LC/MS＝871.6(M++1)。
实施例82化合物82的制备
步骤1将酰胺(18.8g，0.078mmol)溶解于EtOH(75mL)。向这个溶液中加入12N HCl(水溶液)。然后将反应混合物置于预热的115℃浴液中并搅拌5小时。将反应冷却到室温然后进一步用冰浴冷却。通过真空过滤分离所形成的小的白色针状物，用Et2O洗涤，并置于高真空下16小时。盐酸盐的收率为10.1g(67％)。LC/MS＝158.3(M++1)。

步骤2将胺(10.1g，0.052mol)溶解于含1M BBr3的CH2Cl2溶液(163mL，0.163mol)。这产生大量的烟雾和气体放出。反应置于预热的40℃浴液中。将反应的N2管线替换为填充CaSO4的干燥管。将反应加热8小时，然后室温搅拌过夜。第二天，通过LC/MS测定，反应完成。将反应置于冰浴中并非常缓慢地加入MeOH，导致大量的HBr气体形成。反应最终变得非常粘稠，为白色悬浮液形式。向这个悬浮液加入另外的MeOH，直到所有物质溶解。然后将其浓缩为白色浆状物。将其溶解于dH2O并将溶液用EtOAc提取(2x)。将这些洗涤液放在一旁，它们包含纯的酚。然后用固体NaHCO3将水层调节为pH＝7并用另外的EtOAc提取(2x)。将这些有机洗涤液合并，用盐水提取并用Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法从这个残余物分离酚，用EtOAc和己烷的混合物洗脱。将这个物质与原来的包含纯的酚的EtOAc提取物合并，得到7.07g(95％)的浅灰白色固体。LC/MS＝144.3(M++1)。

步骤3向加有酚(3.5g，0.024mol)和Cs2CO3(9.4g，0.029mol)的烧瓶中加入DMF(120mL)然后加入MeOEtBr(2.52mL，0.027mol)。然后将这个混合物置于预热的65℃浴液中。将反应搅拌4.25小时，加入另外的MeOEtBr(200μL，0.0021mol)。在搅拌另一个小时之后，将反应冷却到室温，将反应在EtOAc和5％LiCl(水溶液)之间分配。通过向混合物加入dH2O使所形成的固体溶解。分液并将有机层用另外的5％LiCl(水溶液)(2x)和盐水(1x)洗涤。有机层然后用Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法从残余物分离酚醚，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，为无色液体(4.7g，98％)。LC/MS ＝202.2(M++1)。

步骤4将苯胺(4.7g，0.023mol)溶解于CH2Cl2(125mL)。向这个溶液中一次性加入1，1’-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(5.58g，0.023mol)。将反应室温搅拌2小时。然后将反应浓缩，导致有白色固体从溶液中析出。将所有物质再溶解于CH2Cl2并通过硅胶柱色谱法分离异硫氰酸酯，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，为白色固体(5.36g，96％)。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.8，4.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8，1.6Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.69(m，2H)，3.32(s，3H)。

步骤5向在冰浴中冷却的NaH(为矿物油中的60％分散体)(1.06g，0.026mol)在THF(120mL)中的浆状物滴加丙二酸二乙酯(3.34mL，0.022mol)。然后撤去冰浴并将反应室温搅拌1.5小时。然后将反应在冰浴中冷却并以缓慢的连续流加入异硫氰酸酯(5.36g，0.022mol)的THF(80mL)溶液。将其中制备异硫氰酸酯的THF溶液的烧瓶用更多的THF(20mL)漂洗并将其也加入到反应中。然后撤去冷却浴并将反应搅拌3小时。然后将反应浓缩并将得到的黄色泡沫状物置于高真空下过夜。
将上述合成的产物在DMF(100mL)中的溶液冷却到-45℃。向反应中缓慢滴加碘乙烷(2.13mL，0.026mol)。将反应在-45℃浴液中搅拌2小时，然后回温并搅拌过夜。反应用dH2O稀释使其变为不透明的，含白色沉淀物。然后将经过猝灭的反应用E t2O和己烷的1∶1混合物提取，随后用Et2O提取，然后用EtOAc提取。将EtOAc提取液合并并用5％LiCl水溶液反提取(2x)。将有机物合并并用盐水提取，然后用Na2SO4干燥。然后通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法从这个残余物分离S-烷基化的化合物和N-烷基化的化合物的混合物，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，为蜡状结晶固体(9.11g，96％)。LC/MS(RT＝3.95)＝432.2(M++1)；LC/MS(RT＝4.02)＝432.0(M++1)。

步骤6将S-烷基化的化合物和N-烷基化的化合物的混合物(9.1g，0.021mol)溶解于Ph2O(80mL)。将这个溶液置于预热的320℃砂浴中。在使220℃的内部温度保持17分钟之后，通过TLC分析测定反应完成。将反应冷却到室温并通过将反应直接加载到硅胶柱上分离喹啉。使用100％己烷的洗脱液将Ph2O洗脱掉。然后通过将洗脱液中的EtOAc百分比匀变到35％将喹啉从柱上洗脱下来。分离喹啉，为白色结晶固体(6.8g，84％)。LC/MS＝386.2(M++1)。

步骤7将喹啉(6.8g，0.0176mol)与THF(40mL)混合。然后加入MeOH(40mL)然后一次性加入1N NaOH(水溶液)(88mL，0.088mol)。所有的物质溶解，将反应加热。然后将反应置于预热的85℃浴液中并搅拌19.5小时，通过LC/MS进行检查。反应没有完成，因此加入另外的NaOH(1.2g，在20mL的dH2O中)并保持搅拌反应。在另外的4小时之后，取掉回流冷凝器并通过将反应中的一些有机溶剂蒸发掉而将反应浓缩。然后将回流冷凝器放回反应烧瓶上并继续加热另外的10小时。使反应冷却到室温并搅拌过夜。这时，通过LC/MS测定，反应完成。将反应置于冰浴中并用4N HCl调节到pH＝4。这使得被猝灭的反应变得浓稠，含有沉淀物。将其用CH2Cl2提取。将有机相浓缩并将残余物悬浮在MeOH中。通过真空过滤分离白色固体，得到羧酸，为发光的白色固体(3.84g，61％)。LC/MS＝358.1(M++1)。

步骤8将羧酸(3.84g，0.0107mol)悬浮在Ph2O(32mL)中。将这个混合物置于预热的310℃砂浴中。在内部温度达到150℃时，羧酸溶解。将反应的250℃的内部温度保持15分钟，然后冷却到室温，在冷却时有固体从溶液中析出。通过真空过滤分离这些固体，用己烷洗涤滤饼，得到脱羧的喹啉，为浅黄色固体(3.19g，94％)。LC/MS＝314.2(M++1)。

步骤9将脱羧的喹啉(2.59g，0.0083mol)溶解于DMF(28mL)。向这个溶液中加入Cs2CO3(8.1g，0.0249mol)，在3分钟之后加入PMBCl(1.69mL，0.01245mol)。将反应室温搅拌16小时。通过LC/MS测定反应完成。通过添加5％LiCl(水溶液)和EtOAc将反应猝灭。水层用dH2O稀释并分液。有机层用dH2O(1x)、5％LiCl(水溶液)(3x)和盐水(1x)提取。有机相然后用Na2SO4和MgSO4的混合物干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法从残余物分离PMB保护的喹啉，用EtOAc和己烷的混合物洗脱(2.04g，56％)。LC/MS ＝434.1(M++1)。

步骤10将PMB保护的喹啉(2.0g，0.00461mol)溶解于CH2Cl2(46mL)。向这个溶液中一次性加入mCPBA(4.59g，0.00922mol)。通过LC/MS监控反应。在30分钟之后(700mg)和在3小时之后(180mg)向反应另外的mCPBA。通过LC/MS监控反应进展。在3.5小时之后，反应用CH2Cl2稀释并向反应加入饱和NaHSO3(水溶液)。所有的固体溶解到两层中。分液并将有机层用饱和NaHSO3(水溶液)(1x)和2N NaOH(2x)洗涤。有机相用Na2SO4干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩，得到砜(2.19g，100％)，为结晶白色固体。LC/MS＝466.1(M++1)，488.2((M++23)。

步骤11向包含砜(600mg，0.00129mol)的烧瓶加入iPr-氨基吡唑(1.6g，0.01288mol)。将反应烧瓶置于在115℃预热的油浴中。将反应搅拌24小时，然后冷却到室温。将反应在dH2O和EtOAc之间分配。有机相用dH2O(1x)、盐水(1x)提取，然后用Na2SO4干燥。真空过滤除去干燥剂并如下初步纯化喹啉产物首先通过硅胶色谱法(用EtOAc和己烷洗脱)除去大部分杂质，然后用MeOH和CH2Cl2的混合物冲洗柱，以回收仍不纯的产物。通过反相HPLC进行纯化，得到产物喹啉(250mg，51％)，为黄色固体。LC/MS＝377.1(M++1)。

步骤12为圆底烧瓶加入喹啉(236mg，0.626mmol)、中间体III(446mg，0.626mmol)、和Cs2CO3(358mg，1.10mmol)。加入NMP(3.2mL)并将反应烧瓶置于65℃油浴中。通过LC/MS监控反应的进展。在5.5小时之后，不再有更多的反应进行。将反应冷却到室温并在EtOAc和dH2O之间分配。分液并将有机相用dH2O(1x)、5％LiCl(水溶液)(3x)和盐水(1x)提取。有机相然后用Na2SO4和MgSO4的混合物干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法分离偶联的产物，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，为白色固体(465mg，87％)。LC/MS＝852.1(M++1)。

步骤13将甲基酯(465mg，0.542mmol)溶解于THF(2.7mL)和MeOH(1.8mL)。在单独的烧瓶中制备LiOH(114mg，2.71mmol)的dH2O(900μL)溶液并在室温加入到第一个反应烧瓶中。然后将反应烧瓶置于32℃油浴中。通过LC/MS监控反应进展。在6小时之后，将反应冷却到室温。反应用2N HCl中和并用MeOH使澄清。将混合物储存在冷冻器中过夜。通过反相HPLC从混合物分离、然后进行冷冻干燥，得到化合物82，得到黄色粉末(434mg，86％)。LC/MS＝839.0(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.65(d，J＝2.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.31(d，J ＝9.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.21(d，J＝2.8Hz，1H)，5.50(s，1H)，4.67(t，J＝8Hz，1H)，4.58(t，J＝6.8Hz，1H)，4.49(d，J＝11.6Hz，1H)，4.37(t，J＝4.4Hz，2H)，4.20(s，1H)，4.05(d，J＝9.2Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.85(t，J＝4.4Hz，1H)，3.48(s，3H)，2.70(dd，J＝13.6，8Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.00(m，1H)，1.88(m，1H)，1.67(m，3H)，1.51(quint，J＝8Hz，1H)，1.39(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)，1.22(dd，J＝9.2，4.4Hz，2H)，1.18(m，1H)，1.01(m，12H)，0.38(m，1H)，0.33(m，1H)。
实施例83化合物83的制备
步骤1为圆底烧瓶加入喹啉(288mg，0.918mmol)、中间体III(654mg，0.917mmol)、和Cs2CO3(523mg，1.61mmol)。然后将这个混合物悬浮于NMP中。然后将反应置于65℃浴液中并搅拌7.5小时。将反应冷却到室温并在dH2O和EtOAc之间分配。然后将有机层用dH2O(1x)、5％LiCl(水溶液)(3x)和盐水(1x)提取。有机相然后用Na2SO4和MgSO4的混合物干燥。通过真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩。通过硅胶柱色谱法从残余物分离偶联的产物，用EtOAc和己烷的混合物洗脱，为白色固体(590mg，82％)。LC/MS＝787.7(M++1)。

步骤2将甲基酯(590mg，0.749mmol)溶解于THF(3.75mL)和MeOH(2.5mL)中。将溶液在冰浴中冷却，然后滴加LiOH(157mg，3.74mmol)的dH2O(3.75mL)溶液。然后撤去冰浴并将反应室温搅拌4小时。将反应再次在冰浴中冷却并使用1N HCl调节反应的pH到1-2。溶液变为不透明的，含细小的白色固体。反应用EtOAc(2x)提取并将合并的有机层用盐水提取并用Na2SO4干燥。真空过滤除去干燥剂并将滤液浓缩，得到化合物83，为白色泡沫状物(598mg)。将106mg的化合物83通过反相HPLC纯化然后冷冻干燥，得到白色粉末(88mg)。LC/MS ＝773.5(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.51(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，6.26(s，1H)，5.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.33(d t，J＝19.6，9.6Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.89(d，J＝11.2Hz，1H)，4.71(d，J＝11.2Hz，1H)，4.31(t，J＝6.4Hz，1H)，4.08(t，J＝8.8Hz，1H)，3.99(d，J＝12Hz，1H)，3.93(d，J＝3.2Hz，2H)，3.86(m，1H)，3.55(d，J＝10.4Hz，1H)，3.39(t，J＝10.4Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.98(四重峰，J ＝7.2Hz，2H)，2.16(dd，J＝14.4，7.2Hz，1H)，1.94(m，1H)，1.77，(四重峰，J＝8.8Hz，1H)，1.61(m，1H)，1.56(四重峰，J＝2.4Hz，1H)，1.48(m，1H)，1.32(dd，J＝7.6，5.6Hz，1H)，1.24(d，J＝14.4Hz，1H)，1.06(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(m，2H)，0.80(m，2H)，0.58(s，9H)，-0.02(m，2H)。
实施例84化合物84的制备
将化合物83(490mg，0.634mmol)溶解于DME(6.34mL)。向这个溶液中加入dH2O(634μL)、pTolSO2NHNH2(884mg，4.75mmol)，然后加入NaOAc(780mg，9.51mmol)。然后将反应置于95℃浴液中并搅拌1.75小时。将反应冷却到室温并将化合物84通过反相HPLC纯化然后冷冻干燥，得到灰白色粉末(270mg，55％)。LC/MS ＝775.7(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3COD)δ7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.51(s，1H)，4.64(t，J＝8.4Hz，1H)，4.52(t，J＝7.2Hz，1H)，4.48(d，J＝13.6Hz，1H)，4.38(d，J＝3.2Hz，2H)，4.16(s，1H)，4.00(dd，J＝14，4.4Hz，1H)，3.84(t，J＝4.4Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.44(dd，J＝6.8，2Hz，2H)，2.69(dd，J＝14.4，8Hz，1H)，2.49(ddd，J＝14.4，9.6，4.4Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，1H)，1.65(dt，J＝14.8，7.6Hz，3H)，1.50(t，J＝7.6Hz，4H)，1.40(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，1.34(d，J＝14.4Hz，1H)，1.20(m，3H)，1.00(s，12H)，0.36(m，1H)，0.32(五重峰，J＝4Hz，1H)。
实施例85化合物85的制备
步骤1向喹啉(450mg，0.965mmol)的THF(5.0mL)溶液缓慢加入含21％NaOE t的乙醇(1.10mL，2.89mmol)。在将溶液室温搅拌10分钟之后，加入2N HCl(10mL)。将得到的混合物搅拌5分钟，用EtOAc(10mL)稀释并搅拌5分钟。在分液之后，水层用EtOAc(10mL)提取。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到385mg(96％)的PMB保护的乙氧基喹啉。LC/MS＝418(M++1)。
步骤2将PMB保护的喹啉385mg(0.923mmol)在二氯甲烷(5.0mL)和TFA(5.0mL)中的溶液室温搅拌10分钟。随着反应进行，颜色从无色变为紫色。将溶液减压浓缩，使用5％碳酸氢钠调节pH到8，然后用EtOAc提取(20mL x 2)。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到254mg(92％)的羟基喹啉。LC/MS＝298(M++1)。

步骤3将中间体III(800mg，1.12mmol)、喹啉(332mg，1.12mmol)和碳酸铯(802mg，2.46mmol)在NMP(5mL)中的混合物在65℃搅拌16小时。然后将混合物用EtOAc(20mL)和5％LiCl(20mL)稀释并室温搅拌30分钟。分液并将水相用EtOAc(20mL)提取。合并的有机级分用5％LiCl(3x20mL)、水洗涤，然后用盐水提取。将有机级分干燥(Na2SO4)并浓缩。粗的物质通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到685mg(79％)的酯。LC/MS＝773(M++1)。
步骤4向酯(685mg，0.88mmol)在THF(3mL)和甲醇(5mL)中的混合物加入LiOH一水合物(210mg，5.0mmol)的水(3mL)溶液。将混合物在35℃搅拌3小时。将溶液减压浓缩并用10％HCl将pH调节到2。向混合物加入甲醇(5mL)并通过反相制备性HPLC纯化，使用乙腈0.1％TFA和水0.1％TFA的混合物作为洗脱剂，得到323mg(48％)的化合物85。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.15(d，J＝9.2Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.34(br，1H)，4.53-4.35(br，5H)，4.24(br，2H)，4.08(s，1H)，3.99-3.87(br，1H)，3.74-3.72(m，2H)，3.36(s，3H)，2.60(m，1H)，2.40(m，1H)，1.93(m，1H)，1.82(m，2H)，1.58-1.52(br，4H)，1.43-1.36(br，4H)，1.31-1.21(br，2H)，1.13-1.03(br，3H)，0.91(s，9H)，0.84(s，1H)，0.21-0.02(br，2H)。LC/MS＝760(M++1)。
实施例86化合物86的制备
步骤1向NaH(214mg，5.35mmol)在THF(3.5mL)中的混合物滴加2-甲氧基乙醇(253μL，3.21mmol)。在将混合物室温搅拌15分钟之后，加入喹啉(534mg，1.07mmol)的THF(1.5mL)溶液，并将得到的溶液搅拌10分钟。通过加入2N HCl(10mL)将反应猝灭并将得到的混合物搅拌5分钟。在将混合物用EtOAc(20mL)稀释并搅拌5分钟之后，分液并将含水级分用EtOAc(20mL)提取。合并的有机级分干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到504mg(98％)的PMB保护的双-甲氧基乙氧基喹啉。LC/MS＝448(M++1)。
步骤2将PMB保护的喹啉504mg(1.12mmol)在二氯甲烷(5.0mL)和TFA(5.0mL)中的溶液室温搅拌10分钟。随着反应进行，颜色从无色变为紫色。将溶液减压浓缩使用5％碳酸氢钠调节pH到8，然后用EtOAc提取(2x 10mL)。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到367mg(100％)的羟基喹啉。LC/MS＝328(M++1)。

步骤3将中间体III(800mg，1.12mmol)、喹啉(367mg，1.12mmol)和碳酸铯(802mg，2.46mmol)在NMP(5mL)中的混合物在65℃搅拌16小时。然后将混合物用EtOAc(20mL)和5％LiCl(20mL)稀释并室温搅拌30分钟。分液并将含水级分用EtOAc(20mL)提取。将合并的有机级分用LiCl(3x20mL)、水洗涤，然后用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，得到829mg(92％)的酯。LC/MS＝803(M++1)。
步骤4向酯(829mg，1.02mmol)在THF(3mL)和甲醇(5mL)中的混合物加入LiOH一水合物(210mg，5.0mmol)的水(3mL)溶液。将混合物在35℃搅拌3小时。将溶液减压浓缩并用10％HCl将pH调节到2。向混合物加入甲醇(5mL)并通过反相制备性HPLC纯化，使用乙腈0.1％TFA和水0.1％TFA的混合物作为洗脱剂，得到528mg(66％)的化合物86。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)7.81(d，J＝8.99Hz，1H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.28(br，1H)，4.59-4.36(br，5H)，4.22(br，2H)，4.08(s，1H)，3.89-3.85(br，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.36(s，3H)，3.34(s，3H)，2.58(m，1H)，2.38(m，1H)，1.93(m，1H)，1.82(m，H)，1.58-1.50(br，4H)，1.42-1.23(br，4H)，1.1-1.05(br，3H)，0.88(s，9H)，0.82(s，1H)，0.19-0.2(br，2H)。LC/MS＝790(M++1)。
实施例87化合物87的制备
步骤1在0℃将二羟基喹啉(2g，6.6mmol)溶解于DMF(50ml)并一次性加入NaH(792mg，19.8mmol)。将其在0℃搅拌30分钟，随后添加4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(1.36g，7.3mmol)。将混合物在60℃搅拌5小时，然后室温搅拌过夜。混合物用EtOAc和3％LiCl水溶液稀释。分液并将含水级分再次用EtOAc提取。合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用MeOH/EtOAc，得到1.46g(43％)的期望产物。LC/MS＝415(M++1)。

步骤2化合物87(570mg，为TFA盐酸盐，74％)通过用于制备化合物82的相似操作得到，使用大环三肽(1.2gmg，1.7mmol，含＞30％杂质)和喹啉(500mg，0.965，含20％杂质)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.33(d，1H)，8.22(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(d，1H)，7.41(dd，1H)，5.7(b，1H)，4.78-4.62(m，5H)，4.30(d，1H)，4.29-4.07(m，7H)，3.79(t，2H)，3.54(br s，4H)，2.80-2.60(m，2H)，1.10-2.04(m，34H)，0.97-0.92(m，1H)，0.32-0.42(m，2H)。LC/MS＝888.7(M++1)。
实施例88化合物88的制备
步骤1将保护的羟基脯氨酸(10g，40.8mmol)、PDC(23.0g，61.2mmol)和10g的4A分子筛在二氯甲烷(150mL)中的混合物室温搅拌4天。将其过滤通过硅藻土垫，用更多的二氯甲烷洗涤硅藻土垫。将滤液浓缩并将残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到7.86g(79％)的期望的酮。LC/MS＝144(M++1-Boc)。
步骤2将酮(4.3g，17.7mmol)在二氯甲烷(80mL)中的混合物在N2下在-78℃搅拌，同时缓慢加入DAST(5.8mL，44.25mmol)。使混合物回温到室温并搅拌24小时。反应混合物用冰-水猝灭。在分液之后，含水级分用二氯甲烷(300mL)提取并将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到4.37g(93％)的二氟化合物。LC/MS＝166(M++1-Boc)。
步骤3含二氟-酯(4.37g，16.5mmol)在THF(50mL)中的混合物在N2下在-78℃搅拌，同时在30分钟时间内滴加含1M DIBAL的THF(36.3mL，36.3mmol)。使混合物回温到室温并搅拌48小时。混合物用EtOAc(100mL)和饱和酒石酸钾钠(100mL)稀释，并将得到的混合物剧烈搅拌30分钟直到两相是显而易见的。在分液之后，含水级分用EtOAc提取(2x100mL)并将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到1.56g(40％)的醇。LC/MS＝138(M++1-Boc)。

步骤4将三肽(500mg，0.616mmol)和前述步骤中得到的醇(175mg，0.739mmol)、PPh3(261mg，0.986mmol)、和DIAD(0.191mL，0.986mmol)在THF(10mL)中的混合物回流3小时。在将混合物冷却到室温并浓缩之后，残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到628mg(99％)的期望产物。LC/MS＝1031.3(M++1)。

步骤5上述的Boc保护的化合物溶解于含4N HCl的二氧杂环己烷(10mL)并室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到粗产物。LC/MS＝930.2(M++1)。
步骤6将上述化合物溶解于THF(3mL)、MeOH(3mL)和含LiOH(462mg，11.56mmol)的水(10mL)中并室温搅拌24小时。溶液用TFA酸化然后真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，得到500.8mg(两步收率76％)的化合物88，为其双-TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.33(d，1H)，8.22(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60(d，1H)，5.72(b，1H)，4.90-4.55(m，5H)，4.22-4.13(m，2H)，4.00-3.88(m，2H)，3.00-2.60(m，3H)，2.00-1.80(m，2H)，1.70-1.65(m，2H)，1.57-1.40(m，2H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)，1.22(m，2H)，1.03-0.92(m，10H)，0.35(m，2H)。LC/MS＝916.2(M++1)。
实施例89化合物89的制备
步骤1通过实施例88步骤5中的操作进行Boc脱保护。
步骤2在室温向上述脱-Boc化合物的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液加入NaBH(OAc)3(520mg，2.45mmol)和甲醛(37％，在水中，0.1mL，1.23mmol)。在1小时之后，将混合物浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到粗的甲基化的化合物。LC/MS＝944.2(M++1)。
步骤3将上述甲基化的化合物溶解于THF(3mL)、MeOH(3mL)和含LiOH(500mg)的水(10mL)中并室温搅拌24小时。溶液用TFA酸化然后真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到510mg(3步收率69％)的化合物89，为其双-TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.31(d，1H)，8.23(s，1H)，7.73(s，1H)，7.62(d，1H)，5.72(b，1H)，4.90-4.50(m，5H)，4.30-3.68(m，7H)，3.20(s，3H)，3.05-2.60(m，3H)，2.00-1.80(m，2H)，1.70-1.63(m，2H)，1.54-1.40(m，2H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)，1.22(m，2H)，1.03-0.92(m，10H)，0.34(m，2H)。LC/MS＝930.2(M++1)。
实施例90化合物90的制备
步骤1将试剂(1.17g，1.44mmol)和3-羟基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁基酯(376mg，1.73mmol)、PPh3(604mg，2.30mmol)和DIAD(0.445mL，2.30mmol)在THF(15mL)中的混合物回流3小时。LC/MS显示形成了一些产物以及其它副产物，并有许多起始原料。加入另一半部分的试剂并回流过夜。将混合物冷却到室温，用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，随后进行制备性HPLC纯化，得到142mg(10％)的期望产物。LC/MS＝1010.3(M++1)。

步骤2将上述Boc-保护的化合物(55mg，0.054mmol)溶解于含4N HCl的二氧杂环己烷(3mL)并室温搅拌1小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到粗的脱保护的产物。LC/MS＝910.3(M++1)。
步骤3将上述化合物和LiOH(50mg)溶解于THF(5mL)、MeOH(0.5mL)和水(2mL)中并室温搅拌24小时。溶液用TFA酸化然后真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备性HPLC纯化，得到17mg(2步收率28％)的化合物90。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.31(d，1H)，8.25(s，1H)，7.80(s，1H)，7.68-7.55(m，4H)，5.72(b，1H)，4.79-4.47(m，5H)，4.25-3.84(m，10H)，3.50-3.39(m，2H)，2.86-2.60(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.54-1.40(m，2H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)，1.34-1.20(m，4H)，1.03-0.92(m，10H)，0.35(m，2H)。LC/MS＝896.2(M++1)。
实施例91化合物91的制备
通过在实施例89中描述的操作得到化合物91。在通过制备性HPLC纯化之后，得到25.5mg(27％)的化合物91，为双-TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.29(d，1H)，8.23(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(m，1H)，5.72(b，1H)，4.79-4.47(m，5H)，4.30-3.95(m，10H)，3.61-3.43(m，2H)，3.17(s，3H)，2.86-2.50(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.70-1.61(m，2H)，1.57-1.40(m，2H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)，1.34-1.20(m，4H)，1.05-0.90(m，10H)，0.35(m，2H)。LC/MS＝910.3(M++1)。
实施例92化合物92的制备
通过在实施例90中描述的操作得到化合物92。在通过备性HPLC纯化之后，得到17.4mg的化合物92，为双-TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.29(d，1H)，8.22(s，1H)，7.78(s，1H)，7.61(d，1H)，5.71(b，1H)，4.73-4.49(m，5H)，4.25-3.84(m，10H)，3.50-3.39(m，2H)，2.86-2.60(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.54-1.40(m，2H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)，1.30-1.20(m，4H)，1.05-0.91(m，10H)，0.33(m，2H)。LC/MS＝896.2(M++1)。
实施例93化合物93的制备
通过在实施例89中描述的操作得到化合物93。在通过备性HPLC纯化之后，得到16.0mg的化合物93，为双-TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.31(d，1H)，8.24(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64(s，1H)，5.72(b，1H)，4.75-4.47(m，5H)，4.20-3.92(m，10H)，3.61-3.40(m，2H)，3.18(s，3H)，2.80-2.55(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)，1.20-1.10(m，4H)，1.05-0.97(m，10H)，0.35(m，2H)。LC/MS＝910.3(M++1)。
实施例94化合物94的制备
步骤1在0℃向1-[2-氨基-3-氯-4-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(2g，7.3mmol)的吡啶(20mL)溶液缓慢加入环己烷羰基氯(1.12g，7.7mmol)。在将混合物室温搅拌2小时之后，向混合物加入H2O(10mL)。产物用EtOAc提取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到1.9g，(65％)的酰胺，为白色固体。LC/MS＝383.8(M++1)。
步骤2在室温将酰胺(1.9g，5.0mmol)和t-BuOK(0.62g，0.55mmol)溶解于t-BuOH(20mL)并回流搅拌2小时。在反应完成之后，向反应加入3N HCl以调节pH约为3，这引起产物沉淀。将固体过滤，用乙醚洗涤，并高真空干燥，得到喹啉，为白色固体(1.6g，100％)。LC/MS＝366.1(M++1)。

步骤3化合物94(170mg)使用与用于制备化合物82的相同的前述操作合成。LC/MS＝852.9(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.06(d，1H)，7.32(d，1H)，7.04(s，1H)，5.45(b，2H)，4.34(dd，1H)，4.25(d，1H)，4.15(dd，1H)。3.79-2.98(m，11H)，2.42(m，1H)，2.25(m，1H)，1.75-1.61(m，3H)，1.54-1.45(m，3H)，1.35-1.00(m，10H)，0.91-0.84(m，2H)，0.73-0.61(m，12H)，0.14-0.03(m，2H)。
实施例95化合物95的制备
步骤1和步骤2喹啉使用前述在实施例94中描述的操作合成。LC/MS＝324.2(M++1)。

步骤3化合物95(550mg)使用与用于制备化合物82的相同的前述操作合成。LC/MS＝810.5(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(d，1H)，7.60(d，1H)，6.77(s，1H)，5.69(b s，1H)，4.78(b，2H)，4.66(dd，1H)，4.51(m，1H)，4.13-3.31(m，11H)，2.96-2.68(m，2H)，2.57-2.49(m，1H)，2.01-1.81(m，2H)，1.69-1.35(m，10H)，1.24-1.10(m，2H)，1.05-0.94(m，12H)，0.36-0.33(m，2H)。
实施例96化合物96的制备
步骤1和步骤2喹啉使用前述在实施例94中描述的操作合成。LC/MS＝342.7(M++1)。

步骤3化合物96(260mg)使用与用于制备化合物82的相同的前述操作合成。LC/MS＝829.4(M++1)。
实施例97化合物97的制备
步骤1在N2气氛下将中间体盐(2.99g，16mmol)和苯胺(2g，14.5mmol)溶解于乙醇(7mL)。将反应混合物在30℃搅拌过夜。在将混合物过滤之后，将滤液浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到缩合产物，为无色油状物(3.6g，87％)。LC/MS＝285.9(M++1)。
步骤2将缩合产物(3.6g，87％)的二苯基醚(36mL)溶液置于中热砂浴(300℃)中并将混合物搅拌12分钟，同时保持溶液温度为约240-250℃。将混合物冷却到室温，期望的产物作为棕色固体沉淀出来。将固体过滤，用己烷洗涤并高真空干燥，得到喹啉(2.33g，9.7mmol，77％)。LC/MS＝240.0(M++1)。
步骤3向喹啉(2.33g，9.7mmol)的DMF(30mL)溶液加入碳酸铯(12.64g，39mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基-乙烷(2.6g，15mmol)。将得到的混合物在65℃搅拌10小时。在将混合物过滤之后，滤液用EtOAc和H2O稀释，并加入3N HCl以调节pH到3。分离的有机级分用5％LiCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到8-氯-7-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-2-乙氧基-喹啉-4-酚，为白色固体(1.27g，3.87mmol，40％)。LC/MS＝328.1(M++1)。

步骤4化合物97(754mg)使用与用于制备化合物82的相同的前述操作合成。LC/MS＝814.6(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(d，1H)，6.82(d，1H)，6.01(s，1H)，5.01(s，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.29-4.19(m，3H)，4.15-4.01(m，2H)，3.95-2.95(m，12H)，2.30(m，1H)，2.10(m，1H)，2.84-0.59(m，19H)，0.2-0.04(m，2H)。
实施例98化合物98的制备
步骤1在室温将喹啉(0.40g，1.22mmol)一次性加入到对溴苯磺酸酯(1.1g，1.52mmol)和碳酸铯(0.99g，3.04mmol)在NMP(10mL)中的混合物中。将混合物在85℃搅拌3小时，冷却到室温，并用EtOAc(100mL)稀释。混合物用3％LiCl水溶液(1x100mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到期望的产物，为浅棕色固体(0.70g，71％)。LC/MS ＝813(M++1)。
步骤2向酯(0.70g，0.86mmol)的HOAc(10mL)溶液加入1.4N盐酸水溶液(5mL)并将得到的溶液在60℃搅拌1.5小时。在反应完成之后，将混合物浓缩以除去溶剂。在将残余物溶解于EtOAc(100mL)并用饱和NaHCO3洗涤之后，将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗的醛。在0℃向粗的醛的CH2Cl2(20mL)溶液加入吗啉(112μL，1.29mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(237mg，1.12mmol)。然后向混合物滴加冰醋酸(25μL，7.8mmol)。反应在0℃在10分钟内完成。加入饱和NaHCO3溶液以猝灭反应。在将混合物搅拌20分钟之后，分离的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物的纯度(LC/MS)足以直接使用。LC/MS＝838(M++1)。
步骤3向这个粗产物的THF(6mL)溶液加入LiOH(384mg，16mmol)的H2O(6mL)溶液，随后加入MeOH(6mL)。将混合物室温搅拌20小时。在反应完成之后，在0℃加入TFA以调节pH到4并将产物用EtOAc提取(2x100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。产物通过制备性HPLC纯化，得到化合物98，为白色固体(0.51g，53％)。LC/MS＝824(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(d，J＝8.8Hz 1H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，6.38(s，1H)，5.61(m，1H)，5.39(m，2H)，4.87(m，1H)，4.63-4.54(m，5H)，4.26(m，1H)，4.07(m，2H)，4.01(m，1H)，3.87(m，1H)，3.76(m，3H)，3.48(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，2.54-2.47(m，2H)，2.33-2.67(m，1H)，2.04-1.89(m，3H)，1.87(m，1H)，1.75(m，2H)，1.67-1.59(m，3H)，1.55(m，2H)，1.46-1.37(m，8H)，1.29-1.14(m，4H)，0.39(m，2H)。
实施例99化合物99的制备
将化合物98(0.20g，0.24mmol)和对甲苯磺酰肼(0.31g，1.68mmol)溶解于乙二醇二甲基醚(2mL)中并加入乙酸钠(0.28g，3.36mmol)和H2O(0.2mL)。然后在搅拌下将悬浮液在95℃加热3小时。将混合物冷却到室温，用DMF(4mL)稀释，并通过制备性HPLC纯化，得到化合物99，为白色固体(0.12g，60％)。LC/MS＝826(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.23(d，J＝9.2)，3.42(m，2H)，2.59(m，2H)，2.04-1.89(m，3H)，1.87(m，1H)，Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.38(bs，1H)，4.75-4.69(m，2H)，4.61-4.54(m，6H)，4.49(m，1H)，4.32(m，1H)，4.08-3.98(m，5H)，3.75(m，5H 1.75(m，2H)，1.67-1.59(m，3H)，1.55(m，2H)，1.46-1.37(m，8H)，1.29-1.14(m，4H)，0.37(m，2H)。
实施例100化合物100的制备
步骤1将2，4，8-三氯-7-甲氧基喹啉(0.32g，1.19mmol)溶解于在密封管中的异丙基胺(4mL)中并在50℃搅拌10小时。反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到二氯喹啉(0.231g，0.81mmol，68％)。LC/MS＝285.1(M++1)。
步骤2将二氯喹啉(0.145g，0.51mmol)和乙酸钠(0.625g，7.6mmol)在HOAc(2mL)中的混合物置于密封管中并在130℃搅拌17小时。在将混合物冷却到室温之后，用另外的EtOAc溶解固化的混合物，并用H2O和饱和NaHCO3(3x)洗涤。在用饱和NaHCO3洗涤时，有期望的产物析出，将其过滤。滤饼用甲苯处理并浓缩(3x)，得到8-氯-2-异丙基氨基-7-甲氧基-喹啉-4-酚(0.09g，67％)。LC/MS＝267.1(M++1)。

步骤3化合物100(110mg)使用与用于制备化合物82的相同的前述操作合成。LC/MS＝728.4(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.02(d，1H)，7.26(d，1H)，6.45(bs，1H)，5.61(bs，1H)，5.06(bs，1H)，4.68(dd，1H)，4.56-4.45(m，2H)，4.25-3.97(m，6H)，3.32(s，1H)，2.76-2.68(m，2H)，2.56-2.49(m，1H)，2.14(m，1H)，1.99-1.78(m，2H)，1.68-1.64(m，3H)，1.53-1.16(m，6H)，1.05-0.94(m，14H)，0.37-0.30(m，2H)。
实施例101化合物101的制备
步骤1和步骤2喹啉使用与前述在实施例100中描述的相似操作合成。LC/MS＝283.1(M++1)。

步骤3化合物101(82mg)使用与用于制备化合物82的相同的前述操作合成。LC/MS＝744.4(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.02(d，1H)，7.306(d，1H)，6.51-6.37(m，1H)，5.58-5.45(m，1H)，4.68(dd，1H)，4.56-4.44(m，2H)，4.15-3.96(m，5H)，3.79(m，4H)，3.55-3.47(m，2H)，3.31(m，1H)，2.72-2.49(m，2H)，2.14(m，1H)，1.99-1.78(m，2H)，1.68-1.64(m，3H)，1.53-1.22(m，6H)，1.20-0.94(m，14H)，0.37-0.30(m，2H)。
实施例102化合物102的制备
步骤1将2，4，8-三氯-7-甲氧基-喹啉(100mg，0.38mmol)、4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(44mg，0.38mmol)、和碳酸铯(185mg，0.57mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃搅拌22小时。LC/MS显示形成了一些产物以及其它副产品。将混合物冷却到室温，用EtOAc(100mL)稀释，并用3％LiCl和盐水洗涤。将有机层和不溶性物质合并并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化，得到89mg(67％)的单取代产物。LC/MS＝341.2(M++1)。
步骤2将上述二氯喹啉(48mg，0.14mmol)和NaOAc(173mg，2.11mmol)在HOAc(2mL)中的混合物在130℃在密封管中搅拌36小时。在冷却到室温之后，混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层和不溶性物质合并并真空浓缩，得到白色固体化合物，为纯的期望的羟基喹啉产物，直接用于随后的步骤。LC/MS＝323.11(M++1)。

步骤3将中间体III(130mg，0.182mmol)、羟基喹啉和碳酸铯(137mg，0.42mmol)在NMP(2mL)中的混合物在65℃搅拌5小时。在冷却到室温之后，混合物用THF(5mL)和MeOH(1mL)稀释并向混合物加入含氢氧化锂(100mg)的水(3mL)。将混合物室温搅拌16小时，并用TFA中和。在除去挥发性溶剂之后，残余物通过制备性HPLC纯化，得到53mg(2步收率42％)的化合物102，为其TFA盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.85(s，1H)，8.11(d，1H)，7.44(d，1H)，6.22(s，1H)，5.81(b，1H)，4.50(m，1H)，4.3-4.0(m，4H)，4.06(s，3H)，3.72(s，3H)，2.47(m，2H)，2.04(m，2H)，1.75-1.1.79(m，10H)，1.03-0.92(m，14H)，0.44(m，2H)。LC/MS＝784.1(M++1)。
实施例103化合物103的制备
步骤1在室温向中间体III(0.15g，0.21mmo l)和碳酸铯(0.14g，0.42mmol)在NMP(5mL)中的混合物一次性加入喹啉(0.05g，0.21mmol)。将混合物在85℃搅拌3小时，冷却到室温，并用EtOAc(30mL)稀释。混合物用3％LiCl水溶液(1x20mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到期望的产物，为浅棕色固体(0.09g，60％)。LC/MS＝710(M++1)。
步骤2将酯(0.06g，0.085mmol)和碘化钠(0.25g，1.67mmol)溶解于吡啶(3mL)并加热到115℃，保持7小时。将反应混合物冷却到室温并浓缩以除去大部分的吡啶。将残余物溶解于DMF(2mL)并通过制备性HPLC纯化，得到化合物103，为固体(0.02g，35％)。LC/MS＝696(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(d，J＝9.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，5.49(s，1H)，4.69(m，1H)，4.51-4.41(m，2H)，4.16(m，1H)，4.08(s，3H)，4.01(m，1H)，2.69(m，1H)，2.49(m，1H)，2.00(m，1H)，1.91(m，1H)，1.69(m，2H)，1.50(m，1H)，1.43-1.36(m，3H)，1.25-1.13(m，3H)，1.04-0.95(m，12H)，0.35-0.27(m，2H)。
实施例104化合物104的制备
步骤1将甲基酯喹啉(0.20g，0.75mmol)溶解于THF(5mL)并冷却到0℃，同时加入含1M DIBAL的己烷(2.3mL，2.30mmol)。在将混合物室温搅拌1小时之后，向混合物缓慢加入H2O(2mL)。通过加入1N HCl将混合物的pH调节到2。将形成的固体过滤并真空干燥过夜，得到醇(180mg，93％)。LC/MS＝240(M++1)。

步骤2化合物104(0.31g，56％)使用与用于制备化合物82的相同的前述操作合成。LC/MS＝701(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.41(d，J＝9.9Hz，1H)，7.74(d，J＝9.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，5.75(s，1H)，5.16(s，2H)，4.73(m，1H)，4.61(m，1H)，4.49(m，1H)，4.33(m，1H)，4.19(s，3H)，4.09(m，1H)，2.85(m，1H)，2.60(m，1H)，2.20(m，1H)，1.94(m，1H)，1.91(m，1H)，1.69(m，2H)，1.50(m，1H)，1.43-1.36(m，3H)，1.25-1.13(m，3H)，1.04-0.95(m，12H)，0.38-0.31(m，2H)。
实施例105化合物105的制备
步骤1将苯胺(0.30g，1.5mmol)和吡啶(0.24g，3.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在0℃搅拌同时在15分钟内加入3，3-二甲基丙烯酰氯(0.24g，2.0mmol)，并将反应混合物室温搅拌过夜。在将混合物浓缩之后，将残余物溶解于EtOAc(50mL)并用饱和NaHCO3、1NHC l、和盐水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到期望的酰胺，为浅棕色固体(0.35g，80.3％)。LC/MS＝282(M++1)。
步骤2将酰胺(0.32g，1.1mmol)的t-BuOH(10mL)溶液剧烈搅拌，同时加入t-BuOK(0.27g，2.4mmol)。将反应在75℃加热3小时并冷却到室温。在将混合物用4N HCl(1mL)酸化并浓缩之后，将残余物溶解于EtOAc(30)，并用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到期望的喹啉，为浅棕色固体(0.11g，37％)。LC/MS＝264(M++1)。

步骤3化合物105(0.10g，66％)使用与用于制备化合物82的相同的前述操作合成。LC/MS＝725(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，J＝9.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.67(d，J＝9.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.79(s，1H)，5.73(s，1H)，4.76(t，J＝8.8Hz，1H)，4.64(d，J＝12.4Hz，1H)，4.30(t，J＝10.8Hz，1H)，4.16(s，1H)，4.08-4.01(m，2H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.22(d，J ＝12.8Hz，6H)，1.92(m，1H)，1.48(m，1H)，1.74-1.40(m，6H)，1.27-1.13(m，4H)，1.04-0.96(m，12H)，0.36-0.32(m，2H)。
实施例106化合物106的制备
步骤1将苯胺(8.0g，29.3mmol)和吡啶(4.6g，58.6mmol))的二氯甲烷(100mL)溶液在0℃搅拌，同时在15分钟内加入3，3-二甲基丙烯酰氯(4.2g，35.2mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜。在将混合物浓缩之后，将残余物溶解于EtOAc(200mL)并用饱和NaHCO3、1N HCl、和盐水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到期望的酰胺，为浅棕色固体(6.0g，57.6％)。LC/MS＝355(M++1)。
步骤2将酰胺(6.0g，16.9mmol)的t-BuOH(120mL)溶液剧烈搅拌，同时加入t-BuOK(3.9g，35.4mmol)。将混合物在75℃加热3小时并冷却到室温。在将混合物用4N HCl(10mL)酸化并浓缩之后，将残余物溶解于EtOAc(200mL)，并用H2O(50mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/己烷，得到期望的喹啉，为浅棕色固体(1.62g，28％)。LC/MS＝338(M++1)。

步骤3化合物106(0.51g，75％)使用与用于制备化合物98的相同的前述操作合成。LC/MS ＝824(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(s，J＝9.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.57(d，J＝9.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.69(s，1H)，5.62(s，1H)，4.74-4.67(m，3H)，4.58-4.52(m，2H)，4.16(m，1H)，4.08-3.99(m，6H)，3.79(m，2H)，3.57(m，4H)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.29(s，3H)，2.14(s，3H)，2.02(m，1H)，1.91(m，1H)，1.69(m，3H)，1.50(m，1H)，1.43-1.36(m，2H)，1.24-1.13(m，3H)，1.04-0.96(m，12H)，0.36-0.32(m，2H)。
实施例107化合物107的制备
化合物107(0.14g，70％)使用与用于制备化合物98的相同的前述操作合成。LC/MS＝836(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.78(s，1H)，5.74(b s，1H)，4.81-4.72(m，5H)，4.48(m，1H)，4.24(m，1H)，4.06-3.99(m，4H)，4.08-3.98(m，5H)，3.82(m，2H)，3.57(m，4H)，2.74-2.67(m，2H)，2.24(d，J＝21.2Hz，6H)，2.04-1.89(m，2H)，1.87(m，1H)，1.75(m，2H)，1.67-1.59(m，3H)，1.55(m，2H)，1.46-1.37(m，4H)，1.29-1.14(m，4H)，0.37(m，2H)。
实施例108化合物108的制备
化合物108(0.17g，60％)使用与用于制备化合物98的相同的前述操作合成。LC/MS＝834(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝9.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.78(s，1H)，5.77(b s，1H)，5.62(m，1H)，5.38(m，1H)，4.81(m，4H)，4.72(t，J＝8.0Hz，1H)，4.39(t，J＝6.8Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.05-3.99(m，4H)，3.82(m，2H)，3.56(m，3H)，2.74-2.67(m，2H)，2.22(d，J＝16.0Hz，6H)，1.93-1.88(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.67-1.59(m，3H)，1.55(m，2H)，1.46-1.37(m，4H)，1.29-1.14(m，4H)，0.35(m，2H)。
实施例109化合物109的制备
化合物109使用与用于制备化合物98的相同的前述操作合成。LC/MS＝820.55(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00(d，1H)，7.23(d，1H)，6.46(s，1H)，5.37(b，1H)，5.29(m，1H)，5.04(dd，1H)，4.42-4.31(m，5H)，4.19(dd，1H)，3.84(m，1H)，3.71-3.65(m，5H)，3.47(m，1H)，3.24(m，4H)，2.98(m，3H)，2.37(m，2H)，2.27-2.15(m，2H)，1.96(m，1H)，1.67-1.44(m，2H)，1.34-1.07(m，10H)，0.93-0.82(m，2H)，0.05-0.00(m，1H)。
实施例110化合物110的制备
化合物110使用与用于制备化合物99的相同的前述操作合成。LC/MS＝822.38(M++1)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(d，1H)，7.49(d，1H)，6.68(s，1H)，5.59(s，1H)，4.68-4.61(m，3H)，4.52(dd，1H)，4.45(dd，1H)，4.17(m，1H)，3.95-3.80(m，4H)，3.71(m，2H)，3.48(b，3H)，3.22(m，1H)，2.69-2.52(m，3H)，1.91-1.84(m，1H)，1.79-1.64(m，3H)，1.59-1.08(m，20H)，0.31-0.24(m，1H)。
实施例111化合物111的制备
步骤1将2，4，8-三氯-7-甲氧基-喹啉(2.48mg，9.45mmol)和H2SO4(20mL)的混合物密封在微波管中并在微波反应器中在150℃加热1小时。在冷却到室温之后，在剧烈搅拌下将混合物缓慢倾倒在冰-水混合物中。将棕色固体过滤，用冷水洗涤并干燥，得到1.54g(66％)的期望产物。LC/MS＝350.24(M++3)。
步骤2向2，4，8-三氯喹啉-7-酚(1.74g，7.0mmol)的DMF(70mL)溶液加入Cs2CO3(10.26g，31.5mmol)和NaI(210mg，1.4mmol)。将混合物加热到65℃，保持4小时。在冷却到室温之后，混合物用EtOAc和3％LiCl水溶液稀释。在分液之后，将有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用EtOAc/己烷、然后用MeOH/EtOAc作为洗脱剂，得到1.9g(75％)的期望产物。LC/MS＝363.0(M++3)。

步骤3将2，4，8-三氯-7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-喹啉(900mg，2.49mmol)和异丙基胺(30mL)的混合物密封在密封管中并加热到50℃，保持10小时。在将混合物浓缩之后，残余物通过硅胶上的快速色谱法纯化，使用EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到930mg(97％)的期望产物。LC/MS＝384.0(M++1)。
步骤4将上述4，8-二氯喹啉(930mg，2.42mmol)和乙酸钠(3.0g，36.3mmol)的乙酸(12mL)溶液加热到130℃，保持18小时。在将混合物真空浓缩之后，残余物通过制备性HPLC纯化，得到882mg(76％)的期望的羟基喹啉产物。LC/MS＝366.0(M++1)。

步骤5化合物111(400mg)使用用于制备化合物98的前述操作合成。LC/MS＝837.4(M++1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.38(d，1H)，8.24(s，1H)，7.80(d，1H)，6.94(s，1H)，6.16(b，1H)，5.29(m，2H)，5.03(t，1H)，4.37(m，4H)，4.23(m，1H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，3.45(t，2H)，3.21(b，3H)，2.98(s，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，2H)，1.98(q，1H)，1.63-1.28(m，6H)，1.20-1.07(m，10H)，1.04-0.84(m，2H)，0.39(m，2H)。
实施例112 使用与本文中所述那些相似的操作，还可以制备以下的式(I)的化合物。



实施例113 使用与本文中所述那些相似的操作，还可以制备以下的式(I)的化合物。


实施例114 使用与本文中所述那些相似的操作，还可以制备以下的式(I)的化合物。

实施例115 以下举例说明包含式I的化合物(‘化合物X’)的用于治疗性或预防性应用的代表性的人用药物剂型。
(i)片剂1mg/片 化合物X＝ 100.0 乳糖77.5 聚维酮 15.0 交联羧甲纤维素钠12.0 微晶纤维素 92.5 硬脂酸镁 3.0 300.0 (ii)片剂2 mg/片 化合物X＝ 20.0 微晶纤维素 410.0 淀粉 50.0 淀粉羟乙酸钠 15.0 硬脂酸镁 5.0 500.0 (iii)胶囊 mg/胶囊 化合物X＝ 10.0 胶体二氧化硅 1.5 乳糖 465.5 预胶凝化的淀粉 120.0 硬脂酸镁 3.0 600.0 (iv)注射剂1(1mg/ml)mg/ml 化合物X＝(游离酸形式) 1.0 磷酸氢二钠 12.0 磷酸二氢钠 0.7 氯化钠 4.5 1.0N氢氧化钠溶液 (调节pH到7.0-7.5) 适量 注射用水 适量，补足到1mL (v)注射剂2(10mg/ml) mg/ml 化合物X＝(游离酸形式) 10.0 磷酸二氢钠0.3 磷酸氢二钠1.1 聚乙二醇400 200.0 01N氢氧化钠溶液 (调节pH 7.0-7.5) 适量 注射用水 适量，补足到1mL (vi)气雾剂 mg/罐 化合物X＝ 20.0 油酸10.0 三氯一氟甲烷5,000.0 二氯二氟甲烷10,000.0 二氯四氟乙烷5,000.0 可以通过制药领域中公知的常规方法得到上述制剂。
生物学试验 NS3酶促效力将纯化的NS3蛋白酶与NS4A肽络合，然后与化合物的系列稀释物温育(DMSO用作溶剂)。通过添加双重标记的肽底物开始反应并测量得到的荧光的动力学增加。进行速度数据的非线性回归以计算IC50。最初针对基因型1b蛋白酶试验活性。取决于得到的针对基因型1b的效力，可以试验另外的基因型(1a、2a、3)和/或蛋白酶抑制剂耐受性酶(D168Y、D168V、或A156T突变体)。在所有试验中将BILN-2061用作对照。在这个试验中评价实施例1-81的化合物，发现具有低于约1μM的IC50值。
复制子效力和细胞毒性将Huh-luc细胞(稳定地复制Bartenschlager′s I389luc-ubi-neo/NS 3-3′/ET基因型1b复制子)用化合物的系列稀释物(DMSO用作溶剂)处理72小时。通过生物荧光测量复制子拷贝数并进行非线性回归以计算EC50。使用PromegaCellTiter-Glo细胞存活力试验对用相同药物稀释物处理的平行板试验细胞毒性。取决于实现的针对1b复制子的效力，可以针对基因型1a复制子和/或编码D168Y或A156T突变体的抑制剂耐受性复制子对化合物进行试验。在所有试验中将BILN-2061用作对照。在这个试验中评价实施例1-81的化合物，发现具有低于约5μM的IC50值。
血清蛋白对复制子效力的影响 在补充有生理学浓度的人血清白蛋白(40mg/mL)或α-酸性糖蛋白(1mg/mL)的标准细胞培养基(DMEM+10％FBS)中进行复制子试验。将在人血清蛋白的存在下的EC50与标准培养基中的EC50相比较，以确定效力的倍数变化(fold shift)。
酶选择性(Enyzmatic Selectivity)使用每种酶的相应底物的Km测量对包括猪胰弹性酶、人白细胞弹性酶、蛋白酶3和组织蛋白酶D在内的哺乳动物蛋白酶的抑制。将每种酶的IC50与使用NS3 1b蛋白酶得到的IC50进行比较，以计算选择性。
对MT-4细胞的细胞毒性将MT4细胞用化合物的系列稀释物处理五天的时间段。在处理结束时使用Promega CellTiter-Glo试验测量细胞存活力，并进行非线性回归以计算CC50。
在EC50时与细胞结合的化合物浓度将Huh-luc培养物与浓度为EC50的化合物温育。在多个时间点(0-72小时)用冷的培养基洗涤细胞2X并用85％乙腈提取；还在每个时间点提取培养基的样品。通过LC/MS/MS分析细胞和培养基提取物，以确定各自级分中的化合物的摩尔浓度。
溶解度和稳定性如下测定溶解度取得10mM DMSO储备溶液的等分样品，制备化合物在试验培养基溶液(PBS，pH 7.4和0.1N HCl，pH1.5)中的100μM最终浓度，DMSO总浓度为1％。将试验培养基溶液在摇动下室温温育1小时。然后将溶液离心并在HPLC/UV上试验回收的上层清液。通过将在确定的试验溶液中检测到的化合物量与在相同浓度在DMSO中检测的量相比较来计算溶解度。还测定了在试验培养基中在37℃培养1小时之后的化合物的稳定性。
在冷冻保存的人、狗、和大鼠肝细胞中的稳定性将每个化合物在肝细胞悬浮液(100μl，80,000细胞/孔)中在37℃温育直到1小时。将冷冻保存的肝细胞在不含血浆的培养基中重构。将悬浮液转移到96孔板(50μl/孔)中。将化合物在培养基中稀释到2μM，然后加入到肝细胞悬浮液中，以开始温育。在开始温育之后的0、10、30和60分钟取得样品并用由含0.3％甲酸的90％乙腈/10％水的混合物猝灭反应。使用LC/MS/MS测量每个样品中的化合物浓度。通过用单相指数方程拟合浓度-时间曲线测定化合物在肝细胞悬浮液中的消失半衰期。还将数据按比例放大，以表示固有的肝脏清除和/或总的肝脏清除。
在得自人、狗、和大鼠的肝脏S9级分中的稳定性将每种化合物在S9悬浮液(500μl，3mg蛋白质/mL)中在37℃温育直到1小时(n＝3)。将化合物加入到S9悬浮液中中开始温育。在开始温育之后的0、10、30、和60分钟时取得样品。使用LC/MS/MS测量每个样品中的化合物浓度。通过用单相指数方程拟合浓度-时间曲线测定化合物在S9悬浮液中的消失半衰期。
Caco-2渗透性测量了正向(A-到-B)和反向(B-到-A)的渗透性。使Caco-2单细胞层在12孔Costar

板中的胶原蛋白涂层的、微孔性聚碳酸酯膜上生长到汇合。将化合物剂量加载在顶侧以测量正向的渗透性(A-到-B)，并加载在底侧以测量反向的渗透性(B-到-A)。将细胞在加湿的保温箱中在5％CO2的情况下在37℃温育。在温育开始时，在温育之后的1小时和2小时，从接收室取出200μL等分样品并替换为新鲜的试验缓冲液。用LC/MS/MS测定每个样品中的化合物浓度。计算表观渗透性Papp。
血浆蛋白结合 通过平衡透析测量血浆蛋白结合。将每种化合物以2μM的最终浓度掺入到空白血浆中。将经过掺入的血浆和磷酸盐缓冲液置于集合的透渗析细胞的相对侧，然后将其在37℃水浴中缓慢旋转。在保温结束时，测定血浆和磷酸盐缓冲液中的化合物浓度。使用以下方程计算未结合的百分比
其中Cf和Cb是游离浓度和结合浓度，分别测定为在透渗析后的缓冲液浓度和血浆浓度。
CYP450特征 在有或没有NADPH的存在下将每个化合物与5种重组人CYP450酶(包括CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19)中的每一种一起温育。在开始温育时以及在开始温育之后的5、15、30、45和60分钟从保温混合物取得系列样品。通过LC/MS/MS测定温育混合物中的化合物浓度。通过与开始温育时的样品相比较来计算在每个时间点的温育后剩余的化合物百分比。
在大鼠、狗、猴子和人的血浆中的稳定性 将化合物在血浆(大鼠、狗、猴子、或人)中在37℃温育直到2小时。向血浆中加入化合物，最终浓度为1和10ug/mL。在添加化合物之后的0、5、15、30、60、和120分钟时取得等分样品。通过LC/MS/MS测量每个时间点的化合物和主要代谢产物的浓度。
所有的出版物、专利、和专利文件都被并入本文作为参考，如同分别被并入作为参考一样。已经参考各种具体的和优选的实施方案和技术对本发明进行了描述。然而，应该理解，可以进行许多改变和改进而仍在本发明的主旨和范围内。
权利要求
1.式I的化合物
或其药学可接受的盐、或前药，其中
Y1为O、S、或NR3；
Y2为O、S、或NR3；
Z为O、S、或NR3；
Z1选自以下结构
每个Ra为R1、H、三氟甲氧基、NRsRt、C(＝O)NRsRt、S(＝O)2NRsRt或(C1-10)烷基，其中所述(C1-10)烷基的一个或多个碳原子任选地被O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRg代替并且该(C1-10)烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、氰基、NRnRp、C(＝O)NRnRp、(C1-10)烷氧基、羧基、(C1-10)烷氧基羰基、芳基、杂芳基、或杂环基，并且所述杂环基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自A3；或Ra和Rb与它们所连接的原子合起来，形成包含一个或多个O、S、或NRg的5或6元杂环；
每个Rb为R1、H、F、Cl、Br、I、CF3、(C1-10)烷基、或XR3；
每个Rc为R1、H、氰基、F、Cl、Br、I、-C(＝O)NRdRe、C(＝O)NRsRt、NRsRt、S(＝O)2NRsRt、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基、环烷基、ORr、SRr、S(O)Rr、S(O)2Rr、芳基、或杂芳基，所述(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr；
Rd和Re各自独立地为H或(C1-10)烷基；
每个Rf为H、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr；
每个Rg为H、NRsRt、C(＝O)NRsRt、S(＝O)2NRsRt、A2、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr；
每个Rh为H、A3、C(＝O)NRsRt、或S(＝O)2NRsRt；
每个Rm为H、氰基、F、Cl、Br、I、-C(＝O)NRdRe、(C1-10)烷氧基、环烷基、或任选地被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、或(C1-10)烷氧基；
每个L独立地为CH或N；
E或D之一为O、S、或NRf且E或D中的另一个为CRh或N；
Z2a为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、卤代烷基、(C1-10)烷基、-S(＝O)2-(C1-10)烷基、或环烷基，其中Z2a的任意碳原子可以任选地被选自O、S或NRg的杂原子代替，并且任意环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、F、Cl、Br、或I；或Z2a任选地与Q1形成杂环；
Z2b为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基；
Q1为(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、或(C2-10)炔基，所述Q1任选地被R1或Rc取代；或Q1和Z2a与它们所连接的原子合起来形成杂环、所述杂环可以任选地被一个或多个氧代(＝O)、R1、或A3取代；
每个X独立地为价键、O、S、或NR3；
Y为多碳环或多杂环，所述多碳环或多杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羧基、羟基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr；
每个R1独立地为-P(Y3)(OA2)(OA2)、-P(Y3)(OA2)(N(A2)2)、-P(Y3)(A2)(OA2)、-P(Y3)(A2)(N(A2)2)、或P(Y3)(N(A2)2)(N(A2)2)；
每个A2独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)卤代烷基、(C3-10)环烷基、芳基、或杂芳基；
每个Y3独立地为O、S、或NR3；
每个Rn和Rp独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基，所述(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素、羟基、羧基、氰基、或(C1-10)烷氧基；或Rn和Rp与它们所连接的氮合起来形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环；所述环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基或(C1-10)烷氧基，并且该(C1-10)烷基或(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
每个Rr独立地为H、(C1-10)烷基、环烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、芳基、杂芳基、或(C1-10)烷氧基羰基；
每个Rs和Rt独立地为H、(C1-10)烷基、环烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(＝O)2A2、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基，所述(C1-10)烷基、环烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、或(C1-10)烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自R1、卤素羟基、羧基、氰基、或(C1-10)烷氧基；或Rs和Rt与它们所连接的氮合起来形成吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环，其中所述吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉代、或硫代吗啉代环的一个或多个碳原子任选地被S(＝O)、S(＝O)2、或C(＝O)代替；
每个A3独立地选自卤素、羟基、羧基、氰基、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、(C1-10)烷氧基、(C1-10)烷酰基氧基、(C1-10)烷氧基羰基、NRnRp、SRr、S(O)Rr、或S(O)2Rr；和
R3为H或(C1-10)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X为O、S、或NR3。
3.权利要求2的化合物，其中Z1选自以下结构
4.权利要求3的化合物，其中Rc为选自以下的杂芳基环
所述杂芳基环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-10)烷基、卤素、或NRnRp；其中每个Rn和Rp独立地为H或(C1-10)烷基。
5.权利要求3的化合物，其中每个Rc选自
6.权利要求3的化合物，其中Rb为H或Cl。
7.权利要求3的化合物，其中Ra为H、甲氧基、N-(2-氰基乙基)氨基、N-(3，3，3-三氟乙基)氨基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、N，N-二甲基氨基羰基甲氧基、吗啉代羰基甲氧基、2-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙氧基、2-吗啉代乙氧基、氰基甲氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基、2-(3，3-二甲基吗啉代)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、或羧基甲氧基。
8.权利要求3的化合物，其中Ra为H、甲氧基、N-(2-氰基乙基)氨基、N-(3，3，3-三氟乙基)氨基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、N，N-二甲基氨基羰基甲氧基、吗啉代羰基甲氧基、2-[N-(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙氧基、或2-吗啉代乙氧基。
9.权利要求2的化合物，其中Z1选自以下结构
10.权利要求2的化合物，其中Z1选自以下结构
11.权利要求2的化合物，其中Z1选自以下结构
12.权利要求7的化合物，其中Z为O；Y1为O；和Z2a或Z2b之一为氢。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中Q1为乙烯基或乙基。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，其中Q1和Z2a与它们所连接的原子合起来，形成12-18元杂环，所述杂环可以任选地被一个或多个氧代(＝O)或A3取代。
15.权利要求2的化合物，其中Z2a为叔丁基。
16.权利要求2的化合物，其中Y为多碳环。
17.权利要求2的化合物，其中Y为多杂环。
18.权利要求2的化合物，其中Y为稠合的碳环系统。
19.权利要求2的化合物，其中Y为稠合的杂环系统。
20.权利要求2的化合物，其中Y为包含一个或多个双键的稠合的碳环系统。
21.权利要求2的化合物，其中Y为包含一个或多个双键的稠合的杂环系统。
22.权利要求2的化合物，其中Y为桥接的碳环系统。
23.权利要求2的化合物，其中Y为桥接的杂环系统。
24.权利要求2的化合物，其中Y为包含一个或多个双键的桥接的碳环系统。
25.权利要求2的化合物，其中Y为包含一个或多个双键的桥接的杂环系统。
26.权利要求2的化合物，其中Y包含选自以下的桥环系统
其中所述桥环系统中的一个或多个碳原子任选地被O、S、S(O)、S(O)2、N+(O-)Rx、或NRx代替；其中每个Rx独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(O)2NRnRp、S(O)2Rx、或(C1-10)烷氧基，其中每个(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基和(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；并且其中所述环系统任选地包含一个或多个双键。
27.权利要求26的化合物，其中所述桥环系统包含一个或多个双键。
28.权利要求26的化合物，其中所述桥环系统中的一个或多个碳原子被O、S、S(O)、S(O)2、N+(O-)Rx、或NRx代替；其中每个Rx独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(O)2NRnRp、S(O)2Rx、或(C1-10)烷氧基，其中每个(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、和(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
29.权利要求2的化合物，其中Y包含选自以下的稠环系统
其中所述稠环系统中的一个或多个碳原子任选地被O、S、S(O)、S(O)2、N+(O-)Rx、或NRx代替；其中每个Rx独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(O)2NRnRp、S(O)2Rx、或(C1-10)烷氧基，其中每个(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基和(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；并且其中所述环系统任选地包含一个或多个双键。
30.权利要求29的化合物，其中所述桥环系统中的一个或多个碳原子被O、S、S(O)、S(O)2、N+(O-)Rx、或NRx代替；其中每个Rx独立地为H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基、S(O)2NRnRp、S(O)2Rx、或(C1-10)烷氧基，其中每个(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷酰基和(C1-10)烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
31.权利要求2的化合物，其中Y选自
32.权利要求2的化合物，其中Y选自
33.权利要求1的化合物，选自
及其药学可接受的盐和前药。
34.权利要求1的化合物，选自
及其药学可接受的盐和前药。
35.权利要求1的化合物，选自
及其药学可接受的盐和前药。
36.权利要求1的化合物，选自
及其药学可接受的盐和前药。
37.权利要求1的化合物，选自
及其药学可接受的盐和前药。
38.权利要求1-37中任一项的化合物，为其前药或药学可接受的盐。
39.药物组合物，包含权利要求1-37中任一项的化合物和至少一种药学可接受的载体。
40.权利要求39的药物组合物，用于治疗与HCV有关的病症。
41.权利要求39的药物组合物，进一步包括至少一种另外的治疗剂。
42.权利要求41的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂，NS5b聚合酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、肝脏保护剂、HCV的非核苷类抑制剂、和用于治疗HCV的其它药物。
43.权利要求39的药物组合物，进一步包括核苷类似物。
44.权利要求43的药物组合物，进一步包括干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
45.权利要求43的药物组合物，其中所述核苷类似物选自利巴韦林，viramidine、levovirin、L-核苷类和艾托立宾，且所述干扰素为α-干扰素或聚乙二醇化的干扰素。
46.治疗与丙型肝炎有关的病症的方法，所述方法包括对个体给予药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-37中任一项的化合物。
47.本文中所述的化合物或合成方法。
48.权利要求1-37中任一项所述的化合物，用于医药治疗。
49.权利要求1-37中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗动物的丙型肝炎或与丙型肝炎有关的病症。
50.权利要求1-37中任一项所述的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药，用于与HCV活性有关的病况的预防性或治疗性治疗。
全文摘要
本发明涉及抗病毒化合物、包含这种化合物的组合物、和治疗方法，所述方法包括给予这种化合物，以及涉及可用于制备这种化合物的方法和中间体。
文档编号C07D401/12GK101790524SQ200880104726
公开日2010年7月28日 申请日期2008年6月26日 优先权日2007年6月29日
发明者A·乔, M·O·H·克拉克, 金正恩, J·O·林克, 边衡正, 沈小宁, 吴巧银 申请人:吉里德科学公司