1,3-二氢异吲哚衍生物的制作方法

专利名称：：1,3-二氢异吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式I的化合物及其盐，并且涉及制备式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特征在于a)将式II的化合物其中R1和R2具有如权利要求1中所述的含义，W表示苄基，且L代表F、Cl、Br、1或游离的或反应性修饰的OH基团，与式III的化合物反应，其中R3和R3'具有如权利要求1中所述的含义，并随后将苄基脱去，禾口/或将式I的碱或酸转化为其盐的一种。本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)和水合物及溶剂化物。化合物的溶剂化物指惰性溶剂分子加合在所述化合物上的加合物，该加合物是通过它们之间的相互吸引力形成的。溶剂化物，例如是单或二水合物或醇化物。可药用的衍生物是指，例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。前药衍生物指已经被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，其在生物体中迅速裂解，从而提供有效的本发明化合物。前药衍生物还包括本发明化合物的生物可降解的多聚物衍生物，例如在国际药剂学杂志(Int..T.Pharm.)115,61—67(1995)中所描述的。"有效量"的表述指在组织、系统、动物或人类中引起例如研究者或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。此外，"治疗有效量"的表述指与没有接受该量的相应的个体相比，具有下列后果的量改善的治愈性治疗；康复；预防或消除疾病、病象(diseas印icture)、疾病状态、不适(complaint)、病症或副作用；或减缓疾病、不适或病症的进程。术语"治疗有效量"还包括对增强正常生理功能有效的量。R90本发明还涉及本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如其比例为i:i、i:2、i:3、i:4、i:5、i:io、i:ioo或i:iooo。所述混合物特别优选立体异构的化合物的混合物。对于所有不止出现一次的基团而言，它们的含义是相互独立的。在上下文中，除非另外特别指明，否则基团和参数W、R2和R3具有式I中所述的定义。Me表示甲基。Et表示乙基。氨甲酰基表示氨基羰基。BOC或Boc表示叔丁氧基羰基。A或A'优选指无支链(直链)或支链且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO个C原子的烷基。A或A'特别优选指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还指戊基；1-、2-或3_甲基丁基；l，l-、l，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；己基；l-、2-、3-或4-甲基戊基；l，l-、l，2-、l，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；l-或2-乙基丁基;1-乙基-l-甲基丙基；1-乙基_2-甲基丙基；l，l，2-或1，2，2-三甲基丙基。A或A'非常特别优选指含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A、A'还相互独立地分别指直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1-3个不相邻的CH2基团可以被0、S、S0、S02、NH、NMe或NEt替换，例如2-甲氧基乙基或3-甲基氨基丙基。A或A'还指环状烷基(环烷基)。环烷基优选指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基还优选指环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。环烷基亚烷基表示例如环丙基亚甲基或环己基亚甲基。此外，A或A'还相互独立地分别优选指直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH2或CH基团可以被-CH=CH-替换，和/或此外1_5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替换。Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，例如乙烯基或丙烯基。R1优选指直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，例如，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。R3优选表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C_CH20H、X-A、X-(CH2)nAr或X_(CH2)nHet，其中X优选表示键或_0_;并且其中A和A'优选表示含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基。R"优选表示H。R4优选表示C00R6、CN、C0NR6R7、OR6或NR6R7。R6、R7相互独立地各自优选表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基。Ar表示例如苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N-甲基-氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对_(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻J司或对-(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对-(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对-(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3_、2，4_、2，5_、2，6_、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5_二溴苯基;2，4-或2，5_二硝基苯基;2，5-或3，4_二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯_、2_氨基-5-氯_或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基_4_N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴_6_甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基；非常特别优选的是苯基。Ar'表示例如苯基；邻、间或对甲苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对-(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对-(N-甲基-氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对-(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对_(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻J司或对-(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对-(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对-(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对-(甲基磺酰基)苯基；邻、间或对氰基苯基；邻、间或对氨基磺酰基苯基；此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3_、2，4_、2，5_、2，6_、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯_、2_氨基-5-氯_或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基_4_N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴_6_甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基；非常特别优选的是苯基。不考虑进一步取代的话，Het表示例如2-或3_呋喃基；2-或3_噻吩基；1_、2_或3_吡咯基；1_、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2_、4_或5-噁唑基；3_、4_或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2_、3_或4-吡啶基；2_、4-、5_或6-嘧啶基；此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基；l，2，4-三唑-l-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；l，2，3-噁二唑-4-或-5-基；l，2，4-噁二唑-3-或-5-基；l，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或_5_基；3-或4-魅嗪基；吡嗪基；l-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2_、4_或5-苯并咪唑基；1_、2-、3-、4-、5-、6-或7-喷唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并妣唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2_、274-、5-、6-或7-苯并异噻唑基;4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6_、7-或8-喹啉基；l-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基；3-、4-、5-、6_、7-或8-噌啉基；2_、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6_、7-或8_2H_苯并_1，4_噁嗪基；此外，优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；1，4-苯并二噁烷-6-基；2，1，3_苯并噻二唑-4-或-5-基；或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。所述杂环基团还可以是部分或完全氢化的。因此，Het还可以指，例如2，3_二氢_2_、_3_、_4_或_5_呋喃基；2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基；四氢-2-或-3-呋喃基；1，3-二氧戊环-4-基；四氢-2-或-3-噻吩基；2，3-二氢-l-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氢-l-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；l-、2-或3-吡咯烷基；四氢-l-、_2-或-4-咪唑基；2，3-二氢-l-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氢-l-、-3-或+吡唑基；1，4-二氢-l-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1，2，3，4-四氢-l-、-2-、_3_、_4_、-5-或-6-吡啶基；1_、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢_2-、-3-或-4-吡喃基；1，4_二噁烷基；1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氢-l-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-l-、-2-、-4-或-5-嘧啶基；l-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氢-l-、-2-、-3-、-4-、-5-、_6_、_7_或-8-异喹啉基；2-、3-、5-、6_、7-或8-3，4-二氢-211-苯并-1，4-噁嗪基；此外优选2，3-亚甲二氧基苯基；3，4-亚甲二氧基苯基；2，3-亚乙二氧基苯基；3，4-亚乙二氧基苯基；3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基；2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基；2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢_2H_1，5-苯并二氧杂革-6-或-7-基；此外，优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。此外，Het优选表示具有1-4个N、0和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所单、二或三取代。Het特别优选表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所单、二或三取代。Het'优选表示具有1-4个N、0和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所单、二或三取代。Het'特别优选表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、妣咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所单、二或三取代。式I化合物可以有一个或多个手性中心，因此会出现各种立体异构形式。式I包括所有这些立体异构形式。因此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有上面指明的优选含义的式I化合物。一些优选的化合物组可以用下面的亚式Ia-Ik表示，所述的亚式对应于式I，且其中未详细指定的基团具有式I中所述的含义，但是其中在Ia中R1表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基；在Ib中R3表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C_CH20H、X-A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示键或-0-;在Ic中R3'表示H;在Id中A、A'相互独立地各自表示直链或支链的含有l-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH2或CH基团可以被-CH=CH-替换，和/或此外1_5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替换；在Ie中R4表示C00R6、CN、C0NR6R7、OR6或NR6R7;在If中R6、R7相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基；在Ig中Ar表示苯基；在Ih中Het表示具有1-4个N、0和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所单、二或三取代；在Ii中Het表示妣啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或呢嗪基，其各自是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所单、二或三取代；在Ij中W表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，R3表示H、Hal、0H、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA，、C三CH、C三C_CH2OH、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示键或_0_，R3，表示H，A表示直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH2或CH基团可以被-CH=CH-替换，和/或此外l-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或W替换，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、OR6或NR6R7，RS、RT相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基，Ar表示苯基，Het表示具有l-4个N、0和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所单、二或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、l、2、3或4;在Ik中R1表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，R3表示H、Hal、0H、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA，、C三CH、C三C_CH2OH、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示键或_0_，R3，表示H，A表示直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH2或CH基团可以被-CH=CH-替换，和/或此外l-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或W替换，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、OR6或NR6R7，RS、RT相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基，Ar表示苯基，Het表示妣啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所单、二或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、l、2、3或4;29和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物。此外，本发明化合物和用于制备它们的起始原料是按照如文献(例如标准著作，例如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有机化学方法(MethodsofOrganicChemistry)]，Georg_Thieme_Verlag，Stuttgart)中所述的其本身已知的方法，在公知的和适合进行该反应的精确反应条件下制备的。也可以采用本身已知的变通方法，在此不再详细说明。如果需要的话，起始原料还可以在原位形成，不将它们从反应混合物中分离，而是立即将它们进一步转化为本发明化合物。—般而言，起始化合物是已知的。但是，如果它们是新的，则它们可以通过本身已知的方法制备。式I化合物可以优选通过将式II化合物与式III化合物反应制得。在式II化合物中，L优选指F、Br、Cl、I或者游离的或反应性修饰的OH基团，例如，活化的酯、咪唑鎗类(imidazolide)或含有1_6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或含有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯基磺酰氧基)。在式II化合物中，L优选指Cl。该反应通常在惰性溶剂中、在酸结合试剂存在下进行，所述的酸结合试剂优选碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属的其他弱酸盐，优选钾、钠、f丐或铯盐。也可以有利地加入有机碱，如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果其中L表示0H的式II化合物与胺反应，则优选在反应前和/或反应中加入偶联剂，例如2-乙氧基-1，2_二氢喹啉-1-甲酸乙酯或丙烷膦酸环酐。所述反应用本领域技术人员公知的方法进行。所述反应在适当的溶剂中开始进行。适当的溶剂的例子是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、l，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF);腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMS0);二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或上述溶剂的混合物。特别优选的溶剂是乙腈或DMF。根据所用的条件，反应时间为几分钟到14天，反应温度范围为约0t:到15(TC，通常为15。C到120。C，特别优选为50。C到IO(TC。此外还可能通过将基团R3转化为另一种基团R3来将式I化合物转化为另一种式I化合物，例如将硝基基团还原为氨基基团，例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中在拉尼镍或钯/碳上氢化，和/或将酯基团转化为羧基基团和/或通过还原氨化将醛基转化为烷基化的胺，和/或通过与醇反应将羧基基团酯化，和/或通过与胺反应将酰氯转化为酰胺。此外，游离氨基和/或羟基基团可以常规方式使用酰氯或酐进行酰化，或者使用未取代或取代的烷基卤代物进行烷基化，有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在30碱如三乙胺或吡啶的存在下，在-60到+30°〇的温度下进行反应。按照本领域技术人员已知的方法来进行醚裂解。该反应在如上文所述的适当溶剂中进行，优选地加入三溴化硼。该反应特别优选在二氯甲烷中，在温度约-3(TC到5(TC、通常为-2(TC到2(TC、特别是约-i5t:到约ot:下进行。式I的化合物还可以通过溶剂解、尤其是水解作用或氢解作用，将它们从其官能衍生物中释放来获得。用于溶剂解或氢解反应的优选的起始原料是那些包含相应的被保护的氨基和/或羟基基团，而非一个或多个游离氨基和/或羟基基团的化合物，这些化合物优选地在N原子上带有氨基保护基团而非H原子，例如那些符合式I、但其包含NHR'基团(其中R'代表氨基保护基团，例如BOC或CBZ)来代替NH2基团的化合物。还优选带有羟基保护基团来代替羟基上的H原子的起始原料，例如那些符合式I、但其包含R〃O-苯基基团(其中R〃代表羟基保护基团)来代替羟基苯基基团的化合物。还可能有多种(相同或不同的)被保护的氨基和/或羟基基团存在于起始原料的分子中。如果存在彼此不同的保护基团，其在很多情况下可以选择性地被脱去。术语"氨基保护基团"是已知的通用术语，涉及适用于保护(阻断)氨基基团避免发生化学反应，但在分子的其它位置所需要的化学反应完成后易于脱去的基团。具体而言，通常的此类基团是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基基团。由于所述氨基保护基团是在所需反应(或反应次序)后脱去，因此其类型和大小不是决定性的；然而，优选那些具有1-20个、尤其是1-8个碳原子的保护基团。术语"酰基基团"应当理解为在最广泛的意义上与本方法相关。其包括衍生自脂肪族、芳香脂肪族、芳族或杂环的羧酸或磺酸，并且特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基，并且尤其是芳烷氧基羰基的酰基基团。此类酰基基团的实例是链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基，例如POA;烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ("苄氧羰基")、4-甲氧基节氧基羰基和FMOC;以及芳基磺酰基，例如Mtr、Pbf或Pmc。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。术语"羟基保护基团"同样是已知的通用术语，涉及适用于保护羟基基团避免发生化学反应，但在分子的其它位置所需要的化学反应完成后易于脱去的基团。通常的此类基团是上文所述的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基基团，此外还包括烷基基团。因为其在所需化学反应或反应次序后脱去，因此所述羟基保护基团的性质和大小不是决定性的；优选那些具有1-20个、尤其是1-10个碳原子的保护基团。羟基保护基团的实例尤其是叔丁氧基羰基、苄基、对_硝基苯甲酰基、对_甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。在天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁基酯的形式保护(例如Asp(OBut))。将式I的化合物从其官能衍生物中释放出来，取决于所用的保护基团，例如用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，也可以使用其它强无机酸，例如盐酸或硫酸，强有机羧酸，例如三氯乙酸，或者磺酸，例如苯磺酸或对甲苯磺酸。反应可能存在额外的惰性溶剂，但并不总是必需的。适合的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸如乙酸，醚类如四氢呋喃或二噁烷，31酰胺类如DMF，卤代烃如二氯甲烷，此外还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。此外上述溶剂的混合物也是适合的溶剂。优选过量地使用TFA而不加入其它溶剂，而高氯酸优选以乙酸和70%高氯酸以9:l的比例的混合物形式来使用。用于裂解的反应温度有利地在约(TC至约5(TC之间，优选15-30°C(室温)。例如，B0C、0But、Pbf、Pmc和Mtr基团可以优选地使用TFA的二氯甲烷溶液或者使用大约3-5N的HC1的二噁烷溶液，在15-3(TC下脱去，而FM0C基团可以使用大约5-50%的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液在15-3(TC下脱去。三苯甲基被用于保护氨基酸组氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。根据所需的终产物，用TFA/10X硫代苯酚将其裂解，使三苯甲基从所述氨基酸中脱去；在使用TFA/苯甲醚或TFA/苯甲硫醚时，仅有His、Asn和Gln的三苯甲基基团被脱去，而Cys侧链上仍然保留着三苯甲基。Pbf(五甲基苯并呋喃基)基团用于保护Arg。使用例如TFA的二氯甲烷溶液将其脱去。可以通过催化氢化除去的保护基团(例如CBZ或节基)可以例如在催化剂(例如贵金属催化剂，例如钯，其有利地在支持物例如炭上)的存在下，通过用氢气处理脱去。此处合适的溶剂是那些上文指出的溶剂，具体而言，例如醇类如甲醇或乙醇，或者酰胺类如DMF。一般而言，氢解是在约0-10(TC的温度下和约1-200巴的压力下进行，优选在20_30°C和1-10巴下进行。例如，CBZ的氢解反应在5-10X的Pd/C上在甲醇中完成，或者使用甲酸铵(代替氢气)在Pd/C上在甲醇/DMF中于20-3(TC下完成。本发明还涉及式Ia的中间体化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，RilaR90其中R1表示A，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，R3表示H、Hal、0H、CN、N02、C(O)H、NH2、COOH、COOA、CONHA、CONAA，、C三CH、C三C-CH2OH、CONH2、S02NH2、NHCONH2、X_A、X_(CH2)nAr或X_(CH2)nHet，其中X表示键、-0-、-CO-、-C02-、-C(0)NH-、-C(0)NA，、-S-、-SO-、S02-、_S02NH_、_S02NA'-、-NH-、-NA'-、-NHS02-、-NA'S02-、-NHCO-、-NA'C0-、-NHCONH-或-NA'CONH-，R3，表示H、A、Hal、OA或CN，32A、A'彼此独立地各自表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1、2或3个不相邻的CH2或CH基团可以被0、S、SO、S02、CO、NH、NR5和/或_CH=CH-替换，和/或此外l-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替换，或表示具有3-7个C原子的环烷基，A、A'还与它们所连接的N原子一起表示饱和单环杂环，其可以包含另外1-3个N、0和/或S原子，并且是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA和/或=0(羰基氧)，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、NR6R7、NHC0R6、NHC00R6、NR6C0NR6R7或0R6，R5表示具有3-7个C原子的环烷基、具有4_10个C原子的环烷基亚烷基、Alk、具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1、2或3个CH2或CH基团可以被0、CO、S、SO、S02、NH替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，R6、R7彼此独立地各自表示H或具有1-5个C原子的烷基，其中1_3个CH2或CH基团可以被0、CO、S、SO、S02、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1_5个H原子可以被F和/或Cl替换，R6和R7也一起表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基，其中1_3个C原子可以被0、CO、S、SO、S02、NH、NR5、NCOR5或NCOOR5替换，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代Hal、A、(CH2)nCN、(CH2)nAr，、(CH2)nHet,、(CH2)n0A、(CH2)n0H、S(O)迈A、N02、(CH2)nNR6R7、nr5r6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7禾p/或nr6S02r7，Ar'表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、CN、苯基、0A、0H、S(O)迈A、N02、NR6R7、NR5R6、C0NR6R7、C0NR5R6、S02NR6R7、S02NR5R6、NR6C0R7、NR6C0NR6R7禾P/或NR6S02R7，Het表示具有1-4个N、0和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、CN、Ar'、Het'、0A、0H、S(0)mA、no2、nr6r7、nr5r6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7、nr6S02r7、=s、=NR8、=NR8R4和/或=0(羰基氧)，Het'表示具有1-4个N、0和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、CN、Ar'、0A、0H、S(0)mA、N02、nr6r7、nr5r6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7、nr6S02r7、=s、=nr8、=服814和/或=0(羰基氧)，R8表示H或A，R9表示节基，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、l或2，n表示0、l、2、3或4。优选的式la的中间体化合物是下述的化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中33R1表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，R3表示H、Hal、0H、C00H、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C_CH20H、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH》nHet，其中X表示键或-0-，R3，表示H，A表示直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH2或CH基团可以被-CH=CH-替换，和/或此外l-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或W替换，R4表示C00R6、CN、C0NR6R7或NR6R7，RS、RT相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基，R9表示节基，Ar表示苯基，Het表示具有1_4个N、0和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所单、二或三取代。特别优选的式la的中间体化合物是下述的化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Het表示妣啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所单、二或三取代。式la的基团含义是如上文对式I化合物所述的那些。药用盐和其它形式所述的本发明化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括可药用盐形式的这些化合物的用途，可以根据本领域公知的方法从各种有机和无机的酸和碱衍生得到上述盐。可药用盐形式的本发明化合物大部分通过常规方法制备。如果本发明化合物含有羧基基团，可以通过将该化合物与适当的碱反应得到相应的碱加成盐，从而生成该化合物的一种适当的盐。所述的碱为，例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化*丐；碱金属的醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和^甲基-谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样也包括在内。在某些式I化合物的情况下，也可以通过用可药用的有机或无机酸处理这些化合物而形成酸加成盐，所述酸例如卣化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸和其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；烷基和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括下列盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自半乳糖二酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酰胺盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖34酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2_萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不表示对本发明的限制。此外，本发明化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(n)、锂、镁、锰(III)、锰(n)、钾、钠和锌盐，但这不意味着限制本发明。在上面提到的盐中，优选铵盐；钠和钾碱金属盐；及钙和镁碱土金属盐。由可药用的有机非毒性碱衍生的本发明化合物的盐包括与下列碱形成的盐，所述碱包括伯、仲和叔胺，取代的胺，还包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N'-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2_二乙氨基乙醇、2_二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组胺、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不意味着限制本发明。可以用下列试剂将含有碱性的含氮基团的本发明化合物季铵化，所述试剂例如(Q-Q)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C「C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(Q。-CJ烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(Q-C》烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。使用这些盐可以制备在水和油中都可溶的本发明化合物。优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、拧檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇盐，但这不意味着限制本发明。本发明碱性化合物的酸加成盐可以按照常规方法将游离碱形式与足量的所需酸接触而形成盐来制备。可以通过将盐形式与碱接触，并用常规方法分离游离的碱而重新得到游离碱。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的碱形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离碱形式是相同的。如上所述，本发明化合物的可药用的碱加成盐是与金属或胺形成的，例如与碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N，N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、^甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。可以常规方法通过将游离的酸形式与足量的所需碱接触而形成盐，从而制备本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以将盐形式与酸接触，并用常规方法分离游离的酸，从而重新得到游离的酸。就某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而言，游离的酸形式与其相应的盐形式在某些方面不同；然而，就本发明目的而言，盐与其相应的游离酸形式是相同的。如果本发明化合物含有不止一个能够形成此类可药用盐的基团，那么本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不意味着限制本发明。就上述来讲，可以明白，本文中的"可药用盐"的表述是指包括某种盐形式的本发35明化合物的活性成分，特别是如果该盐形式与活性成分的游离形式或以前所用的该活性成分的其它任何盐形式相比，活性成分的药代动力学性质得到改善的情况下。活性成分的可药用盐形式也有可能首次提供该活性成分从前没有、但又需要的药代动力学性质，就其在体内的疗效而言，它甚至可以对该活性成分的药效学有积极的影响。根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以外消旋形式或光学活性形式存在。由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，因此可能需要使用对映异构体。在这些情况中，终产物或甚至中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者甚至以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82:15:3。此外，本发明涉及所述化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物(药物组合物)中的用途，所述制备特别是通过非化学方法进行的。在此可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助剂，如果需要的话，还与一种或多种另外的活性成分一起转变为适当的剂型。此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们任何比例的混合物)以及任选的赋形剂和/或辅助剂。药物制剂可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给药。根据待治疗的疾病情况、给药方法和患者的年龄、体重和状况，所述剂量单位可以包含，例如0.lmg至3g、优选l-700mg、特别优选5-100mg的本发明化合物，或者可以以每剂量单位包含预定量活性成分的剂量单位形式给予药物制剂。优选的剂量单位制剂包含如上面所示的日剂量或部分剂量或其相应的部分的活性成分。此外，该类型的药物制剂可以用药学领域广泛公知的方法制备。药物制剂可以调配为通过任何所需的适当方法给药，例如经口(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)的方法。这些制剂可以使用所有药学领域公知的方法，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂混合来制备。适合于口服给药的药物制剂可以以分离的单位给药，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫剂或泡沫食品；或水包油型的液体乳剂或油包水型的液体乳剂。因此，例如在片剂或胶囊的口服给药情况中，活性成分组分可以与口服的非毒性的且可药用的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等混合。粉剂是通过将化合物研细至适当微细尺寸，并将其与用相似方法研细的药用赋形剂混合而制备，所述赋形剂例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并随后填装进成形的明胶壳中来制备的。在填装操作前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。同样可以加入崩解剂或助溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高胶囊服用后的药物利用度。另外，如果需要或必要的话，也可以向混合物中掺入适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂及染料。适当的粘合剂包括淀粉；明胶；天然的糖，例如葡萄糖或P-乳糖；由玉米制得的甜味剂；天然和合成的橡胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过下面方法制备的，所述方法包括例如制备粉末混合物、制粒或干法压制该混合物、加入润滑剂和崩解剂并将全部的混合物压片得到片剂。粉末混合物是通过将用适当方法研细的化合物与如上所述的稀释剂或基质以及任选的以下物质混合制得的，所述物质例如包括粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶出缓速剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季盐；和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可以如下将粉末混合物制粒将其用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶(acadia)胶浆或者纤维素或多聚物材料的溶液润湿，并将其压过筛网。制粒的另一方法是，可以将粉末混合物通过制片机，得到不规则形状的块，将其打碎形成颗粒。可以向这些颗粒中加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油进行润滑，以防止其粘附在片剂铸型中。然后，将润滑的混合物压制成片剂。本发明化合物还可以与自由流动的惰性赋形剂组合，然后不经制粒或干压步骤，直接压成片剂。还可以存在透明的或遮光的保护层，其包括虫胶封装层、糖或多聚物材料层和有光泽的蜡层。可以向这些包衣中加入染料，以便能够区别不同的剂量单位。口服液体，例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位形式制备，以使其在给定的数量中包含指定量的化合物。可以将化合物溶解在含有适当矫味剂的水溶液中制得糖浆剂，而酏剂可以用非毒性的醇溶媒制得。可以通过将化合物分散于无毒溶媒中来制备混悬剂。同样可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚；防腐剂；矫味添加剂，例如薄荷油或天然甜味剂或糖精；或其它人工甜味剂等。如果需要的话，用于口服的剂量单位制剂可以装入微胶囊中。还可以通过例如将颗粒原料包衣或包埋在聚合物、蜡等材料中，以制备延长释放或延缓释放的制剂。本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以以脂质体递药系统形式给药，例如小单层微囊、大单层微囊和多层微囊。脂质体可以用各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。本发明化合物和其盐、溶剂化物和生理学的功能衍生物还可以用单克隆抗体作为单个载体进行递送，其中该载体上偶联着上述化合物分子。还可以将化合物偶联在作为靶向药物载体的可溶性多聚物上。所述多聚物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。此外还可以将这些化合物偶联在适合于控制药物释放的一类生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚_e_己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。适合于经皮给药的药物制剂可以以与受者表皮发生扩展的密切接触的独立贴剂进行给药。因此，例如可以通过电离子透入疗法从贴剂中递送活性成分，如药学研究(PharmaceuticalResearch)，3(6)，318(1986)的一般术语中所描述。适合于局部给药的药物化合物可以制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。对于治疗眼或其它外部组织，例如口腔和皮肤而言，制剂优选以局部的软膏剂或乳膏剂使用。在制剂为软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡或与水混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以将活性成分与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起制成乳膏剂。适合于眼局部用药的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或混悬在适当的载体、特别是水性溶剂中。适合于口腔局部用药的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂形式给药。载体物质为固体的适合于鼻腔给药的药物制剂包含粒度为例如20-500微米的粗粉末，该粗粉末通过鼻吸入的方式给药，即从靠近鼻子的含有该粉末的容器中通过鼻道快速吸入。由液体作为载体物质的以鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的合适制剂包括活性成分的水或油溶液。适合于吸入给药的药物制剂包含微细颗粒的粉尘或雾，它们可以由气雾器、喷雾器或吹入器的不同类型的加压分散器产生。适合于阴道给药的药物制剂可以以阴道栓剂、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂给药。适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性或非水性的无菌注射溶液，该溶液包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶解物，这些溶解物使制剂与所治疗的受者的血液等渗；以及水性或非水性的无菌混悬剂，其可包含混悬介质和增稠剂。制剂可以以单剂量或多剂量的容器例如密封的安瓿和管形瓶给药，并以冷冻干燥(冻干)状态保存，以便在使用前只需立即加入无菌载体液体(例如注射用水)即可。根据配方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒和片制备。无需说明，除了上面特别提到的成分外，制剂还可以包含用于其它特定类型制剂的在本领域中常用的物质；因此，例如，适合于口服给药的制剂可以包含矫味剂。本发明化合物的治疗有效量依赖于很多因素，包括例如人或动物的年龄和体重、需要治疗的精确的疾病状况和其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由主治医生或兽医确定。然而，本发明化合物用于治疗的有效量通常为每天O.l-100mg/kg受者(哺乳动物)体重，特别是每天l-10mg/kg体重。因此，对于体重70kg的成年哺乳动物的每天实际用量通常为70-700mg，其中，该量可以以每天单次剂量给药或通常以每天一系列的分份剂量(例如二、三、四、五或六次)给药，但总的日剂量是相同的。可以按照本发明化合物本身的有效量的部分确定其盐或溶剂化物或生理学的官能衍生物的有效量。可以设想，对于治疗上述的其它病症而言，类似的剂量是合适的。此外，本发明还涉及药物，该药物包含至少一种本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其任何比例的混合物)，以及至少一种另外的药物活性成分。另外的药物活性成分优选化疗剂，特别是抑制血管生成并因此抑制肿瘤细胞生长和扩散的化疗剂；此处优选VEGF受体抑制剂，包括针对VEGF受体的核酶和反义物质，以及血管生成抑制因子和内皮抑素。可以与本发明化合物组合使用的抗肿瘤药的实例通常包括烷化剂、抗代谢药；表鬼臼毒素；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌或铂配位络合物。抗肿瘤药优选地选自下面类别的化合物蒽环类抗生素、长春花属药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒性核苷类、埃坡霉素类、淅皮海绵内酯类、蝶啶类、diynenes和鬼臼毒素类。上述类别化合物中特别优选，例如洋红霉素、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物(例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷)、美法仑、长春碱、长春新碱、白诺西丁、长春地辛、长春罗新和紫杉醇。其它优选的抗肿瘤药选自雌氮芥、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞嘧啶、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。本发明还涉及套盒(药盒)，该套盒包含独立包装的(a)有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，禾口(b)有效量的另外的药物活性成分。该套盒包含适宜的容器，例如盒子、单独的瓶、袋或安瓿。该套盒例如可以包含独立的安瓿，每个安瓿中包含溶解或冻干形式的有效量的本发明化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括它们的任何比例的混合物)，以及有效量的另外的药物活性成分。腿本发明化合物适合于作为治疗哺乳动物特别是人类中HSP90起作用的疾病的药物活性成分。因此，本发明涉及本发明化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗下列疾病的药物中的用途肿瘤疾病，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病；病毒性疾病，其中病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、39流感病毒、水痘病毒、腺病毒、I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人免疫缺陷病毒II型(HIV-II);用于移植中的免疫抑制；炎症诱导的疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、败血症、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病；囊性纤维化；与血管生成相关的疾病，例如糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位、肿瘤血管生成；传染性疾病；自身免疫疾病；局部缺血；促进神经再生；纤维生成性疾病，例如硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化；本发明化合物可以抑制特别是癌、肿瘤细胞和肿瘤转移灶的生长，因此适合于治疗肿瘤。此外，本发明包括本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备保护正常细胞对抗化疗引起的毒性的药物以及治疗错误的蛋白折叠或聚集是主要致病因素的疾病(例如瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病)的药物中的用途。本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗中枢神经系统疾病、心血管病和恶病质的药物中的用途。在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备用于HSP90调控的药物中的用途，其中调控的HSP90生物活性引起个体的免疫反应、从内质网中的蛋白质转运、从低氧/缺氧应激中恢复、从营养不良中恢复、从热应激中恢复或上述的组合，和/或其中病症为癌症、传染性疾病、与打断的从内质网中的蛋白质转运相关的病症、与局部缺血/再灌注相关的病症或它们的组合，其中与局部缺血/再灌注相关的病症是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎縮性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。在另外的实施方案中，本发明还涉及本发明化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂化物在制备治疗局部缺血的药物中的用途，所述局部缺血是由心脏停搏、心搏停止和延迟型室性心律失常、心脏手术、心肺搭桥术、器官移植、脊髓创伤、头创伤、中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑血管痉挛、张力减退、低血糖、癫痫持续状态、癫痫发作、焦虑症、精神分裂症、神经变性病症、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎縮性侧索硬化(ALS)或新生儿应激造成的后果。测定HSP90抑制剂的实验方法可以利用格尔德霉素或17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)与HSP90的结合以及它们的竞争性抑制作用，测定本发明化合物的抑制活性(Carreras等人，2003;Chiosis等人，2002)。在具体的方案中，使用放射性配体过滤结合实验。此处所用的放射性配体是氚标记的17-烯丙基氨基格尔德霉素，[3H]17AAG。该过滤结合实验可用于靶向寻找干扰ATP结合位点的抑制剂。材料[O336]重组人HSP90a(大肠杆菌表达，95%纯度)；[3H]17AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，[烯丙基氨基_2，3_3H]。比活性1.llX1012Bq/mmol(Moravek，MT-1717);HEPES过滤缓冲液(50mMHEPES，pH7.0，5mMMgCl2，BSAO.01%)MultiscreenFB(lum)过滤板(Millipore，，B腿50)。方法首先将96-孔微滴定过滤板用0.1%聚乙烯亚胺冲洗和涂覆。在下面的条件下进行实验反应温度22°C反应时间30分钟，在800rpm下振荡实验体积50iU终浓度50mMHEPESHCl，pH7.0，5mMMgCl2，0.01%(w/v)BSAHSP90:1.5iig/试验[3H]17AAG:0.08iiM。在反应终止时，用多头真空仪器(MultiscreenS印arationSystem,Millipore)通过吸取将过滤板中的上清液除去，并将滤板洗涤两次。然后在P计数器(Microbeta，Wallac)中用闪烁液(Microscint20，Packard)测定滤板。根据"每分钟计数"的值确定"对照的百分数(％)"，并由此计算出化合物的IC5。值。表1—些代表性的本发明的式I化合物对HSP90的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>IC5。10nM-liiM=A1M-10iiM=B>10M=C上下文中，所有的温度是以t:为单位表示的。在下面的实施例中，"常规后处理"指在需要时，加入水，在需要时，调节pH至2-10，根据终产物的组成，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，并蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶将产物纯化。Rf值为在硅胶上的值；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9:1。LC-MS条件采用具有下列特征的HPllOO系列HewlettPackardSystem:离子源电喷雾(阳性模式);扫描:100-1000m/e;断裂电压:60V;气体温度300。C，DAD:220nm。流速2.4ml/min。在DAD后，所用的分流器将对于MS的流速减至0.75ml/min。柱ChromolithSpeedRODRP_18e50-4.6溶剂来自MerckKGaA的液相色谱纯级溶剂A:H20(0.01%TFA)溶剂B:ACN(0.008%TFA)梯度20%的B—100%的B:0分钟至2.8分钟100%的B:2.8分钟至3.3分钟100%的B—20%的B:3.3分钟至4分钟梯度极性5%的B—100%的B:0分钟至3.0分钟100%的B:3.0分钟至3.3分钟100%的B—20%的B:3.3分钟至4分钟在下面的实施例中给出的保留时间Rt[分钟]和M+H+数据为LC-MS的测定结果。实施例走己餘，白始成'制备5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二苄氧基苯甲酸:5-溴-2，4-二羟基苯甲酸(丄)将3.55kg的2，4-二羟基苯甲酸溶于30L的冰醋酸中。随后在15t:下历经8小时逐滴加入1060ml溴在10L冰醋酸中的溶液。然后在2(TC继续搅拌过夜，将该混合物真空蒸发，并将结晶状残余物悬浮于20L二氯甲烷中，搅拌1小时。过滤并在空气中干燥，得到4.9kg白色粗产物。从30L甲苯/乙腈(1:1)中重结晶，干燥后得到3.549kg(66X产率)的5-溴-2，4-二羟基苯甲酸(熔点210-211.5°C;丽233.0)。5-溴-2，4-二羟基苯甲酸甲酯②将8.9kg的5-溴-2，4-二羟基苯甲酸溶于70L甲醇中，并加热至55°C。随后计量加入800ml硫酸(w=95-98%)，并将该混合物在温和回流下搅拌4天，期间每天再加入500ml硫酸(w=95-98%)(三次)。将该反应混合物搅拌至9kg碳酸氢钠在IOOL水的冷却溶液(5°C)中。过滤并在5(TC真空干燥，得到7.87kg(83%)的5-溴-2，4-二羟基苯甲酸甲酯(白色晶体)，丽247.1。2，4-二苄氧基-5-溴苯甲酸甲酯③在0。C下将7.86kg的5-溴-2，4-二羟基苯甲酸甲酯和9.56kg的碳酸钾悬浮于100L乙腈中。随后将该混合物加热至80°C，并通过滴液漏斗历经40分钟的时间加入7575ml苄基溴。在8(TC搅拌过夜后，过滤混合物，将收集的滤液真空蒸发得到12.95kg(95X)的2，4-二苄氧基-5-溴苯甲酸甲酯(浅黄色晶体)；丽427.3。5_[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]_2，4-二苄氧基苯甲酸甲酯④将55.3g(129.4mmo1)的2，4-二节氧基-5-溴苯甲酸甲酯、2.lg(2.6mmo1)的(l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(n)、2.9L—氧化碳、17.7g(101.2mmo1)三乙胺、13.8g(155.2mmo1)的N-甲基丁基胺在1L的THF中的溶液在高压锅中于120。C和5-10巴下处理20小时。随后将所得溶液蒸发并从乙醇中结晶。得到59g(98X)的5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二节氧基苯甲酸甲酯；丽461.6。5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二苄氧基苯甲酸:将59g(127.8mmo1)的5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]-2，4-二节氧基苯甲酸甲酯溶于200ml的THF中，并加入100g(4.2mo1)氢氧化锂在300ml水和150ml甲醇中的溶液中。在22。C搅拌该混合物12小时，用250ml乙醚稀释，并用1N的盐酸酸化。分离有机相并用100ml(每次)的N盐酸再洗涤三次，用硫酸钠干燥并蒸发。将用该方法所得的粗产物(80g)从乙酸乙酯中结晶33g(57.7%)的5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]_2，4_二节氧基苯甲酸(白色晶体)；丽447.5;"H-NMR(500MHz，DMS0-d6/TFA-dp90°C):S[ppm]7.579-7.318(m，11H)，7.005—6.976(m，1H)，5.279—5.219(m，4H)，3.658—3.058(m，2H)，2.908—2.729(m，3H)，1.424-1.351(m，2H)，1.209-1.018(m，2H)，0.805-0.646(m，3H)类似地获得了以下的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>制备2，3-二氢-5-羟基-1H-异吲哚⑦:HO5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯:在-5。C将750ml的1M硼烷/THF溶液历经60分钟的时间逐滴加入20.4g(125mmo1)羟基-异吲哚_1，3_二酮在300ml的THF(无水)的溶液中。随后在22t:搅拌该混合物2小时，然后在8(TC搅拌16小时。接着将该混合物冷却至0t:，然后缓慢加入100ml甲醇(放热！)和100ml的2M盐酸。将所得混合物在8(TC搅拌3小时，冷却至22°C，并加入100ml水。将该水溶液用每次150ml的二氯甲烷萃取三次。之后，将27.8g(125mmo1)二碳酸二叔丁酯和12.6g(125mmo1)三乙胺加入该水溶液，随后将该混合物在22t:搅拌30分钟。继而将该混合物用每次100ml的二氯甲烷萃取三次，有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发滤液至干。用石油醚研磨，得到6.7g(22X)的浅褐色晶体,H-NMR(500MHz，DMSO-de/TFA-c^，90°C):S[ppm]7.093(m，1H)，6.709(m，2H)，4.486(m，4H)，1.457(s，9H);丽235.3。2，3-二氢-5-羟基-1H-异吲哚盐酸化物(Z):将2g(235.3,1)的5_羟基_1，3_二氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯溶于20ml的4M盐酸的二噁烷溶液中。在22。C下1小时后，将该混合物真空蒸发至干。所得白色晶体(1.4g(96%)丽171.6)不经进一步纯化直接用于后续反应。制备5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(i^):在-5。C将564.2ml的1M硼烷/THF溶液历经60分钟的时间逐滴加入42.5g(188mmo1)的5-溴异吲哚-1，3-二酮在300ml的THF(无水)的溶液中。随后在22°C搅拌该混合物2小时，然后在8(TC搅拌16小时。接着将该混合物冷却至Ot:，然后缓慢加入200ml甲醇(放热！)和200ml的2M盐酸。将所得混合物在8(TC搅拌3小时，冷却至22t:，并加入100ml水。将该水溶液用150ml(每次)二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干5-溴-2，3-二氢-lH-异吲哚；得到15.4g的"i^"(41.3%);丽198.06;Rtl.099分钟("极性"方法)。实施例1制备N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基_1，3_二氢-异吲哚_2_羰基)_N_甲基苯甲酰胺("Al")1.12，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-羟基-l，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺⑨:将652.9iil(9mmo1)的亚硫酰氯加入2.06g(4.6mmo1)的2，4_二节氧基-5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]苯甲酸^l在20ml的THF(无水)的混悬液中，并将该混合物在22t:搅拌15分钟。随后加入10ml甲苯，并在4(TC将该混合物真空蒸发至干。将残余物溶于20ml的THF中，并将其加入800mg(4.661mmo1)的2，3-二氢-1H-异吲哚-5-醇盐酸化物在30ml二氯甲烷、5ml的THF和1.7ml(lOmmol)的N-乙基二异丙基胺的混悬液中。在22t:下2小时后，将该混合物蒸发并经RP18柱色谱分离。真空蒸发至干，得到1.4g(54%)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚_2_羰基)-N-甲基苯甲酰胺，为浅褐色晶体，丽564.7;力-NMR(500MHz，DMSO-de/TFA-cQ:S[卯m]7.365-6.924(m，11H)，6.735-6.574(m，2H)，5.230-5.180(m，4H)，4.704-4.666(m，2H)，4.480-4.431(m，2H)，3.072(m，2H)，2.905-2.757(m，3H)，1.394(m，2H)，1.209-1.053(m，2H)，0.791-0.653(m，3H);丽564.7.1.2N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-l，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺("Al"):将10mlTHF、200mg5%的Pd/C(50.5%H20)和15.884ml(0.708mmo1)的氢气加入在高压锅内的200mg(0.354mmo1)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)_^甲基苯甲酰胺中，并将该混合物在22t:搅拌20小时。过滤，然后蒸发并将残余物经色谱纯化，得到75mg(55.1%)的N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)_^甲基苯甲酰胺〃Al〃)；'H-画R(500MHz，DMSO-de/TFA-cQ:S[ppm]7.188-7.047(m，2H)，6.781-6.660(m，2H)，6.520-6.428(m，1H)，4.750-4.634(m，4H)，3.328(bs，2H)，2.910(s，3H)，1.562-1.480(m，2H)，1.299-1.203(m，2H)，0.893-0.823(m，3H);丽384.4.实施例2按照与实施例1类似的方法，得到化合物N-丁基-2，4-二羟基-5-(1，3-二氢异口引哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺("A2")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>丽368.4，Rt2.046min;'H-NMR(500MHz，DMSO-de/TFA-c^):S[ppm]7.412—7.217(m，5H)，6.589(s，1H)，4.921-4.819(m，4H)，3.389(bs，2H)，2.966(s，3H)，1.609—1.507(m，2H)，1.359—1.249(m，2H)，0.900-0.861(m，3H).实施例3制备N-丁基-5-[5_(2-二甲氨基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚_2_羰基]_2，4_二羟基-N-甲基苯甲酰胺(〃A3")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>3.1制备2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-二甲氨基乙氧基)-l，3-二氢异吲哚_2-羰基]_2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺将190mg(0.336mmo1)的N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基_1，3_二氢异口引哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺、681(0.672mmol)的2_(二甲基氨基)乙醇和300mg(0.840mmol)的与多聚体结合的三苯基膦(3mmol/g)悬浮于5ml的THF中。将223mg(0.941mmol)的偶氮二甲酸二叔丁酯加入该混悬液中。在22。C搅拌该混合物12小时，用硅藻土抽滤。蒸发滤液并经色谱纯化。真空蒸发至干，得到186mg(86.9X)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-l，3-二氢异吲哚-2-羰基]_2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺，MW635.8;Rt1.487分钟。3.2制备"A3":按照与N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-l，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺(〃Al〃)类似的方法除去苄基保护基团，得到该产物。产量:79mg(22.1%)的N-丁基-5-[5-(2-二甲氨基乙氧基)_1，3-二氢异吲哚-2-羰基]_2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺("A3");'H-画R(500MHz，DMS0-d6/TFA-d"90°):S[卯m]7.269(d，1H)，7.158(s，1H)，7.002(s，1H)，6.946(m，1H)，6.488(s，1H)，4.775(m，4H)，4.335(t，2H)，3.532(t，2H)，3.338(t，2H)，2.915(s，3H)，2.902(s，6H)，1.534(m，2H)，1.275(m，2H)，0.865(t，3H);MW455.6.类似地获得了以下的化合物。49<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>实施例4制备N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)-1，3-基-N-甲基苯甲酰胺(〃A9〃)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>二氢异吲哚_2-羰基]_2，4-二羟4.12，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)-l，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺将249.8mg(1.807,1)的碳酸钾和31.7mg(0.36,1)的碳酸乙烯酯加入102mg(0.18mmo1)的N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚-2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺在3ml乙腈的溶液中。在8(TC下将该混悬液搅拌16小时，冷却至22t:并过滤。残余物用乙腈洗涤，并将合并的滤液真空蒸发至干105mg(98.9%)的2，4_二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺，MW608.7;Rtl.950分钟。4.2按照与实施例1.2类似的方法，除去2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]_2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺上的苄基保护基团，得到化合物〃A9";MW455.6。实施例5制备2，4_二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2_氯乙氧基)_1，3_二氢异吲哚_2_羰基]-2，4-二羟基_^甲基苯甲酰胺("A10a〃)将235mg(1.7mmo1)的碳酸钾和580y1(7mmo1)的1-溴-2-氯乙烷加入400mg(0.708,1)的2，4-二苄氧基-N-丁基-2，4-二羟基-5-(5-羟基-1，3-二氢异吲哚_2-羰基)-N-甲基苯甲酰胺在3ml乙腈的溶液中。在8(TC下将该混悬液搅拌16小时，冷却至22t:并过滤。残余物用乙腈洗涤，并将合并的滤液真空蒸发至干408mg(92%)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-氯乙氧基)-1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(〃A10a〃)，丽627.2;Rt2.371分钟。实施例6按照与制备〃A3"类似的方法得到以下化合物N-丁基_5-(5-氨甲酰基甲氧基-1，3_二氢异吲哚_2_羰基)_N_甲基苯甲酰胺(〃All")，丽441.5，Rtl.488分钟("极性"方法)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>实施例7制备N-丁基-5-[5-(2-甲基氨基乙氧基)_1，3_二氢异吲哚_2_羰基]_2，4_二羟基-N-甲基苯甲酰胺(〃A14")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>7.1将235mg(l.7mmo1)的碳酸钾和67.5mg(lmmo1)的甲基胺盐酸化物加入102mg(0.18mmol)的2，4-二苄氧基_N_丁基_5-[5_(2-氯乙氧基)-1，3-二氢异吲哚_2_羰基)-2，4-羟基^-甲基苯甲酰胺(〃A10a〃)在3ml乙腈的溶液中。在8(TC下将该混悬液搅拌16小时，冷却至22t:并过滤。残余物用乙腈洗涤，并将合并的滤液真空蒸发至干105mg(98.9%)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-[5-(2-羟基乙氧基)_1，3-二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺，产量112mg(73%);丽621.8;Rt1.610分钟。7.2除去苄基保护基团，得到N-丁基-5-[5-(2-甲基氨基乙氧基)_1，3_二氢异吲哚-2-羰基]-2，4-二羟基-N-甲基苯甲酰胺(〃A14")，丽441.5。实施例8按照与〃A10a〃类似的反应，采用哌嗪_2_酮，经2，4_二苄氧基_N_丁基_N_甲基-5-{5-[2-(3-氧代哌嗪-1_基)乙氧基]_1，3-二氢异吲哚-2-羰基}苯甲酰胺，得到化合物N-丁基-N-甲基-5-{5-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氢异喷哚_2_羰基}苯甲酰胺("A15")<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>实施例9制备2，4-二苄氧基-N-丁基-2，4-二羟基-5_(5_溴_1，3_二氢异吲哚_2_羰基)-N-甲基苯甲酰胺("A16a")将652.9iil(9mmo1)的亚硫酰氯加入2.06g(4.6mmo1)的2，4_二节氧基-5-[(N-甲基-N-丁基氨基)羰基]苯甲酸在20ml的THF(无水)的混悬液中，并将该混合物在22t:搅拌15分钟。随后加入10ml甲苯，并在4(TC将该混合物真空蒸发至干。将残余物溶于20ml的THF中，并加至923mg(4.661mmol)的5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(D)在30ml二氯甲烷、5ml的THF和1.7ml(lOmmol)的N_乙基二异丙基胺的混悬液中。在22t:下2小时后，将该混合物蒸发，并经RP18柱色谱分离。真空蒸发至干，得到1.2g(42%)的2，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-溴-1，3-二氢异吲哚_2_羰基)_N_甲基苯甲酰胺(〃A16a〃)，丽627.6;Rt2.478分钟。2，4-二苄氧基-N-丁基-5-(5-溴_1，3_二氢异吲哚_2_羰基)_N_甲基苯甲酰胺(〃A16a〃)通过文献中已知的方法，经过溴交换并随后除去保护基团，得到以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>"A39"2-[5-(丁基甲基氨甲酰基)-2，4-二羟基苯甲酰基]-2，3-二氢-lH-异吲咮-5-甲酸甲酯1,466427,47"A41"HON，N'-二甲基-2-[5-(丁基甲基氨甲酰基)-2，4-二幾基苯甲酰基]-2，3-二氬-lH-异吲哚-5-甲酰胺1,557傲'出440,51"A42"o"^^r^^cy^s/。HO^^^^OH(〉〈NH20,946412,461HNMR(500MHz,DMSO-de/TFA)S[ppm]7.886-7.766(m,2H>,7.415-7.334(m,1H),7.095(s,1H),6.503(s,1H),4.839(s,2H),4.775(s,2H)，3.303(t,2H),2.882(s,3H),1.488(t,2H),1224(m,2H),0,826(m,3H)实施例10按照类似于制备"A3"的方法，获得了以下化合物。64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage68</image><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>"A83""A84""A85"<image>imageseeoriginaldocumentpage76</image><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>"A158""A159""A窗'"A161"<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>下面的实施例涉及药物组合物实施例A:注射小瓶剂用2N盐酸将100g本发明的活性成分和5g磷酸氢二钠的3L双蒸水溶液调至pH为6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封口。每一注射小瓶中含有5mg活性成分。实施例B:栓剂将20g本发明的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倾倒入模具中并使其冷却。每一栓剂含有20mg活性成分。实施例C:溶液剂将lg的本发明的活性成分、9.38gNaH2P042H20、28.48gNa2HP0412H20和0.lg苯扎氯铵溶于940ml双蒸水中，制得溶液。将该溶液pH调至6.8，并使溶液补充到1L，照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂形式使用。实施例D:软膏剂在无菌条件下，将500mg本发明的活性成分与99.5g凡士林混合。实施例E:片剂将1kg本发明的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法压片，得到每片含有10mg活性成分的片剂。实施例F:糖衣剂按照类似于实施例E的方法压制片剂，接着按常规方法用包含蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣材料进行包衣。实施例G:胶囊103用常规方法将2kg活性成分装入硬明胶胶囊中，每个胶囊中含有20mg的活性成分。实施例H:安瓿将lkg本发明的活性成分的60L双蒸水溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下封口。每一安瓿中含有lOmg的活性成分。权利要求式I的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R1表示A，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，R3表示H、Hal、OH、CN、NO2、C(O)H、NH2、COOH、COOA、C≡CH、C≡C-CH2OH、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、NHCONH2、X-A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示键、-O-、-CO-、-CO2-、-C(O)NH-、-C(O)NA’、-S-、-SO-、SO2-、-SO2NH-、-SO2NA’-、-NH-、-NA’-、-NHSO2-、-NA’SO2-、-NHCO-、-NA’CO-、-NHCONH-或-NA’CONH-，R3’表示H、A、Hal、OA或CN，A、A’彼此独立地各自表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1、2或3个不相邻的CH2或CH基团可以被O、S、SO、SO2、CO、NH、NR5和/或-CH＝CH-替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替换，或表示具有3-7个C原子的环烷基，A、A’还与它们所连接的N原子一起表示饱和单环杂环，其可以包含另外1-3个N、O和/或S原子，并且是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA和/或＝O(羰基氧)，R4表示COOR6、CN、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6、NHCOOR6、NR6CONR6R7或OR6，R5表示具有3-7个C原子的环烷基、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、Alk、具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1、2或3个不相邻的CH2或CH基团可以被O、CO、S、SO、SO2、NH替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，R6、R7彼此独立地各自表示H或具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个不相邻的CH2或CH基团可以被O、CO、S、SO、SO2、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，R6和R7也一起表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基，其中1-3个不相邻的C原子可以被O、CO、S、SO、SO2、NH、NR5、NCOR5或NCOOR5替换，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代Hal、A、(CH2)nCN、(CH2)nAr’、(CH2)nHet′、(CH2)nOA、(CH2)nOH、S(O)mA、NO2、(CH2)nNR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7和/或NR6SO2R7，Ar’表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、CN、苯基、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7和/或NR6SO2R7，Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、CN、Ar’、Het’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、＝S、＝NR8、＝NR8R4和/或＝O(羰基氧)，Het’表示具有1-4个N、O和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、CN、Ar’、OA、OH、S(O)mA、NO2、NR6R7、NR5R6、CONR6R7、CONR5R6、SO2NR6R7、SO2NR5R6、NR6COR7、NR6CONR6R7、NR6SO2R7、＝S、＝NR8、＝NR8R4和/或＝O(羰基氧)，R8表示H或A，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4。FPA00001035572600011.tif2.根据权利要求1所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R1表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R3表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C-CH20H、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH2)nHet，其中X表示键或-0-。4.根据权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R3'表示H。5.根据权利要求1-4中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中A或A'相互独立地分别指直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH2或CH基团可以被-CH=CH-替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替换。6.根据权利要求1-5中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中W表示C00R6、CN、C0NR6r7、0R6或NR6R7。7.根据权利要求1-6中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R6、^相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基。8.根据权利要求1-7中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Ar表示苯基。9.根据权利要求1-8中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Het表示具有1-4个N、0和/或S原子的单坏饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所单、二或三取代。10.根据权利要求1-9中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、妣咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所单、二或三取代。11.根据权利要求i-io中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R1表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，R3表示H、Hal、OH、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONAA，、C三CH、C三C-CH2OH、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH丄Het，其中X表示键或_0_，R3'表示H，A表示直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH2或CH基团可以被-CH=CH-替换，和/或此外l-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或W替换，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、OR6或NR6R7，R6、R7相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基，Ar表示苯基，Het表示具有1-4个N、0和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所单、二或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2、3或4。12.根据权利要求1-11中的一项或多项所述的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R1表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，R3表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C-CH20H、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH丄Het，其中X表示键或_0_，R3'表示H，A表示直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH2或CH基团可以被-CH=CH-替换，和/或此外l-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或W替换，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、OR6或NR6R7，R6、R7相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基，Ar表示苯基，Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所单、二或三取代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、l、2、3或4。13.根据权利要求1的化合物，及其可药用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其选自下述<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>14.制备根据权利要求1-13所述的式I化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特征在于将式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R1和R2具有如权利要求1中所述的含义，R9表示苄基，且L代表F、Cl、Br、I或游离的或反应性修饰的0H基团，与式III的化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>III其中R3和R3'具有如权利要求1中所述的含义，并随后将苄基脱去，和/或将式I的碱或酸转化为其盐的一种。15.药物，该药物包含至少一种权利要求1-13所述的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，以及任选的赋形剂和/或辅助剂。16.权利要求l-13所述的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备治疗和/或预防HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物中的用途。17.根据权利要求16所述的权利要求1-13的化合物及其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肿瘤疾病、病毒性疾病、移植中的免疫抑制、炎症诱导的疾病、囊性纤维化、与血管生成相关的疾病、传染性疾病、自身免疫疾病、局部缺血、纤维生成性疾病，用于促进神经再生，用于抑制癌、肿瘤细胞及肿瘤转移灶的生长，用于保护正常细胞对抗化疗引起的毒性，用于治疗其中错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病。18.根据权利要求17的用途，其中肿瘤疾病为纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、骨髓癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮细胞癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。19.根据权利要求17的用途，其中病毒性疾病的病毒病原体选自甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、水痘病毒、腺病毒、1型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)、牛瘟病毒、鼻病毒、埃可病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、乳头瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、人类免疫缺陷病毒I型(HIV-I)和人类免疫缺陷病毒II型(HIV-II)。20.根据权利要求17的用途，其中炎症诱导的疾病为类风湿性关节炎、败血症、哮喘、多发性硬化症、1型糖尿病、红斑狼疮、银屑病和炎性肠疾病。21.根据权利要求17的用途，其中与血管生成相关的疾病为糖尿病性视网膜病、血管瘤、子宫内膜异位和肿瘤血管生成。22.根据权利要求17的用途，其中纤维生成性疾病为硬皮病、多发性肌炎、系统性狼疮、肝硬化、疤痕疙瘩形成、间质性肾炎和肺纤维化。23.根据权利要求17的用途，其中错误的蛋白折叠或聚集为主要致病因素的疾病为瘙痒病、克雅氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病。24.药物，该药物包含至少一种权利要求1-13所述的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任何比例的混合物，以及至少一种另外的药物活性成分。25.套盒(药盒)，该套盒包含独立包装的(a)有效量的权利要求1-13所述的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任何比例的混合物，以及(b)有效量的另外的药物活性成分。26.式Ia的中间体化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，R1R9QlaR90射R1表示A，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，R3表示H、Hal、0H、CN、N02、C(O)H、NH2、C00H、COOA、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C-CH20H、C0NH2、S02NH2、NHC0NH2、X_A、X_(CH2)nAr或X_(CH2)nHet，其中X表示键、-0-、-CO-、-C02-、-C(0)NH-、-C(0)NA，、-S-、-SO-、S02-、_S02NH_、_S02NA'-、-NH-、-NA'-、-NHS02-、-NA'S02-、-NHCO-、-NA'CO-、-NHCONH-或-NA'CONH-，R3'表示H、A、Hal、OA或CN，A、A'彼此独立地各自表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1、2或3个不相邻的CH2或CH基团可以被0、S、SO、S02、CO、NH、NR5和/或_CH=CH-替换，和/或此外1-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或R4替换，或表示具有3-7个C原子的环烷基，A和A'还与它们所连接的N原子一起表示饱和单环杂环，其可以包含另外1-3个N、0和/或S原子，并且是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA和/或=0(羰基氧)，R4表示C00R6、CN、CONR6R7、NR6R7、NHC0R6、NHCOOR6、NR6C0NR6R7或0R6，R5表示具有3-7个C原子的环烷基、具有4-10个C原子的环烷基亚烷基、Alk、具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1、2或3个CH2或CH基团可以被0、C0、S、S0、S02、NH替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，R6、R7彼此独立地各自表示H或具有1-5个C原子的烷基，其中1-3个CH2或CH基团可以被0、C0、S、S0、S02、NH、NMe或NEt替换，和/或此外1-5个H原子可以被F和/或Cl替换，R6和R7也一起表示具有2、3、4、5或6个C原子的亚烷基，其中1_3个C原子可以被0、CO、S、SO、S02、NH、NR5、NCOR5或NCOOR5替换，Alk表示具有2-6个C原子的链烯基，Ar表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代Hal、A、(CH2)nCN、(CH2)nAr，、(CH2)nHet'、(CH2)nOA、(CH2)nOH、S(0)mA、N02、(CH2)nNR6R7、NR5R6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6cor7、nr6C0NR6r7禾p/或nr6S02r7，Ar'表示苯基、萘基或联苯基，其各自是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、CN、苯基、0A、0H、S(0)mA、N02、NR6R7、NR5R6、C0NR6R7、C0NR5R6、S02NR6R7、S02NR5R6、NR6C0R7、NR6C0NR6R7禾P/或NR6S02R7，Het表示具有1-4个N、0和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、CN、Ar'、Het'、0A、0H、S(0)mA、N02、nr6r7、nr5r6、conr6r7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7、nr6S02r7、=s、=nr8、=服814和/或=0(羰基氧)，Het'表示具有l-4个N、0和/或S原子的单环或二环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被下述基团单、二或三取代Hal、A、CN、Ar'、0A、0H、S(0)mA、N02、NR6R7、nr5r6、coNR6R7、conr5r6、S02nr6r7、S02nr5r6、nr6C0R7、nr6C0NR6r7、nr6S02r7、=s、=nr8、=nr8r4和/或=0(羰基氧)，R8表示H或A，R9表示苄基，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，n表示0、1、2、3或4。27.根据权利要求26所述的中间体化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中R1表示直链或支链的含有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，R2表示A、(CH2)nAr或(CH2)nHet，R1和R2与它们所连接的N原子一起表示异吲哚基，R3表示H、Hal、0H、C00H、C00A、C0NH2、C0NHA、C0NAA，、C三CH、C三C-CH20H、X_A、X-(CH2)nAr或X-(CH丄Het，其中X表示键或_0_，R3'表示H，A表示直链或支链的含有1-10个C原子的烷基，其中1或2个不相邻的CH2或CH基团可以被-CH=CH-替换，和/或此外l-5个H原子可以被F、Cl、Br和/或W替换，R4表示C00R6、CN、C0NR6R7或NR6R7，R6、R7相互独立地各自表示H或含有1、2、3、4或5个C原子的烷基，R9表示苄基，Ar表示苯基，Het表示具有1-4个N、0和/或S原子的单环饱和、不饱和或芳香族的杂环，其可以是未取代的或被A和/或二0(羰基氧)所单、二或三取代。28.根据权利要求26或27所述的中间体化合物，及其盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的任何比例的混合物，其中Het表示吡啶基、呋喃基、噻吩基、妣咯基、咪唑基、三唑基、吗啉基、嘧啶基、哌啶基、妣咯烷基或哌嗪基，其各自是未取代的或被A和/或=0(羰基氧)所单、二或三取代。全文摘要本发明涉及式(I)的新的1，3-二氢异吲哚衍生物，其中R1-R3具有如权利要求1中所述的含义。所述衍生物是HSP90抑制剂，并且可以用于制备治疗其中HSP90的抑制、调节和/或调控起作用的疾病的药物。文档编号C07D403/04GK101790513SQ200880104684公开日2010年7月28日申请日期2008年7月28日优先权日2007年8月30日发明者C·西伦贝格,H-M·埃根韦莱,H-P·布赫施塔勒申请人:默克专利有限公司