专利名称：经不对称氢化制备手性β氨基酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及对映体富集的(3氨基酸衍生物的有效制备方法，该衍 生物可用于生物活性分子的不对称合成。该方法包括在铵盐和与手 性二茂铁二膦配体络合的过渡金属前体的存在下，前手性p-氨基丙烯 酸衍生物底物的对映体有择氢化。
背景技术：
本发明提供对映体富集的结构式i的P氨基酸衍生物的有效制备 方法
<formula>formula see original document page 7</formula> (I)
在式i中标有*的立构中心具有(巧-或(5)-构型；其中 Z是OR2、 SR2或nr2r3;
Rl是Cl-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-Ci-2烷基或杂芳基-Cl-2烷
基；
R2和R3各独立为氢、Cl-8烷基、芳基或芳基-Cl-2烷基；或R2和 R3与它们所连的氮原子一起形成任选含有选自O、 S和NCl-4烷基 的其它杂原子的4-至7-元杂环系统，所述杂环系统任选与5-至6-元 饱和或芳族碳环系统或含有选自O、 S和NCl-4烷基的1-2个杂原子 的5-至6-元饱和或芳族杂环系统稠合，所述稠环系统为未取代的或 被独立选自羟基、氨基、氟代基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基和三氟曱 基的1-2个取代基取代。
本发明方法涉及，在铵盐和络合至手性二茂铁二膦配体的过渡 金属前体的存在下，经过渡金属催化的不对称氬化结构式II前手性
烯胺
<formula>formula see original document page 8</formula>
(II)
其中的氨基未保护，以有效的对映体有择方式，制备结构式I的手性
P氛基酸衍生物的方法D
采用手性二茂铁二膦作为络合至铑或铱前体的配体，不对称地
还原烯胺碳-碳双键(CON)的方法已经描述于专利文献(参见Ciba-Geigy Corp 1996年10月8日提交的美国专利号5,563,309和相关同 族专利和专利申请)。采用铑Me-DuPHOS催化络合物得到W-酰基 化p氨基酸的相关方法已经公布(授权于Degussa AG的2002年9月12 日公布的U.S. 2002/0128509)。下列出版物也描述用络合到手性膦配 体的铑金属前体不对称氢化W-酰基化l3-氨基丙烯酸(1) T. Hayashi, 菩滅Chem Soc .Tapan— 53: 1136國115K围、:(2) G. Zhu等.J. Org. Chfim., 64: 6907-6910(1999);和(3) W. D. Lubell,導.Tetrahedmtv Asymmetry, 2: 543-554(1991)。在这些出版物中，所提供的所有实施
基。欣休f而关竹颗 中，因而合成被保护的底物也可能是困难的。本发明方法围绕不对 称氢化反应的底物中的伯氨基的保护需要，并从优良的反应性和对 映体选择性着手。
发明概述
本发明涉及结构式I的对映体富集的p氨基酸衍生物的制备方 法。该方法采用，在铵盐和与手性二茂铁二膦配体络合的过渡金属 前体的存在下，前手性P氨基丙烯酸衍生物的不对称氢化，其中伯氨 基未保护。本发明方法可应用于试验工厂规模或工业规4莫的p氨基酸 衍生物的制备。(3氨基酸纟皮用于制备多种生物活性分子。
发明详述
本发明提供对映体富集的结构式I的(3氨基酸衍生物的有效制备
方法
在式I中标有*的立构中心具有(巧-或(5>构型； 与相对的对映体比较，至少70%的对映体过量，其中 Z是OR2、 SR2或NR2R3;
Rl是Cl-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-Cl-2烷基或杂芳基-Ci-2烷
基；
R2和R3各独立为氢、Cl-8烷基、芳基或芳基-Cl-2烷基；或R2和 R3与它们所连的氮原子一起形成任选含有选自O、 S、 NH和NCl-4 烷基的其它杂原子的4-至7-元杂环系统，所述杂环为未取代的或祐 独立选自氧代基、羟基、卣素、Cl-4烷氧基和Cl-4烷基的1-3个取 代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或被l-5个氟取代；且所述杂环 环系任选与5-至6-元饱和或芳族碳环环系或含有选自O、 S和NC0-4 烷基的1-2个杂原子的5-至6-元饱和或芳族杂环环系稠合，所述稠 环系统为未取代的或被选自羟基、氨基、氟、Cl-4烷基、Ci-4烷氧 基和三氟曱基的1-2个取代基取代。
本发明方法包括，在合适的有机溶剂中，在铵盐和络合到结构 式III的手性二茂铁二膦配体的过渡金属前体的存在下
<formula>formula see original document page 10</formula>其中R4是Cl_4烷基或芳基；
R5和R6各独立为Ci-6烷基、C5-12环烷基或芳基；和 R7是Cl-4烷基或未取代的苯基， 氢化结构式II的前手性烯胺的步骤
<formula>formula see original document page 10</formula>本发明方法构思，过渡金属前体和手性二茂铁二膦配体的催化 络合物既可(a)通过向反应混合物相继或同时加入过渡金属种类和手 性二茂铁二膦配体原位生成，也可(b)经或不经分离预先制成再加至 反应混合物中。预先制成的催化络合物由下式表示
<formula>formula see original document page 10</formula>其中x表示非配位阴离子，例如三氟曱磺酸根、四氟硼酸根和六氟 磷酸根，和L是中性配体例如烯烃(或螯合二-烯烃例如1，5-环辛二烯 或降水片二烯)或溶剂分子(例如MeOH和TFE)。在烯烃是芳烃的情 况下，络合物由下式表示
在X代表卣素的情况下，预先制成的催化络合物由下式表示:
<formula>formula see original document page 11</formula>
结构式III配体在本领域中被称为Josiphos配体，可通过商业途 径从瑞士 Basel的Solvias AG得到。
在用于本发明方法的式III配体的一个实施方案中，标有**的碳 立构中心具有式IV中所述的(/ )-构型
<formula>formula see original document page 11</formula>在用于本发明方法的式ni配体的另一实施方案中，R4是Cl-2 烷基，R5和R6是Cl-4烷基，R7是未取代的苯基。在一类这种实 施方案中，R4是曱基，R5和R6是叔丁基，R7是未取代的苯基。后 一配体在本领域中称为叔丁基Josiphos。可通过商业途径得到的A又丁 基Josiphos配体的形式是&i 和i ,S对映体形式。R,叔丁基Josiphos 是具有下式V的{的-1-[(5>(二苯基膦基)二茂铁基]}乙基-二-叔丁基
膦
式m的二茂铁二膦配体有两个不对称中心，本发明的方法打算 包含单一对映体、各非对映体及它们的非对映体混合物在不对称氬 化式n化合物中的用途。本发明意欲包括结构式m配体的所有这类 异构形式的用途。氢化反应的面式对映体选择性会取决于用于该反 应的配体的特定立体异构体。通过明智地选择式m的二茂铁二膦配 体的手性，可以控制式1化合物中标有*的新形成的立构中心的构型。
在用于本发明方法的底物的一个实施方案中，Ri是千基，其中
千基的苯基未被取代或被选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的1-3个取 代基取代。在本发明方法的另一个实施方案中，Z是OR2或NR2r3。 在该类实施方案中，NR2R3是具有结构式VI的杂环<formula>formula see original document page 12</formula>
其中R8是氢或未取代或被1-5个氟取代的Cl-4烷基。在另一类实 施方案中，Z是OR2。
在用于本发明方法的底物的另一个实施方案中，10是6-曱^-吡啶-3-基和Z是Cl-4烷氧基。在该类实施方案中，Z是甲氡基或乙 氧基。
本发明的不对称氢化反应在合适的有机溶剂中进行。适用的有 机溶剂包括低级烷醇，例如曱醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、酚、
2,2,2-三氟乙醇(TFE)及它们的混合物；四氢呋喃；曱基^又丁基醚；和 它们的混合物。
也可在约0.01-约10 mol % (相对于式II的前手性烯胺底物)的4妄 盐存在下进行不对称氢化反应。在一个实施方案中，铵盐是选自氯 化铵、溴化铵和碘化铵的卣化铵盐。在一类该实施方案中，卣化铵 盐是氯化铵。在另一个实施方案中，铵盐是羧酸铵盐例如乙酸铵和 甲酸铵。在又一个实施方案中，铵盐对前手性烯胺底物的比率为约 0.05-约5 mol %。
该反应的反应温度可介于约10。C-约90。C的范围。该反应的优 选温度范围为约45 。C-约65 。C。
可在约20 psig-约1500 psig的氢气压力范围进行该氢化反应。优 选的氢压力范围是约80 psig-约200 psig。
过渡金属前体是[M(单烯烃)2C1]2、 [M(二烯烃)C1]2、 [M(单烯烃)2 乙酰丙酮酸盐(acetonate)]、 [M(二烯烃)乙酰丙酮酸盐]、[M(单烯烃)4]X 或[M(二烯烃)2]X,其中X是选自曱磺酸根、三氟甲磺酸根(Tf)、四 氟硼酸根(BF4)、六氟磷酸根(PF6)和六氟锑酸根(SbF6)的非配位阴离 子，和M是铑(Rh)或铱(Ir)。其中M是钌(Ru)的过渡金属前体是[M(芳 烃)Cl2]2、 [M(二烯烃)Cl2]n或[M(二烯烃)(口3-2-甲基-l-丙烯基)2]。 在一个实施方案中，过渡金属前体是[Rh(cod)C1]2、 [Rh(降水片二 烯)C1]2、 [Rh(cod)2]X或[Rh(降水片二烯)2]X。在该类实施方案中， 过渡金属前体是[Rh(cod)Cl] 2 。
过渡金属前体对底物的比率是约0.01-约10 mol %。过渡金属前 体对底物的优选比率为约0.05 mol %-约0.4 mol %。
不对称氢化的式n的p氨基丙烯酸衍生物底物含有烯烃双键，除 非另有说明，并意欲包括作为初始原料的丑和z两种几何异构体或
它们的混合物。结构式II底物中的波形线(squiggly)4走表示Z或五几
何异构体或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，用于不对称氩化反应的P氨基丙烯
酸衍生物底物中双键的几何构型是式VII中所表述的Z-构型
<formula>formula see original document page 14</formula>
(VII) 。
通过在合适的有机溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氬^^夫喃
和它们的含水混合物中，与氨源反应，可由结构式vi的p-酮基酯，
以高得率制备用于本发明的不对称氢化反应的式II (Z = OR2或SR2) (3氨基丙烯酸酯。
<formula>formula see original document page 14</formula>溶剂
氨源"NH3"包括乙S臾铵、氢氧化铵、曱酸铵、乳酸铵、二代柠檬酸 铵、碳酸铵、氨基曱酸铵和苯曱酸铵。在一个实施方案中，氨源是 乙酸铵。可如D.W. Brooks等，Angew Oienv Tnt Ed Engl 「 18: 72(1979) 所述般制备(3-酮基酯。
可如Org Syn. Collect" Vol. 3, p. 108中所述，经酰胺交换，由相 应的酯制备(3氨基丙烯酰胺。
可无需分离结构式II中间体，实施本发明方法。 本发明另一实施方案涉及结构式1化合物的制备方法
<formula>formula see original document page 14</formula>
在式1中标有***的立构中心具有(巧-构型；
与具有相对的OS)-构型的对映体比较，至少70%的对映体过量，其中 Ar是未取代或被独立选自氟、三氟甲基和三氟曱氧基的1-5个取代 基取代的苯基；和
R8是氢或未取代的或被1-5个氟取代的Cl-4烷基； 该方法包括下列步骤
(a)通过在合适的有机溶剂中，用氨源处理结构式3化合物<formula>formula see original document page 15</formula>
(b)在合适的有机溶剂中，在铵盐和络合到手性结构式IV的二茂纟失 二膦的铑金属前体存在下<formula>formula see original document page 15</formula>其中R4是Cl-4烷基或芳基；
R5和R6各独立为Ci-6烷基、C5-12环烷基或芳基；和 R7是Ci-4烷基或未取代的苯基， 氬化结构式2化合物
制备结构式2化合物:
在一类这样的实施方案中，Ar是2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基。 在该类的一个亚类中，R8是三氟甲基。
在另一类这样的实施方案中，铑金属前体是氯化(l,5-环辛二烯) 铑(I)二聚体URh(cod)C1]2)。
在另一类这样的实施方案中，R4是甲基，R5和R6均为叔丁基，
R7是未取代的苯基。在该类的一个亚类中，铑金属前体是氯化(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体。
在又一类这样的实施方案中，R4是曱基，R5和R6均为叔丁基, R7是未取代的苯基，Ar是2,5-二氟苯基或2，4,5-三氟苯基，R8是三 氟曱基，铑金属前体是氯化(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体。在该类的一 个亚类中，铵盐是氯化铵。
可无需分离结构式(2)中间体进行该方法的各步骤。在一个实施 方案中，在铵盐的存在下，两种化学转化都在同一反应容器中进行。 在一类这样的实施方案中，铵盐选自乙酸铵、氢氧化铵、曱酸铵、 乳酸铵、二代柠檬酸铵、碳酸铵、氨基甲酸铵和苯甲酸铵。在该类 的一个亚类中，铵盐是甲酸铵。
在另一个实施方案中，得到大于90%的对映体过量的结构式1 化合物。在这类实施方案中，得到大于95%的对映体过量的结构式1 化合物。
作为二肽基肽酶-IV的抑制剂的结构式1化合物公开于WO 03/004498 (2003年1月16日/>布)，它可用于治疗2型糖尿病。 本申请全文使用的下列术语具有指定的意义
术语"％对映体过量"(缩写为"ee")是指减去y。次要对映体的0/。主 要对映体。因此，70%对映体过量就是85%的一种对映体和15%的 另一种对映体形成。术语"对映体过量"与术语"光学纯"同义。
本发明方法提供高光学纯度的结构式I化合物， 一般过量70% ee。在一个实施方案中，得到过量80。/。ee的光学纯度的式I化合物。 在一类这样的实施方案中，得到过量90% ee的光学纯度的式I化合 物。在该类的一个亚类中，得到过量95。/。ee的光学纯度的式I化合 物。
术语"对映体选择性"指其中 一种对映体比其它对映体生成(或消 失)得更加迅速的反应，使所需对映体在产物混合物中占主导地位。
上述烷基意欲包括指定长度的直链或支链构型的那些烷基。这 类烷基的实例有曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、异戊基、己基、异己基等。烷基为未取代的或被独立选 自卤素、羟基、羧基、氨羰基、M、 Ci-4烷氧基和Cl-4烷硫基的 1-3个基团取代。
术语"环烷基"意指5-12个总碳原子或这个范围内任何数量碳原 子的烷环(即，环戊基、环己基、环庚基等)。
术语"卣素"意欲包括卣素原子氟、氯、溴和碘。
缩写词"cod"指"l,5-环辛二烯"。
术语"芳基"包括苯基和萘基。"芳基"为未被取代的或被独立选自 氟代基、羟基、三氟甲基、 、 Cl-4烷基和Cl-4烷氧基的1-5个 取代基取代。
术语"芳烃"指苯、萘和o-、 w-或p-(邻、间或对)异丙基曱苯(o、 m或/ -甲基 异丙基苯)。
术语"烯经"指含有一个或多个双键的无环或包括芳环烃的环 烃。该术语包括，但不限于，1,5-环辛二烯和降冰片二烯("nbd")。
术语"杂芳基"指5-或6-元芳族杂环，它含有至少一个选自O、 S 和N的环杂原子。杂芳基还包括稠合到其它种类环例如芳基、环烷
基和不是芳族的杂环上的杂芳基。杂芳基的实例包括，但不限于，
吡咯基、异嗨唑基、异蓉哇基、吡唑基、吡咬基、嚼哇基、1,2,4-嚼二 哇基、1,3,4-嗨二唑基、p塞二唑基、漆峻基、咪唑基、三哇基、四哇 基、呋喃基、三口秦基、噻吩基、嘧咬基、吡溱基、苯并异嚼唑基、苯 并喊唑基、苯并p塞哇基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲p呆 基、哒嗪基、吲唑基、异吲咮基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌 啉基、2,3-二氮杂萘基、唤唑啉基、1,5-二氮杂萘基、呼唑基、苯并 间二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异千基呋喃基、 苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、卩引咮基、异喹啉 基和二苯并呋喃基。"杂芳基"为未被取代的或被独立选自氟代基、羟 基、三氟甲基、氨基、Cl-4烷基和Cl-4烷氧基的l-5个取代基取代。
采用新方法的代表性实验程序详述如下。下列实施例仅用于说 明，并不打算将本发明方法限制于制备这些具体化合物的特定条件。
0^-4-氧代-4-『3-(三氟曱基)-5,6-二氢『1,2,41三唑并『4,3-01吡嗪-7(8//> 基1-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(2-5)
3-(三氟甲基V5,6,7,8-四氢『1,2,41三唑并『4,3^1吡溱，盐酸盐 (l-4)的制备
实施例1
流程1<formula>formula see original document page 19</formula>
步骤A: 双酰肼(l-l)的制备
使肼(20.1 g,，水中35%重量，0.22 mol)与310 mL乙腈混合。经 60min加入31.5 g三氟乙酸乙酯(0.22mo1)。内部温度由25。C增加到 14。C。于22-25。C老化所生成的溶液60mm。冷却溶液至7°C。在低 于16°C温度下，经130 min同时加入17.9 g 50%重量NaOH水溶液 (0.22 mol)和25.3 g氯乙酰氯(0.22mo1)。反应完成时，在27 30。C和 26 27Hg真空下，真空蒸馏混合物以除去水和乙醇。蒸馏期间，緩 慢加入720mL乙腈，以维持体积不变(约500mL)。过滤浆状物，除 去氯化钠。用约100mL乙腈漂洗滤饼。除去溶剂得到双酰肼Ld。 1H國NMR(400 MHz, DMSO-兆)5 4.2(s, 2H), 10.7(s， 1H)，和11.6(s， 1H) ppm.
13C-NMR(画MHz, DMSO國兆)S 41.0, 116.1(q, J = 362 Hz), 155.8(q, J -50叫,和165.4 ppm.
步骤B:5-(三氟甲基)-2-(氯代曱基VU,4-嚼二唑n -2)的制备
使在ACN(82 mL)中的来自步骤A的双酰肼Ld(43.2 g， 0.21 mol) 冷却至5。C。加入磷酰氯(32.2g， 0.21mol),温度保持低于10 。C。加热混合物至80 °C并于该温度下老化24 h直到HPLC显示少于2% 面积的Ld。在一单独容器中，混合260 mL IPAc和250 mL水并冷 却至0。C。加入反应浆状物猝灭，保持内部温度低于10°C。加入后， 剧烈搅拌该混合物30min，提高温度至室温，并去除含水层。然后 用215mL水、215mL5。/。重量碳酸氢钠水溶液，最后用215mL200/。 重量盐水溶液洗涤有机层。75-80 mm Hg, 55。C下蒸馏除去挥发性 物质，得到可无需纯化而直接用于步骤C的油。另外，该产物可经 蒸馏纯化得到1j。
lH-NMR(400 MHz, CDC13): 5 4.8(s, 2H) ppm.
13C-NMR(訓MHz, CDC13): 5 32.1, 115.8(q, J = 337 Hz)， 156.2(q, J =
50 Hz),和164.4 ppm.
步骤C: N-『(2Z)-哌嗪-2-亚基l三氟乙酰肼a-3)的制备
向-20。C下冷却的乙二胺(33.1 g, 0.55mol)的甲醇(150mL)溶液 中加入来自步骤B的经蒸馏的嚼二唑1=2(29.8 g， 0.16 mol)，同时保 持内部温度在-20。C。完成加入后，于-20。C老化所生成的浆状物lh。 然后加入乙醇(225 mL),緩慢加热浆状物至-5。C。 60min后，于-5 。C， 过滤浆状物，并于-5。C用乙醇(60mL)洗涤。得到白色固体的脒lz2。 1H画NMR(400固z, DMSO陽兆)S 2.9(t, 2H), 3.2(t, 2H), 3.6(s, 2H),和 8.3(b, 1H) ppm. 13C-NMR(100固z， DMSO-浙)5 40.8， 42.0, 43.3, U9.3(q, J = 350 Hz), 154.2,和156.2(q, J = 38 Hz) ppm. 步骤D: 3-(三氟甲基V5，6,7,8-四氢l,2,41三唑并4,3-fll吡口秦，盐酸 盐0-4)的制备
将脒ld(27.3 g， 0.13 mol)在llOmL甲醇中的悬液加热至55 。C。 该温度下，经15min加入37o/o盐酸(11.2mL, 0.14mol)。加入期间， 全部固体溶解生成澄清溶液。老化反应30min。使溶液冷却至20。C， 并于该温度下老化，直到晶种床形成(10min至lh)。于20。C经lh加 入300mLMTBE。冷却所生成的浆状物至2 。C,老化30min并过滤。 用50mL乙醇:MTBE(1:3)洗涤固体，并于45。C真空干燥。
1H-NMR(400 MHz, DMSO國兆)5 3.6(t, 2H), 4.4(t, 2H), 4.6(s, 2H),和 10.6(b, 2H) ppm; 13C誦NMR(100 MHz, DMSO-兆)S 39.4, 39.6， 41.0, 118.6(q， J = 325 Hz), 142.9(q, J = 50 Hz)，和148.8 ppm。
流程2
<formula>formula see original document page 21</formula>步骤A: 4-氧代-4-『3-〖三氟甲基)-5,6-二氢『1,2,41三唑并「4,3^1吡。秦-7(8/f)-基l-l-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮(2-3)的制备 将2,4,5-三氟苯基乙酸(2^)(150g， 0.789 mol)、麦德鲁姆酸(125 g, 0.868 mol)和4扁(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(7.7g, 0063 mol)加入5 L 三颈烧瓶中。室温下， 一次性加入A^Z-二甲基乙酰胺(DMAc)(525 mL) 以溶解该固体。室温下， 一次性加入W-二异丙基乙胺(282mL, 1.62 mol)，同时保持温度低于40 。C。经1-2 h逐滴加入新戊酰氯(107 mL, 0.868 mol),同时保持温度介于0-5。C。于5 。C老化反应混合物1 h。 于40-50 。C, 一次性加入三唑盐酸盐M(180g, 0.789 mol)。于70 。C 老化反应溶液几小时。再于20-45 。C ,逐滴加入5。/W友酸氬钠水溶 液(625 mL)。于20-30。C对该批布晶种并老化l-2h。再经2-3 h加 入另外525 mL5Q/o^友酸氬钠水溶液。室温下老化几小时后，过滤固 体前，冷却浆状物至0 - 5 。C并老化1 h。用20% DMAc水溶液(300 mL),接着加入两批20% DMAc水溶液(400 mL),最后用水(400 mL) 洗涤置换湿滤饼。室温下抽吸干燥滤饼。
步骤B: (2ZV4-氣代-4-『3-(三氟曱基V5,6-二氢『l,2,41三唑并『4,3-d吡 噢-7(^//)-基1-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺(2-4)的制备 向5L圓底烧瓶中装入甲醇(100mL)、酮酰胺2=1(200 g)和乙酸 铵(110.4 g)。
然后加入曱醇(180 mL)和28%氢氧化铵水溶液(58.6 mL),加入期间保持温度低于30。C。向反应混合物加入额外的曱醇 (100 mL)。于回流温度下加热混合物并老化2h。冷却反应物至室温， 然后在水浴中冷却至约5°C。 30min后，过滤固体并干燥，得到固 体2=4; m.p. 271.2 。C。
步骤C: OiT)-4-氧代-4-『3-(三氟曱基V5,6-二氢『l,2,41三唑并『43-fll吡 嗪-7f8/f)-基l-l-(Z4,5-三氟苯基)丁-2-胺(2-5)的制备 在氮气氛下，向250 ml烧瓶中加入氯化(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚 体([Rh(cod)Cl]2K46 mg， 0.093 mmol)和(i ,5)叔丁基Josiphos(106 mg， 0.1%mmol)、氯化4会(12.5 mg, 0.234 mmol)和烯胺酰胺(25 g, 61.8mmol)。再加入脱气MeOH(225 mL),并于室温下搅拌混合物1 h。 在氮气下，将浆状物转移进入氢化器。脱气三次后，于50。C, 100psi 氩气下，氢化烯胺酰胺18h。经HPLC确定的试验得率为97%和光 学纯度为94%ee。
进一步用下列方法提高光学纯度。将来自氢化反应的曱醇溶液(18 g， 180 mL MeOH中)浓缩并被转变为甲基叔丁基醚(MTBE)(45 mL)。 向该溶液中加入含水H3PO4溶液(0.5M, 95mL)。分离各层后，向 水层加入3iVNaOH(35 mL)，再用MTBE(180 mL + 100 mL)萃取水层。 浓缩MTBE溶液，将溶剂换成热曱苯(180mL,约75 。C)。再使热甲 苯溶液緩慢冷却至0。C(5-10h)。过滤分离晶体(98-99。/oee); m.p. 114.1 - 115.7 。C。
lH NMR(300應z, CD3CN): S 7.26(m), 7.08(m), 4.90(s), 4.89(s), 4.14(m), 3.95(m), 3.40(m), 2.68(m), 2.49(m), 1.40(bs). 化合物2z^以酰胺键旋转异构体存在。除非有说明，由于碳-13信号 未4支完全拆分，主要和次要旋转异构体聚集在一起 13CNMR(CD3CN): S 171.8, 157.4(ddd , JCF= 242.4, 9.2， 2.5 Hz), 152.2(主要)，151.8(次要)，149.3(ddd;々尸=246.7, 14.2,12.9 Hz), 147.4(ddd,/CF=241.2， 12.3， 3.7 Hz), 144.2(q,38.8 Hz), 124.6(ddd ，《/^= 18.5, 5.9, 4.0 Hz), 120.4(dd ,19.1, 6.2 Hz), 119.8(q乂^^ 268.9 Hz), 106.2(dd ，= 29.5, 20.9 Hz), 50.1, 44.8, 44.3(次要)，43.2(次要),42.4, 41.6(次要)，41.4, 39.6, 38.5(次要)，36.9.
实施例2
(2")画4-氧代-4画『3"三氟曱基)-5,6-二氢『1,2,41三唑并『4、3-^吡嗪画7(8//)曙 基l-l -(2,4>三氟苯基)丁 -2-胺(2-5)的制备
在氮气氛下，将氯代(l,5-环辛二烯)铑(I)二聚体([Rh(cod)C1]2〉 (0.074 mg， 0.15 ^rniol)和(i^S)叔丁基Josiphos (0.179 mg， 0.033 pmol)、 甲酸铵(6.6 mg, 0.15 mmol)和酮酰胺2-3(6.1 mg, 15 pmol)加入l-mL反 应器。再加入脱气MeOH(200 nL)，在氮气下，于压力容器中，55 。C 时，搅拌混合物5h。 55。C时，在250psi氬气下，氬化混合物20 h。 经HPLC确定实验得率为91%和光学纯度为95% ee。
下列高效液相色谱(HPLC)条件用来确定产物的百分转化率 柱 Agilent Extend CI 8, 150 mm x 4.6 mm
洗脱液 溶剂A: 80/20 %体积水/甲醇10 mM TRIS pH 9
溶剂B: 20/80 %体积水/甲醇10 mM TRIS pH 9 梯度 0 min 55% A : 45% B
8 min 24% A : 76% B
15 min 24% A: 76% B 流速2 rnL/min 注入体积5 紫外线探测215 nm 柱温 23 °C
保留时间化合物14: 5.9 min
化合物LI: 4.2 min. 下列高效液相色谱(HPLC)条件用于测定光学纯度 柱 Chirapak, AD-H， 250 mm x 4.6 mm
洗脱液 60/40/0.1/0.1体积/体积乙醇/己烷/二乙胺/水 Isochmtic Run Time: 24 min 流速 0.8 mL/min
注入体积10 |iL 紫外线探测268 nm 柱温 35 °C
保留时间(A)-胺id: 7.5 min OS)-胺14.5 min
权利要求
1.一种制备结构式I化合物的方法id="icf0001" file="A2006800028720002C1.gif" wi="27" he="20" top= "39" left = "85" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>在式I中标有*的立构中心具有(R)-或(S)-构型；与相对应的对映体比较至少70％的对映体过量，其中Z是OR2、SR2或NR2R3；R1是C1-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-2烷基或杂芳基-C1-2烷基；R2和R3各独立为氢、C1-8烷基、芳基或芳基-C1-2烷基；或R2和R3与它们所连的氮原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的其它杂原子的4-至7-元杂环系统，所述杂环为未取代的或被独立选自氧代基、羟基、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷基的1-3个取代基取代，其中烷基和烷氧基为未取代的或被1-5个氟取代；且所述杂环系统任选与5-至6-元饱和或芳族碳环系统或含有选自O、S和NC0-4烷基的1-2个杂原子的5-至6-元饱和或芳族杂环系统稠合，所述稠环系统为未取代的或被选自羟基、氨基、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基和三氟甲基的1-2个取代基取代；该方法包括在合适的有机溶剂中，在铵盐和络合到结构式III的手性二茂铁二膦配体的过渡金属前体的存在下id="icf0002" file="A2006800028720002C2.gif" wi="33" he="39" top= "199" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R4是C1-4烷基或芳基；R5和R6各独立为C1-6烷基、C5-12环烷基或芳基；和R7是C1-4烷基或未取代的苯基，氢化结构式II的前手性烯胺的步骤id="icf0003" file="A2006800028720003C1.gif" wi="37" he="20" top= "58" left = "80" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2.权利要求l的方法，其中所述二茂铁二膦配体具有结构式IV:R4其中标有* *的立构中心具有(A)-构型。
3. 权利要求2的方法，其中R4是Cl-2烷基，R5和R6是Cl-4 烷基，和R7是未取代的苯基。
4. 权利要求3的方法，其中R4是曱基，R5和R6是叔丁基， 和R7是未取代的苯基。
5. 权利要求1的方法，其中所述铵盐是氯化铵。
6. 权利要求1的方法，其中Rl是苄基，其中苄基的苯基是未 取代的或被选自氟、三氟曱基和三氟曱氧基的1-3个取代基取代。
7. 权利要求1的方法，其中Z是OR2或NR2r3。
8. 权利要求7的方法，其中NR2R3是具有结构式VI的杂环<formula>formula see original document page 3</formula>其中R8是氢或未取代的或被1-5个氟取代的Cl-4烷基。
9. 权利要求l的方法，其中所述的过渡金属前体是[M(cod)C1]2、 [M(降水片二烯)C1]2、 [M(cod)2]X或[M(降水片二烯)2]X，其中X是 曱磺酸酯、三氟甲磺酸酯、四氟硼酸酯、六氟磷酸酯或六氟锑酸酯， 和M^^铑或铱。
10. 权利要求9的方法，其中所述过渡金属前体是[Rh(cod)C1]2。
11. 一种制备结构式1的化合物的方法在式l中标有***的立构中心具有(^)-构型；与具有相对应的(5)-构型的对映体比较至少70%的对映体过量；其中Ar是未取代的或被独立选自氟、三氟甲基和三氟甲lL^的1-5 个取代基取代的苯基；和R8是氢或未取代的或被1-5个氟取代的Cl-4烷基； 该方法包括下列步骤在合适的有机溶剂中，在铵盐和络合到结构式IV的手性二茂铁 二膦的铑金属前体的存在下其中R4是Cl-4烷基或芳基；R5和R6各独立为Cl-6烷基、C5-12环烷基或芳基；和 R7是Ci-4烷基或未取代的苯基， 氬化结构式2的化合物 <formula>formula see original document page 5</formula>
12.权利要求11的方法，它还包括在合适的有机溶剂中，通过 用氨源处理结构式3的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>制备结构式2的化合物的步骤:<formula>formula see original document page 5</formula>
13. 权利要求ll的方法，其中Ar是2,5-二氟苯基或2,4，5-三氟 苯基和R8是三氟甲基。
14. 权利要求11的方法，其中所述铑金属前体是[Rh(cod)C1]2。
15. 权利要求ll的方法，其中114是甲基，R5和R6均为叔丁 基，和R7是未取代的苯基。
16. 权利要求15的方法，其中所述铑金属前体是[Rh(cod)C1]2。
17. 权利要求ll的方法，其中R4是甲基，R5和R6均为叔丁 基，R7是未取代的苯基，Ar是2,5-二氟苯基或2,4,5-三氟苯基，R8 是三氟曱基，和铑金属前体是氯代(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体。
18. 权利要求17的方法，其中所述铵盐是氯化铵。
19. 权利要求12的方法，其中所述氨源是乙酸铵。
20. —种制备结构式1的化合物的方法<formula>formula see original document page 6</formula>(1) 在式l中标有***的立构中心具有(^)-构型； 与具有相对应的(5)-构型的对映体比较至少70%的对映体过量； 其中Ar是未取代的或被独立选自氟、三氟甲基和三氟甲氧基的1-5个取代基取代的苯基；和R8是氢或未取代的或被1-5个氟取代的Ci-4烷基； 该方法包括在合适的有机溶剂中，在氢气氛下，在络合到结构式IV的手性二茂铁二膦的铑金属前体的存在下<formula>formula see original document page 6</formula>(iv)其中R4是Cl-4烷基或芳基；R5和R6各独立为Ci-6烷基、C5-12环烷基或芳基；和 R7是Cl-4烷基或未取代的苯基，用铵盐处理结构式3的化合物的步骤<formula>formula see original document page 6</formula>。
21.权利要求20的方法，其中所述铵盐选自乙酸4务、氬氧^ft 铵、甲酸铵、乳酸铵、二代柠檬酸铵、碳酸铵、氨基甲酸铵和苯曱 酸铵。
全文摘要
本发明涉及对映体富集的β氨基酸衍生物的有效制备方法，它可用于生物活性分子的不对称合成。该方法包括在铵盐和与手性二茂铁二膦配体络合的过渡金属前体的存在下的前手性β氨基丙烯酸衍生物底物的对映体有择氢化。
文档编号C07C227/32GK101175714SQ200680002872
公开日2008年5月7日 申请日期2006年1月20日 优先权日2005年1月24日
发明者A·M·克劳森, E·恩约利托, J·D·阿姆斯特隆三世, N·R·里韦拉, S·W·克尔斯卡, T·罗斯纳, 孙勇奎, 毅 肖 申请人:默克公司