专利名称：有丝分裂驱动蛋白抑制剂的制作方法
有丝分裂驱动蛋白抑制剂
背景技术：
本发明涉及氟代的2-氨基甲基喹唑啉酮化合物，其为有丝分裂驱 动蛋白，特别是有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂，并且可用于治疗 细胞增生性疾病，例如癌症、超常增生、再狭窄、心脏肥大、免疫病 症和炎症。
已知喹唑啉嗣及其衍生物具有多种不同的生物性质，包括催眠、 镇静、镇痛、抗惊厥、镇咳和抗炎活性，
已经描述了其具体生物应用的会唑啉衍生物包括u.s.专利
5,147,875，其描述了具有支气管扩张活性的2-(取代的苯基)-4-氧代喹 唑啉；U.S.专利3,723,432、 3,740,442和3,925,548描述了可用作抗炎 剂的一类l-取代的-4-芳基-2(lH)-喹唑啉衍生物；欧洲专利出版物EP0 056 637 Bl要求保护用于治疗高血压的一类4(3H)-喹唑啉酮衍生物； 欧洲专利出版物EP 0 884 319 Al描述了喹唑啉-4-酮衍生物的药物组 合物，所述组合物用于治疗神经变性病症、治疗精神病以及治疗药物
和酒精诱导的中枢和外周神经系统障碍。
全唑啉酮化合物属于数量正在不断增加的用于治疗细胞增殖病 症，包括癌症的治疗剂。例如，PCTWO 96/06616描述了用于抑制血 管平滑肌细胞增殖的含有喹唑啉酮衍生物的药物组合物。PCT WO 96/19224使用该相同喹唑啉酮衍生物来抑制mesengial细胞增殖。U.S. 专利4,981,856、 5，081，124和5,280,027描述了使用喹唑啉酮衍生物来 抑制腺苷酸合酶，这是催化脱氧尿苷一磷酸的甲基化以生成胸苷一磷 酸的酶，胸苷一磷酸是DNA合成所必需的.U.S.专利5，747，498和 5，773，476描述了用于治疗特征是酪氨酸受体激酶的过度活性或不适当 活性的癌症的全唑啉酮衍生物。U.S.专利5,037,829要求保护用于治疗 上皮细胞中发生的癌的(lH-唑-l-基甲基)取代的喹唑啉组合物组合 物。PCT WO 98/34613描述了用于减轻新血管形成和用于治疗恶性肿 瘤的全唑啉衍生物。U.S.专利5，187，167描述了包含具有抗肿瘤活性的 全唑啉-4-酮衍生物的药物组合物。
用于治疗癌症的其他治疗剂包括紫杉烷类物质(taxanes)和长春
花属生物碱。紫杉烷类物质和长春花属生物碱作用于存在于许多细胞 结构中的微管。
微管是有丝分裂纺锤体的主要结构元件。有丝分裂纺锤体负责基 因组复制副本向由细胞分裂所产生的两子细胞的各子细胞中进行分 布。推测这些药物对有丝分裂纺锤体的破坏抑制了癌细胞分裂并诱导 了癌细胞死亡。然而，微管也形成了其它类型的细胞结构，包括神经
过程(nerve processes)中细胞内转运的轨道。因为这些物质不能特定耙
向于有丝分裂纺锤体，所以其具有限制其应用的副作用。
如果可以降低与施用这些物质有关的副作用的话将可以实现一些
治疗益处，所以对用于治疗癌症的物质的特异性的改善十分感兴趣。 按照惯例，在癌症治疗方面的显著改善与鉴定出通过新机理起作用的 治疗剂有关。所说治疗剂的实例不仅包括紫杉烷类物质，而且还包括 拓朴异构酶I抑制剂的喜树碱类物质。从这两方面来看，有丝分裂驱 动蛋白都是新抗癌剂有吸引力的目标。
有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体的装配和功能所必需的酶， 但是其通常不是其它微管结构，如神经过程中的微管结构的组成部 分。有丝分裂驱动蛋白在有丝分裂的所有阶段中都起着重要作用。这 些酶是将由ATP水解所放出来的能量转化成驱动细胞负载物沿着微 管方向运动的机械力的"分子马达"。足以进行这项任务的催化区域为 一种大约340个氨基酸的致密结构。在有丝分裂期间，驱动蛋白将微 管组织成为有丝分裂纺锤体的双极结构。驱动蛋白调控着染色体沿着 纺锤体微管进行的移动以及与有丝分裂的特定阶段有关的有丝分裂纺 锤体中的结构改变。通过实验扰乱有丝分裂驱动蛋白的功能造成了有
丝分裂纺锤体的变形或机能障碍，常常导致细胞周期停滞和细胞死亡 KSP是已经被鉴定出来的有丝分裂驱动蛋白。KSP属于靶向于正 端的微管马达的进化上保守的驱动蛋白亚家族，所说的马达装配成由 反向平行同型二聚体(antiparallel homodimers)组成的双极性同源四聚 体。在有丝分裂期间，KSP与有丝分裂纺锤体的微管结合。向人细胞 中显微注射抗KSP的抗体阻止了前中期中的纺锤体极分离，从而产 生了单极纺锤体并造成了有丝分裂停滞和诱导了程序性细胞死亡。其 它非人生物体内的KSP和相关的驱动蛋白对反向平行微管进行捆扎 并使其彼此相对滑动，从而强迫两个纺锤极分离。KSP还可以调控后
期B纺锤体延伸和使微管聚焦于该纺锤体的极上。
已经对人KSP(也被称为HsEg5)进行了描述Blangy等人，Cell， 83: 1159-69(1995); Whitehead等人，Artritis Rheum" 39: 1635-42 (1996); Galgio等人，J. Cell Biol" 135:339-414(1996); Blangy等人， J Biol. Chem.， 272: 19418-24 (1997); Blangy等人，Cell Motil Cytoskeleton， 40:174-82(1998); Whitehead和Rattner， J. CellSci" 111: 2551-61 (1998); Kaiser等人，JBC 274: 18925-31 (1999); GenBank 登记号:X85137， NM004523和U37426],并且也已经对KSP基因的 片段(TRIP5)进行了描述[Lee等人，Mol Endocrinol. ， 9: 243-54 (1995); GenBank登记号L40372],已经报道了非洲蟾蜍KSP同源物 (Eg5)以及果錄K-LP61 F/KRP 130。
已经描述了作为KSP抑制剂的一些喹唑啉酮化合物(PCT公开 WO 01/30768和WO 03/039460)。
有丝分裂驱动蛋白是发现和开发新型有丝分裂化疗剂的有吸引力
的目标。因此，本发明的目的是要提供一些可用于抑制KSP--种
有丝分裂驱动蛋白的化合物、方法和组合物。
发明概述
本发明涉及用于治疗细胞增生性疾病、用于治疗与KSP驱动蛋 白活性有关的病症和用于抑制KSP驱动蛋白的氟代的2-氨基甲基喹 唑啉酮化合物。已经惊奇地发现，与以前公开的2-氨基甲基喹唑啉酮 KSP抑制剂化合物相比，本发明化合物表现出对于PGP (p-糖蛋白)介 导的流量的敏感性降低。本发明化合物可由式I表示<formula>formula see original document page 13</formula>
发明详述
本发明化合物可用于抑制有丝分裂驱动蛋白，并且通过式I化合
物或其可药用盐或立体异构体表示
其中
a是O或1; b是0或1; n是0-2j P是0-3; r是O或1; s是O或1; W选自氢和氟； R2选自
1) 氢，
2) C广Cw烷基，
3) 芳基，
4) CVCw链烯基，
5) CVCs环烷基，
6) CVC^炔基，和
7) 杂环基，
所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个
选自Rs的取代基取代；
Rs独立地选自
1) (C-OXAA-Cw烷基，
2) (C-O)aOb芳基，
3) (C-0)aObC2-C^链烯基，
4) (c-o)AA國c，o炔基，
5) C02H，
6) 卤素，
7) OH，
8) ObC,-C6全氟烷基，
9) (C=0)aNR6R7，
10) CN，
11) (C=0)aObC3-C8环烷基，
12) (CK))aOb杂环基，
13) S02NR6R7，和
14) S02C广Cm烷基，
所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个
选自R5的取代基取代；
R4独立地选自
1) H;
2) (C-0)aObC广C^烷基，
3) (C-O)aOb芳基，
4) CVC^链烯基，
5) C2-C10块基，
6) (C-O)aOb杂环基，
7) C02H,
8) 卤素，
9) CN，
10) OH，
11) ObC广C6全氟烷基，
12) Oa(C=0)bNR6R7，
13) 氧代基，
14) CHO，
15) (N=0)R6R7，
16) (C-0)aOhC3-Cs环烷基，
17) S02C广C^烷基，和
18) S02NR6R7，
所述烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个
选自R5的取代基取代；
Rs选自
1) (C-O)rOs(C广Cw)烷基，
2) Or(C广C3)全氟烷基，
3) (C。-C6)亚烷基-S(0)加Ra，
4) 氧代基，
5) OH，
6) 卤素，
7) CN，
8) (C-0)rOs(CVCJ链烯基，
9) (C-O)rOs(CVCw)炔基，
10) (C-0)rOs(CVC6)环烷基，
11) (C-0)rOs(C『C6)亚烷基-芳基，
12) (C-0)rOs(C。-C6)亚烷基-杂环基，
13) (C-0)rOs(C。-C6)亚烷基-N(Rb)2，
14) C(0)Ra，
15) (C。國C6)亚烷基-C02Ra，
16) C(0)H，
17) (CVQ)亚烷基-C02H，和
18) C(0)N(Rb)2，
所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个 选自下列的取代基取代Rb、 OH、 (C广C6)烷氧基、卤素、C02H、 CN、 0(C-0)C广C6烷基、氧代基和N(R、； 议6和R"独立地选自
1) H，
2) (C-O)ObC广Cm烷基，
3) (C-0)ObCVC8环烷基，
4) (C-O)Ob芳基，
5) (C-O)Ob杂环基，
<formula>formula see original document page 17</formula>
6) C广Cw烷基，
7) 芳基，
8) CVC^链烯基，
9) C2-C10块基，
10) 杂环基，
11) C3-Cs环烷基，
12) S02Ra,和
13) (C=0)NRb2,
所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个
选自R5的取代基取代，或者
W和IT可以与他们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环
在每个环中具有4-7个环单元，并且除了该氮之外，任选还含有1 或2个选自N、 O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被
一个或多个选自W的取代基取代；
Ra是(C广C6)烷基、(CVC6)环烷基、芳基或杂环基；且
Rb是H、 (C广C6)烷基、(C广C6)烷基-NR 、(C广C6)烷基-NH2、 (CVQ)
烷基-NH『、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C-0)OC广C6烷基、
(CO)C广C6烷基或S(0)2Ra。
本发明的第二个实施方案是式II化合物或其可药用盐或立体异构
体，
其中
a是0或1; b是0或1;
p是0、 r是O或1; s是0或1; R2选自
1) 氢，
2) C广Cw坑基,
所述烷基任选被一个或多个选自W的取代基取代； R3独立;也选自
1) (C-O)aObC广C，o烷基，
2) (C-O)aOb芳基，
3) 卤素，
4) OH，
5) ObC广C6全氟烷基，
6) (C=0)aNR6R7，
7) CN，
8) (C-0)aObC3-Cs环烷基，
9) (C-O)aOb杂环基，
10) SO2NR6R7，和
11) S02C广C,。烷基，
所述烷基、芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R5的取代
基取代；
114独立地选自
1) H;
2) (C-O)aOhd画Cjo烷基，
3) (C-O)aOb芳基，
4) 卤素，
5) OH，
6) ObC广C6全氟烷基，
7) Oa(C=0)bNR6R7，
8) (C-0)aObC3-Cs环烷基，
9) S02CVC,。烷基，和
10) SO2NR6R7， 所述烷基、芳基和环烷基任选被一个或多个选自Rs的取代基取代； 议5选自
1) (C-0)A(C广q。)烷基，
2) Or(CVC3)全氟烷基，
3) (C。-C6)亚烷基-S(0)mRa，
4) 氧代基，
5) OH，
6) 卤素，
7) CN，
8) (C-0)rOs(C2《。)链烯基，
9) (C-0)rOs(C2國C一炔基，
10) (c-o)rOs(cvc6)环烷基，
11) (C-0)rOs(C。-C6)亚烷基-芳基，
12) (C-0)rOs(C。-C6)亚烷基-杂环基，
13) (C-0)"s(C。-C6)亚烷基國N(Rb)2，
14) C(0)Ra，
15) (<:。-<:6)亚烷基-<:02化，
16) C(0)H，
17) (C。-C6)亚烷基-C02H，和
18) C(0)N(Rb)2，
所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个 选自下列的取代基取代Rb、 OH、 (C广C6)烷氧基、卤素、C02H、 CN、 0(C-0)C广C6烷基、氧代基和N(R、； R6和R7独立地选自
1) H，
2) (C-O)ObC广C,o烷基，
3) (C-0)ObCVC8环烷基，
4) (C-O)Ob芳基，
5) (C-O)Ob杂环基，
6) C，隱Cm坑基，
7) 芳基，
8) CVq。链烯基，
9) 〔2-0!10块基，
10) 杂环基，
11) <:3-<:8环烷基，
12) S02Ra，和
13) (C=0)NRb2，
所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个 选自RS的取代基取代，或者
W和R7可以与他们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有4-7个环单元，并且除了该氮之外，任选还含有1 或2个选自N、 O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被
一个或多个选自Rs的取代基取代；
Ra是(C广C6)烷基、(CVQ)环烷基、芳基或杂环基；且
Rb是H、 (C广C6)烷基、(C广C6)烷基-NR 、(C广C6)烷基-NH2、 (CVC6)
烷基-NH化、芳基、杂环基、(<:3-(:6)环烷基、(C=0)OCVC6烷基、
(C-0)C广C6烷基或S(0)2Ra。
本发明化合物的具体实例包括 1^(3-氨基-2-氟丙基)-1^1-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-
2-甲基丙基-4-甲基苯曱酰胺；
(R)-N-(3-氨基-2R-氟丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯甲酰胺；
(S)-N-(3-氨基-2R-氟丙基)-N-[l-(3-苄基-7-氯-4-氧代-^4-二氢喹唑啉陽2-基)-2-甲基丙基1-4-甲基苯甲酰胺；
(8)-^(3-氨基-28-氟丙基)-]\-[1-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯甲酰胺；
(议)-]\-(3-氨基-28-氟丙基)-^1-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-
基)-2-曱基丙基1-4-甲基苯甲酰胺；
或其可药用盐。
本发明化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性平面(如E.L. Eliel和S.H. Wilen，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds), John Wiley & Sons，纽约，1994，第1119-1190页中所 述)，并且可以以外消旋体、外消旋混合、以及各非对映异构体(具有 所有可能的异构体以及其混合物，包括光学异构体)的形式存在，所有
该类立体异构体都被包括在本发明中。此外，这里所公开的化合物还 可以以互变异构体形式存在，即使仅描述了一种互变异构结构，两种 互变异构形式也都被包括在本发明的范围中。例如，应当理解，关于
化合物A的任何权利要求都包括互变异构结构B，反之亦然，及其混合物。
<formula>formula see original document page 21</formula>
当任何变量(例如R3、 R4、 Rs等)在任何组分中出现一次以上时， 其每次出现时的定义都是彼此独立的。只有当取代基和变量的组合可 以产生稳定的化合物时，该类组合才是允许的。从取代基画向环系的 线表示所示的键可以连接到任何可取代的环原子上.如果该环系是多 环，则仅意味着该键还可以被连接到最接近的环的任何适宜碳原子 上。应当清楚的是，本领域技术人员可以对本发明化合物上的取代基 和取代方式进行选择以获得化学稳定并且可以用现有技术的方法以及 下面所述的方法由易于获得的起始材料容易地进行合成的化合物。如 杲取代基本身被一个以上的基团所取代，则应当清楚的是这些基团可 以位于相同的碳或不同的碳上，只要可以产生稳定的结构即可。短语 "任选地被一个或多个取代基所取代"应被看为与短语"任选地被至少 一个取代基所取代"等同，并且在该类情况中，优选的实施方案将具 有0-3个取代基。
本文所用术语"烷基"和"亚烷基"包括具有指定碳原子数的支链 和直链饱和脂族烃基。例如，"C广Cw烷基"中的CVC1()被定义为包括 具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10个以直线或分支形式排列的 碳的基团。例如，"C广Cw烷基"特定地包括甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、 癸基等。术语"环烷基"指的是具有指定碳原子数的饱和单环脂族烃 基。例如，"环烷基，，包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、 2-乙基-环戊基、环己基等。
"烷氧基"表示通过氧桥进行连接的指定碳原子数的环状或非环 状烷基。因此，"烷氧基"包括上面烷基和环烷基的定义。
如果没有指定碳原子数，则术语"链烯基"指的是包含2至10个 碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状的非芳族烃基。优选 地存在一个碳碳双键，并且可以存在最多四个非芳族碳碳双鍵。因此， "CVC6链烯基，，指的是具有2至6个碳原子的链烯基。链烯基包括乙 烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所说链烯基的直 链、支链或环状部分可以包含双键并且如果被表示为被取代的链烯基 时其也可以被取代。
术语"炔基"指的是包含2至10个碳原子和至少一个碳碳三键的 直链、支链或环状烃基。可以存在最多三个碳碳三键。因此，"C2-C6 炔基"指的是具有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、 丁炔基、3-甲基丁炔基等。所说炔基的直链、支链或环状部分可以包 含三键并且如果被表示为被取代的炔基时其也可以被取代.
在某些情况中，取代基可以被定义为具有包括0在内范围的碳， 如(CVC6)亚烷基-芳基。如果将芳基看作苯基，则这种定义将包括苯基 本身以及-CH2Ph、 -CH2CH2Ph、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
这里所用的"芳基"指的是在各环中具有最多7个原子的任何稳定 的单环或二环碳环，其中至少一个环是芳族的。该类芳基单元的实例 包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。在该芳基取代基是二 环并且一个环是非芳族的情况中，应当清楚的是其是通过芳族环进行 连接的。
这里所用的术语杂芳基表示在各环中包含最多7个原子的稳定的 单环或二环，其中至少一个环是芳族的并且包含1至4个选自O、 N 和S的杂原子。这种定义范围中的杂芳基非限制性地包括吖啶基、 呼唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、吲哚基、苯并三唑 基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、 囉唑基、异囉唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡 咯基、四氢喹啉基。如下面杂环的定义那样，"杂芳基"还被理解为 包括任何包含氮的杂芳基的N-氧化物衍生物。在该杂芳基取代基是二 环并且一个环是非芳族的或者不包含杂原子的情况中，应当清楚的是 其是分别通过其芳族环或者通过包含杂原子的环进行连接的。 这里所用的术语"杂环，，或"杂环基，，指的是包含1至4个选自O、 N和S的杂原子的4-至10-元芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。 因此，"杂环基"包括上述杂芳基以及其二氢和四氲类似物。"杂环基" 另外的实例非限制性地包括下面的基团苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并囉唑基、 呼唑基、呼啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、 吲漆基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、 异嚅唑基、萘啶基、囉二唑基、嗯唑基、嚅唑啉基、异囉唑啉、氧杂环 丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃 基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、 噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二嗨烷基、六氢氮杂罩 基、哌唤基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、 二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并瘗吩基、二氢苯并囉唑 基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异嗎唑基、二氢异 噢唑基、二氢嗯二唑基、二氢嗨唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二 氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二 氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁 烷基、亚曱二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。
杂环基取代基可以通过碳原子或杂原子进行连接。
优选地，杂环选自l氮杂萆駒(azepinone)、苯并咪峻基、2_二氮 杂萆酮(diazapinone)、咪唑基、2-咪唑烷制、吲哚基、异喹啉基、吗 啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶鲷、2-嘧啶嗣、2-吡咯烷稱、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和噻汾基.
正如本领域技术人员所意识到的那样，这里所用的"卤代"或"卤 素"包括氯、氟、溴和碘。
除非特别说明，否则所说的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、 杂芳基和杂环基取代基可以被取代或未被取代。例如，(C广C6)烷基可 以被一个、两个或三个选自OH、氧代基、卣素、烷氧基、二烷基氨 基或杂环基，如吗啉基、哌啶基等的取代基所取代。在这种情况中， 如果一个取代基是氧代基，且另一个是OH,则在该定义中包括下面
的基团
<formula>formula see original document page 24</formula>
在某些情况中，W和W被定义为其可以与他们所连接的氮一起 形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有4-7个环单元，并 且除了该氮之外，任选还含有1或2个选自N、 O和S的另外的杂原 子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自Rs的取代基取代。 可由此形成的杂环的实例包括但不限于下面的基团(记住所述杂环任选 地被一个或多个(并且在另一个实施方案中任选地被一个、两个或三个) 选自W的取代基所取代)
<formula>formula see original document page 24</formula>在一个实施方案中，w是氢。
在一个实施方案中，R2选自(C广C6)烷基。
在一个实施方案中，议3选自卤素、(CVC6)烷基和(C-0)0(C广C6) 烷基，其中所述烷基任选被1-3个rs取代，并且p是l。
在另一个实施方案中，W选自溴、氟和氯，且P是1。在另一 个实施方案中，Rs是氯，且p是l。
在一个实施方案中，n是0或l。
在一个实施方案中，p是l或2。在另一个实施方案中，P是l。 在一个实施方案中，R"定义为氢、卣素、三氟甲基和Q-C6烷基，
所述烷基任选被1 - 3个选自R5的取代基取代。在另一个实施方案中， R"是卣素或C广C6烷基，并且对于C-O的对位。
在式II化合物的一个实施方案中，R2是(C广C6)烷基，ie选自 溴、氟和氯，P是l，且R"是卤素或C广Q烷基。
本发明包括式I化合物的游离形式以及其可药用的盐。这里所列 举的一些特定化合物是胺化合物的质子盐。术语"游离形式"指的是非 盐形式的胺化合物。所包括的可药用的盐不仅包括这里所述特定化合 物所例举的盐，而且还包括游离形式式I化合物所有典型的可药用的 盐。可以用现有技术中已知的技术将所述特定盐化合物的游离形式分 离出来。例如，可以通过用适宜的稀碱水溶液如稀NaOH、碳酸钾、 氨水和碳酸氬钠水溶液对该盐进行处理来再生游离形式。游离形式可 能在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与其各自的盐形式有 所不同，但是对于本发明的目的而言，其酸和碱盐形式与其各自的游 离形式在制药上是等同的。
本发明化合物的可药用盐可以用常规化学方法由包含碱性或酸性 部分的本发明化合物来进行合成。碱性化合物的盐通常是通过离子交 换色谱或通过将游离碱与化学计量数量或过量数量所需的成盐的无机 或有机酸在适宜的溶剂或各种溶剂组合中进行反应来进行制备的.同 样，酸性化合物的盐是通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成 的。
因此，本发明化合物可药用的盐包括通过将本发明碱性化合物与 无机或有机酸进行反应所形成的本发明化合物无毒的常规盐。例如， 无毒的常规盐包括这些得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、 磷酸、硝酸等的盐以及由有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬 脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、朴酸、马来酸、 羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟 乙基磺酸、三氟乙酸等制得的盐。
当本发明化合物为酸性时，适宜的"可药用的盐"指的是由可药用 的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，制得的盐。得自无机碱的盐包括 铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌盐等。 特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。得自可药用的无毒的有机碱的
盐包括伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在内的被取代的胺、
环状胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙 醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组 氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、曱葡糖胺、吗啉、哌溱、哌啶、聚胺 树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨基三 丁醇等的盐。
Berg等人，"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci" 1977: 66: 1-19对上述可药用盐以及其它典型可药用盐的制备进行了更充分地描 述。
在化学和实施例的描述中使用的缩写如下
Boc叔丁氧基羰基
DCM二氯甲烷
DMF二甲基甲酰胺
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
EDC1 -(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺-盐酸盐
Et3N三乙胺
EtOAc乙酸乙酯
HOAT1-羟基氮杂苯并三唑
HPLC高效液相色谱
KOH氢氧化钾
PyBop苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷子基
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氬呋喃
还应当注意到，本发明化合物可能是内盐或两性离子，这是因为 在生理学条件下，所说化合物中的脱质子酸性部分，如羧基可以是阴 离子，并且然后这种电荷可以被质子化或烷基化的碱性部分如季氮原 子内部平衡掉。
除了在文献中已知的或者在实验操作中例举的其他标准操作之
外，本发明化合物可以通过如在下面的反应方案中所示的反应来制
得。例如，如Ager等人，J. of Med. Chem., 20:379-386 (1977)中所 述，该文献引入本文以供参考，全唑啉化合物可通过N-酰基邻氨基苯 甲酸与芳族伯胺的酸催化的缩合来获得。制备喹唑啉化合物的其他方 法描述在U.S.专利申请5,783,577、 5，922，866和5,187,167中，所有这 些文献都引入本文以供参考。因此，下面的说明性反应方案并不受为 了进行说明而列举的化合物或者所用任何特定取代基的限制。反应方 案中所示的取代基编号不一定与权利要求中所用的相互关联，并且为 了清楚，在上面式I的定义中允许存在多个取代基的情况中常常仅表 示出 一个取代基与所说的化合物相连。
反应方案
如反应方案A所示，中间体化合物A-4可以用适当取代的2-氨基 苯甲酸合成。将3，1-苯并嗨嗪-4-酮中间体A-l与苄基胺反应，获得中 间体A-2。进行选择性溴化，然后形成叠氮化物，，并且水解，获得A-4。
然后，本发明化合物可以如反应方案B所示制得。因此，可以将 2-氟丙二醇单保护，并且将剩余羟基氧化，获得中间体B-3。将中间 体A-4的胺还原烷基化，之后用适当取代的苯甲酰氯酰化，获得中间 体B-5。如该反应方案所示，然后可以将末端羟基脱保护，活化，并 且转化成本发明化合物B-9中的胺。类似的2，2-二氟丙二醇(如/. C/ie肌37:2 (1994)中所述制得)也可以用于该反应顺序。
反应方案A验
<formula>formula see original document page 28</formula>
反应方案B
<formula>formula see original document page 29</formula>
实用性
发现本发明化合物可用于许多应用。正如本领域技术人员所意识 到的那样，可以用许多方式来改变有丝分裂；即，可以通过增加或降 低有丝分裂途径中组分的活性来影响有丝分裂。换一种说法，可以通 过扰乱平衡(通过抑制或激活某些组分来扰乱平衡)来影响(例如破坏)有
丝分裂。可以用类似的方法来改变减数分裂。
在一个实施方案中，用本发明化合物来调控有丝分裂纺锤体形 成，从而延长了有丝分裂中细胞周期的抑制。这里的"调控"指的是 改变有丝分裂纺锤体形成，包括增加和降低纺锤体形成。这里的"有 丝分裂纺锤体形成，，指的是微管通过有丝分裂驱动蛋白而组织成双极 结构。这里的"有丝分裂纺锤体机能障碍"指的是有丝分裂抑制和单 极纺锤体形成。
本发明化合物可用于结合和/或调控有丝分裂驱动蛋白的活性。在
一个实施方案中，所说的有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂驱动蛋白bimC 亚家族的成员(如US 6,284,480，第5栏所述)。在另一个实施方案中， 所说的有丝分裂驱动蛋白是人KSP，但是本发明化合物也可以调控得 自其它有机体的有丝分裂驱动蛋白的活性。在本文中，调控指的是增 加或降低纺锤体的极分离，从而造成有丝分裂纺锤体极的变形，即展 开，或者造成有丝分裂纺锤体的形态紊乱。对于这些目的而言，KSP 的定义中还包括KSP的变体和/或片段。此外，本发明化合物还可以 抑制其它有丝分裂驱动蛋白。
本发明化合物被用于治疗细胞增生性疾病。可以用这里所提供的 方法和组合物治疗的疾病状态非限制性地包括癌症(在下面进行了进一 步讨论)、自身免疫性疾病、关节炎、移植物排斥、炎性肠病、医学操 作(非限制性地包括手术、血管成形术等)后诱导的增生等。应当意识 到在一些情况中，细胞可能不是位于过度-或过低增生状态(异常状 态)，但是仍然需要对其进行处理。例如，在伤口愈合过程中，细胞可 能"正常，，增生，但是希望增强细胞的增生.同样，如上面所讨论的 那样，在农业领域(arena)中，细胞可能位于"正常状态"，但是可能
希望进行增生调控以通过直接增加农作物生长或者通过抑制对农作物 有不利影响的植物或生物体的生长来提高农作物产量。因此，在一个 实施方案中，本发明包括向被这些病症或状态中任何一种折磨或者最
终变得受其折磨的细胞或个体进行的应用。
认为这里所提供的化合物、组合物和方法特别适合用于治疗癌
症，包括实体瘤如皮肤癌、乳癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等。可以用 本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症特别是非限制性地包括::^ 並:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横紋
肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；旌:支气管癌(鳞状上皮细胞、未分 化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺 瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠的:食管(鳞状上皮细 胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、 胰腺(导管的腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血 管肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏(Karposi's)肉瘤、 平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管 状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道:肾(腺癌、维 耳母斯氏瘤[肾胚细胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细 胞癌、过渡型细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、 畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、 纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；社:肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝 母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；堂:成骨肉瘤(骨肉瘤)、 纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴
osteochronfroma(骨软骨外生骨疣(exostoses))、良性软骨瘤、成软骨 细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞 瘤；神经系统:头烦(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑 脊膜(脑脊膜瘤、脑脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星 形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松 果体瘤I、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神经胶 质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维 瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科的:子宫(子宫内膜癌)、宫颈 (宫颈癌、肺瘤前宫颈发育异常)、卵巢(卵巢癌浆液性嚢腺癌、粘液性 嚢腺癌、未被分类的癌、粒层-鞘细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无 性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细胞癌、上皮内癌、腺癌、 纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上皮细胞癌、葡萄状肉 瘤(胚胎横紋肌肉瘤)、输卯管(癌)；血液的:血(髓细胞性白血病f急性和 慢性、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生 性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病、非何杰 金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤l;皮肤:恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状上皮 细胞癌、卡波济氏(Karposi's)肉瘤、发育异常性痣(moles dysplastic
、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、
nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮裤；和肾上腺: 成神经细胞瘤。因此，这里所提供的术语"癌性细胞"包括受上面所 确定情况中的任何一种所折磨的细胞。
如US专利号6，284，480中所述的那样，本发明化合物还可通过调 控bimC驱动蛋白亚群中真菌成员的活性而被用作抗真菌剂。
在本发明的范围中还包括本发明化合物用于涂敷支架的应用以及 因此产生的位于所涂敷的支架上的本发明化合物用于治疗和/或预防再 狭窄的应用(WO03/032809)。
可通过本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于 乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、脑癌、睾丸癌、胃癌、胰腺癌、 皮肤癌、小肠癌、大肠癌、咽喉癌、头颈癌、口腔癌、骨癌、骨癌、 肝癌、膀胱癌、肾癌、曱状腺癌和血癌。
本发明化合物可用于制备用于治疗癌症的药物。
根据标准药学实践，本发明化合物可以单独或者与可药用的载 体、赋形剂或稀释剂一起以药物组合物的形式被给药于哺乳动物，优 选人。所说的化合物可以被口服给药或胃肠外给药，包括静脉内给药、 肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、直肠给药和局部给药途径。
含有活性成分的药物组合物可以为适于口服应用的形式，例如， 可以为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、 乳液、硬或软胶嚢、或糖浆或酏剂的形式。用于口服应用的组合物可 以用现有技术中已知的制造药物组合物的任何方法来进行制备，并且 该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂 的物质以提供优雅适口的药物制剂。片剂包含活性成分和适于制造片 剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳 酸钩、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如，微晶 纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀 粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、 硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以是不包衣的片剂或者可以用已知的技 术对其进行包衣以掩盖药物令人不愉快的味道或者延迟其在胃肠道中 的崩解和吸收从而提供长期的持续作用。例如，可以使用水溶性掩蔽 材料如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素或者延时材料如乙基纤维 素、丁酸醋酸纤维素。
口服应用的制剂还可以为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳 酸钙、磷酸钙或高岭土混合在一起的硬明胶胶嚢或其中活性成分与水 溶性载体如聚乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合 在一起的软明胶胶嚢形式。
水性混悬液包含与适用于制造水性混悬液的赋形剂混合到 一起的 活性物质。该类赋形剂有混悬剂，例如羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、
羟丙基曱基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷嗣、黄蓍胶和阿拉伯胶； 分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯烃氧化物 与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸脂、或氧化乙烯与长链 脂族醇的缩合产物，例如十七碳氧化乙烯鲸蜡醇 (h印tadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与得自脂肪酸和己糖醇的 偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯、或氧化乙烯与得自脂 肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸 酯，该水性混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸 乙酯、对-羟基苯甲酸正丙酯、 一种或多种着色剂、 一种或多种矫味剂、 和一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯帕坦，
油性混悬液可以通过将活性成分混悬于植物油，例如花生油、橄 榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油如液体石蜡中来进行制备.该油性 混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜 味剂如这些上述物质和矫味剂来提供一种适口的口服制剂。可以通过 加入抗氧剂如丁羟基茴香醚或ot-生育酚来对这些组合物进行防腐.
适于通过加入水来制备水性混悬液的可分散的粉末和颗粒提供了 与分散剂或润湿剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合到一起的活性成 分。适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂例如上面已经提及的这些物质。 还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。可以通过 加入抗氧剂如抗坏血酸来对这些组合物进行防腐。
本发明药物组合物还可以为水包油乳液的形式。其油相可以是植 物油，例如橄榄油或花生油、或矿物油，例如液体石蜡或这些物质的 混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和 得自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和 所说偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸 酯。该乳剂还可包含甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。
可以用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制糖浆和酏 剂。该类制剂还可以包含緩和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂以及抗氧 剂。
所说的药物组合物还可以为可注射的无菌水溶液。可以使用的可 接受的载体和溶剂有水、林格溶液和等渗的氯化钠溶液。
该可注射的无菌制剂还可以是其中活性成分被溶解于油相中的可 注射的无菌水包油微乳。例如，可以首先将活性成分溶解于豆油和卵 磷脂的混合物中。然后，将该油溶液引入到水和甘油混合物中并将其 加工成一种微乳。
可以通过局部推注将该可注射的溶液或微乳引入到患者的血流 中。或者，可以有利地以可以维持本发明化合物恒定的体循环浓度的 方式将该溶液或微乳进行给药。为了维持该类恒定浓度，可以利用连
续静脉内递送装置。该类装置的一个实例是Deltec CADD-PLUS 5400型静脉内泵。
该药物组合物可以为用于肌内和皮下给药的可注射的无菌水性或 油性(oleaginous)混悬液的形式。这种混悬液可以根据现有技术用上面 已经提及的这些适宜的分散剂或润湿剂和混悬剂来进行制备。该可注 射的无菌制剂还可以是位于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的 可注射的无菌溶液或混悬液，例如可以为位于1，3-丁二醇中的溶液形 式。此外，常用无菌的不挥发性油作为溶剂或混悬介质。为此，可以 使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，在可 注射制剂中还可以使用脂肪酸如油酸。
式I的化合物还可以以用于直肠给药的栓剂的形式被给药。这些 组合物可以通过将药物与在普通温度下是固体但是在直肠温度下是液 体并且因此可以在直肠中熔化释放药物的适宜的无刺激性的赋形剂进 行混合来进行制备。该类材料包括可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物 油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部应用而言，可以使用包含式I化合物的乳骨、软青、胶 冻、溶液或混悬液等(对于本申请的目的而言，局部应用包括漱口剂和 含漱剂)。
本发明化合物可以通过局部使用适宜鼻内基质和递送装置以鼻内 形式被给药或者可以通过经皮途径，用本领域普通技术人员众所周知
的这些经皮贴剂形式来进行给药。为了以经皮递送系统的形式被给 药，在整个剂量方案期间给药剂量当然是连续的而不是间歇的。本发 明化合物可以以使用基质如可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、各 种分子量聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯的栓剂的形式进 行递送。
当本发明化合物被给药于人类个体时，其日剂量通常是由开处方 的主治医师来确定的，其剂量通常将根据各患者的年龄、体重、性别 和响应以及患者症状的严重程度来进行变化。
在一个应用实例中，将适宜数量的化合物给药于进行癌症治疗的
哺乳动物。给药数量可以为约每天O.l mg/kg体重至约60mg/kg体重， 优选地为每天0.5 mg/kg体重至约40 mg/kg体重。
本发明化合物还可以与已知的治疗剂和抗癌剂联用。例如，本发 明化合物可以与已知的抗癌剂联用.本发明所公开的化合物与其它抗 癌剂或化疗剂的组合在本发明的范围内.在癌症原理和肿瘤学实践 (Cancer Principles and Practice of Oncology) ， V.T. Devita 和 S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins出版中可以找到该类物质的实例。根据所说药物和所涉及的 癌症的特定特性，本领域普通技术人员能辨别有用的物质组合。该类 抗癌剂非限制性地包括下面的物质:雌激素受体调节剂、雄激素受体调 节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、 异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管 生成抑制剂、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂和 干扰细胞周期关卡的物质。当与放疗联用时，本发明化合物特别有用。
在一个实施方案中，本发明化合物还可用于与已知的抗癌剂联 用，所说的已知的抗癌剂包括下面的物质雌激素受体调节剂、雄激 素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、抗增生剂、异 戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白 酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、和其它血管生成抑制剂。
"雌激素受体调节剂"指的是不管机理是什么，可以干扰或抑制 雌激素与受体的结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例非限制性地 包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、 LY11708K托瑞 米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌
啶基)乙氧基苯基-2H-l-苯并吡喃-3-基-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4，-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
"雄激素受体调节剂，，指的是不管其机理是什么，可以干扰或抑 制雄激素与受体的结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那 雄胺和其他5a-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿 唑、和醋酸阿比特龙。
"类维生素A受体调节剂"指的是不管其机理是什么，可以干扰 或抑制类维生素A与受体的结合的化合物。该类类维生素A受体调 节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、 a-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4，-羟基苯基)视黄酰胺 (retinamide)和N-4-羧基苯基视黄醜胺(retinamide)。
"细胞毒性剂/细胞抑制剂"指的是主要通过直接干扰细胞功能或抑 制或干扰细胞有丝分裂而造成细胞死亡或抑制细胞增生的化合物，包 括烷化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、低氧活化的化合物、微管抑制剂/ 微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白的抑制剂、有丝分裂进程中所涉及的 激酶的抑制剂、抗代谢物；生物响应改性剂；激素/抗激素治疗剂、造 血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓朴异构酶抑制剂、蛋白酶体 抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例非限制性地包括sertenef、恶病质素、异环磷 酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴卫 矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、heptaplatin、 雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐(osilate)、曲磷胺、尼莫司汀、二溴 螺氯铵、噪嘧替派、洛铂、沙铂、曱基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、 dexifosfamide、顺式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)铂、千基鸟嘌呤、葡磷酰 胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-l，6-二胺)-nm-[二胺-铂(11)1 二二胺(氯)钿(II)1四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、 十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达 比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比 星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston )、 3，-脱氨基-3，-吗啉代-13-脱 氧代-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、 MEN10755、和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基-柔 红霉素(见WO 00/50032 )。
低氧活化的化合物的实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例非限制性地包括乳胞素和bortezomib。 微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3，，4，-二脱氢-4，-脱氧-8，-去长春花碱、docetaxol、根霉素、多拉司他汀、米 伏布林羟乙基磺酸盐、auristatin、西马多丁、 RPR109881 、 BMS184476、 长春氟宁、cryptophycin、 2,3，4，5，6-五氟-]\-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺 酰胺、无水长春碱(anhydrovinblastine)、 N，N-二甲基國L-缬氨酰基-L國 缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁 酰胺 、 TDX258、 epothilones (见例如US 6,284,781和6，288，237 )以及 BMS188797。
拓朴异构酶抑制剂的一些实例有托泊替康、hycaptamine、伊立 替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3，，4，-0-夕卜亚节基-教酒菌素、9-甲 氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并3，4，5-kl吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-lH，12H-苯并de吡喃并3，，4， :b，7卜 丐l溱并l，2b]喹啉-10，13(9H,15H)二嗣、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨 基)乙基-(20S)喜树碱、BNP1350、 BNPI1100、 BN80915、 BN80942、 磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2，-二甲基氨基-2，-脱氧-依托泊 苷、GL331、 N-2-(二甲基氨基)乙基-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并 [4，3-bl味唑-l-甲酰胺、asulacrine、 (5a，5aB，8aa，9b)-9-2-N-2-(二甲基 氨基)乙基]-N-甲基氨基l乙基卜5-4-羟基-3，5-二甲氧基苯基-5，5a，6，8，8a，9- 六氬吹喃并(3，，4，: 6，7)萘并(2，3-d)-l ，3- 二氧杂环戊烯-6國 酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并c-啡啶镜、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基苯并[g异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二 羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，l-de]吖咬-6-酮、N-[l-2(二乙基氨基)乙基氨基H-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基l甲酰 胺、N-(2-(二曱基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙基
氨基-3-羟基-7H-茚并2，l-cl喹啉-7-酮和地美司钠。
在PCT公开物WO 01/30768、 WO 01/98278、 WO 03/050,064、 WO 03/050,122、 WO 03/049,527、 WO 03/049,679、 WO 03/049,678 和WO 03/39460以及待决的PCT申请US03/06403 (于2003年3月4 日提交)、US03/15861 (于2003年5月19日提交)、US03/15810 (于 2003年5月19日提交)、US03/18482 (于2003年6月12日提交)和
USO3/18694 (于2003年6月12日提交)中对有丝分裂驱动蛋白，并 且特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP抑制剂的实例进行了描述。在一 个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂非限制性地包括KSP的 抑制剂、MKLP1的抑制剂、CENP-E的抑制剂、MCAK的抑制剂、 Kifl4的抑制剂、Mphosphl的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
"组蛋白脱乙酰化酶抑制剂"的实例包括但不限于SAHA、 TSA、 oxamflatin、 PXD101、 MG98和scriptaid。关于组蛋白脱乙酰化酶抑 制剂的欺压参考请见下列手稿；Miller, T. A.等人J. Med. Chem. 46(24): 5097-5116 (2003)。
"在有丝分裂进程中涉及的激酶的抑制剂"非限制性地包括极光 (aurora)激酶抑制剂、Polo-样激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1 抑制剂)、bub-l的抑制剂和bub-Rl的抑制剂。"极光激酶抑制剂" 的一个实例是VX-680。
"抗增生剂"包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、 ODN698、 RVASKRAS、 GEM231和INX3001，以及抗代谢物如依诺他滨、卡
莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培 他滨、加洛他滨、阿糖胞苷ocfosfate、 fosteabine sodium水合物、雷 替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、 培美曲塞、nelzarabine、 2，-脱氧-2，-亚甲基胞苷、2，-氟亚甲基-2，-脱 氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基卜N，-(3，4-二氯苯基)脲、 N6-4-脱氧-4-N2-2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基l甘氨酰基氨基-L-甘油-B-L-甘露糖-他喃庚糖基(manno-heptopyranosyl)l腺嘌呤、aplidine、 ecteinascidin、曲沙他滨、4-2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并5，4-bl，41瘗溱-6-基-(S)-乙基-2，5-噻吩甲跣基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、 5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4丄0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋 酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2，-氰基-2，-脱氧-N4-棕榈酰基-l-B-D-阿糖呋喃糖基(arabino furanosyl)胞嘧啶和3-氨基吡夂-2-醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括这些具有与癌细胞特异性或靶 细胞特异性单克隆抗体相连的细胞毒性剂或放射性同位素的治疗剂。 其实例包括Bexxar。
"HMG-CoA还原酶抑制剂"指的是3-羟基-3-曱基戊二酰基-CoA 还原酶的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例非限制 性地包括洛伐它汀(MEVACOR ;见US 4，231，938、 4，294，926和 4，319，039 )、辛伐它汀(ZOCOR ;见US 4,444,784、 4，820，850和 4，916，239)、普伐它汀(PRAVACHOL ;见US 4，346，227、 4，537，859、 4，410，629、 5，030，447和5,180,589)、氟伐它汀(LESCOL ;见US 5，354，772、 4，911，165、 4，929，437、 5，189，164、 5，118，853、 5,290,946和 5,356,896)和阿伐它汀(LIPITOR ;见US 5，273，995、 4，681，893、 5，489，691和5,342,952)。可用于本发明方法的这些和其它HMG-CoA 还原酶抑制剂的结构式在M. Yalpani，"降低胆固醇的药物(Cholesterol Lowering Drugs) "， Chemistry & Industry,第85-89页(1996年2 月5日)的笫87页和US专利4,782,084和4,885,314中进行了描述。 这里所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原 酶抑制活性的化合物所有可药用的内酯和开环酸形式(即，其中内酯 环打开形成游离酸)以及盐和酯形式，并且因此本发明包括该类盐、 酯、开放酸和内酯形式的应用。
"异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂"指的是可以抑制任何一种异戊二 烯基-蛋白转移酶或任何异戊二烯基-蛋白转移酶的组合的化合物，所 说的酶包括法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、 I型香叶基香叶基-蛋白转 移酶(GGPTase-I)和II型香叶基香叶基-蛋白转移酶(GGPTase-H， 也被称为Rab GGPTase)。
可以在下面的公开物和专利中找到异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂 的实例WO 96/30343、 WO 97/18813、 WO 97/21701、 WO 97/23478、 WO 97/38665、 WO 98/28980、 WO 98/29119、 WO 95/32987、 U.S.专 利5，420，245、 U.S.专利5，523，430、 U.S.专利5，532，359、 U.S.专利 5，510，510、 U.S.专利5,589,485、 U.S.专利5，602，098、欧洲专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0 604 181、欧洲专利公 开0 696 593、 WO 94/19357、 WO 95/08542、 WO 95/11917、 WO 95/12612、 WO 95/12572、 WO 95/10514、 U,S.专利5，661，152、 WO 95/10515、 WO 95/10516、 WO 95/24612、 WO 95/34535、 WO 95/25086、 WO 96/05529 、 WO 96/06138 、 WO 96/06193 、 WO 96/16443 、 WO 96/21701、 WO 96/21456、 WO 96/22278、 WO 96/24611、 WO
96/24612、 WO 96/05168、 WO 96/05169、 WO 96/00736、 U.S.专利 5,571,792、 WO 96/17861、 WO 96/33159、 WO 96/34850、 WO 96/34851、 WO 96/30017、 WO 96/30018、 WO 96/30362、 WO 96/30363、 WO 96/31111、 WO 96/31477、 WO 96/31478、 WO 96/31501、 WO 97/00252、 WO 97/03047、 WO 97/03050、 WO 97/04785、 WO 97/02920、 WO 97/17070、 WO 97/23478、 WO 97/26246、 WO 97/30053、 WO 97/44350、 WO 98/02436和U.S.专利5,532,359。对于异戊二烯基-蛋白转移酶抑 制剂对血管生成作用的实例而言，可参见European J. of Cancer, Vol. 35， No. 9，笫1394-1401页(1999),
"血管生成抑制剂，，指的是不管其机理是什么，可以抑制新血管形 成的化合物。血管生成抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸激酶抑制 剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1 ( VEGFR1)和Flk-l/KDR (VEGFR2 ) 的抑制剂、表皮衍生的、成纤维细胞衍生的、或血小板衍生的生长因 子的抑制剂、MMP (基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、 干扰素-ou白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂，包括非甾 体抗炎药(NSAID)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环氧合酶-2抑制 剂如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，第89巻，笫"84页(1"2); JNCI， 第69巻，第475页(1982); Arch. Opthalmol.，第108巻，第573 页(1990); Anat.Rec.，第238巻，笫68页(1994); FEBS Letters, 第372巻，第83页(1995); Clin， Orthop.第313巻，第76页(1995); J. Mol. Endocrinol"第16巻，第107页(1996); Jpn. J. Pharmacol" 第75巻，笫105页(1997); Cancer Res"第57巻，第1625页(1997); Cell,笫93巻，笫705页(1998); Intl. J. Mol. Med"笫2巻，笫715 页(1998); J. Biol. Chem.，第274巻，笫9116页(1999))、甾体抗 炎药(如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、 甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布它汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌钙蛋白-l、 血管紧张素II拮抗剂(见Fernandez等人，J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 ( 1985))、和VEGF抗体(见，Nature Biotechnology,第17 巻，第963-968页(1999年10月);Kim等人，Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777;和WO 00/61186 )。
可调控或抑制血管生成并且也可以与本发明化合物联合的其它治
疗剂包括可调控或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的物质(见在Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)中进行的综述)。可以调控或抑 制凝血和纤维蛋白溶解途径的该类物质的实例非限制性地包括肝素 (见Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998))、低分子量肝素和羧肽酶 U抑制剂(也被称为活性凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa] 的抑制剂)(见Thrombosis Res. 101: 329-354 ( 2001 ))。已经在PCT 公开物WO 03/013,526和序列号为60/349,925 (于2002年1月18日 提交)的US专利申请中对TAFIa抑制剂进行了描述.
"干扰细胞周期关卡的物质"指的是可以抑制转导细胞周期关卡信 号的蛋白激酶，从而可以使癌细胞对DNA损害剂敏感的化合物。该 类物质包括ATR、 ATM、 Chkl和Chk2激酶的抑制剂以及cdk和cdc 激酶抑制剂，并且其特定的例子有7-hydroxystaurosporin 、 flavopiridol、 CYC202 ( Cyclacel)和BMS-387032。
"细胞增生和存活信号传导途径的抑制剂"指的是抑制细胞表面受 体和这些表面受体下游的信号转导级联的药学活性剂。该类物质包括 EGFR抑制剂的抑制剂(例如gefitinib和erlotinib)、 ERB-2的抑制 剂(例如曲妥单抗)、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET 的抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶的抑 制剂(非限制性地包括Akt的抑制剂如在WO 02/083064、 WO 02/083139、 WO 02/083140和WO 02/083138中所述的物质)、Raf激 酶的抑制剂(例如BAY-43-9006 )、 MEK的抑制剂(例如CI-1040 和PD-098059)以及mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779)。该类 物质包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
"细胞凋亡诱导剂"包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体) 的活化剂。
血管生成抑制剂的其它实例非限制性地包括内皮它汀、ukrain、 豹蛙酶、IM862、 5-曱氧基-4-[2-甲基-3-(3-曱基-2-丁烯基)环氧乙烷 基_1_氧杂螺环2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基曱酸酯、aceyldinanaline、 5-氨基-H3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基l甲基-lH-l，2，3-三唑-4-曱酰 胺、CMIOI、角篁胺、布考它汀、RPI4610、 NX31838、硫酸盐化甘 露糖戊糖磷酸盐(sulfated mannopentaose phosphate )、 7，7-(羰基-二亚 氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基[N-曱基-4，2-吡咯-羰基亚氨基-二-
(1，3-萘二磺酸酯)、和3-(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚曱基-2-二氢吲哚酮 (SU5416)。
上面所用的"整联蛋白阻滞剂"指的是可以选择性拮抗、抑制或抵 抗生理学配体与avp3整联蛋白的结合的化合物、选择性拮抗、抑制 或抵抗生理学配体与avp5整联蛋白的结合的化合物、拮抗、抑制或 对抗生理学配体与avp3整联蛋白和av(55整联蛋白的结合的化合物、 以及拮抗、抑制或抵抗在毛细管内皮细胞中表达的特定整联蛋白活性 的化合物。该术语还涉及avp6、 avp8、 alPl、 a2pl、 a5pl、 a6pi和 a6|34整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及av卩3、 avps、 av卩6、 avp8、 alPl、 a2Pi、 a邻l、 a6pi和a6p4整联蛋白任何组合的拮抗剂。
一些特定酪氨酸激酶抑制剂的实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基 异喝唑-4-甲酰胺、3-(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮、 17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-!3-(4-吗啉基)丙氧基喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲 氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、 2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲 基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-lH-二吲哚并[l，2，3-fg: 3，，2，，1，-叫吡咯 并3，4-il[l，6苯并二氮杂环辛四烯(diazocin)-l-酮、SH268、染料木素、 STI571、 CEP2563、 4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并2，3-d嘧 啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4，-羟 基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、 STK71A、 N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-l-酞嗪胺、和EMD121974。
在本发明的方法中还包括与除抗癌化合物之外的化合物进行的组 合，例如，在治疗某些恶性疾病(malingnancies)时可以使用本发明 所要保护的化合物与PPAR-y (即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-s (即PPAR-delta)激动剂的组合。PPAR-y和PPAR-5是核过氧化物酶 体增殖子-活化的受体Y和5。在文献中已经报道了 PPAR-y在内皮细胞 上进行表达并且参与血管生成(见丄Cardiovasc. Pharmacol. I"8; 31: 909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274: 9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41: 2309-2317)。最近，已经表明PPAR-y激动剂可在 体外抑制VEGF的血管生成响应；曲格列酮和罗格列酮马来酸盐都可 以抑制小鼠视网膜新血管形成的发展。(Arch. Ophthamol. 2001; 119: 709-717 )。 PPAR-y激动剂和PPAR- y/a激动剂的实例非限制性地
包括噻唑烷二酮类物质(如DRF2725、 CS-Oll、曲格列酮、罗格列酮、 和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝特、氯贝特、GW2570、 SB219994、 AR國H039242、 JTT國501、 MCC-555、 GW2331、 GW409544、 NN2344、 KRP297、 NPOllO、 DRF4158、 NN622 、 GI262570、 PNU182716、 DRFS52926、 2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异囉唑-6-基)氧基1國2-甲基丙酸(在USSN 09/782,856中进行了公开)、和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-曱酸(在USSN 60/235,708 和60/244,697中进行了公开)。
本发明另一个实施方案是本发明所公开的化合物与基因疗法联合 用于治疗癌症的应用。治疗癌症的遗传学策略的综述可参见Hall等人 (Am J Hum Genet 61: 785-789， 1997)和Kufe等人(Cancer Medicine,第5版，第876-889页，BC Decker, Hamilton 2000)。可
以用基因疗法来传递任何抑制肿瘤的基因。该类基因的实例非限制性 地包括p53 (其可以通过重组病毒-介导的基因转移来被传递(例如可 参见US 6，069，134))、 uPA/uPAR拮抗剂("uPA/uPAR拮抗剂腺病毒
介导的传递抑制了小鼠体内依赖于血管生成的肿瘤生长和扩散 (Adenovirus國Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis画Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice) " Gene Therapy, 1998年8月；5(8): 1105-13)、以及y 干扰素(J Immunol 2000; 164: 217-222)。
本发明化合物还可与固有的多药抗药性(MDR)抑制剂，特别是 与运栽蛋白表达水平高有关的MDR抑制剂联合给药。该类MDR抑 制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，如LY335979、 XR9576、 OC144-093、 R101922、 VX853和PSC833 (伐司朴达)。
本发明化合物可以与用于治疗恶心或呕吐的止吐药联用，所说的 呕吐包括急性、延迟的、晚期、和前期发生的(anticipatory)呕吐，
其可能是由于单独使用本发明化合物或者将本发明化合物与放疗联用 所导致的。为了预防或治疗呕吐，可以将本发明化合物与其它止吐药， 尤其是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂，如奥坦西隆、格 拉司琼、托吡西隆和zatisetron, GABAB受体激动剂，如巴氯芬、皮 质类固醇如地卡特隆(地塞米松)、曲安缩松、Aristocort、鼻松 (Nasalide )、 Preferid、 Benecorten或其它物质如在US专利2,789,118、
2,990,401、 3,048,581、 3,126,375、 3,929,768、 3,996,359、 3,928,326和 3，749，712中所公开的物质、抗多巴胺能药，如吩蓉溱类物质(例如丙 氯拉嗪、氟奋乃静、硫利哒嗪和美索达嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚 联用。在一个实施方案中，将选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受 体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药作为助剂进行给药来治疗或预防可能 由于施用本发明化合物而产生的呕吐。
对与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗剂进行了充分描 述，例如描述在下列专利中U.S.专利5,162,339、 5,232,929、 5,242,930、 5,373,003、 5,387,595、 5,459,270、 5,494,926、 5,496,833、 5,637,699、 5，719，147;欧洲专利公开EP 0 360 390、 0 394 989、 0 428 434、 0 429 366、 0 430 771、 0 436 334、 0 443 132、 0 482 539、 0 498 069、 0 499 313、 0 512 901、 0 512 902、 0 514 273、 0 514 274、 0 514 275、 0 514 276、 0 515 681、 0 517 589、 0 520 555、 0 522 808、 0 528 495、 0 532 456、 0 533 280、 0 536 817、 0 545 478、 0 558 156、 0 577 394、 0 585 913,0 590 152、 0 599 538、 0 610 793、 0 634 402、 0 686 629、 0 693 489、 0 694 535、 0 699 655、 0 699 674、 0 707 006、 0 708 101、 0 709 375、 0 709 376、 0 714 891、 0 723 959、 0 733 632和0 776 893; PCT国际专利/>开 WO 90/05525、 90/05729、 91/09844、 91/18899、 92/01688、 92/06079、 92/15585 、 92/17449 、 92/20661 、 92/20676 、 92/21677 、 93/00330、 93/00331、 93/01159、 93/01165、 93/01169、 93/01170、 93/06099、 93/09116、 93/10073、 93/14084、 93/14113、 93/18023、 93/1卯64、 93/21181 、 93/23380、 93/24465、 94/00440、 94/01402、 94/02461 、 94/03429、 94/03445、 94/04494、 94/04496、 94/05625、
94/10170、 94/19320、 95/02595 、 95/08549 、
94/02595
94/07843、 94/08997、 94/10165、 94/10167、 94/10168
94/11368、 94/13639、 94/13663、 94/14767、 94/15903
94/19323、 94/20500、 94/26735、 94/26740、 94/29309
95/04040、 95/04042、 95/06645、 95/07886、 95/07908 95/11880、 95/14017、 95/15311 、 95/16679、 95/17382、 95/18124、 95/18129、
95/19344、 95/20575、 95/21819、 95/22525、 95/23798、 95/26338、
95/28418、 95/30674、 95/30687、 95/33744、 96/05181 、 96/05193 、
96/05203、 96/06094、 96/07649、 96/10562、 96/16939、 96/18643、
96/20197、 96/21661 、 96/29304、 96/29317、 96/29326、 96/29328、
96/31214、 96/32385、 96/37489、 97/01553、 97/01554、 97/03066、 97/08144、 97/14671、 97/17362、 97/18206、 97/19084、 97/19942 and 97/21702;和英国专利公开2 266 529、 2 268 931、 2 269 170、 2 269 5卯、 2 271 774、 2 292 144、 2 293 168、 2 293 169和2 302 689。在上述专 利和公开物中对该类化合物的制备进行了充分描述，这些专利和公开 物在这里都被引入作为参考。
在一个实施方案中，与本发明化合物联用的神经激肽-1受体拮抗 剂选自2-(R)-(l-(R)-(3，5-二(三氟曱基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(S-氧代-lH，4H-l，2，4-三唑基)甲基)吗啉或其可药用的盐，在US 5，719，147中对其进行了描述。
本发明的化合物还可以与用于治疗贫血的物质一起给药。该类贫 血治疗剂有例如连续eythropoiesis受体活化剂(如阿尔法依伯汀)。
本发明的化合物还可以与用于治疗嗜中性白细胞减少症的物质一 起给药。该类嗜中性白细胞减少症治疗剂有例如调节嗜中性粒细胞的 产生和功能的造血生长因子如人粒细胞集落刺激因子(G"CSF). G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明的化合物还可以与免疫增强药物，如左旋咪唑、异丙肌苷 和日达仙一起给药。
本发明化合物还可用于与双膦酸酯(包括双膦酸酯、二膦酸酯、 双膦酸和二膦酸)联合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸酯的 实例包括但不限于依替膦酸(Didronel)、帕米膦酸(Aredia )、阿 仑膦酸(Fosamax)、利塞膦酸(Actonel )、唑来膦酸(Zometa )、伊 班膦酸(Boniva)、伊卡膦酸或cimadronate、氯膦酸、EB-1053、米 诺膦酸、奈立膦酸、吡膦酸和替鲁膦酸，包括其任何和所有可药用盐、 衍生物、水合物和混合物。
本发明化合物还可以与芳香酶(aromatase)抑制剂一起用于治疗或
预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的实例包括但不限于阿那曲唑、来曲唑 和依西美坦。
本发明4匕合物还可以与siRNA治疗剂一起用于治疗或预防癌症。 因此，本发明的范围包括本发明所要保护的化合物与选自雌激 素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒 性剂/细胞抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、
HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血 管生成抑制剂、PPAR-Y激动剂、PPAR-S激动剂、固有的多药抗药性 的抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减 少症的药物、增强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、 干扰细胞周期关卡的物质、双膦酸酯、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂 和细胞凋亡诱导剂的第二种化合物联用。
在涉及本发明化合物时的术语"给药"以及其变型(例如将一种化 合物"给药")指的是将所说化合物或所说化合物的前体药物引入到需 要进行治疗的动物系统中。当本发明的化合物或其前体药物与一种或 多种其它活性剂(例如细胞毒性剂等)联合被提供时，"给药"以及其 变型各自被理解为包括同时和相继引入所说的化合物或其前体药物和 其它活性剂。
这里所用的术语"组合物"包括包含指定数量指定成分的产品以及 直接或间接由指定量的指定成分的组合所产生的任何产品，
这里所用的术语"治疗有效量"指的是可以在组织、系统、动物或 人体内引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医 学响应的活性化合物或药学活性剂的数量。
术语"治疗癌症"或"癌症的治疗"指的是给患有癌性疾病的哺乳动 物进行给药并且涉及通过杀死癌性细胞而产生的緩解癌性疾病的作 用，而且还涉及导致癌症的生长和/或转移的抑制的作用.
在一个实施方案中，被用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自 酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子的抑制剂、成纤维细胞衍生 的生长因子的抑制剂、血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP(基 质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、千扰素-a、白介素-12、戊 聚糖聚硫酸酯、环氧合酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、布考它汀A-4、 角篁胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-fumagiHo1、沙利度胺、血管它汀、肌钙 蛋白-1、或VEGF抗体。在一个实施方案中，所说的雌激素受体调节
剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。
在权利要求的范围中还包括一种治疗癌症的方法，其包括将治疗 有效量式I的化合物与放疗联合给药和/或与选自雌激素受体调节 剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞 抑制剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原
酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、 PPAR-y激动剂、PPAR-S激动剂、固有的多药抗药性的抑制剂、止吐 药、用于治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、增 强免疫性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期 关卡的物质、双膦酸酯、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和细胞凋亡诱 导剂的化合物联合给药。
本发明的另一个实施方案是一种治疗癌症的方法，其包括将治疗 有效量式I的化合物与紫杉醇或曲妥单抗联合给药。
本发明还包括一种治疗或预防癌症的方法，其包括将治疗有效量 式I的化合物与COX-2抑制剂联合给药。
本发明还包括一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治 疗有效量式I的化合物和选自下列的化合物雌激素受体调节剂、雄 激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、 抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、 HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-y激 动剂、PPAR-S激动剂；细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细 胞周期关卡的物质、双膦酸酯、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和细胞 凋亡诱导剂。
本发明的这些和其它方面将由这里所包含的教导而显而易见， 通过本发明中的教导，本发明的这些和其他方面将是显而易见的。
试验
用下面所述的试验对实施例中所述的本发明化合物进行了试验， 发现其具有激酶抑制活性。在文献中还可以获知其它试验并且本领域 技术人员可以容易地实施这些试验(见，例如，PCT公开WO 01/30768， 2001年5月3日，第18-22页)。
I.驱动蛋白ATPase体外试验 人聚组氨酸标记KSP运动原区域(KSP(367H))的克隆和表达
用pBluescript全长型人KSP构建体作为模板通过PCR来克隆 用于表达人KSP运动原区域构建体的质粒(Blangy等人，Cell，笫83
巻，第1159-1169页，1995)。用N-末端引物5，-GCAACGATTAATATGG CGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (SEQ.ID.NO.: l)和C國末端 引物5，画GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGAT TCACTTCAGGCTTATTCAATAT (SEQ.ID.NO.: 2)来扩增该运动原 区域和颈联结子区域(neck linker region),将该PCR产物用Asel和 Xhol消化，将其连接到pRSETa(Invitrogen)的Ndel/Xhol消化产物 中并将其转化到大肠杆菌BL21(DE3)中。
使这些细胞在371C下生长至0.5的OD自。在将该培养物冷却至 室温后，用100pMIPTG来诱导KSP的表达并将其继续培养一整夜。 通过离心来使这些细胞成团并用冰冷的PBS将其洗涤一次。将这些沉 淀快速冷冻并将其储存在-80iC下。
蛋白纯化
将细胞沉淀在水上解冻并将其重新混悬于裂解緩冲液(50 mM K-HEPES， pH 8.0， 250 mM KC1， 0.1 %吐温，10 mM咪唑，0.5 mM Mg-ATP， 1 mM PMSF， 2 mM节脒，1 x完全蛋白酶抑制剂混合物 (Roche))中。将这些细胞混悬液用1 mg/ml溶菌酶和5 mM (3-巯基乙 醇在冰上培养10分钟，然后将其进行超声处理(3x30秒)。随后的所 有操作都是在41C下进行的。将该溶胞产物在40,000 x g下离心40分 钟，将上清液稀释并用緩冲液A(50 mM K-HEPES， pH 6.8， 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA， 10 |liM Mg-ATP, 1 mM DTT)将其负载到SP琼 脂糖柱(Pharmacia， 5 ml药筒)上，用0至750 mM位于緩冲液A中 的KC1对其进行梯度洗脱。汇集包含KSP的级分并将其与Ni-NTA树 脂(Qiagen)—起培养一小时。将该树脂用緩冲液B(不含PMSF和蛋白 酶抑制剂混合物的溶解緩冲液)洗涤三次，然后进行三次15-分钟培养 并用緩冲液B对其进行洗涤。最后，将这些树脂进行培养并用緩冲液 C(与緩冲液B相同，只是pH为6.0)将其洗涤三次，洗涤15分钟， 将其倾倒到一根柱上。用洗脱緩冲液(除150 mM KC1和250 mM咪唑 外与緩冲液B相同)对KSP进行洗脱。汇集包含KSP的级分，用蔗糖 将其制备成10%的蔗糖溶液，并将其储存在-801C下。
微管是由从牛脑中分离出来的微管蛋白制得的。将进行了纯化的 微管蛋白(> 97 %无MAP )在1 mg/ml的浓度下在37TC下在存在10 |iiM
紫杉醇、1 mM DTT、 1 mM GTP的情况下在BRB80緩冲液(80 mM K-PIPES， lmMEGTA， 1 mM MgCl2， pH 6.8)中进行聚合。通过超 速离心和除去上清液而将所得的微管与未聚合的微管蛋白分离开。将 包含微管的沉淀温柔地重新混悬于位于BRB80中的10 pM紫杉醇、1 mM DTT、 50 ^g/ml氨卡青霉素和5 ng/ml氯霉素中。
将该驱动蛋白运动原区域与微管、1 mM ATP (1: 1 MgCI2: Na-ATP)以及化合物一起在231C下在包含80 mM K-HEPES (pH 7.0)、 1 mM EGTA、 1 mM DTT、 1 mM MgCl2和50 mM KC1的緩沖液中进 行培养。通过用80 mM HEPES和50 mM EDTA的最终緩冲液组合 物稀释2-10倍来结束该反应。用喹哪啶红/钼酸铵试验，通过加入150 pl 包含比例为2: 1的淬熄(quench)A:淬熄B的淬熄C緩冲液来测量得 自ATP水解反应的游离磷酸酯。淬熄A包含0.1 mg/ml喹哪啶红和0.14 %聚乙烯醇；淬熄B包含位于1.15M硫酸中的12.3 mM的钼酸铵四 水合物。将该反应在231C下培养10分钟，在540 nm下测量磷酸-钼 酸盐(phospho-molybdate)复合体的吸光度。
在上面的试验中对实施例中描述的化合物l-9A至l-9D进行了试 验，发现它们的ICS0S50|liM。
II.细胞增生试验
将细胞以使得细胞可以在24、 48和72小时内对数生长的密度涂 到96-孔组织培养i中并使之粘连一夜。笫二天，以一种10-点、半对 数滴定形式(in a 10-point， one half log titration )向所有的板中加入 化合物。各滴定系列是一式三份地进行的，并且在试验期间维持0.1 %的恒定DMSO浓度。还包括仅包含0.1 %DMSO的对照。各化合物 稀释系列是在不含血清的培养基中进行的。在200 |iiL体积的培养基 中，该试验中血清的终浓度为5%。在加入药物后第24、 48或72小 时向各样品和对照孔中加入20微升Alamar蓝染色试剂并使其再回到 37TC进行培养。6-12小时后，用530-560纳米激发波长，590纳米 发射波长在CytoFluor II板式读数器上对Alamar蓝荧光进行分析。
细胞毒性ECsn是通过用x-轴上的化合物浓度对y-轴上的各滴定 点的细胞生长抑制平均百分比作图来获得的。对于该试验而言，将仅 用载体进行处理的对照孔中的细胞生长定义为100%生长，将用化合
物进行了处理的细胞的生长与该值进行比较。用对数4-参数拟和曲 线，用内部专用软件来计算细胞毒性值百分比和拐点。细胞毒性百分 比被定义为
细胞毒性％ :(荧光对照)-(荧光样品)x 100 x (荧光对照)" 拐点是以细胞毒性ECso的形式进行报告的。
III. 用FACS对有丝分裂抑制和细胞凋亡进行评估
用FACS分析通过测量进行了处理的细胞群体中的DNA含量来 对化合物抑制有丝分裂中的细胞和诱导细胞凋亡的能力进行评估。将 细胞以1.4x 1(^个细胞/6cm2的密度接种到组织培养皿中并使之粘连 一夜。然后，将这些细胞用载体(0.in/。DMSO)或化合物的滴定系列培 养8-16小时。在处理后，通过在所示时间用胰蛋白酶进行消化和离 心使其成沉淀来收获细胞。将细胞沉淀在PBS中进行清洗，将其在70 %乙醇中固定并将其在4TC下储存一夜或更长的时间。
对于FACS分析而言，使至少500,000个被固定的细胞成团并通 过抽吸除掉70%的乙醇。然后，将这些细胞在41C下用RNase A(50 Kunitz单位/ml)和二碘化丙锭(50 ng/ml)培养30分钟，然后用Becton Dickinson FACSCaliber对其进行分析.用Modfit细胞周期分析模型 软件(Verity Inc.)对数据(得自10，000个细胞)进行分析。
有丝分裂抑制的EQ。是通过用x-轴上的化合物浓度和y-轴上各 滴定点位于细胞周期G2/M相中的细胞百分比(通过二碘化丙锭荧光测 得)作图来获得的。用SigmaPlot程序对数据进行分析，用对数4-参数 曲线拟和来计算拐点。该拐点是以有丝分裂抑制EC幼的形式进行报告 的，用相似的方法来测定化合物细胞凋亡的ECSG。在这里，将各滴定
点细胞凋亡细胞的百分比(用二碘化丙锭荧光测得)放在y-轴上，并如
上所述那样进行相似的分析。
IV. 用千探测单极纺锤体的免疫荧光显微术
用于对DNA、微管蛋白和pericentrin进行免疫荧光染色的方法 基本如Kapoor等人(2000)J. Cell Biol. 150: 975-988所述。对于细胞 培养研究而言，将这些细胞涂布到用组织培养物进行了处理的玻璃室 栽玻片上并使之粘连一夜。然后，将这些细胞与感兴趣的化合物一起
培养4至l6小时。在培养结束后，吸出培养基和药物并从该玻璃载 玻片上除去所说的室和衬垫。然后，使这些细胞渗透化，将其固定， 洗涤，阻断，用于根据所参考的方案进行的非特异性抗体结合。用二 曱苯将包埋到石蜡中的肺瘤切片脱石蜡，并在阻断前通过乙醇系列物
使其再水化。将这些载玻片在初级抗体(primary antibodies)(小鼠单克 隆抗-a-微管蛋白抗体，以1:500的比例被稀释的得自Sigma的克隆 DM1A;以1:2000的比例被稀释的得自Covance的兔多克隆抗-pericentrin抗体)中在4"C下培养一夜。在洗涤后，将这些载玻片与被 稀释至15 jig/ml的缀合的次级抗体(对于微管蛋白而言为FITC-轭合 的驴抗-小鼠IgG;对于pericentrin而言为德克萨斯红-缀合的驴抗-兔IgG)—起在室温下培养l小时。然后，将这些载玻片洗涤并将其用 Hoechst 33342复染色以使DNA显形。用Metamorph解巻积 (deconvolution)和成像软件，将这些免疫染色的样品在Nikon落射荧 光显微镜上用100x油浸物镜成像。
V.体外评估P-糖蛋白底物电位
按照以前公开的方法(A. H. Schinkel等人.《/. C//". /wveW.， (1995) 96:1698-1705; A. H. Schinkel等人.Gmcw及".，(1991) 51:2628-2635; and A. H. Schinkel等人.所o/. C/iewt， (1993) 268:7474-7481)获得 P-gp转染的LLO细胞(L-mdRla，小鼠mdRla转染的猪肾上皮细胞 系；和L-MDR1，人MDR1转染的猪肾上皮细胞系)和对照细胞(LLC-PK1)。将细胞在培养基199 (Invitrogen， Grand Island, NY)中培养， 该培养基补充有2 mM L-谷氨酰胺、青霉素(50个单位/mL)、链霉素(50 pg/mL)和10% (v/v) of FCS (Invitrogen) (1)D每3 - 4天，通过用胰蛋 白酶-EDTA处理来将铺满的单层传代培养.
如下所述用L-MDR1、 L-mdRla和LLC-PK1细胞单层进行跨上 皮转运实验在具有30 mL培养基的进料盘中，将L-MDRl、 L-mdRla 和LLC-PK1细胞以2.0x 105个细胞/0.5 mL/孔的密度铺在多孔24-孔 (1.0 nm)聚对苯二甲酸乙二醇酯膜滤器(BD BiocoatTM HTS Fibrillar Collagen Multiwell Insert System ， Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)或96-孔聚碳酸酯膜(0.4 )im)滤板(MultiScreenTM Caco國2， Millipore Corporation, Bedford, MA)上。在第二天，给细胞补充新 鲜培养基，并且在铺平板后第四天用于转运实验。在开始转运实验之
前约1小时，抽吸出培养基，将细胞培养插入物分别转移到24-孔 MultiwelFM平板(Becton Dickinson)或96國孑L Transport Analysis Plates (Millipore)中，将细胞用0.5 mL转运緩冲液(不含血清的Hank，s平衡 盐溶液(HBSS; Invitrogen)，含有10 mM H印es (pH 7.4))洗涤,所述 緩冲液加到细胞培养物插入物(顶端；A)和贮器(底部；B)侧。然后通 过用含有和不含有受试化合物(5 ^M)的0.5 mL转运緩冲液替换每一 隔室中的培养基来开始转运实验。平行进行维拉帕米(在l ^M)的跨细 胞转运，作为阳性对照。在C02培养器中培养3小时后，从两側中取 出100 nL等份试样，并且转移到96-孔平板中以进行LC/MS/MS定 量分析。将在50/50乙腈/水中的内标(PCT公开WO03/105855中描述 的化合物35-2)加到各个孔中，并立即通过LC/MS/MS定量分析。简 言之，在Inertsil ODS-3柱(2.1 x 50 mm， 5 um， Varian， Torrance, PA)上对样本进行色谱处理，使用0.1。/。甲酸(FA)在乙腈中的溶液和 0.1% FA的水溶液进行线性梯度洗脱，并且通过经由Sciex Heated Nebulizer Source界面接触的Sciex API 3000质谱仪(Applied Biosystems， Toronto, Canada)检测。监测的前体/产物离子跃迁是m/z 455.0 4 165.0 (对于维拉帕米)，m/z 345.0 ~> 256.9 (对于内标)和依赖 的受试化合物。使用下列公式来计算表观渗透系数(Papp;cm/s * E-06):
Papp =转运的量(pmo1/3小时/孔)/培养3小时后供给和接收隔室中浓 度的总和(nM)/表面积((U cmV孔)/培养时间(10800 s)
结果描述为Papp(平均值±S.D.， n = 3)。用每一Papp值的平均 值计算底部至顶端(B-A)对顶端至底部(A-B)比值(B-A/A-B)。显著大于 1.0 (特别是大于3.0)的B-A/A-B比值意味着受试化合物是P-糖蛋白底 物。
实施例
提供实施例来帮助进一步理解本发明。采用的具体材料、物种和 条件都是对本发明的举例说明，而不是限制本发明的合理范围。 <formula>formula see original document page 53</formula>步骤1向填充有THF (20 mL)的烧瓶中加入氢化钠(0.255 mg， 10.62 mmol)，然后加入在THF中的2-氟丙二醇(1.0 g， 10.62 mmol)。将该 反应搅拌45分钟，然后加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(2.92 g， 10.628 mmol)，并且再剧烈搅拌45分钟，期间反应逐渐达到室温。将该反应
混合物倒入填充有1/3乙醚的分液漏斗中，用15%尺2<:03萃取，并且 用硫酸钠干燥。将所得澄清油状物通过柱色谱法纯化(Si02; 0"/。->30% EtOAc:Hx)，获得了本标题化合物，为澄清油状物。！H NMR (500 MHz, CDC13)S 1.56(s， 9H)， 3.83-3.93 (m， 4H)， 4.58-4.69 (d, Hz， 1H), 7.39-7.47 (m， 6H)， 7.72-7.73 (m， 4H) ppm. H謂SM+HJ C19H25F02Si的计算值333，1681，实测值333.1667。
歩骤2: 3-H叔丁基f二苯基)甲硅烷基l氣基V2-氣丙醛(1-3)
向在二氯甲烷(13.5 mL)内的3-{叔丁基(二苯基)甲硅烷基氧基卜 2-氟丙-1國醇(0.900 g， 2.707 mmol)中加入Dess-Martin Periodinane (1.72 g， 4.06 mmol)。将该反应搅拌40分钟，然后用Na2S203 (2.0 M水溶 液)与饱和碳酸氬钠中止反应。将该反应在二氯甲烷与水内分配，并且 将有机溶液用硫酸钠干燥。将该有机溶液过滤，并且浓缩，获得了本 标题化合物，为澄清油状物。力NMR (500 MHz, CDCI3) 8 1.05 (s， 9H)， 4.02-4.12 (m， 2H)， 4.75-5.07 (m， 1H)， 7.35-7.44 (m， 6H)， 7.64-7.69 (m， 4H)， 9.85-9.86 (m， 1H) ppm。
歩骤3: 3-苄基-2-{1-〖(3-{〖叔丁基(二苯基)甲硅烷基1氣基卜2-氟丙基) 氨基卜2-甲基丙基)-7-氯喹唑啉-4f3H)-駒(1-4)
向3-U叔丁基(二苯基)甲硅烷基氧基卜2-氟丙醛:bl (0.222 g，0.673 mmol)和2-(l-氨基-2-甲基丙基)-3-苄基-7-氯喹唑啉-4(3H)-酮(如U.S. 专利6，545，004 Bl， col. 26中所述制得的)(0.230 g, 0.673 mmol)在DCM (4.0 mL)内的溶液中加入乙酸(几滴)、4A分子筛(一匙)和三乙酰氧基 硼氢化钠(0.428 g， 2.00 mmol)。 1小时后，进行水后处理，使用正相 条件进行色谱纯化(0%->15% EtOAc:Hx),获得了本标题化合物，为 白色泡沫状物。iHNMR(500MHz， CDC13) S 0.89-0.93 (m， 6H)， 0.99 (s， 9H)， 1.88-1.95 (m， 2H), 2.63-2.67 (m， 1H)， 3.49-3.57 (m， 2H)， 4.20-4.40 (m， 2H)， 4.89-4.96 (m， 1H)， 5.86-5.93 (m， 1H)， 7.15-7.18 (m， 3H)， 7,21-7.30 (m， 3H)， 7.34-7.39 (m， 4H)， 7.41-7.45 (m， 3H)， 7.60-7.64 (m， 4H) ， 8.26 (d ， / = 5 Hz ， 1H) ppm. MS[M+H
C,8H4，ClFN302Si = 656.30。
步骤4: 1\-『1-(3-苄基-7-氯-4-氣代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基1-N-(3-n叔丁基(二苯基)甲硅烷基l氣基卜2-氟丙基)-4-甲基苯甲酰胺
向3-苄基-2-{1-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基氧基卜2-氟丙基)氨 基-2-甲基丙基)-7-氯查唑啉-4(3H)-酮(0.294 g, 0.448 mmol)在DCM (3.0 mL)内的溶液中加入二异丙基乙胺(0.127 g， 0.985 mmol)、 4-甲基 苯甲酰氯(0.138g， 0.896 mmol和催化量的4-二甲基氨基吡啶，并且搅 拌过夜。然后用NH4C1中止反应，用DCM萃取。将该溶液用MgS04 干燥，过滤，并且浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(Si02; 0%->15% EtOAc:己烷)，获得了本标題化合物，为白色固体结晶。1HNMR(500 MHz, CDCl3)8 0.3M(d， /=6.5Hz, 3H)， 0.901 (m, 9H)， 0.980 (d, /=6.5Hz， 3H)， 2.33 (s, 3H)， 2.73 (m， 1H)， 3.18 (m， 1H)， 3.35 (m， 1H)， 3.49-3.70 (m， 3H)， 4.13 (m， 1H)， 5.28 (d， /=15Hz， 1H)， 5.79 (d， 《/=10Hz， 1H)， 6.13 (d， J=15.5Hz， 1H)， 7.16 (m， 2H)， 7.23-7.26 (m， 3H)， 7.33-7.38 (m， 7H), 7.41-7.47 (m， 8H)， 7.55 (s， 1H)， 8.30 (d， J - 10 Hz， 1H) ppm。 HRMSM+HC46H49ClFN303Si的计算值 774.3289，实测值774.3336。
步骤5: 1^1-(3-苄基-7-氯-4-氳代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基1-N-(2-氟-3-羟基丙基)-4-甲基笨甲醜胺(1-6)
向N-[l-(3-节基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-N-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-氟丙基)-4-甲基苯甲酰胺1=5 (0.276 g， 0.356 mmol)在THF (3.0 mL)内的溶液中加入氟化四丁基铵 (0.112 g， 0.428 mmol， 1M在THF中的溶液)，并且将该反应搅拌0.5 小时。真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化(Si02; 0%->45% EtOAc:己 烷)，获得了本标题化合物，为白色固体结晶。力NMR (500 MHz， CDC13) 8 0.350-0.441 (br dd， /- 6.5 Hz， 6 Hz， 3H)， 0.980-1.03 (br dd， /= 6.5 Hz， 7 Hz， 3H)， 2.38 (s， 3H)， 2.71-2.76 (m， 1H)， 3.13 (m, 1H), 3.28-3.68 (m， 3H)， 4.06 (m， 1H)， 5.17 (d， /=16Hz， 1H), 5.79 (d， /=10.5Hz， 1H)， 6.14 (d， /=15Hz， 1H)， 7.22-7.24(m， 3H)， 7.31-7.33 (m， 3H), 7.43-7.51 (m， 4H)， 7.67 (s， 1H)， 8.32 (m， 1H) ppm。 MSM+H
C30H31ClFN3O3 = 536.04。
歩骤6:曱磺酸3-〖〖1-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲 基丙基l(4-甲基苯甲跣基)氨基l-2-氟丙基酯(1-7)
在0TC，向N-l-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基 丙基-N-(2-氟-3-羟基丙基)-4-甲基苯甲酰胺1^ (0.150 g， 0.280 mmol) 在DCM (2.0 mL)内的溶液中加入三乙胺(0.042 g， 0.428 mmol)，然后 加入甲磺酰氯(0.038 g， mmol)，并且将该反应搅拌0.5小时。将该反 应用盐水处理。将该混合物用E"O萃取，把有机溶液用MgS04干燥， 过滤，并且浓缩，获得了白色泡沫状物。lHNMR(500MHz， CDC13) 8 0.315-0.421 (br dd， J - 6.5 Hz， 6 Hz， 3H)， 0.950-1.03 (br dd， J - 6.5 Hz， 6Hz， 3H)， 2.39 (s， 3H)， 2.65 (s， 3H), 2.73 (m， 1H)， 3.50-4.10 (m， 5H)， 5.15 (d， J=16Hz， 1H)， 5.81 (d, J=10.5Hz， 1H)， 6.15 (d， J = 15.5 Hz， 1H)， 7.22-7.24(m, 3H)， 7,31-7.36 (m， 3H)， 7.43-7.53 (m, 4H)， 7.68-7.72 (m， 1H)， 8.30-8.35 (m， 1H)ppm' MSM+H
C"HwCOsS-614.5。
歩骤7: N-(3-氨基-2-氟丙基)-N-〖l"3-苄基-7-氯-4-氣代-3,4-二氢喹唑 啉-2-基〗-2-甲基丙基卜4-甲基苯甲酰胺(1-8)
向叠氮化钠(0.05 g, 0.766 mmol)在DMF (0.5 mL)内的溶液中加 入在DMF (0.5 mL)中的曱磺酸3-1-(3_节基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹 唑啉-2-基)-2-甲基丙基I(4-甲基苯甲酰基)氨基j-2-氟丙基酯U (0.157 g， 0.256 mmol),并且将该溶液在60TC加热过夜。冷却至室温后，将 该反应混合物倒入填充有乙瞇和冰水的分液漏斗内。将该混合物用乙 醚萃取两次，用盐水萃取一次，用硫酸钠干燥。将该混合物过滤，并 且浓缩，获得了本标题化合物。lHNMR(500MHz, CDC13) 8 0.343-0.443 (brdd， J = 6.5 Hz， 3H)， 0.971-1.03 (br dd， J = 6.5 Hz， 6 Hz， 3H)， 2.39 (s， 3H)， 2.69-2.75 (m， 1H)， 3.45-4.20 (m， 5H)， 5.15 (d， J-15.5Hz, 1H)， 5.81 (d， J=15Hz, 1H)， 6.14 (d， J = 15Hz， 1H)， 7.23-7.25(m， 3H)， 7.32-7.34 (m, 2H)， 7.43-7.53 (m， 4H)， 7.68 (m，
1H)， 8.03 (s， 1H)， 8.30-8.36 (m， 1H) ppm。 MSM+H] C30H31ClFN6O5 =561.4。
歩骤8: N-(3-氨基-2-氟丙基)-N-〖l-(3-苄基-7-氯-4-氯代-3，4-二氢喹唑 啉-2-基)-2-甲基丙基卜4-曱基苯甲酰胺(1-9)
向N-(3-叠氮基-2-氟丙基)-N-l-(3-节基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑 啉-2-基)-2-甲基丙基1-4-甲基苯甲酰胺U (0.140 g， 0.250 mmol)在THF 内的溶液中加入树脂结合的三苯基膦(0.079 g， 0.299 mmol)，将该反 应在601C搅拌过夜。将该反应用1.5 mL水中止，并且搅拌1小时。 通过过滤除去树脂，然后将滤液用EtOAc萃取，通过柱色谱法纯化 (Si02; 0%->85% EtOAc:己烷)，获得了非对映体混合物形式的本标 题化合物，为白色固体。进一步的手性色谱分离获得了四种拆分的非 对映体
非对映体A: 2 cmx25 cm ChiralPak AD 80%己烷(0.1%二乙胺)/ 20% iPrOH @ 6 mL/min.保留时间=8.726 min
非对映体B : 2 cmx25 cm ChiralPak AD 80%己烷(0.1%二乙胺)/ 20% iPrOH @ 6 mL/min.保留时间=10.074 min
非对映体C : 5 cmx50 cm ChiralPak AD 90%己烷(0.1%二乙胺)/ 10% EtOH @ 60 mL/min.保留时间=14.63 min
非对映体D : 2 cmx25 cm ChiralPak AD 85°/。己烷(0.1%二乙胺)/ 15% EtOH @ 8 mL/min.保留时间=15.78 min
非对映体1國9A: m NMR (500 MHz， CDC13) 8 0.369 (d， / = 5.5 Hz， 3H)， 0.984 (d， /=6Hz， 3H)， 1.22 (d， 《/=6Hz， IH)， 1.26 (s， IH)， 2.38 (s， 3H)， 2.70-2.76 (m， IH)， 3.54-3.63 (m， 2H)， 3.90-3.98 (m， IH)， 5.31 (d， /=15Hz， IH)， 5.80 (d， /= 11 Hz， 1H), 6.15 (d, / = 15 Hz, IH)， 7.21-7.25 (m， 5H), 7.34 (m， IH)， 7.44-7.51 (m， 4H)， 7.67 (s， IH)， 8.34 (d， 《/=8.5Hz， 1H)。 HRMS [M+HC30H32ClFN4O2
的计算值535.2271，实测值535.2246。
非对映体l=2fi: ，H NMR (500 MHz， CDC13) S 0.443 (d， / = 6.5 Hz， 3H)， 1.03 (d， /=7Hz， 3H)， 1.26(brs， 2H), 2.38 (s， 3H)， 2.70-2.78 (m, 1H)， 3.40-3.52 (m， 1H)， 3.95-4.10 (m， 2H)， 5.16 (d， /=16Hz， 1H)， 5.79 (d， /=10.5Hz， 1H)， 6.12 (d， /=15.5Hz， 1H)， 7.21-7.25 (m， 5H)， 7.32 (m， 1H)， 7.43-7.48 (m， 4H)， 7.67 (s, 1H)， 8.31 (d， /=8Hz， 1H)。 HRMSM+HI <:30狂32(: ^402的计算值535,2271，实 测值535.2250。
非对映体1陽9C:力謂R (500 MHz, CDC13) 3 0.43 (d， ■/= 6.5 Hz， 3H)， 1.02 (d, J=6.5Hz， 3H)， 1.26(brs， 2H)， 2,38 (s， 3H), 2.70-2.78 (m， 1H)， 3.95-4.00 (m， 1H)， 4.29-4.35 (m， 2H)， 5.16 (d， /= 15.5 Hz， 1H)， 5.79 (d， /=llHz， 1H)， 6.12 (d， /=16Hz， 1H)， 7.22-7.24 (m， 3H), 7.31-7.34 (m， 2H)， 7.43-7.48 (m， 3H)， 7.54 (s， 1H), 7.64-7.25 (m， 2H), 8.31 (d, /= 8.5 Hz, 1H)。 HRMSM+H1 C30H32ClFN4O2 的计算值535.2271，实测值535.2254.
非对映体l-9D: *H NMR (500 MHz, CDC13) 5 0.36 (d， /= 6.5 Hz， 3H)， 0.98 (d， /=7Hz， 3H)， 1.26(brs， 2H)， 2.38 (s， 3H)， 2.70-2.78 (m， 1H)， 3.53-3.63 (m, 2H), 3.卯-3.98 (m， 1H)， 5.30 (d， J=15Hz， 1H)， 5.80 (d， /=9.5Hz， 1H)， 6.15 (d， /=16.5Hz， 1H)， 7.22-7.24 (m， 5H)， 7.31-7.33 (m， 2H)， 7.44-7.52 (m， 3H)， 7.67 (s， 1H)， 8.34 (d， /=8.5Hz， 1H), HRMSM+H<:301132<: ^402的计算值535.2271， 实测值535.2252。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐或立体异构体其中a是0或1；b是0或1；n是0-2；p是0-3；r是0或1；s是0或1；R1选自氢和氟；R2选自1)氢，2)C1-C10烷基，3)芳基，4)C2-C10链烯基，5)C3-C8环烷基，6)C2-C10炔基，和7)杂环基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R5的取代基取代；R3独立地选自1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)(C＝O)aObC2-C10链烯基，4)(C＝O)aObC2-C10炔基，5)CO2H，6)卤素，7)OH，8)ObC1-C6全氟烷基，9)(C＝O)aNR6R7，10)CN，11)(C＝O)aObC3-C8环烷基，12)(C＝O)aOb杂环基，13)SO2NR6R7，和14)SO2C1-C10烷基，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R5的取代基取代；R4独立地选自1)H；2)(C＝O)aObC1-C10烷基，3)(C＝O)aOb芳基，4)C2-C10链烯基，5)C2-C10炔基，6)(C＝O)aOb杂环基，7)CO2H，8)卤素，9)CN，10)OH，11)ObC1-C6全氟烷基，12)Oa(C＝O)bNR6R7，13)氧代基，14)CHO，15)(N＝O)R6R7，16)(C＝O)aObC3-C8环烷基，17)SO2C1-C10烷基，和18)SO2NR6R7，所述烷基、芳基、链烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R5的取代基取代；R5选自1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，2)Or(C1-C3)全氟烷基，3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa，4)氧代基，5)OH，6)卤素，7)CN，8)(C＝O)rOs(C2-C10)链烯基，9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10)(C＝O)rOs(C3-C6)环烷基，11)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基，12)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基，13)(C＝O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，14)C(O)Ra，15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，16)C(O)H，17)(C0-C6)亚烷基-CO2H，和18)C(O)N(Rb)2，所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个选自下列的取代基取代Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；R6和R7独立地选自1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8环烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob杂环基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10链烯基，9)C2-C10炔基，10)杂环基，11)C3-C8环烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个选自R5的取代基取代，或者R6和R7可以与他们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环在每个环中具有4-7个环单元，并且除了该氮之外，任选还含有1或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自R5的取代基取代；Ra是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基或杂环基；且Rb是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-NRa2、(C1-C6)烷基-NH2、(C1-C6)烷基-NHRa、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式H化合物或其可 药用盐或立体异构体，其中<formula>formula see original document page 5</formula>a是0或1; b是0或1;r是0或1; s是0或1; R2选自 1)氢，所述烷基任选被一个或多个选自W的取代基取代； Rs独立地选自1) (CO)aObC广q。烷基，2) (C-O)aOb芳基，3) 卤素，4) OH，5) ObC广C6全氟烷基，6) (C-0)aNR6R7,7) CN，8) (C-0)aObC3-Cs环烷基，9) (CO)aOb杂环基，10) SO2NR6R7，和11) S02C广Ci。烷基，所述烷基、芳基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自RS的取代基取代； R"独立地选自1) H;2) (C-0)aObC广C^烷基，3) (C-O)aOb芳基，4) 卤素，5) OH，6) ObC广C6全氟烷基，7) Oa(C=0)bNR6R7，8) (C-0)aObCVC8环烷基，9) S02C广q。烷基，和 10) SO2NR6R7，所述烷基、芳基和环烷基任选被一个或多个选自R5的取代基取代； R5选自1) (C-O)rOs(CVQo)烷基，2) Or(C广C3)全氟烷基，3) (CVC6)亚烷基國S(0)mRa，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (CO)rOs(CVCw)链烯基，9) (C-0)rOs(CVC,。)炔基，1 o) (c-o)rOs(cvc6)环烷基，11) (C-0)rOs(C。-C6)亚烷基-芳基，12) (C-0)"s(CVC6)亚烷基-杂环基，13) (C-0)rOs(C。-C6)亚烷基画N(Rb)2，14) C(0)Ra，15) (C。-C6)亚烷基-<:02化，16) C(0)H，17) (C。-C6)亚烷基-C02H，和18) C(0)N(Rb)2，所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被最高达3个 选自下列的取代基取代Rb、 OH、 (C广C6)烷氧基、卤素、C02H、 CN、 0(C-0)C广C6烷基、氧代基和N(R、； 116和117独立地选自1) H,2) (C-O)ObC广Cw烷基，3) (C-0)ObCVC8环烷基，4) (C-O)Ob芳基，5) (C-O)Ob杂环基，6) C广Cjo坑基，7) 芳基， 8) CVCw链烯基，9) C2-C10块基,10) 杂环基，11) CVC8环烷基，12) S02Ra，和13) (C=0)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基和炔基任选被一个或多个 选自Rs的取代基取代，或者议6和R7可以与他们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，所述杂环 在每个环中具有4-7个环单元，并且除了该氮之外，任选还含有1 或2个选自N、 O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自R5的取代基取代；Ra是(C广C6)烷基、(CVC6)环烷基、芳基或杂环基；且Rb是H、 (C广C6)烷基、(C广C6)烷基-NRa2、 (C广C6)烷基曙NH2、 (CVC6)烷基-NHRa、芳基、杂环基、(C3-Q)环烷基、(C-O)OCVQ烷基、(C-0)C广C6烷基或S(0)2Ra。
3. 选自下列的化合物 ^(3-氨基-2-氟丙基)-^[1-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯甲酰胺；(R)-N画(3-氨基-2R-氟丙基)-N國[l誦p-苄基-卜氯4-氧代J，泰二氢喹唑啉画 2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯曱酰胺；(8)-]\-(3-氨基-211-氟丙基)-]^1-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基-4-甲基苯甲酰胺；(S)-N-(3-氨基-2S-氟丙基)-N-l-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基1-4-甲基苯甲酰胺；(议)-]\-(3-氨基-28-氟丙基)-^1-(3-苄基-7-氯-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲基丙基1-4-曱基苯甲酰胺；或其可药用盐。
4. 包含权利要求1的化合物与可药用载体的药物组合物。
5. 包含权利要求3的化合物与可药用载体的药物组合物。
6. 使用权利要求1的化合物来制备用于在需要治疗的哺乳动物 中治疗或预防癌症的药物的方法。
7. 使用权利要求1的化合物来制备用于在需要治疗的哺乳动物 中治疗或预防癌症的药物的方法，其中所述癌症选自组织细胞性淋巴 瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、脑血管母细胞瘤(gioblastomas)和 乳腺癌。
8. 使用权利要求1的化合物来制备用于在需要治疗的哺乳动物 中调控有丝分裂纺锤体形成的药物的方法。
9. 在需要治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，所述方法 包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10. 权利要求9的治疗或预防癌症的方法，其中所述癌症选自脑 癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。
11. 权利要求9的治疗或预防癌症的方法，其中所述癌症选自组 织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、脑血管母细胞瘤 (gioblastomas)和乳腺癌。
12. 治疗癌症的方法，所述方法包括联合施用治疗有效量的权利 要求l的化合物与放疗。
13. 治疗或预防癌症的方法，所述方法包括联合施用治疗有效量 的权利要求1的化合物与选自下列的化合物雌激素受体调节剂、雄 激素受体调节剂、类維生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制剂、 抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、 HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-y激 动剂、PPAR-s激动剂、固有的多药抗药性的抑制剂、止吐药、用于 治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、增强免疫性 的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、千扰细胞周期关卡的物 质和细胞凋亡诱导剂。
14. 治疗癌症的方法，所述方法包括联合施用治疗有效量的权利 要求1的化合物与放疗以及选自下列的化合物雌激素受体调节剂、 雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂/细胞抑制 剂、抗增生剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑 制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-y 激动剂、PPAR-5激动剂、固有的多药抗药性的抑制剂、止吐药、用 于治疗贫血的物质、用于治疗嗜中性白细胞减少症的药物、增强免疫 性的药物、细胞增生和存活信号传导的抑制剂、干扰细胞周期关卡的物质和细胞凋亡诱导剂。
15. 治疗或预防癌症的方法，所述方法包括联合施用治疗有效量 的权利要求1的化合物与紫杉醇或曲妥单抗。
16. 治疗或预防癌症的方法，所述方法包括联合施用治疗有效量 的权利要求1的化合物与aurora激酶抑制剂。
17. 治疗或预防癌症的方法，所述方法包括联合施用治疗有效量的权利要求1的化合物与丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。
18. 调控有丝分裂纺锤体形成的方法，所述方法包括施用治疗有 效量的权利要求1的化合物。
19. 抑制有丝分裂驱动蛋白KSP的方法，所述方法包括施用治疗 有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及氟代的2-氨基甲基喹唑啉酮化合物，所述化合物可用于治疗细胞增生性疾病，用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的病症和用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包含所述化合物的组合物，以及使用这些化合物来治疗哺乳动物癌症的方法。
文档编号C07D243/00GK101106998SQ200680002546
公开日2008年1月16日 申请日期2006年1月13日 优先权日2005年1月19日
发明者G·D·哈特曼, P·J·科尔曼 申请人:默克公司