专利名称：作为β-分泌酶有效抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的、具有取代的杂环的叔碳胺的制作方法
交互参考的相关申请
本申请依据35 U.S.C.§119(e)，要求在2005年1月19日提交的美国临时申请序号60/644,924和2005年2月11日提交的美国临时申请序号60/652,421的优先权。
发明领域 本发明涉及用作β-分泌酶抑制剂的具有取代的杂环的一类叔碳胺(tertiary carbinamines)，并且涉及其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病的治疗。
背景技术：
阿尔茨海默氏病的特征在于大脑中以胞外斑和胞内神经原纤维缠结形式存在的淀粉样蛋白异常沉积。淀粉样蛋白蓄积的速度是自大脑中形成、聚集和溢出速率的组合。一般可接受的是淀粉样蛋白斑块的主要成分为4kD淀粉样蛋白(βA4，也称之为Aβ，β-蛋白和βAP)，后者为更大体积的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉样前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，该结构具有大的胞外域、跨膜区和短胞质尾(short cytoplasmic tail)。Aβ结构域包含APP的胞外和跨膜结构域两个部分，因此它的释放意味着存在两个不同的蛋白水解活动，以生成其NH2-和COOH-末端。至少存在两个分泌机制，其自膜释放APP并且生成可溶性的COOH-截短形式的APP(APPs)。自膜释放APP及其片段的蛋白酶称之为“分泌酶”。大多数APPs通过公认的α-分泌酶释放，其在Aβ蛋白内裂解以释放α-APPs，并且阻止释放完整的Aβ。小部分的APPs通过β-分泌酶(“β-分泌酶”)释放，其在邻近APP的NH2末端裂解并且产生含整个Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。
因此，β-分泌酶或者β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶(“BACE”)的活性导致大脑中的异常的APP裂解、Aβ产生和β淀粉样蛋白斑块聚集，其为阿尔茨海默氏病的特征(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1367-1368页；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1381-1389页；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，第277卷，第18期，2002年5月3日出版，第16278-16284页；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，第292卷，第702-708页，2002)。因此，可抑制β-分泌酶或者BACE的治疗药物可以用于治疗阿尔茨海默氏病。
本发明的化合物通过抑制β-分泌酶或者BACE的活性，因而预防不溶性Aβ形成和阻止Aβ的产生，可用于治疗阿尔茨海默氏病。
发明简述 本发明涉及用作β-分泌酶抑制剂，因而用于治疗其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病的具有取代的杂环的叔碳胺化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药用组合物和这些化合物与组合物在治疗其中涉及β-分泌酶的此类疾病中的用途。
发明详述 本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的各对映体和非对映体
其中 X为具有5或6个环原子的杂芳基； Q1为-C0-3亚烷基，其中所述亚烷基是未取代的或被下列一个或多个基团取代 (1)卤代， (2)-C3-12环烷基， (3)-OH， (4)-CN， (5)-O-C1-10烷基，和 (6)-C1-10烷基； R1选自 (1)-C6-10芳基， (2)杂芳基， (3)-C1-10烷基，和 (4)-C3-8环烷基，所述环烷基任选稠合于C6-10芳基， 其中所述R1中的烷基、环烷基、芳基或杂芳基部分是未取代的或被下列一个或多个基团取代 (a)卤代， (b)-C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或被卤素取代， (c)-OH， (d)-CN， (e)-O-C1-10烷基， (f)-C3-12环烷基，和 (g)-NRaRb，其中Ra和Rb选自 (i)氢， (ii)C1-10烷基，和 (iii)C0-6亚烷基-C6-10芳基， 或Ra和Rb与N原子连接在一起形成具有4或5个环碳原子的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-(C＝O)-或-SO2-基团置换； R2选自 (1)氢， (2)-C1-10烷基，和 (3)-C2-10链烯基， 其中所述R2烷基或链烯基是未取代的或被下列一个或多个基团取代 (a)卤代， (b)-C3-12环烷基， (c)-OH， (d)-CN， (e)-O-C1-10烷基， (f)-C6-10芳基，或 (g)杂芳基， 并且以上所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基部分是未取代的或被下列一个或多个基团取代 (i)卤代， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-O-C1-10烷基， (v)-C1-10烷基，或 (vi)-C3-12环烷基； R3选自 (1)-C0-3亚烷基-C6-10芳基， (2)-C0-3亚烷基-杂芳基， (3)-C0-3亚烷基-N-碳环基团，所述N-碳环基团具有3-12个环碳原子和任选具有一个环双键，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团置换，所述N-碳环基团任选稠合于C6-10芳基， (4)-C0-3亚烷基-C-碳环基团，所述C-碳环基团具有3-12个环碳原子和任选具有一个环双键，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团置换，所述C-碳环基团任选稠合于C6-10芳基， (5)-C0-3亚烷基-Q4-C1-10烷基， (6)-C0-3亚烷基-Q4-C2-10链烯基， (7)-C0-3亚烷基-Q4-C2-10炔基，或 (8)-C0-3亚烷基-Q4-C0-3亚烷基-C6-10芳基， 其中所述R3烷基、亚烷基、链烯基、炔基、N-碳环基、C-碳环基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被下列一个或多个基团取代 (a)卤代， (b)-OH， (c)-CN， (d)-NO2， (e)-C1-10烷基， (f)-O-C1-10烷基， (g)-C3-12环烷基， (h)-C0-3亚烷基-C6-10芳基， (i)-O-C0-3亚烷基-C6-10芳基， (j)-C(＝O)-(O)m-C1-10烷基， (k)-C(＝O)-(O)m-C0-3亚烷基-C6-10芳基， (l)-S(＝O)2-C1-10烷基， (m)-S(＝O)2-C0-3亚烷基-C6-10芳基， (n)杂芳基， (o)-C(＝O)-C1-10烷基， (p)-C0-3亚烷基-N-碳环基团，所述N-碳环基团具有3-12个环碳原子和任选具有一个环双键，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团置换，所述N-碳环基团任选稠合于C6-10芳基， (q)-C0-3亚烷基-C-碳环基团，所述C-碳环基团具有3-12个环碳原子和任选具有一个环双键，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团置换，所述C-碳环基团任选稠合于C6-10芳基， (r)-(C＝O)-OH， (s)-C0-3亚烷基-(Q2)m-NRcRd，其中Rc和Rd选自 (i)氢， (ii)C1-10烷基，和 (iii)C0-6亚烷基-C6-10芳基， 或Rc和Rd与N原子连接在一起形成具有4或5个环碳原子的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-(C＝O)-或-SO2-基团置换，并且以上所述烷基、亚烷基、环烷基、C-碳环基、N-碳环基、芳基或杂芳基部分是未取代的或被下列一个或多个基团取代 (i)卤代， (ii)-OH， (iii)-CN， (iv)-C1-10烷基， (v)-C2-10链烯基， (vi)-C2-10炔基， (vii)-O-C1-10烷基， (vii)-C3-12环烷基， (ix)-C0-3亚烷基-C6-10芳基， (x)-C(＝O)-(O)m-C1-10烷基，或 (xi)-C(＝O)-(O)m-C0-3亚烷基-C6-10芳基； 以及Q2、Q3和Q4选自 (a)-S(＝O)n-， (b)-S-， (c)-O-， (d)-NRe- (e)-NRe-S(＝O)n-， (f)-NRe-C(＝O)-(O)m- (g)-C(＝O)-(O)m- (h)-O-C(＝O)-，和
其中Re选自 (i)氢， (ii)-C1-10烷基， (iii)-C0-3亚烷基-C6-10芳基， (iv)杂芳基， (v)-C0-3亚烷基-Q3-C1-10烷基， (vi)-C0-3亚烷基-Q3-C2-10链烯基， (vii)-C0-3亚烷基-Q3-C2-10炔基，或 (viii)-C0-3亚烷基-Q3-C0-3烷基-C6-10芳基， 以及Rf为1-4个环碳原子的链，其中一个或多个环碳原 子可被N、O或S原子，或-(C＝O)或SO2基团置换； m为0或1， n为1或2。
本发明还涉及本文公开的化合物化合物在需要这样抑制的患者或受治疗者例如哺乳动物中作为β-分泌酶活性或β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶(“BACE”)活性的抑制剂的用途，包括给予有效量的所述化合物。术语“β-分泌酶”、“β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶”和“BACE”在本说明书中可互换使用。除了人以外，还可按照本发明方法治疗多种其它哺乳动物。
本发明另外涉及用于制备在人和动物中抑制β-分泌酶活性的药物或组合物的方法，方法包括混合本发明化合物与药用载体或稀释剂。
在本发明优选的实施方案中，X为选自以下的5或6元杂芳基
特别优选X基团包括
和
在本发明优选的实施方案中，Q1为CH2。在本发明更优选的实施方案中，Q1为CH2和R1为苯基(优选未取代的苯基)。
在本发明优选的实施方案中，R2为-C1-10烷基，更优选-C1-3烷基，最优选未取代的-C1-3烷基(优选未取代的甲基)。
在优选的实施方案中，R3选自 (1)-C0-3亚烷基-C6-10芳基， (2)-C0-3亚烷基-杂芳基， (3)-C0-3亚烷基-N-碳环基团，和 (4)如上任选取代的-C0-3亚烷基-C-碳环基团。优选杂芳基包括具有一个氮的6-元杂芳基环，诸如吡啶基。
在其它的优选实施方案中，R3选自-C0亚烷基-C6-10芳基和C0亚烷基-杂芳基。优选具有5或6个环原子的杂芳基。
因而，在一个实施方案中，本发明化合物为式(II)化合物
更优选，本发明化合物为式(II’)化合物
在式(II)和(II’)化合物的某些实施方案中，R3为-C0-3亚烷基-C6-10芳基或-C0-3亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基具有5-10环原子，且如上定义被任选取代。
本发明另一个实施方案包括选自以下实施例的标题化合物的化合物及其药学上可接受的盐。
如在此使用的，术语“烷基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有指定碳原子数的饱和的直形或分支链烃基(例如C1-10烷基意指具有1-10个碳原子的烷基)。用于本发明的优选烷基为具有1-6个碳原子的C1-6烷基。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如在此使用的，术语“亚烷基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有指定碳原子数的饱和的直形或分支链二价烃基。术语C0亚烷基(例如在基团“-C0亚烷基-C6-10芳基”中)表示键并且意指亚烷基不存在。
如在此使用的，术语“链烯基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有单一的碳-碳双键和指定碳原子数的直形或分支链烃基(例如C2-10链烯基意指具有2-10个碳原子的链烯基)。用于本发明的优选链烯基为具有2-6个碳原子的C2-6链烯基。示例性链烯基包括乙烯基和丙烯基。
如在此使用的，术语“环烷基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有指定碳原子数的饱和单环、多环、螺环或桥环烃基(例如C3-12环烷基意指具有3-12个碳原子的环烷基)。优选的环烷基包括C3-8环烷基，尤其是C3-8单环环烷基。示例性单环环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。示例性桥接环烷基包括金刚烷基和降冰片基。
如在此使用的，术语“碳环基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指如上定义的环烷基或非芳族杂环基团。非芳族杂环基团，本身或作为另一个取代基的部分，意指如上定义的、任选具有单环双键的碳环基团，其中一个或多个环碳原子被杂原子(诸如N、S或O)，或环SO2或-(C＝O)-基团置换。例如，非芳族杂环可包含-(C＝O)-O-或-(C＝O)-N-基团。设计用于本发明的碳环基团包括单环结构、稠环结构、桥连的环结构或螺环结构。用于本发明合适的非芳族杂环基团包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基和咪唑烷基。
碳环基团可稠合于具有5-10个环原子的C6-10芳基或杂芳基环。
本文所使用的“C-碳环基团”代表连接于环碳的碳环基。优选具有5或6个环原子的C-碳环基团。
本文所使用的“N-碳环基团”代表连接于环氮的碳环基。优选具有5或6个环原子的N-碳环基团。
当如在此定义的非芳族杂环基团被取代时，取代基可结合于具有允许取代的价态的杂环基团的环碳原子或环杂原子(即氮、氧或硫)。优选地，取代基键合于环碳原子。类似地，当非芳族杂环基团在此被定义为取代基时，连接点可在具有允许连接的价态的杂环基团的环碳原子或在环杂原子(即氮、氧或硫)上。优选地，连接在环碳原子上。
如在此使用的，术语“芳基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有指定碳原子数的芳族或环状基团(例如C6-10芳基意指具有6-10个碳原子的芳基)。用于本发明的优选芳基包括苯基和萘基。
术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如在此使用的，术语“杂芳基”，本身或作为另一个取代基的部分，意指具有至少1个环杂原子(O、N或S)的芳族环状基团。构思用于本发明的杂芳基可为稠合的单环或稠环结构。用于本发明的典型的杂芳基包括吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、thiophenyl、三唑基、_唑基、异_唑基、噻唑基、_二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、indynyl和苯并_唑基。优选杂芳基具有5-10个环原子。更优选杂芳基具有5或6个环原子。
本文定义的杂芳基可稠合于非芳族碳环。
当如在此定义的杂芳基被取代时，取代基可结合于具有允许取代的价态的杂芳基的环碳原子或环杂原子(即氮、氧或硫)。优选地，取代基键合于环碳原子。类似地，当杂芳基在此被定义为取代基时，连接点可在具有允许连接的价态的杂芳基的环碳原子或在环杂原子(即氮、氧或硫)上。优选地，连接在环碳原子上。
一些本发明化合物具有至少一个不对称中心。可存在另外的不对称中心，这取决于分子上各取代基的性质。具有不对称中心的化合物产生对映体(光学异构体)、非对映体(构型异构体)或两者，并且打算将混合物形式和作为纯的或部分纯的化合物存在的所有可能的对映体和非对映体包括在本发明范围内。本发明意欲包括这些化合物的所有这样的异构体形式。
如本领域已知的那样，通过适当改进在此公开的方法可得到对映体或非对映体富集的化合物的独立合成或它们的层析分离。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或衍生的结晶中间体的x-射线晶体学测定，如果必要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。
如果要求，可分离化合物的外消旋混合物以分离各对映体。通过本领域熟知的方法，例如将化合物的外消旋混合物到对映体纯的化合物形成非对映体混合物，随后通过标准方法例如分级结晶或层析法分离各非对映体可实施分离。偶合反应通常采用对映体纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解所加入的手性残基可将非对映体衍生物转化为纯的对映体。通过采用手性固定相的层析法也可直接分离化合物的外消旋混合物，其方法是本领域熟知的。
或者，通过采用光学纯的起始原料或已知构型的试剂，经本领域熟知的方法，通过立体有择合成可得到化合物的任何对映体。
按照以下通法，可制备本发明要求的化合物。
在流程1中，经由2步过程，将1型氨基酸衍生物转化为相应的肼基酰胺(hydrazinyl amide)3。为了得到商业上未能获得的氨基酸衍生物，可使用甘氨酸Schiff碱4的2步烷基化。使Schiff碱去保护，Boc保护和酯水解提供备选途径得到化合物2。对于合成5，可用在文献(参见K.Maruoka等，J.Am.Chem.Soc.2000，122，5228-5229和M.North等，Tetrahedron Lett.2003，44，2045-2048)中描述的对映体有择方法，使4烷基化。
流程1
流程2描述了2.2型化合物的合成。酰胺键形成由聚合物负载的(PS)EDC调节，在用大孔性碳酸盐(macrophorous(MP)carbonate)猝灭时得到偶合的加合物，过滤和浓缩。使用PS-Ph3P、Im和CBr4脱水，经过简单过滤和浓缩，提供需要的_二唑，然后可在酸性条件下对其进行Boc去保护。
流程2
术语“基本纯的”意指所分离的材料为至少90％纯的，并且优选为95％纯的，甚至更优选为99％纯的，如通过本领域已知的分析技术检定的那样。
术语“药学上可接受的盐”指自药学上可接受的非毒性碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。本发明化合物可为单、二或三盐，取决于存在于游离碱形式的化合物中的酸性官能基的数目。游离碱和衍生于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以多于一种的晶体结构存在并且也可以为水合物形式。衍生于药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组胺酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。当本发明化合物为碱性时，可自药学上可接受的非毒性酸包括无机和有机酸制备盐。这样的酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。尤其优选的是枸橼酸、氢溴酸、盐酸、三氟乙酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
本发明化合物在治疗、改善、控制阿尔茨海默氏病或减少其风险方面具有用途。例如，化合物可用于预防阿尔茨海默氏类型的痴呆以及用于治疗阿尔茨海默氏类型早期、中期或晚期痴呆。化合物也可用于治疗、改善、控制通过异常分解淀粉样前体蛋白(也称作APP)介导的疾病及其它可通过抑制β-分泌酶治疗或预防的病症或减少其风险。这样的病症包括轻微认知损伤、三体性(trisomy)21(道氏综合征(Down Syndrome))、大脑淀粉样蛋白血管病、变性型痴呆、伴随Dutch-型淀粉样变性的遗传性大脑出血(HCHWA-D)、科-雅二氏病、朊病毒病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、头创伤、中风、道氏综合征、胰腺炎、包涵体肌炎、其它外周淀粉样变性、糖尿病和动脉粥样硬化。
本发明化合物所给予的受治疗者或患者通常为其中需要抑制β-分泌酶活性的人(男性或女性)，但是也可包括其它哺乳动物例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、羊、兔、猴、黑猩猩或者其它猿或灵长类，其中需要抑制β-分泌酶活性或以上提到的病症。
本发明化合物可与一种或多种其它药物联合用于治疗本发明化合物对其有效的疾病或病症，其中药物组合在一起比单独任何一种药物更安全或更有效。另外，本发明化合物可与一种或多种其它药物联合用于治疗、预防、控制、改善本发明化合物的副作用或毒性或减少其风险。这样的其它药物可通过途径和以其通常所使用的量与本发明化合物同时或连续给药。因此，除本发明化合物外，本发明的药用组合物还包括含有一种或多种其它活性组分的那些药用组合物。所述组合可作为单位剂型组合产物的部分，或作为试剂盒或治疗方案给药，其中一种或多种另外的药物以分开的剂型作为治疗方案的部分给药。
本发明化合物与其它药物以任何一种单位剂量或试剂盒形式存在的组合的实例包括与抗阿尔茨海默氏病药物例如其它β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂、τ磷酸化抑制剂、M1受体正变构(positiveallosteric)调节剂、Aβ寡聚体形成阻断剂；5-HT调节剂例如PRX-03140、GSK 742467、SGS-518、FK-962、SL-65.0155、SRA-333和扎利罗登；p25/CDK5抑制剂、NK1/NK3受体拮抗剂、COX-2抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAIDs包括布洛芬、维生素E、抗淀粉样蛋白抗体包括抗淀粉样蛋白人源化单克隆抗体；抗炎化合物例如(R)-氟比洛芬、硝基氟吡洛芬；罗格列酮、ND-1251、VP-025、HT-0712和EHT-202；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗生素例如多西环素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂例如美金刚和neramexane；胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏、利凡斯的明、多奈哌齐、他克林、苯羟基丙氨酸(phenserine)、ladostigil和ABT-089；生长激素促分泌素例如伊布莫仑、甲磺酸伊布莫仑和卡普瑞林；组胺H3拮抗剂例如ABT-834、ABT 829和GSK 189254；AMPA激动剂或AMPA调节剂例如CX-717、LY 451395和S-18986；PDE IV抑制剂、GABAA反向激动剂、神经元烟碱受体激动剂、选择性M1激动剂、microtobubule亲和性调节激酶(MARK)配体、P-450抑制剂例如利托那韦；或者影响增加本发明化合物的效力、安全性、便利性或减少不需要的副作用或者毒性的受体或酶的其它药物。以上组合目录仅是示例性的并不打算以任何方式限制本发明。
如在此使用的术语“组合物”打算包括含有以预定量或比例存在的特定组分的产物以及直接或间接由以特定量存在的特定组分的组合产生的任何产物。与药用组合物有关的该术语打算包括含有一种或多种活性组分和包含惰性组分的任选的载体的产物以及直接或间接由任何两种或更多种组分的组合、络合或聚集，或者由一种或多种组分的解离，或者由一种或多种组分的其它类型反应或相互作用产生的任何产物。通常，通过使活性组分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起并然后如果必要，使产物成型为要求的制剂制备药用组合物。在药用组合物中，活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生要求的作用的量包含在内。因此，本发明药用组合物包括通过混合本发明化合物与药学上可接受的载体制备的任何组合物。
按照本领域用于制备药用组合物的任何已知方法可制备打算用于口服使用的药用组合物并且这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上精致和可口的制剂。片剂可包含与适合于制备片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性组分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或者它们可通过已知技术包衣以延迟在胃肠道崩解和吸收并因此在更长的时间内提供持续作用。
用于口服使用的组合物也可作为硬明胶胶囊呈现，其中活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊呈现，其中活性组分与水性或油性媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
其它药用组合物包括水性混悬剂，它们包含与适合于制备水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。另外，通过使活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中可配制油混悬剂。油混悬剂也可包含多种赋形剂。本发明药用组合物也可以水包油乳剂的形式存在，它们也可包含赋形剂例如甜味剂和矫味剂。
药用组合物可以无菌注射用水或油状混悬剂的形式存在，它们可按照已知技术配制，或者可以用于直肠给药的栓剂形式给予。
本发明化合物也可通过本领域技术人员已知的吸入装置经吸入，或者通过经皮贴剂给药。
“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分可适配并且对它的接受者无害。
术语“给药”或“给予”化合物应理解为对需要治疗的个体以可导入个体体内的治疗有用形式和治疗有用量提供本发明化合物，包括(但不限于)口服剂型例如片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂等；注射用剂型例如IV、IM或IP等；经皮剂型包括霜剂、凝胶剂、粉剂或贴剂；口腔剂型、吸入粉剂、喷雾剂、混悬剂等及直肠栓剂。
术语“有效量”或“治疗有效量”意指对被研究者、兽医、医生或其它临床医师探寻的使组织、系统、动物或人产生生物或医学应答的本化合物的量。
如在此使用的，术语“治疗”或“处理”意指本发明化合物的任何给药并且包括(1)在正经历或表现所患疾病的病理或症状的动物中抑制疾病(即阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)在正经历或表现所患疾病的病理或症状的动物改善疾病(即逆转病理和/或症状)。术语“控制”包括预防、治疗、根除、改善或者减少所控制病症的严重性。
含有本发明化合物的组合物可便利地以单位剂型呈现并可通过药学领域熟知的任何方法制备。术语“单位剂型”意指单剂量，其中所有活性与无活性组分在适当的系统中组合，以使患者或给予患者药物的人可打开其中含有全部剂量的单剂量容器或包装并且不必使来自两个或更多个容器或包装的任何组分混合在一起。单位剂型的典型实例为用于口服给药的片剂或胶囊剂、用于注射的单剂量管形瓶或用于直肠给药的栓剂。所罗列的单位剂型不打算以任何方式受到限制，除了仅代表单位剂型的典型实例。
含有本发明化合物的组合物可便利地作为药剂盒呈现，而可为活性或无活性组分、载体、稀释剂等的两种或更多种组分与用于由患者或给予患者药物的人配制有效剂型的说明书一起被提供。这样的试剂盒可提供其中含有的所有必要的物质和组分，或者它们可包含用于使用或制备必须由患者或给予患者药物的人独立得到的物质或组分的说明书。
当治疗、改善、控制阿尔茨海默氏病或为本发明化合物的适应症的其它疾病或减少其风险时，当本发明化合物以约0.1mg-100mg/kg动物体重的每天剂量给药时，通常得到满意的结果，优选地作为每天单剂量或以每天2-6次的分开剂量或以缓释形式给药。每天总剂量为约1.0mg-2000mg，优选地为约0.1mg-20mg/kg体重。在70kg成人的情况下，每天总剂量通常为约7mg-1400mg。该剂量方案可被调整以提供最佳的治疗应答。化合物可以每天1-4次，优选地为每天1或2次的方案给药。
本发明化合物或其药学上可接受的盐用于给药的具体剂量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。本发明药用组合物可以包含约0.5mg-1000mg活性组分，更优选地包含约0.5mg-500mg活性组分，或者0.5mg-250mg活性组分，或者1mg-100mg活性组分的制剂提供。用于治疗的具体药用组合物可包含约1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg的活性组分。
然而，应该理解对任何具体患者的具体剂量水平和给药次数可以变化并将取决于多种因素，包括所使用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和次数、排泄速率、药物组合、具体病症的严重性和接受疗法的宿主。
本发明化合物作为β-分泌酶活性抑制剂的用途可通过本领域已知的方法证实。如下测定酶抑制作用。
ECL试验采用生物素化BACE底物使用均相终点电化学发光(ECL)试验。底物的Km大于100μM，且由于底物溶解性的限制而未能测定。常规反应液在100μl的总反应体积中含约0.1nM酶、0.25μM底物和缓冲液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去铁胺)。反应进行30分钟，然后通过加入25μL的1M Tris-HCl，pH8.0终止反应。通过加入其特异性识别产物的C-末端残基的钌化(ruthenylated)抗体测试生成的酶促产物。把链亲合素包被的磁珠加入到溶液中，使样品经受M-384(Igen公司，Gaithersburg，MD)分析。在这些条件下，低于10％的底物用BACE1处理。在这些研究中采用的酶为在杆状病毒表达系统中产生的可溶性(不包括跨膜域和胞质延伸(transmembrane domaincytoplasmic extension excluded))人体蛋白。为测量化合物的抑制效力，将抑制剂在DMSO中的溶液(自100μM开始，按三倍系列稀释制备12个浓度的抑制剂)包含在反应混合液中(最终DMSO浓度为10％)。采用以上描述的标准反应条件，在室温下进行所有实验。为测定化合物的IC50，四参数公式用于曲线拟合。重复产生的解离常数误差通常小于两倍。
HPLC试验均相终点HPLC试验与底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)一同使用，其通过BACE1裂解释放与香豆素连接的N-末端片段。底物的Km大于100μM，且由于底物溶解性的限制而未能测定。常规反应液在100μl的总反应体积中含约2nM酶、1.0μM底物和缓冲液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去铁胺)。反应进行30分钟并且通过加入25μL的1M Tris-HCl，pH8.0终止反应。把生成的反应混合液载荷到HPLC上并且用5分钟的线性梯度使产物与底物分离。在这些条件下，低于10％的底物用BACE1处理。在这些研究中采用的酶为在杆状病毒表达系统中产生的可溶性(不包括跨膜域和胞质延伸)人体蛋白。为测量化合物的抑制效力，将抑制剂在DMSO中的溶液(制备12个浓度的抑制剂并且浓度范围(rage)取决于ECL预测的效力而定)包含在反应混合液中(最终DMSO浓度为10％)。采用以上描述的标准反应条件，在室温下进行所有实验。为测定化合物的IC50，四参数公式用于曲线拟合。重复产生的解离常数误差通常小于两倍。
具体地讲，以下实施例的化合物在一种或两种上述试验中具有抑制β-分泌酶的活性，通常其IC50为约1nM-500μM。这样的结果表示化合物在用作β-分泌酶活性抑制剂方面具有内在活性。
用于制备本发明化合物的几种方法阐述于在此的流程和实施例中。按照本领域已知的方法或如在此举例说明的那样制备起始原料。提供以下实施例以便于可以更充分地理解本发明。这些实施例仅为示例性的并且不应以任何方式构成对本发明的限制。
中间体1.2(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基苯丙氨酸
向(R)-α-甲基苯丙氨酸(1.00g，5.58mmol)在20mL二_烷中的浆状物中加入3N NaOH(7.4mL，22.32mmol)和BoC2O(1.28g，5.86mmol)。使反应进行14小时。通过滴加1N HCl使pH降低至～1，用水稀释并用EtOAc(3x)提取水层。经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到为白色泡沫的要求的产物。无须进一步纯化即可使用。1H NMR(d4-MeOH，400Mhz)δ7.25-7.17(m，3H)，7.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.27(d，J＝13.4Hz，1H)，3.15(d，J＝13.4Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.39(s，3H)。LCMS[(M-Boc)+H]+＝180。
中间体1.3(R)-N-(叔丁氧基羰基)-α-甲基苯丙氨酸酰肼
向(R)-N-Boc-α-甲基苯丙氨酸(中间体A，1.50g，5.37mmol)在25mL CH3CN中的溶液中先后加入EDC(1.75g，9.13mmol)和肼(0.421mL，13.43mmol)。立即形成白色沉淀并且溶液经1小时逐渐变为澄明。使反应在室温下进行过夜，通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭并用EtOAc稀释。分离各层并用新制的EtOAc(3x)洗涤水层。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到白色泡沫，无须进一步纯化即可使用。1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.27-7.20(m，3H)，7.11(d，J＝7.7Hz，2H)，3.30(d，J＝13.5Hz，1H)，3.02(d，J＝13.5Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.31(s，3H)。LCMS[[(M-Boc)+H]+＝194。
实施例1 (R)-2-[5-(5-甲基-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基)-1，3，4-_二唑-2-基]-1-苯基丙-2-胺
步骤A酰胺偶联 向5-甲基-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-羧酸(0.051g，0.184mmol，1.8equiv)和中间体1.3(0.030g，0.102mmol，1.0equiv)于3mL CH2Cl2的溶液中加入HOAt(0.007g，0.50mmol，0.50equiv.)、二异丙基乙基胺(0.034mL，0.200mmol，2equiv.)和聚合物负载的DCC(0.143g，0.200mmol，2equiv.以1.4mmol/g荷载于树脂上)。经16h搅拌后，经加入大孔性碳酸盐(0.190g，0.540mmol，5.4equiv，以5.4mmol/g树脂荷载)猝灭反应。过滤并浓缩反应物。LC/MS[M+H]+＝554。
步骤B脱水 向得自步骤A的加合物于3mL CH2Cl2的溶液中加入咪唑(0.035g，0.515mmol，5equiv.)、CBr4(0.171g，0.515mmol，5equiv.)和聚合物负载的Ph3P(0.230g，0.515mmol，5equiv以2.21mmol/g树脂荷载)。使反应搅拌1.5h，过滤并浓缩。将残余物溶解于DMF中并经制备型HPLC(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％以上的TFA，C18 PRO YMC 20×150mm)纯化，得到粘性油样所需的_二唑。LC/MS[M+H]+＝536。
步骤CBoc去保护 向得自步骤B的加合物于2mL CH2Cl2的溶液中加入TFA(0.200mL，2.05mmol，20.0equiv.)。16h后，浓缩反应物，使之再溶解于DMF中并经制备型HPLC(5-＞95％CH3CN/H2O，0.1％以上的TFA，C18PRO YMC 20×150mm)纯化，将含流分的产物冷冻干燥，得到白色固体样(R)-2-[5-(5-甲基-1，3-二苯基-1H-吡唑-4-基)-1，3，4-_二唑-2-基]-1-苯基丙-2-胺。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)d 7.61-7.55(m，5H)，7.49-7.46(m，2H)，7.39-7.30(m，3H)，7.29-7.27(m，3H)，6.92(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H)，3.27(d，J＝13.5Hz，1H)，3.19(d，J＝13.5Hz，1H)，2.59(s，3H)，1.60(s，3H)。C27H26N5O[(M+H)+]的精确质量计算值＝436.2132；实测值＝436.2100。
依据以上描述的通用流程，采用以上描述的起始原料和反应剂，或通过使用商业上可获得的原料和反应剂，或可通过应用标准有机合成技术得到商业上可获得的反应剂，制备以下另外的化合物。提供以下质谱数据。
本文通篇使用以下缩写 Me 甲基 Bu 丁基 i-Bu异丁基 t-Bu叔丁基 Et 乙基 Pr 丙基 i-Pr异丙基 Ar 芳基 Ph 苯基 Ac 乙酰基 HOAt1-羟基-7-偶氮苯并三唑 DMFN，N′-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亚砜 EDTA乙二胺四乙酸 EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺 Boc叔-丁氧基羰基 CHAPS3-[3-(胆胺丙基)二甲氨基]-2-羟基-1-丙磺酸酯 TFA三氟乙酸 aq水溶液 rt室温 HPLC高效液相色谱法 尽管本发明参照其某些具体实施方案已经得到描述和阐明，本领域技术人员应意识到可对方法和方案作出各种改变、变化、改进、替换、删除或增加而不背离本发明的精神和范围。因此打算通过以下权利要求的范围限定本发明并且这样的权利要求应得到尽可能合理的宽泛解释。
权利要求
1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的各对映体和非对映体
其中
X为具有5或6个环原子的杂芳基；
Q1为-C0-3亚烷基，其中所述亚烷基为未取代的或被下列一个或多个基团取代
(1)卤代，
(2)-C3-12环烷基，
(3)-OH，
(4)-CN，
(5)-O-C1-10烷基，和
(6)-C1-10烷基；
R1选自
(1)-C6-10芳基，
(2)杂芳基，
(3)-C1-10烷基，和
(4)-C3-8环烷基，所述环烷基任选与C6-10芳基稠合
其中所述R1中的烷基、环烷基、芳基或杂芳基部分是未取代的或被以下一个或多个基团取代
(a)卤代，
(b)-C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或被卤素取代，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C3-12环烷基，和
(g)-NRaRb，其中Ra和Rb选自
(i)氢，
(ii)C1-10烷基，和
(iii)C0-6亚烷基-C6-10芳基，
或Ra和Rb与N原子连接在一起形成具有4或5个碳原子的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-(C＝O)-或-SO2-基团置换；
R2选自
(1)氢，
(2)-C1-10烷基，和
(3)-C2-10链烯基，
其中所述R2烷基或链烯基是未取代的或被以下一个或多个基团取代
(a)卤代，
(b)-C3-12环烷基，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-O-C1-10烷基，
(f)-C6-10芳基，或
(g)杂芳基，
并且以上所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基部分是未取代的或被以下一个或多个基团取代
(i)卤代，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-O-C1-10烷基，
(v)-C1-10烷基，或
(vi)-C3-12环烷基；
R3选自
(1)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(2)-C0-3亚烷基-杂芳基，
(3)-C0-3亚烷基-N-碳环基团，所述N-碳环基团具有3-12个环碳原子并且任选具有一个环双键，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团置换，所述N-碳环基团任选稠合于C6-10芳基，
(4)-C0-3亚烷基-C-碳环基团，所述C-碳环基团具有3-12个环碳原子和任选具有一个环双键，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团置换，所述C-碳环基团任选稠合于C6-10芳基，
(5)-C0-3亚烷基-Q4-C1-10烷基，
(6)-C0-3亚烷基-Q4-C2-10链烯基，
(7)-C0-3亚烷基-Q4-C2-10炔基，或
(8)-C0-3亚烷基-Q4-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
其中所述R3中的烷基、亚烷基、链烯基、炔基、N-碳环基、C-碳环基、芳基和杂芳基部分是未取代的或被以下一或多个基团取代
(a)卤代，
(b)-OH，
(C)-CN，
(d)-NO2，
(e)-C1-10烷基，
(f)-O-C1-10烷基，
(g)-C3-12环烷基，
(h)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(i)-O-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(j)-C(＝O)-(O)m-C1-10烷基，
(k)-C(＝O)-(O)m-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(l)-S(＝O)2-C1-10烷基，
(m)-S(＝O)2-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(n)-C5-10杂芳基，
(o)-C(＝O)-C1-10烷基，
(p)-C0-3亚烷基-N-碳环基团，所述N-碳环基团具有3-12个环碳原子和任选具有一个环双键，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团置换，所述N-碳环基团任选稠合于C6-10芳基，
(q)-C0-3亚烷基-C-碳环基团，所述C-碳环基团具有3-12个环碳原子和任选具有一个环双键，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-NH-、-(C＝O)-或-SO2-基团置换，所述C-碳环基团任选稠合于C6-10芳基，
(r)-(C＝O)-OH，
(s)-C0-3亚烷基-(Q2)m-NRcRd，其中Rc和Rd选自
(i)氢，
(ii)C1-10烷基，和
(iii)C0-6亚烷基-C6-10芳基，
或Rc和Rd与N原子连接在一起形成具有4或5个环碳原子的碳环基团，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-(C＝O)-或-SO2-基团置换，
并且以上所述烷基、亚烷基、环烷基、C-碳环基、N-碳环基、芳基或杂芳基部分是未取代的或被以下一个或多个基团取代
(i)卤代，
(ii)-OH，
(iii)-CN，
(iv)-C1-10烷基，
(v)-C2-10链烯基，
(vi)-C2-10炔基，
(vii)-O-C1-10烷基，
(viii)-C3-12环烷基，
(ix)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(x)-C(＝O)-(O)m-C1-10烷基，或
(xi)-C(＝O)-(O)m-C0-3亚烷基-C6-10芳基；
以及Q2、Q3和Q4选自
(a)-S(＝O)n-，
(b)-S-，
(c)-O-，
(d)-NRe-
(e)-NRe-S(＝O)n-，
(f)-NRe-C(＝O)-(O)m-
(g)-C(＝O)-(O)m-
(h)-O-C(＝O)-，和
其中Re选自
(i)氢，
(ii)-C1-10烷基，
(iii)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(vi)杂芳基
(v)-C0-3亚烷基-Q3-C1-10烷基，
(vi)-C0-3亚烷基-Q3-C2-10链烯基，
(vii)-C0-3亚烷基-Q3C2-10炔基，或
(viii)-C0-3亚烷基-Q3-C0-3烷基-C6-10芳基，
并且Rf为1-4个环碳原子的链，其中一个或多个环碳原子可被N、O或S原子，或-(C＝O)或SO2基团置换；
m为0或1，
n为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中X选自
3.权利要求2的化合物，其中X选自
和
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Q1为CH2。
5.权利要求4的化合物，其中Q1为CH2和R1为苯基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2为-C1-10烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R2为-C1-3烷基。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3选自
(1)-C0-3亚烷基-C6-10芳基，
(2)-C0-3亚烷基-杂芳基，
(3)-C0-3亚烷基-N-碳环基团，和
(4)-C0-3亚烷基-C-碳环基团。
9.权利要求1的化合物，其为式(II)化合物
10.权利要求9的化合物，其为式(II’)化合物
11.权利要求9或10的化合物，其中R3为-C0-3亚烷基-C6-10芳基或-C0-3亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基具有5-10个环原子。
12.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其选自
13.药用组合物，它包含有效治疗量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.用于在需要的哺乳动物中抑制β-分泌酶活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种用于在需要的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种用于在需要的患者中改善或控制阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予所述患者有效治疗量的权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及具有取代的杂环的叔碳胺化合物，其为β-分泌酶抑制剂并用于治疗其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病。本发明也涉及包含这些化合物的药用组合物和这些化合物与组合物在治疗其中涉及β-分泌酶的这样疾病中的用途。
文档编号C07D271/00GK101106989SQ200680002603
公开日2008年1月16日 申请日期2006年1月13日 优先权日2005年1月19日
发明者G·B·麦戈伊, P·G·南特梅特, H·A·拉亚帕克斯, S·R·斯托弗 申请人:默克公司