专利名称：：1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其...的制作方法1_氯_4-(|3-0-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((8)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其制备方法及其用于制备药物的用途本发明涉及l-氯-4-((3-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其制备方法，及其用于制备药物的用途。发明背景化合物l-氯-4-(p-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-千基]-苯(下文中指"化合物A")描述在国际专利申请书WO2005/092877中并具有如式A的化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>该文中描述的化合物对于钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT，具体地为SGLT2，具有有价值的抑制作用。化合物A的制造方法如该文中描述并不会产生晶型。具体的药用活性是药物活性物质被批准上市必需满足的基本先决条件。然而，有多种其他的要求也是药物活性物质必须遵循的条件。这些要些参数的实例为活性剂在各种环境条件下的稳定性、在药物组合物制造期间的稳定性，以及活性剂在最终药物组合物的稳定性。用于制备药物组合物的药物活性物质应尽可能纯且必须保证在各种环境情况下具有长期保存的稳定性。避免使用含有除了含有确实活性物质外还含有例如其分解产物的药物组合物是最基本的。在这些情形下，药物中的活性物质含量可能少于标示的含量。该药物在制剂中均匀分布为关键因素，特别是当药物必须以低剂量给予时。为了保证均匀分布，活性物质的颗粒大小利用例如磨碎而减少至适合大小。由于要尽可能避免药物活性物质因为磨碎(或微粉化)而造成分解的副作用，尽管在加工期间需要强烈的条件，活性物质在整个磨碎过程应为高度稳定是最基本的。唯有当活性物质在磨碎过程中足够稳定，才可能产生均匀的药物组合物，才能以可重复的方式含有标示量的活性物质。在制备期望药物组合物的磨碎过程可能产生的另一个问题为由该过程引起的能量输入以及在晶体表面的压力。这在一些情下可能引起多晶型改变、无定性化或晶格改变。由于药物组合物的药物品质要求活性物质应该总是具有相同的晶型，因此由同样的观点看来，结晶活性物质的稳定性和性质应该满足严格的要求。药物活性物质的稳定性在决定药物组合物中具体药物的保存期限也很重要；保存期限是指该药物可不会有任何危险给药的时间长短。因此上述药物组合物中的药物在各种储存条件下具有高稳定性对病人和制造商两者来说皆为额外的好处。水分的吸收降低药物活性物质的含量，主要是因为水分的吸收会造成重量的增加。易于吸收水分的药物组合物在储存期间必须利用例如其他适用的干燥剂或利用将药物储存在防潮的环境中而加以保护以防潮湿。因此优选地，药物活性物质应只具有轻微吸湿性。此外，明确晶型的可获性使得药物物质可利用重结晶的方式纯化。除了上述所示的要求，一般应该牢记的是，对于固态药物组合物来说，能够改善其物理和化学稳定性的任何改变，对于较不稳定形式的相同药物能提供显著的优势。因此本发明的目标在于提供化合物A的稳定晶型，其满足上述对于药物活性物质所提出的重要要求。
发明内容在第一方面本发明涉及化合物A的晶型。在第二方面，本发明涉及化合物A的晶型，其是具有包含18.84、20.36和25.21度26(±0.05度26)峰的X射线粉末衍射图，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuK^辐射。在第三方面，本发明涉及化合物A,其中至少50%的所述物质是以如前文和下文定义的晶型形式存在。从化合物A的药效来看，本发明第四方面涉及包含如前文和下文定义的晶型的药物组合物或药物。在第五方面本发明涉及如前文和下文所定义的晶型在制备适用于治疗或预防可通过由抑制钠-依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT较优选为SGLT2而受到影响疾病或症状的药物组合物中的用途。在第六方面，本发明涉及如前文和下文所定义的晶型在制备用于治疗或预防代谢疾病的药物组合物中的用途。在第七方面，本发明涉及如前文和下文所定义的晶型在制备用于治疗或预防用于抑制钠-依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的药物组合物中的用途。在第八方面，本发明涉及如前文和下文所定义的晶型在制备用于预防胰腺P细胞的退化和/或用于改善和/或恢复胰腺(3细胞的功能性药物组合物中的用途。在第九方面，本发明涉及如前文和下文所定义的晶型用于制备用于预防、减緩、延迟或治疗病人因不正常肝脂肪累积所造成的疾病或症状的药物组合物中的用途。在第十方面，本发明涉及可用于制备如前文和下文所定义的晶型的方法，该方法包含下列步骤(a)将化合物A溶解在溶剂或溶剂混合物中以形成饱和或几乎饱和的溶液；(b)优选地以冷却该溶液的方法储存，以沉淀出该晶型并由此得到悬浮液；(c)将沉淀物从悬浮液中分离；以及(d)将沉淀物干燥直到除去任何过量的该溶剂或溶剂混合物。本发明另一方面本领域的普通技术人员可从下列本发明的实施方式以及实施例中变得更为了解。附图简述图1表示本发明晶型的X-射线粉末衍射图镨。图2表示本发明的晶型通过DSC的热分析和熔点确定。发明详述令人惊讶地，已经发现其中存在有化合物A的晶型，其可执行本文前述的重要需求。因此本发明涉及化合物A的晶型。该晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)谱图的方法而加以鉴定。该晶型可通过由X-射线粉末衍射图表征，其含有在18.84、20.36和25.21度26(±0.05度26)的峰，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKal辐射。具体地，该X-射线粉末衍射图包含在14.69、18.84、19.16、19.50、20.36和25"度26(±0.05度26)的峰，其中所述X-射线粉末衍射图可利用CuKal辐射获得。更具体地，该晶型通过X-射线粉末衍射图表征，使用CuK^辐射，其包含如表l中所包含的度26(±0.05度26)的波峰。表1:晶型的X-射线粉末衍射图(仅列出在26中低于30度的峰):<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>甚至更具体地，该晶型通过X-射线粉末衍射图而定出特征，CuKa,辐射，其在26(±0.05度26)包含如图1所示的峰。此外，化合物A的晶型可通过由约149°C土3。C的熔点(通过DSC测定；以起始温度评估；加热速率10K/分钟)表征。得到的DSC曲线显示在图2中。在本发明范围内，利用STOE-STADIP-衍射仪，以装置有位置敏感检测器(OED)和Cu-阳极作为X-射线源(CuKa！辐射，X=1.54056A，40kV,40mA)的传输模式，记录X-射线粉末衍射图。在表l中，上述"26[。]"值代表单位为度的衍射角度且"d[A]"值代表在晶格平面之间的单位为A的具体距离。图1显示强度单位为cps(每秒钟的次数)。为了允许实验误差，上述26应考虑必须准确至士0.05度26。也就是说，当评估给定的化合物A的结晶样品是否为本发明的晶型时，经实验观察到样品的26值，如落在特征值的士0.05度26中，应认为与上述的特征值相同。熔点可通过由差式扫描热量仪(DifferentialScanningCalorimetry;DSC)利用DSC821(MettlerToledo)测定。本发明另一方面涉及可用于制备如前文和下文所定义的化合物A的晶型的方法，包含下列步骤(a)将化合物A溶解在溶剂或溶剂混合物中以形成饱和或几乎饱和的溶液；(b)储存该溶液，以/人溶液中沉淀出该晶型；(c)从溶液中移出沉淀；以及(d)将沉淀物干燥直到除去任何过量的所述溶剂或溶剂混合物为止。术语"饱和"或"几乎饱和"涉及在步骤(a)中所使用的化合物A的起始物质。例如对于化合物A的起始物质来说的饱和溶液，对其晶型而言为过饱和的。适用的溶剂较优选选自d—4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醚及两种或多种这些溶剂的混合物。更优选的溶剂选自曱醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、水及二或多种这些溶剂的混合物，具体地为一或多种所述有机溶剂和水的混合物。特别优选的溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，及乙醇和/或异丙醇和水的混合物。采用水和一或多种CM-链烷醇的混合物时，具体地为曱醇、乙醇和/或异丙醇，最优选为乙醇的混合物，水:链烷醇较优选的体积比为在范围从约1:4至4:1;更优选为从约1:2至2:1;甚至更优选为从约2:3至3:2。较优选地步骤(a)在约室温下(约20。C)或在提高温度至约使用溶剂或溶剂混合物的沸点下发生。为了降低化合物A在溶液中的溶解度，可在步骤(a)和/或步骤(b)中加入一或多种抗溶剂(antisolvent)或非溶剂(non-solvent),较优选地为在步骤(a)期间或在步骤(b)的开始。水为适用抗溶剂或非溶剂的实例。经优选选择抗溶剂或非溶剂或其混合物的量以获得过饱和或几乎过饱和的溶液。在步骤(b)中将溶液储存一段足够的时间以获得沉淀。在步骤(b)中该溶液的温度为大约相同或低于在步骤(a)中溶液的温度。在储存期间，较优选降低含有化合物A的溶液温度，优选至2(TC至0。C的温度范围或甚至更低。步骤(b)可在搅拌或无搅拌中发生。如本领域的普通技术人员已知，由于在步骤(b)中该时间周期及不同的温度，获得结晶的大小、形状和品质会有所不同。再者，结晶化作用可通过由本领域的普通技术人员已知的方法引起的，例如划痕或擦痕。任选地可将籽晶接种至该(几乎)饱和溶液中。在步骤(c)中，可利用已知的方法例如过滤、抽滤、倾析或离心法，从沉淀物中除去溶剂。在步骤(d)中，可利用本领域的普通技术人员已知的方法例如利用降低溶剂的分压，较优选为在真空中，和/或利用在高于约20。C下加热，较优选为在温度范围低于80。C甚至更优选为低于5(TC,从沉淀物中除去过量的所述溶剂。化合物A可利用如在国际申请WO2005/092877中描述或提及的具体和/或一般的方法合成。再者化合物A的生物学性质可如国际申请案WO2005/092877所描述而加以研究，其是以整体引入作为参考。根据本发明的晶型较优选为以基本上纯的形式，用以作为药物活性物质，也就是说基本上不含化合物A的其他晶型。除非另有说明，本发明亦涵盖如本文中定义的晶型与另一种晶型或多种晶型的混合。一旦药物活性物质为混合晶型，较优选而言，此物质包含至少50%如本文中所描述的晶型。关于抑制SGLT活性的能力，根据本发明的晶型适用于制备可用于治疗和/或预防所有受到SGLT活性具体地为SGLT-2活性的抑制所影响的该等症状或疾病的药物组合物。因此，该结晶形具体地适用于制备药物组合物，其可用于预防或治疗疾病，具体地为代谢失调症，或症状例如1型和2型糖尿病、糖尿病的并发症(例如^L网膜病变、肾病和神经病变、糖尿病脚、溃疡、大血管病变)、代谢性酸中毒或酮中毒、反应性低血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢失调症、胰岛素耐受性、代谢性综合症、不同原因的血脂异常、动脉粥状硬化及相关疾病、肥胖症、高血压、慢性心力衰竭、水肿和高尿酸血症。该晶型亦适用于制备可用于预防(3-细胞退化例如的胰腺p-细胞的调亡或坏死的药物组合物。该晶型亦适用于制备可用于改善或恢复胰脏细胞功能以及可增加胰腺(3-细胞的数量和大小的药物组合物。根据本发明的晶型亦可用于制备可用以作为利尿剂或抗高血压并适用于预防和治疗急性肾衰竭的药物组合物。在肝脏中脂肪的不正常累积可通过给药本发明的晶型而降低或抑制。因此根据本发明另一方面，提供了一种用于预防、减緩、延迟或治疗因病人不正常肝脏脂肪堆积所造成的疾病或症状的方法，所述病人的特征为需给予根据本发明药物组合物。造成不正常肝脏脂肪堆积的疾病或症状具体地选自一般脂肪肝、非酒精性脂肪肝(non-alcoholicsteatohepatitis,NAFL)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、营养过剩引起的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精引起的脂肪肝或毒性脂肪肝。具体地，根据本发明的晶型适用于制备可用于预防或治疗糖尿病具体地为1型和2型糖尿病和/或糖尿病并发症的药物组合物。此外，根据本发明的晶型是特别适用于预防或治疗体重过重、肥胖症(包括I类、II类和/或III类肥胖症)、内脏型肥胖症和/或腹部肥胖症。达到可用于治疗或预防的相应活性所需的剂量通常^L病人、疾病或症状的性质和严重性以及给药的方法和频率而定，而且是由医师来决定。有利地，该剂量是通过由静脉注射为1至100mg，较优选为1至30mg，而通过由口服为1至1000mg，较优选为1至100mg,且在各情形下每天给药1至4次。为了该目的，根据本发明的药物组合物较优选为包含上述晶型以及一或多种惰性常规载剂和/或稀释剂。该药物组合物可调配成常用的盖伦氏制剂，例如一般片剂或包衣片剂、胶嚢、粉剂、悬浮液或栓剂。下列合成实施例可作为说明制备化合物A及其晶型的方法。其可视为仅作为以实施例的方式描述的可能方法，而非限制本发明至其内容中。起始化合物的制备:实施例I(5-溴-2-氯-苯基)-(4-曱氧基-苯基)-曱酮将38.3ml草酰氯和0.8ml二曱基甲酰胺加到100g的5-溴-2-氯-苯曱酸在500ml二氯曱烷中的混合物中。将反应混合物搅拌14小时，然后过滤并在旋转蒸发器中分离出所有挥发性成分。将残余物溶解在150ml二氯曱烷中，将溶液冷却至-5。C,并加入46.5g苯曱醚。然后将51.5g三氯化铝分批加入，以便使得温度不会超过5'C。将该溶液于1至5。C下再搅拌1小时，然后并将溶液倒到碎冰中。将有机相分离，并利用二氯曱烷萃取水相三次。将合并的有机相利用1M氢氯酸水溶液洗涤，再用1M氢氧化钠水溶液洗涤两次并用盐水洗涤。然后将有机相干燥，将溶剂除去并在乙醇中将残余物重结晶。产量86.3g(64。/。的理论值)质语(ESI+):m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]+实施例II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>4-溴-1-氯-2-(4-曱氧基-千基)-苯将86.2g的(5-溴-2-氯-苯基)-(4-曱氧基-苯基)-曱酮和101.5ml三乙基曱硅烷在75ml二氯曱烷中的溶液和150ml乙腈冷却至10°C。然后搅拌加入50.8ml三氟化硼合乙醚使得温度不会超过20。C。在另外的9ml三乙基曱硅烷和4.4ml三氟化硼合乙醚加入前，将溶液于环境温度下搅拌14小时。将溶液于45至50。C另外搅拌3小时，然后并冷却至环境温度。将28g氢氧化钾在70ml水中的溶液加入，并将得到的混合物搅拌2小时。然后将有机相分离除去并将水相利用二异丙醚另外萃取三次。将合并的有机相利用2M氬氧化钾水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次，然后利用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将残余物在乙醇中洗涤、再度分离并在6(TC干燥。产量50.0g(理论值的61%)质错(ESI+):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+实施例IIICIBrH4-(5-溴-2-氯-千基)-苯酚将14.8g的4-溴-l-氯-2-(4-曱氧基-千基)-苯在150ml二氯曱烷的溶液中在冰浴中冷却。然后将50ml的1M三溴化硼在二氯曱烷中的溶液加入，并于环境温度下将溶液搅拌2小时。然后将溶液再度置于冰浴中冷却并将饱和碳酸钾水溶液滴加到溶液中。于环境温度下，利用IM氲氯酸水溶液将混合物调整至pH4，分离有机相，并利用乙酸乙酯另外再萃取水相三次。将合并的有机相以硫酸钠干燥并将溶剂完全除去。产量n"g(理论值的98%)质i普(ESr):m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H].实施例IVCI[4-(5-溴-2-氯-千基)-苯氧基]-叔丁基-二曱基-曱硅烷将13.9g的4-(5-溴-2-氯-千基)-苯酚在140ml二氯曱烷中的溶液在冰浴中冷却。然后将7.54g叔丁基二曱基氯硅烷在20ml二氯甲烷中的溶液加入，接着加入9.8ml三乙胺和0.5g的4-二曱基氨基吡啶。将溶液于环境温度下搅拌16小时，然后并利用100ml二氯曱烷稀释。将有机相利用1M氢氯酸水溶液洗涂两次并用碳酸氢钠水溶液洗涤一次，然后利用硫酸钠干燥。将溶剂除去后，将残余物经由硅胶(环己烷/乙酸乙酯IOO:I)过滤。产量16.8g(理论值的87%)质语(EI):m/z=410/412/414(Br+Cl)[M]+<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>2,3，4,6-四-O-(三曱基曱硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮(glucopyranone)将20g的D-葡萄糖酸-l,5-内酯(D-glucono-l,5-lactone)和98.5ml的N-曱基吗啉在200ml四氢呋喃的溶液冷却至-5。C。然后将85ml三曱基氯甲硅烷滴加到溶液中，使得温度不会超过5。C。然后将溶液于环境温度下搅拌1小时，于35。C搅拌5小时并于环境温度下再搅拌14小时。将300ml曱苯加入后，在冰浴中将溶液冷却，并将500ml水加入溶液中，使得温度不会超过10°C。然后将有机相分离并利用磷酸二氬钠水溶液、水和盐水各洗涤一次。将溶剂除去，将残余物溶解在250ml曱苯中，并将溶剂再度完全除去。产量52.^(大约90%纯度)质谱(ESI+):m/z=467[M+H]+实施例VIl-氯-4-((3-D-。比喃葡萄糖-l-基)-2-(4-羟基苄基)-苯将4.0g的[4-(5-溴-2-氯-苄基)-苯氧基]-叔丁基-二曱基-甲硅烷在42ml无水乙醚的溶液于氩气下冷却至-80。C。将11.6ml的1.7M叔丁基锂在戊烷中的溶液緩慢滴加到冷却溶液中，然后并将溶液于-80。C搅拌30分钟。然后将利用千水冷却的该溶液经由转移针滴加到冷却至—8(TC的4.78g的2,3,4，6-四-O-(三曱基曱硅烷基)-D-吡喊葡萄糖酮在38ml乙醚的溶液中。将得到的溶液于-78。C搅拌3小时。然后加入l.lml曱磺酸在35ml曱醇中的溶液并于环境温度搅拌16小时。然后将该溶液利用固体碳酸氢钠中和，加入乙酸乙酯并将曱醇和乙醚一起去除。将碳酸氢钠水溶液加到剩余的溶液中，并将得到的混合物利用乙酸乙酯萃取四次。将有机相利用硫酸钠干燥并进行蒸发。将残余物溶解在30ml乙腈和30ml二氯曱烷中并将溶液冷却至-10。C。将4.4ml三乙基曱硅烷2.6ml三氟化硼合乙醚(borontrifluorideethemte)滴加到溶液中，使得温度不会超过-5。C。在添加完成后将溶液于-5至-l(TC搅拌5小时，然后利用加入碳酸氬钠水溶液使溶液终止。将有机相分离，并将水相利用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机相利用硫酸钠干燥，将溶剂除去，并将残余物利用层析法在硅胶上进行纯化(二氯曱烷/曱醇(1:0->3:1)。然后得到的产物为约6:1的！3/a混合物，其可利用乙酸酐和吡啶在二氯曱烷中的羟基基团的全部乙酰化作用并从乙醇中重结晶转化成纯P-异构体。因此将得到的产物利用在甲醇和4M氢氧化钟水溶液中的去乙酰化作用转化成标题化合物。产量1.6g(理论值的46%)质谱(ESI+):m/z=398/400(Cl)[M+H]+化合物A的制备l-氯-4-(卩-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-千基]-苯将0.19g的(R)-3-(4-曱基苯基磺酰基氧基)-四氬呋喃加到0.20g的1-氯-4-(卩-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-(4-羟基千基)-苯和0.29g碳酸铯在2.5ml二曱基甲酰胺的混合物中。将混合物于75。C下搅拌4小时，接着另外加入0.29g的碳酸铯和0.19g的(R)-3-(4-曱基苯基磺酰基氧基)-四氢呋喃。在75。C另外搅拌14小时后将混合物冷却至环境温度并加入盐水。将得到的混合物利用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物利用硫酸钠干燥并将溶剂除去。将残余物利用层析法在硅胶上纯化(二氯曱烷/曱醇1:0-〉5:1)。产量0.1化(理论值的49%)质语(ESI+):m/z=451/453(Cl)[M+H]+晶型的制备变化1:30mg的l-氯-4-(p-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(如上述而得)溶解在加热至约5(TC的0.8ml的乙酸乙S旨(含有0.5-3%水)中。将溶液緩慢冷却(约1至3小时)至约20°C。在48小时后利用过滤分离出作为白色结晶的此晶型。利用将结晶储存在升高温度(40至50。C)约3至4小时而将过量的溶剂除去。变化2:将lg的l-氯-4-(卩-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]—苯溶解在加热至约50。C的5ml水/乙醇混合物(2:3体积比)。将8ml水加入溶液中并使溶液在1至3小时内冷却至约2CTC。在16小时后利用过滤分离出作为白色结晶的此晶型。利用将结晶储存在升高温度(40至5(TC)约4至6小时而将过量的溶剂除去。变化3:将lg的l-氯-4-(卩-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯溶解在加热至约50。C的llml异丙醇中。将溶液在1至3小时内冷却至约20。C。在16小时后利用过滤分离出作为白色结晶的此晶型。利用将结晶储存在升高温度(40至50。C)约4至6小时而将残余溶剂除去。变化4:将8.9g的l-氯-4-(卩-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-,基]-苯溶解在加热至约50。C的60ml水/乙醇混合物中(2:3体积比)。使溶液在3小时内冷却至约2(TC并将结晶化合物利用过滤分离。将分离出的白色固体于40。C干燥16小时得到约6g的此晶型。权利要求1.1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型。2.l-氯4-(P-D-吡喃葡萄糖-l-基)J-[^((S)-四氢呋喃；基氧基)-千基]-苯的晶型，其具有在18.84、20.36和25.21度26(土0.05度2e)处有波峰的X-射线粉末衍射图，其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKa,辐射。3.如权利要求2所述的晶型，其中X-射线粉末衍射图另外在14.69、19.16和19.50度26(±0.05度26)处有峰，其中该X-射线粉末衍射图使用CuICoa插射。4.l-氯-4-(p-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-千基]-苯，其中所述物质的至少50%是以如权利要求1、2或3的晶型形式存在。5.药物组合物，其包含如权利要求l、2或3所述的晶型。6.如权利要求l、2或3所述的晶型在制备适用于治疗或预防可通过由抑制钠-依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT而受到影响的疾病或症状的药物组合物中的用途。7.如权利要求1、2或3所述的晶型在制备适用于治疗或预防代谢失调症的药物组合物中的用途，该代谢失调症具体地选自1型和2型糖尿病、糖尿病并发症、代谢性酸中毒或酮中毒、反应性低血糖症、高胰岛素血症、葡萄糖代谢失调症、胰岛素耐受性、代谢性综合症、不同原因的血脂异常、动脉粥状硬化及相关疾病、肥胖症、高血压、慢性心力衰竭、水肿和高尿酸血症。8.如权利要求l、2或3所述的晶型在制备用于抑制钠-依赖葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的药物组合物中的用途。9.如权利要求1、2或3所述的晶型在制备用以预防胰腺(3-细胞的退化及/或用于改善及/或恢复胰腺p-细胞功能性的药物组合物中的用途。10.—种制造如权利要求l、2或3所述的晶型的方法，所述方法包括下列步骤(a)将l-氯-4-(P-D-吡喃葡萄糖-l-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯溶解在溶剂或溶剂混合物中，以形成饱和或几乎饱和的溶液；(b)储存溶液，以便从溶液中沉淀出如权利要求1、2或3的晶型，并由此产生悬浮液；(c)爿Mv悬浮液中分离沉淀物；及(d)干燥沉淀物，直到除去任何过量的所述溶剂或溶剂混合物。全文摘要本发明涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型、其制备方法，及其用于制备药物的用途。文档编号C07D309/10GK101155794SQ200680011591公开日2008年4月2日申请日期2006年5月2日优先权日2005年5月3日发明者弗兰克·希梅尔斯巴赫,桑德拉·西克,汉斯-于尔根·马丁,马丁·许勒,马赛厄斯·埃克哈特申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司