氨基吡咯烷衍生物的晶体及其制备方法

专利名称：：氨基吡咯烷衍生物的晶体及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基-甲基)他咯烷的晶体形式、其制备方法、其非晶体形式、以及含有其的药物组合物。该化合物在活体内具有趋化因子(chemokine)受体拮抗活性，并且能够用作炎性疾病、变态反应性疾病、呼吸疾病活心血管疾病的预防剂和治疗剂。
背景技术：
：当化合物形成两种或更多种类型的晶体时，这些不同的晶型被称为多晶型物。通常认为，稳定性根据多晶型物的各晶种体形式(晶型)而改变。例如，在日本公开未审申请62-226980中已经描述了两晶种型的盐酸哌唑。秦具有不同的稳定性，从而对其长期存储稳定性的结果产生影响。此外，在日本公开未审申请64_71816中已经描述了在盐酸丁螺环酮的不同晶型中，一种特定的晶型在维持存储和生产条件下的特定物理性质方面具有优势。通常，在药物物质的生产中，对存储稳定性和对药物物质和药物组合物的生产过程的控制等来说，获得晶体形式的药物物质是有利的。而且，当使用存在两种或更多晶种型的化合物用作药物产品时，物理和化学性质如熔点、溶解性或稳定性等、以及药物代谢动力学(吸收、分配、代谢、排泄等)随着各晶体而改变，从而导致生物学特性如药理学作用不同。为确保药物产品的这些特性的一致性，通常需要生产特定晶型的药物物质。而且，在药物物质的生产过程中，为保持收率和提纯效果不变，在结晶操作中沉淀特定晶型通常会很重要。由于不可能从化合物的结构预测结晶多晶型物的存在，在药物产品的开发中找出晶型被认为是重要的。如国际申请W099/25686所述，(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷已知具有趋化因子受体拮抗活性。然而，在上述文件中未对该化合物的晶体或结晶多晶型物做出任何描述。另外，趋化因子如MCP-1是具有白细胞的诱导迁移和激活活性等的蛋白因子，其是在炎性部位通过各种细胞如巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞、纤维原细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞而产生的炎性和免疫^f'务饰性多肽。血液白细胞组分如单核细胞和'淋巴细胞的组织浸润物在下述疾病的发展和持续中具有重要的作用。即，它们包括动脉硬化症、风湿性关节炎、牛皮癣、。孝喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维化、心肌病、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗死、神经病、川崎氏病、糖尿病、败血症等。
发明内容本发明的目的是提供一种(R)-3-[2-(2-氨基-5-三"氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)他咯烷的晶体、其制备方法、以及其非晶体形式。此外，本发明的另一个目的是提供一种具有趋化因子受体拮抗活性的用于炎性疾病、变态反应性疾病、呼吸疾病或心血管疾病的预防剂和治疗剂。作为深入研究的结果，本发明人已经发现，(R)-3-P-(2-氨基；三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)p比咯烷以两晶种型以及非晶体形式存在。而且，本发明人已经发现，优选其晶型之一作为药物组合物的药物物质或者作为其生产中间体，并且已经实现了本发明。即，本发明是(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基。引咮-3-基甲基)吡咯烷的晶体。此外，本发明是显示具有特征峰的X-射线粉末衍射图的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的晶体(晶体A)，该特征峰在反射角2e(度)为大约5.7、8.4、15.2、16.9、19.7、20.9、21.3、21.7和24.1处表达。即，该晶体显示大致如图1所示的X-射线粉末衍射图。而且，该晶体在溴化钾中的红外吸收光谱具有吸收峰，该吸收峰在波数(cm")为大约1651、1637、1583、1556、1294、1265、1223、1205、1169、1155、1097、1051、1007、966、885、835和804处表达。即，该晶体在溴化钾中显示大致如图3所示的红外吸收光谱。本发明是显示具有特征峰的X-射线粉末衍射图的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基p引哚-3-基甲基)吡咯烷的晶体(晶体B)，该特征峰在反射角29(度)为大约9.6、11.3、15.5、16.3、16.9、19.3、20.0、20.5、20.9、22.7、23.3、24.2、27.2、27.8和31.6处表达。即，该晶体显示大致如图2所示的X-射线粉末衍射图。而且，该晶体在溴化钾中的红外吸收光谱具有吸收峰，该吸收峰在波数(cm")为大约1639、1556、1265、1223、1167、1149、1119、1099、1055、1011、960、891、858、825和796处表达。即，该晶体在溴化钾中显示大致如图4所示的红外吸收光谱。另外，上述X-射线粉末衍射数据中的表达"大约5.7…(省略)...24.1处"和上述红外光语数据中的表达"大约1651...(省略)...804"就某方面来说表示，可以接受的测量精度范围内的变化和误差是这样的程度从公知技术的角度可以确认晶型种类。因此，附图范围并不会因这些表达而不清楚。本发明进一步提供了一种制备这些晶体的方法。该方法的例子包括通过下述步骤制备晶体A的方法从(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)p比咯烷在曱醇.、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、2-丁酮、乙腈、甲苯、己烷、庚烷、水、或者选自上述中的两种或更多种的混合溶剂的溶液中冷却结晶；通过抗溶剂结晶来制备晶体A的方法，其中将甲苯、己烷、庚烷、水或选自上述中的两种或更多种的混合溶剂加入到(11)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基)他咯烷在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氬呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者选自上述中的两种或更多种的混合溶剂的溶液中；通过下述步骤制备晶体A的方法进行从(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基。引哚-3-基甲基)吡咯烷在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氩呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者选自上述中的两种或更多种的混合溶剂的溶液中冷却结晶的步骤，同时或在其之后进行抗溶剂结晶步骤，在该抗溶剂结晶步骤中进一步加入曱苯、己烷、庚烷、水或选自上述中的两种或更多种的混合溶剂(冷却结晶步骤和抗溶剂结晶步骤可以以此顺序进行，或者后者可以与前者同时或者在前者期间进行，此外两个步骤可以同时完成，或者其中一个可以比另一个较早完成)；通过将(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲咪-3-基曱基)晚咯烷悬浮在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者选自上述中的两种或更多种的混合溶剂中而制备晶体A的方法；通过下述方式中和结晶而制备晶体A的方法将碱溶液或含有碱溶液的水溶性有机溶剂加入到(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基曱基)p比咯烷的酸盐或酸盐混合物在水或水与一种或多种选自水溶性有机溶剂的溶剂的混合溶剂中的溶液中；通过下述方式中和结晶而制备晶体B的方法将(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基曱基)吡咯烷的酸盐在水或水与一种或多种选自水溶性有机溶剂的溶剂的混合溶剂中的溶液加入到碱溶液或含有磁j容液的水溶性有机溶剂中。本发明进一步是(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)败咯烷的非晶体形式。本发明进一步是含有上述晶体或非晶体形式、或者选自上述的晶体或非晶体形式的混合物中任何一种作为活性成分的药物组合物。本发明进一步是含有上述晶体或非晶体形式、或者选自上述的晶体或非晶体形式的混合物中的任何一种作为活性成分的具有趋化因子受体拮抗活性的组合物。本发明进一步是一种炎性疾病、变态反应性疾病、呼吸疾病或心血管疾病的预防药物或治疗药物，其含有上述晶体或非晶体形式、或者选自上述的晶体或非晶体形式的混合物中任何一种作为活性成分。根据本发明，可以提供(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基>比咯烷的两晶种体、其制备方法、及其非晶体形式。这些晶体具有趋化因子受体拮抗活性，并且用作用于炎性疾病、变态反应性疾病、呼吸疾病和心血管疾病的预防药物或治疗药物的活性成分。图1显示了本发明的晶体A的XRD图表。图2显示了本发明的晶体B的XRD图表。图3显示了本发明的晶体A的IR图表。图4显示了本发明的晶体B的IR图表。具体实施方式本发明晶体的特征在于X-射线粉末衍射图和/或在溴化钾中的红外吸收峰。这些晶体显示特有的X-射线粉末衍射图(XRD),其中每个均具有特有的29值。而且，这些晶体每个均在红外光谱(IR)中显示特有的吸收图案。本发明的晶体A具有X-射线粉末衍射图，该X-射线粉末衍射图具有在反射角20(度)为大约5.7、8.4、15.2、16.9、19.7、20.9、21.3、21.7和24.1处表达的多个峰。更具体的说，该晶体显示具有如表1所示的特征峰的X-射线粉末衍射图(参见图1)。在表1中的X-射线粉末衍射图强度中，Imax表示各晶体最高强度时的峰强度，且I表示各峰的强度。此外，X-射线粉末衍射图的2e值可以根据样品状态和测量条件而在0.5度的范围内变化。在X-射线粉末衍射图中，由于数据的性质，在识别晶体种类时重要的是整个图案。相对强度不应被严格地解释，因为其可能根据晶体生长方向、粒径和测量条件而发生一定程度的改变。[<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本发明的晶体B具有X-射线粉末衍射图，该X-射线粉末衍射图具有在反射角29(度)为大约9.6、11.3、15.5、16.3、16.9、19.3、20.0、20.5、22.7、24.2、27.2和31.6处表达的多个峰，更具体的说，其显示具有如表2所示的特征峰的X-射线粉末衍射图(参见图2)。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>根据红外光潘，晶体A具有在波数(cm")为大约1651、1637、1583、1556、1294、1265、1223、1205、1169、1155、1097、1051、1007、966、885、8"和804处表达的多个峰(参见图3)。本发明的晶体B具有在波数(cm—"为大约1639、1556、1265、1223、1167、1149、1119、1099、1055、1011、960、891、858、825和796处表达的多个峰(参见图4)。此外，本发明的通过红外光语观察到的波数可以根据测量条件和样品状态等而变化5cm"。本发明的晶体均可以通过以上提到的各种制备方法获得，下面将描述其中的典型例子。另夕卜，本发明的化合物，(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基>比咯烷，可以通过国际申请W099/25686等所述的方法合成。例如，在酸性条件下从(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-[l-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷-3-基]乙酰胺上除去叔丁氧基羰基，得到2-氨基乙酰胺衍生物，然后使用缩合剂如1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸化物来缩合5-三氟甲氧基邻氨基苯曱酸，得到(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲咮-3-基曱基)吡咯烷。在两晶种体中，晶体A的稳定性高于晶体B。晶体A可以通过如下结晶通过冷却结晶法从在各种溶剂的溶液中结晶；通过悬浮法结晶，其中其悬浮在各种溶剂中；通过抗溶剂结晶法结晶，其中向溶液中加入不良溶剂；或通过中和结晶法结晶，其中向酸盐在水或水与水溶性有机溶剂的混合溶剂的溶液中加入(优选滴加)碱溶液或含有碱溶液的水溶性有机溶剂。溶剂的例子包括丙酮、乙醇、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸甲酯、二乙醚、叔丁基曱基醚、l-丁醇、2-丁醇、l-丙醇、2-丙醇、庚烷、1-戊醇、4-甲基戊醇、2-丁酮、3-甲基-l-丁醇、2-甲基-l-丙醇、四氲呋喃、乙腈、环己烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、厶乙氧基曱醇、己烷、戊烷、曱醇、2-乙氧基甲醇、甲基环己烷、四氢萘、甲苯、二甲苯、水、或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂。从经济和工业角度考虑，更优选的溶剂可以提及乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、4-曱基-2-戊酮、2-丁酮、丙酮、四氢呋喃、乙腈、己烷、环己烷、庚烷、甲笨、二曱苯、曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、水、或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂。更优选，可以一是及四氢呋喃、乙醇、2-丙醇、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、己烷、庚烷、曱苯、水、或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂。在通过冷却结晶法、悬浮法、抗溶剂法和中和结晶法获得晶体A的情况中，溶液的温度没有特别限制，但是优选低于所使用的溶剂的沸点。溶剂量没有特别限制，但是优选5到100倍量，更优选小于或等于50倍量，最优选小于或等于20倍量。这里，1倍量表示lml溶剂/lg原料。此外，在通过这些结晶法得到晶体A的情况中，有效的是加入与所需晶体具有相同晶型的晶种。其量通常为原料的大约0.01到20%,优选为原料的0.1到10%。加入时的溶液温度需要在想要荻得的晶体的过饱和范围内。晶体B可以通过中和结晶法获得，其中(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基巧l哚-3-基甲基)他咯烷的酸盐在水或水溶性有机溶剂的含水混合溶剂中的溶液被滴加到碱溶液或含有石成溶液的水溶性有机溶剂中。溶剂的例子包括丙酮、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、甲醇、2-乙氧基甲醇、水、或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂。从经济和工业的角度来看，更优选的溶剂可以提及丙酮、四氢呋喃、曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、水、或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂。更优选，可以提及甲醇、乙醇、2-丙醇、水、或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂。在晶体B是通过中和结晶法获得的情况中，溶液的温度没有特別限制，但是其优选低于所使用的溶剂的沸点，更优选为室温，即低于或等于3(TC。溶剂量没有特别限制，但是其优选为5到IOO倍量，更优选小于或等于50倍量，最优选小于或等于20倍量。这里，l倍量表示lml溶剂/lg原料。在本发明中，"酸盐"是指，无机酸盐如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等的盐；或者有机酸盐如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、甲酸等的盐，并且可以优选提及盐酸盐。此外，在本发明中，"碱溶液"是指金属如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属碳酸盐、氨或有机胺、以及其它碱的碱性水溶液，并且可以优选提及i威金属氲氧化物溶液如氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液。晶体B或含有晶体B的结晶混合物可在下述条件下转化为晶体A。在转化过程中使用的溶剂可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂。转化过程中的溶剂量需要设定为使其在转化温度下保持悬浮状态，通常是想要转化的晶体的2到100倍量，优选小于或等于50倍量，更优选小于或等于20倍量。上述结晶法中的任何一种均可以有效地作为获得单独晶型的方法。然而，由于当(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基p引咮-3-基甲基)吡咯烷的溶液被加热时存在特定分解物质增多的趋势，从药物生产的角度考虑，可以提及其中不需要加热的悬浮法、抗溶剂法或中和结晶法作为优选的结晶方法。其中，更优选中和结晶法。当想要获得两种晶体的混合物时，除了生产和混合各种晶体之外，还可以一次性制备该混合物。然而，为获得所需混合比例的混合物，必须基于详细的预研究来设定条件。为量化混合比定，该比例可以通过分析方法如X-射线粉末书f射图、红外吸收光谱、热分析等计算，尽管其取决于晶体的组合或比例。在这种情况中，例如，从可以连续监测混合比的角度看，优选溶剂介导的转化。尽管本发明的各种晶体可以通过X-射线粉末衍射图和/或红外吸收光语而与其它晶型区分开，但是来自其它晶型的污染不可能完全排除。在仅仅获得一种特定晶型的情况中，可以接受的污染程度是至少不会被X-射线粉末衍射图和红外吸收光谱检测出来。在实践中，即使是当每种特定晶型用作药物物质时，少量其它晶型的最小化量的污染可以是允许的。本发明的两种晶体中的任何一种或其混合物可以用作药物组合物的活性成分。本发明的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷的晶体与非晶体形式相比，在处理、生产再现性和稳定性、存储稳定性等方面是优异的。晶体A优选用作稳定的晶体，其在生产再现性和稳定性以及存储稳定性方面是优异的。而且，晶体B也可用作转化为晶体A的起始物料(生产中间体)，因为其是晶体，因此容易处理。本发明的含有晶体或非晶体形式的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基"引哚-3-基甲基)处咯烷的制剂可以通过使用通常用于药物制备的载体、赋形剂和其它添加剂来制备。可以以固体或液体形式使用的配制用载体和赋形剂可以提及乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇和其它常用物质。可以以片剂、丸剂、胶嚢、粒剂、粉剂、溶液剂等形式口服给药，或者以用于静脉注射和肌内注射等的溶液剂、栓剂、经皮给药等形式肠胃外给药。本发明的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基。引咪-3-基甲基)吡咯烷的晶体或非晶体形式的剂量根据疾病种类、给药途径、以及病征、年龄、性别和患者体重等而改变，对于口服给药来说，通常是大约1到500mg/天/人，优选10到300mg/天/人。对于肠胃外给药如静脉内、皮下、肌内、经皮、直肠、鼻内、眼部或吸入给药等来说，该剂量为大约0.1到100mg/天/人，优选0.3到30mg/天/人。此外，当本发明的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲咪-3-基甲基)他咯烷的晶体或非晶体形式用作预防剂时，其可以根据每种症状根据公知方法预先给药。本发明的预防剂或治疗剂所针对的疾病包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维化、心肌病、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗死、神经病、川崎氏病、糖尿病和败血症等。实施例下面，将通过实施例解释获得本发明的晶体的方法。但是，本发明不被这些实施例所限制。本发明的晶体的分析在下迷条件下进行。X-射线粉末衍射图的测量条件设备RIGAKUROTAFLEXRU300(X-射线粉末衍射图测量设备)X-射线源Cu-Ka(X=1.5418xl(T10m),50kV-200mA狭缝DS1。-SS1。-RS0.15mm-石墨单色光镜-0.45mm方法2e-e扫描，0.05步/1秒，扫描范围5到40。或者设备ShimadzuXRD-6000X-射线源Cu-Ka(X=1.5418x10"。m)，40kV画40mA狭缝DS1。-SS1。-RS0.15mm-石墨单色光4竟-0.45mm方法29-0扫描，0.02步/1秒，扫描范围5到40。红外吸收光语的测量条件设备HORIBAFT-270或ShimadzuFT-IR8600根据溴化钾法，通过FT-IR进行测量(分辨率4，扫描40，增益自动)差示扫描量热法(DSC)条件设备Shimadzu差示扫描量热计DSC-50热分析系统TA-50参比空扫描速度1(TC/分采样0.5秒上限230°C:30°C盘f铝(密封)重量1到3mg另外，尽管本发明的各晶体可以通过DSC识别，DSC值可以根据测量条件和样品条件而改变。因此，实施例所示的DSC值不能被确定为绝对值。实施例1到16OQ-3-「2-(2-氨基-5-三氟甲氣基苯甲酰氨基)乙酰氨泉l-1-(6-甲基吲哚-3-基甲泉)吡咯烷的晶体A的制备获得晶体A的结晶条件的结果在表3中总结。限氛样品下气取样[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>下面将描述作为代表性例子的操作实施例。根据操作实施例还进行了其它实施例。实施例1乙醇；冷却结晶向1.54g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基曱基)p比咯烷中加入3.55ml乙醇，然后在油浴中在7(TC加热溶解。得到的溶液原样冷却到室温，然后沉淀过夜。滤出沉淀的晶体并千燥。产量0.84g(收率48%)。实施例3乙醇/己烷冷却结晶向4.74g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基)p比咯烷中加入10ml乙醇，然后在油浴中在7(TC加热溶解。然后，将油浴的温度设为80°C,然后进一步加入13ml乙醇，随后加入23ml己烷。得到的溶液原样冷却到室温。滤出沉淀的晶体并千燥。产量2.22g(收率47%)。实施例5乙醇/水；抗溶剂结晶向4.60g(R)-3-P-(2-氨基巧-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基。引哚-3-基甲基)吡咯烷中加入69ml乙醇，然后在油浴中加热到50。C并溶解。得到的溶液原样冷却到室温，然后将部分沉淀的杂质滤出，随后向滤液中加入69ml水。滤出沉淀的晶体并干燥。产量3.72g(收率81%)。实施例13乙醇/水；悬浮法向2.50g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基。引哚-3-基曱基)吡咯烷中加入25ml乙醇，然后加入25ml水。得到的云样(clouded)溶液在低于10。C的温度搅拌2小时，然后滤出沉淀的晶体，然后干燥。产量2.22g(收率89%)。实施例16乙醇/水；中和结晶将10g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基。引咮-3-基甲基)p比咯烷溶解在40.8ml甲醇和l22.6ml乙酸乙酯中。得到的溶液用61.3ml0.5M氢氧化钠水溶液和81.7ml0.25M氢氧化钠水溶液洗涤。另外，进行该操作是为了通过萃取和洗涤除去杂质，如果并非必要则可以省略。随后，加入25.5ml2M盐酸，然后将得到的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷盐酸化物萃取到水层。然后加入51.5ml乙醇，在冰冷却的条件下搅拌。向溶液中加入25.5ml2M氬氧化钠水溶液。滤出沉淀的晶体并干燥。产量3.19g(收率32%)。实施例17OQ-3-「2-(2-氨泉-5-三氟甲氣泉苯曱酰氨泉)乙酰氨基1-1-(6-甲基口引哚-3-基甲基)吡咯烷的晶体B的制备将(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基曱基)口比咯烷(16.39g)溶解在134ml乙醇和50.3ml2M盐酸的混合溶剂中。同时，向51.4ml2M氢氧化钠水溶液中加入8.6ml水，制备溶液。向该溶液中加入先前制备的酸溶液。滤出沉淀的晶体并干燥。产量11.75g(收率72%)。实施例18到23(R)-3-「2-(2-氨泉-5-三氟甲氣基苯甲酰氨基)乙酰氨基l-l-(6-甲基。引哚-3-基曱基)吡咯烷的结晶操作的杂质含量比较使用初始样品(纯度97.44%,主要杂质含量为0.19%和0.18%)进行表4中的实施例所示的结晶法操作。根据上述操作实施例进行该过程。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>如表4所示，已经阐明了可以尽可能地减少主要杂质含量，特别是通过中和结晶。实施例24(R)-3-〖2-(2-氨泉-5-三氟甲氣基苯甲酰氨泉)乙酰氨基l-1-(6-甲基。引哚-3-基甲基>比咯烷的非晶体形式的制备将300mg(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)处咯烷溶解在5ml甲醇中，然后分散在150ml水中。滤出非晶体形式沉淀的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷。产量164mg(收率54.8%)。通过XRD测量确认了沉淀是非晶体物质。实施例25(R)-3-「2-(2-氨基-5-三氟曱氣基苯甲酰氨基)乙酰氨基l-1-(6-曱基。引咮-3-基曱基)吡咯烷的晶体B向晶体A的转化将5g(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)处咯烷悬浮在232ml乙醇/水(1.22/1)中，悬浮液在油浴中在20。C搅拌3小时。滤出沉淀的晶体，并在5(TC减压干燥。产量4.25g(收率85%)。测量HPLC图形和XRD图表以确认得到的晶体是(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的晶体A。该事实的缺点在于药物产品形成过程的条件(包括常用的湿粒化)可能受到限制，因为只要在该方法允许晶体B在过程中的某些溶液中形成悬浮状态，就存在晶型转化为晶体A的风险。实施例26(R)-3-f2-(2-氨泉-5-三氟甲氣泉苯甲酰氨泉)乙酰氨基l-l-(6-曱基口引哚-3-基曱基)吡咯烷的晶体A、晶体B和非晶体形式的存储稳定性的比举交(R)-3-[2-(2-氨基巧-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷的晶体A、晶体B和非晶体形式分别以1.50g、1.50g和0.30g的量各自置于透明玻璃瓶中。它们简单地用滤纸覆盖，并且放置在恒温室中。连续地萃取样品以进行HPLC分析并观察其外观。在开始后163小时(仅仅对晶体A和晶体B)和15天(对所有样品)进行XRD分析以监测晶型的转化。药物物质的纯度总结于表5中。"时间"表示存储时间。"温度"是用于存储的恒温室的预设温度，其在开始后163小时向上3兆变(jumpup)。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>如表5所示，甚至在40。C就观察到(R)-:3-[2-(2-氨基-S-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基曱基)他咯烷的非晶体形式的分解。这表示该化合物的非晶体形式与该化合物的晶体形式相比具有较差的存储稳定性。因此，在这点上，晶体形式更优选用于药物用途。工业应用性(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基甲基)他咯烷的晶体或非晶体形式用于药物产品的生产。权利要求1.一种(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的晶体。2.—种(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基曱基)吡咯烷的晶体(晶体A),其显示具有特征峰的X-射线粉末衍射图，该特征峰在反射角20(度)为大约5.7、8.4、15.2、16.9、19.7、20.9、21.3、21.7和24.1处表达。3.—种(11)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基笨曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基。引。来-3-基曱基)吡咯烷的晶体(晶体A)，其显示大致如图l所示的X-射线粉末衍射图。4.一种(R)-3-[2-(2-氨基-S三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基p引味-3-基曱基)吡咯烷的晶体(晶体B),其显示具有特征峰的X-射线粉末衍射图，该特征峰在反射角20(度)为大约9.6、11.3、15.5、16.3、16.9、19.3、20.0、20.5、20.9、22.7、23.3、24.2、27.2、27.8和31.6处表达。5.—种(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基》引咮-3-基甲基)吡咯烷的晶体(晶体B),其显示大致如图2所示的X-射线粉末衍射图。6.—种(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲咮-3-基甲基)吡咯烷的晶体(晶体A)，其显示出在溴化钾中具有吸收峰的红外吸收光谦，该吸收峰在波数(cm")为大约1651、1637、1583、1556、1294、1265、1223、1205、1169、1155、1097、1051、1007、966、885、835和804处表达。7.—种(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲咮-3-基曱基)吡咯烷的晶体(晶体A)，其在渙化钾中显示具有大致如图3所示的吸收图案的红外吸收光谱。8.—种(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基甲基)他咯烷的晶体(晶体B)，其显示出在溴化钾中具有吸收峰的红外吸收光谱，该吸收峰在波数(cm")为大约l639、l556、l265、1223、1167、1149、1119、1099、1055、1011、960、891、858、825和796处表达。9.一种(R)-3-[2-(2-氨基-、三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基。引哚-3_基甲基)吡咯烷的晶体(晶体B)，其显示在溴化钾中具有大致如图4所示的吸收图案的红外吸收光谱。10.—种(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基口引哚-3-基甲基)。比咯烷的非晶体形式。11.一种通过下述步骤制备晶体A的方法使(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-曱基吲哚-3-基甲基)吡咯烷在曱醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氲呋喃、2-丁酮、乙腈、甲苯、己烷、庚烷、水、或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂中的溶液冷却结晶。12.—种通过抗溶剂结晶法制备晶体A的方法，其中将曱苯、己烷、庚烷、水、或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂加入到(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基曱基>比咯烷在曱醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者选自上述的两种或更多种的混合溶剂的溶液中。13.—种通过下述步骤制备晶体A的方法进行从(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基)吡咯烷在甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氢呋喃、2-丁酮、乙腈、曱苯、己烷、庚烷、水、或者选自上述中的两种或更多种的混合溶剂的溶液中冷却结晶的步骤，同时或在其之后进行抗溶剂结晶步骤，在该抗溶剂结晶步骤中进一步加入曱苯、己烷、庚烷、水或选自上述中的两种或更多种的混合溶剂。14.一种通过下述步骤制备晶体A的方法将(11)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基甲基)吡咯烷悬浮在曱醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、四氬呋喃、2_丁酮、乙腈、甲笨、己烷、庚烷、水、或者选自上述中的两种或更多种的混合溶剂中。15.—种通过下述方式中和结晶而制备晶体A的方法将石成溶液或含有碱溶液的水溶性有机溶剂加入到(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-曱基吲哚-3-基曱基)他咯烷的酸盐或酸盐混合物在水或水与两种或更多种选自水溶性有机溶剂的溶剂的混合溶剂的溶液中。16.—种通过下述方式中和结晶而制备晶体B的方法将(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟曱氧基苯曱酰氨基)乙酰氨基]-l-(6-甲基吲哚-3-基甲基)吡咯烷的酸盐在水或水与两种或更多种选自水溶性有机溶剂的溶剂的混合溶剂中的溶液加入到碱溶液或含有碱溶液的水溶性有机溶剂中。17.—种药物组合物，其含有选自根据权利要求1-10中任何一项所述的晶体或非晶体形式、或者晶体或非晶体形式的混合物作为活性成分。18.—种趋化因子受体拮抗组合物，其含有选自根据权利要求1-10中任何一项所述的晶体或非晶体形式、或者晶体或非晶体形式的混合物作为活性成分。19.一种用于炎性疾病、变态反应性疾病、呼吸疾病或心血管疾病的预防药物或治疗药物，其包括根据权利要求i-io中任何一项所述的晶体形式或非晶体形式、或者晶体或非晶体形式的混合物作为活性成分。全文摘要本发明提供了显示特定X-射线粉末衍射图或红外吸收光谱的(R)-3-[2-(2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酰氨基)乙酰氨基]-1-(6-甲基吲哚-3-基-甲基)吡咯烷的两种晶体形式、其非晶体形式、含有该晶体或非晶体形式作为活性成分的药物组合物、以及它们的制备方法。文档编号C07D403/06GK101155802SQ20068001135公开日2008年4月2日申请日期2006年4月6日优先权日2005年4月7日发明者佐藤嘉纪,河名旭,石川勇次,竹安巧,须田薰,高桥裕司申请人:帝人制药株式会社