作为5-HT₆配体的四氢-β-咔啉-磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：作为5-HT₆配体的四氢-β-咔啉-磺酰胺衍生物的制作方法
作为5-HT6配体的四氬-p -。卡啉-磺酰胺衍生物发明领域本发明涉及通式为(I)的四氢-|3 -呼啉-磺酰胺衍生物的用途， <formula>formula see original document page 10</formula>(I)任选其立体异构体的一种形式,优选对映异构体或非对映异构体、外消旋物或至少两 种立体异构体的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体以任何比例混合，或相 应生理上可接受的盐或相应溶剂化物。这些化合物适合作为药理学上的活性药物用于预 防和/或治疗与5-HT6受体相关的紊乱或疾病的药物中。发明背景5-羟色胺受体(5-HT)超家族包括7类(5-HTV5-H丁7),其中包含14个人亚类[D. Hoyer 等人,Neurophamacology， 1997, 36, 419]。5-HT6受体是最新在大鼠[F. .T. Monsma等人，Mol. Pharmacol" 1993, 43, 320; M. Ruat等人，Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993， 193， 268] 和人[R. Kohen等人，J. Neurochem., 1996， 66, 47]中均通过分子克隆确证的5-羟色胺受 体。具有5-HT6受体亲合力的化合物对治疗多种中枢神经系统和胃肠道紊乱例如肠易激 综合征有效。具有5-HT6受体亲合力的化合物还对治疗焦虑症、抑郁症和认知记忆紊乱 有效[M. Yoshioka等人，Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson等人，Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers等人，Br. J. Pharmacol. S邵pl., 1999, 127, 22P; A. Bourson等人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 274, 173; A丄Sleight等人，Behav. Brain Res.， 1996, 73， 245; T. A. Branchek等人，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge等人，Br. J. Pharmcol., 2000, 130, 1606]。已知用于治疗精神分裂症的典型和非 典型抗精神病药物对5- HT6受体具有高亲合力[B. L. Roth等人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C. E. Glatt等人，Mol. Med" 1995, 1, 398; F. J. Mosma等人，Mol. Pharmacol" 1993， 43， 320; T. Shinkai等人,Am. J. Med. Genet" 1999, 88, 120]。具有5- HT6 受体亲合力的化合物对治疗婴儿多动症(ADHD，注意缺陷/多动症)有效[W. D. Hirst等人,Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. G6rard等人，Brain Research, 1997, 746, 207; M. R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]。此外，已知5- HT6受体还在食物摄取中起重 要作用[Neuropharmacology, 2001, 41, 210-219]。食物摄取紊乱特别是肥胖是对所有年龄 组人群健康越来越严重的威胁，因为它们增加了引发其它严重的甚至危及生命的疾病例 如4唐尿病或冠卩夫动"氷疾病的风险。
四氢-(3-咔啉已显示了对其它5-羟色胺受体例如5-HT2A、 5-HT2B和5-HT2c的亲合 力[专利WO 97/00871; J. E. Audia等人，J. Med. Chem.， 1996, 39, 2773-2780]。
专利WO 02/064590、 WO 02/164591、 WO 02/088123和WO 02Z098875公开了四氢 -卩-呻啉作为环鸟苦3',5，一磷酸盐特异性磷酸二酯酶(cGMP-specific PDE)特别是PDE 的抑制剂和其在治疗心血管疾病和勃起机能障碍中的用途。
专利WO 99/33800 7>开了四氢-p-。卡啉作为Xa因子抑制剂和其在血栓栓塞性疾病 中的用途。
令人惊讶的是，已发现下述的通式为(I)的取代的四氢-P-呼啉化合物对5-HT6受体 显示了良好到极好的亲合力。因此这些化合物尤其适合在预防和/或治疗5-H丁6受体相关 的紊乱或疾病的药物中作为药理学上的活性药物。
本发明涉及对5-HTs受体具有亲合力的新化合物，所述的化合物可用于制造适合于 预防和/或治疗与食物摄取相关的紊乱或疾病的药物，优选调整食欲、保持、增加或减少 体重、预防和/或治疗肥胖、食欲过剩、食欲缺乏、恶病质或II型糖尿病(非胰岛素依赖 型糖尿病)，优选肥胖导致的II型糖尿病，或预防和/或治疗过敏性大肠综合征；中枢神 经系统紊乱；焦虑症；恐慌发作；抑郁症；双相性精神障碍；认知机能紊乱；记忆机能 紊乱；老年性痴呆；精神病；神经退行性疾病，优选选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏 病、亨廷顿氏病和多发性硬化病组成的組；精神分裂症；精神病；或多动症，优选注意 缺陷/多动症(ADHD)、或认知的改进(认知增强)。
本发明的目标化合物涉及通式(I):<formula>formula see original document page 11</formula>
发明详述(I)其中R'和R2,相同或不同地代表H、 C广C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳 基、C3-Q环烷基或C3-C6杂环烷基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自—N02; -NH2;隱SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(O)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支 链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取 代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，其可以通过直链或支链亚烷 基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg,彼此独立，各自代表直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单 取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有 脂环族基团的环成员，其可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂 芳基，其可以通过直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基连接，或R1和R2共同形成3-6个碳的螺旋取代基；R3代表H、 d-C6烷基、CrC6烯基、CrC6炔基、<:3-<:6环烷基、C3-C6杂环烷基、 芳基或杂芳基；任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(-O)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少 一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，其可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选 至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义R4代表H、 CO-NRaRb、 CO-ORa,其中Ra和Rb,相同或不同地代表H、 C广C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C3-C6 杂环烷基、任选被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf;-SRf; -C(=0)-ORf; -!^)-8(=0)2-1^; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRt; -C(=0)-NRtRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少 一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，其可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选 至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义R5代表NRCS02Rd,其中Rc代表H或CM烷基,任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C广C6 烷基、芳基、氰基、d-Q烷氧基和三氟曱基；Rd代表芳基或杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自 —N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支 链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取 代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，其可以通过直链或支链亚烷 基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义W代表H、 CM烷基、芳基、杂芳基或S02Re，其中Re代表芳基、杂芳基、CrC6环烷基、C3-Q杂环烷基；任选被一个或多个取代基取 代，所述取代基独立地选自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf; -S(=0)2-NRfRg; -0-C(=0)-Rf; -NH-C(=0)-Rf; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(O)2-0-Rf;囟原子；直链或支链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团； 饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成 员，其可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过 直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义条件为，当Rd是苯基时，Re不是苯基；任选其立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体、外消旋物，或至或其生理学上可接受的盐、或其相应溶剂化物。在本发明化合物的一个具体实施方案中，R1、 R2、 113和116选自H、 d-C4烷基或苯 基、！^是H和RS是NHS02Rd,其中Rd是选自苯基、萘基、呋喃基(呋喃基)、笨硫基(噻 吩基)、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、恶二唑基、 噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒。秦基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、 苯并呋喃基、苯并呋咱基、口引咮基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻 唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和咪唑噻唑基 的芳基或杂芳基，任选取代。在另一个实施方案中，化合物选自以下基团[1] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺； [2]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-甲基-2，3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺； [3]萘-1 -磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-1 H-(3-。卡啉-6-基)-酰胺； [4] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氢-1 H-p-啼啉-6-基)-酰胺； [5] 5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺； [6]苯并[1,2,5]噻二唑-4-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氪-1 H-p-咔啉-6-基)-酰胺； [7] N-[4-(2-曱基-2,3,4,9-四氢-1 H-[3-咔啉-6-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺； [8] 4-氨基-N-(2-曱基-2,3，4,9-四氢化-1 H-卩-咔啉-6-基)-苯磺酰胺； [9] N-[4-甲基-5-(2-曱基-2,3，4,9-四氢化-lH-P-。卡啉-6-基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-乙酰胺;10] 5-二曱氨基-萘-l-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；11]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-P-咔啉-6-基)-酰胺；12]萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氩-lH-卩-。卡啉-6-基)-酰胺；13] 5-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺；14] 4-氟-萘-l-磺酸(2-甲基-2，3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺；15] 7-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-呼啉-6-基)-酰胺；16] 6-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-p-。卡啉-6-基)-酰胺；17] 6-三氟曱基-咪唑[2,l-b]噻唑-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；[18] 6-三氟曱基-咪唑[2， 1七]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺; [19] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-乙基-2，3,4,9-四氢-lH-P-咔啉-6-基)-酰胺； [20]萘-2-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氢-1 H-卩-。卡啉-6-基)-酰胺； [21] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2，3，4,9-四氢-lH-(3-p卡啉-6-基)-酰胺； [22]苯并问噻吩-3-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺； [23] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸[2-(2，2，2-三氟乙基)-2,3，4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基] 酰胺；[24] 5-氯-萘-2-磺酸[2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-lH-P-咔啉七-基]-酰胺；[25]苯并[b]噻吩-3-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4，9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基]-酰胺；[26] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-丙基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；[27] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-异丙基-2,3,4,9-四氢-lH-P-咔啉-6-基)-酰胺；[28]萘-2-磺酸(2-甲基-1 -苯基-2,3,4,9-四氢-1 H-卩-咔啉-6-基)-酰胺；[29]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-l-苯基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺；[30] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-5-基)-酰胺；[31]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-5-基)-酰胺；[32]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-5-基)-酰胺；[33] 5-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氢-lH-p-咔啉-5-基)-酰胺；[34]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢-lH-P-咔啉-7-基)-酰胺；[35] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-7-基)-酰胺；[36] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-7-基)-酰胺；[37] 5-氯-萘-l-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；[38]萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4，9-四氢-lH-卩-。卡啉-8-基)-酰胺；[39] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；[40] 5-二甲氨基-萘-1 -石黄酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-1 H-(3-咔啉-8-基)-酰胺；[41] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；[42]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-P-咔啉-8-基)-酰胺；[43] 2，1,3-苯并噻二唑-4-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；[44]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-p-。卡啉-8-基)-酰胺；[45]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-1H-p-咔啉-8-基)-酰胺；[46]苯并呋喃-4-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氮-1 H-(3-。卡啉-8-基)-酰胺；[47] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺；和 [48]盐酸-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢化-lH-卩-。卡啉-6-基)-酰胺。 本发明还涉及制备通式为(I)的四氢-P-。卡啉-磺酰胺衍生物的方法，其特征是使 通式(II)化合物与通式RdS02X的磺酰基卣化物反应，其中通式(II)中的R1、 R2、 R3、 114和116具有前通式(1)的定义；而通式RdS02X 中的Rd具有前通式(I)的定义并且X是卤素。反应优选在适合的有机碱如三乙胺优选吡咬或无机碱如碱金属的氮氧化物和/或碳 酸盐的存在下进行。任选地，该反应是在有机反应介质下进行，所述的反应介质例如是 二烷基醚特别是乙醚，或环醚特别是四氢呋喃或二恶烷、卣代有机碳氢化合物特别是二 氯曱烷或氯仿、偶极非质子溶剂特别是乙腈或二曱基曱酰胺、或任何其它适合的反应介 质。还可使用至少两种上述种类的化合物或至少一个种类中的两个化合物的混合物。最适合的反应温度范围是从O'C至室温，例如大约25°C ，并且反应时间优选5分钟 至24小时。获得的通式(I)的衍生物可根据本领域技术人员公知的常规方法纯化和/或分离。优选 通过蒸发反应介质，加水最后调整pH从而获得的固体通过过滤分离；或用与水不混溶 的溶剂例如氯仿或乙酸乙酯萃取，然后用适合的溶剂通过层析或重结晶进行纯化。通式为RdS02X的化合物可商业获得或可根据本领域技术人员公知的标准方法例如 类似于文献[E. E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]中描述的方法制备，通式为(II)的化合物可 通过氢化通式(III)的化合物来制备。氢化优选在位于适合的支持物例如碳、氧化铝或硫酸钡上的金属催化剂例如钯、铂 ^铑的帮助下进行，优选钯在碳上，初始氲压在5-50psi间，在溶剂例如曱醇或乙醇中。反应时间的范围从1小时至24小时。获得的胺可通过过滤催化剂和减压浓缩滤液来分离。得到的产物可使用或通过层析 或重结晶从适合的溶剂中来纯化。通式为(III)的化合物可通过本领域技术人员公知的常规方法或根据本发明中描述的 方法来制备，例如通过通式(IV)化合物和式R'CHO的醛或式R'I^CO的酮间的反应的皮 克特-施彭格勒(Pictet-Spengler )成环。反应可在酸例如醋酸、硫酸或三氟乙酸的存在下，任选在有机溶剂例如卣化烃或芳 族烃的存在下进行。最适合的反应温度范围是从室温至溶剂的回流温度。化合物RJCHO 和R11120)可商业获得或根据标准方法制备。通式为(IV)的化合物可商业获得或根据本 领域技术人员公知的标准方法或文献[J. Holenz等人，J. Med. Chem., 2005， 48, 1781-1795; 丄E. Macor等人，Synt. Comm., 1993, 23, 65-72]中描述的类似方法制备。用此方法制备的通式为(I)、 (n)、 (III)和(IV)的化合物可制备成立体异构体，尤其是 对映异构体或非对映异构体、它们的外消旋物或这些立体异构体中至少两个立体异构体 特别是对映异构体或非对映异构体以任意比例混合的混合物的形式。对映异构体可通过 本领域技术人员公知的标准方法通过拆分从外消旋混合物中分离出来，例如使用手性柱 HPLC，或使用立体异构体的盐进行分离。或者，手性可由描述于文献[T. Soe等人, Tetrahedron Lett" 1995， 36, 1857-1860; R. Tsuji等人，Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 177-180]中的类似方法诱导。在上述的一个合成步骤中，或在制备被使用的适合的反应物中，保护被使用的某些 分子中的敏感或反应性基团是必须和/或希望的。这可通过常规保护基团例如文献[T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]中描述的保护基团的方法来进行。保护基团可在适合的后期步骤中通过本 领域技术人员公知的方法来除去。各自的文献说明通过参考引入本文且构成本说明书的 一部分。本发明还涉及制备通式为(I)的四氬-P-n卡啉磺酰胺衍生物的另一方法，其特征是 使通式为(V)的化合物与式RtHO的醛或式R111203的酮或与CH2(OMe)2的进行Pictet-Spengler成环反应。
(V)<formula>formula see original document page 18</formula>其中通式(V)中的R3、 R4、 115和116具有前述通式(1)的定义；式R'CHO或式R111200 中的W和I^具有前述通式(I)的定义。反应可在酸例如醋酸、硫酸或三氟乙酸的存在下，任选在有机溶剂例如卣化烃或芳 族烃的存在下进行。最适合的反应温度范围是从室温至溶剂的回流温度。化合物R、HO 和R1112〔0可商业获得或根据标准方法制备。通式为(V)的化合物可商业获得或根据本领 域技术人员公知的标准方法或文献[J. Holenz等人,J. Med. Chem., 2005, 48， 1781-1795; J. E. Macor等人，Synt. Comm., 1993, 23, 65-72]中描述的类似方法制备。用此方法制备的通式为(V)的化合物可制备成立体异构体，尤其是对映异构体或非 对映异构体、它们的外消旋物或其立体异构体中的至少两个异构体特别是对映异构体或 非对映异构体以任意比例混合的混合物的形式。对映异构体可通过本领域技术人员公知 的标准方法通过拆分外消旋混合物进行分离，例如使用手性柱HPLC,或使用立体异构 体的盐的分离。或者，手性可由描述于文献[T. Soe等人，Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1857-1860; R. Tsuji等人,Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 177-180]的类似方法诱导。在上述的一个合成步骤中，或在制备被使用的适合的反应物中，保护某些被使用的 分子中的敏感或反应性基团是必须和/或希望的。可通过常规保护基团例如文献[T. W. Greene & P. G. M. "Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]中描述的保护基团的方法来进行。保护基团可在适合的后期步骤中通过本 领域技术人员公知的方法来除去。每个文献说明书通过参考引入且构成本说明书的一部 分。通式(I)化合物的药理学上可接受的盐可通过本领域技术人员公知的常规方法来制 备，优选通过与无机酸例如盐酸、氪溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或与有机酸例如柠檬酸、 顺丁蜂二酸、反丁烯二酸、酒石酸或它们的衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸等反应，在适 合的溶剂例如曱醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中，使用相应盐的沉淀或重结 晶的一般技术来获得。通式(I)衍生物的优选的生理学上可接受的盐是无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫 酸、硝酸和有机酸例如柠檬酸、顺丁烯二酸、酒石酸或其衍生物、对曱苯磺酸、曱磺酸、 樟脑磺酸等的加成盐。通式(I)衍生物或相应生理学上可接受的盐的生理学上可接受的溶剂化物特别是水 合物可通过本领域技术人员公知的常规方法制备。本发明还涉及通式(I)的四氢-P-呼啉磺酰胺衍生物，如先前公开的该衍生物可用 于预防和/或治疗哺乳动物包括人的5-HT6受体相关的紊乱或疾病。更具体的，用于预防 和/或治疗与食物摄取相关的紊乱或疾病，优选用于食欲调节、保持、增加或减少体重，预防和/或治疗肥胖、食欲过盛、食欲缺乏、恶病质或n型糖尿病，优选肥胖引起的n型糖尿病，或预防和/或治疗过敏性大肠综合征；中枢神经系统紊乱；焦虑症；恐慌发作； 抑郁症；双相性精神障碍；认知机能紊乱；记忆机能紊乱；老年性痴呆；精神病；神经 退行性疾病，优选选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和多发性硬化病组 成的组；精神分裂症；精神病；或多动症，优选注意缺陷/多动症(ADHD)、或认知的改 进。本发明还涉及通式(I)的四氢_ (3 -咔啉磺酰胺衍生物<formula>formula see original document page 19</formula>其中通式(I)中W和R2,相同或不同地代表H、 d-Q烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或CrC6杂环烷基，任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立 地选自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支 链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取 代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，其可以通过直链或支链亚烷 基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义或R1和R2共同形成3-6个碳的螺旋取代基；R3代表H、 C广C6烷基、C2-Q烯基、CVC6炔基、C3-Cs环烷基、CrQ杂环烷基、 芳基或杂芳基；任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自-N02; -NH2; 墨SH; -OH;陽CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-ORf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少 一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，其可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选 至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义R4代表H、 CO-NRaRb、 CO-OR3,其中Ra和Rb,相同或不同地代表H、 d-Cs烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基，或C3-Cs杂环烷基、任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少 一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，其可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选 至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义R5代表NReS02Rd，其中Re代表H或d-4烷基，任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自 C广C6烷基、芳基、氰基、C-C6烷氧基和三氟曱基的取代基；Rd代表芳基或杂芳基，任选被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自 —N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(-0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ;-NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支 链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取 代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，其可以通过直链或支链亚烷 基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过直链或支链亚烷基连接； 其中Rf和Rg如上定义RS代表H、 CM烷基、芳基、杂芳基或S02R 其中Re代表芳基、杂芳基、C3-Cs环烷基、C3-C6杂环烷基；任选被一个或多个取代基所取代，所述的取代基独立地选自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(K))-OH; -S(=0)2-OH; -C(=。)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf; -S(=0)2-NRfRg; -0-C(=0)-Rf; -NH-C(=0)-Rf; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=Q)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团； 饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成 员，其可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，其可以通过 直链或支链亚烷基连接； 其中Rf和Rg如上定义任选为其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、外消旋物之一的形式，或 以其立体异构体中的至少两种异构体优选对映异构体和/或非对映异构体以任何比例混合的混合物形式、或其生理学上可接受的盐、或其相应溶剂化物；在制造用于预防和/或治疗哺乳动物包括人的5-HT6受体相关的紊乱或疾病的药物 中的用途。尤其是用于预防和/或治疗与食物摄取相关的紊乱或疾病，优选用于食欲调节、 保持、增加或减少体重，预防和/或治疗肥胖、食欲过盛、食欲缺乏、恶病质或II型糖 尿病，优选肥胖引起的II型糖尿病，或预防和/或治疗过敏性大肠综合征；中枢神经系 统紊乱；焦虑症；恐慌发作；抑郁症；双相性精神障碍；认知机能紊乱；记忆机能紊乱； 老年性痴呆；精神病；神经退行性疾病，优选选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨 廷顿氏病和多发性硬化病组成的组；精神分裂症；精神病；或多动症，优选注意缺陷/ 多动症(ADHD)、或认知的改进。下示的实施例解释但是不以任何方式限制本发明的范围。说明1: 2-曱基-6-贿基-2,3,4,9-四氢--1H-卩-。卡啉的制备。N H在N2下，将甲醛(0.56ml 36.5%的水溶液，7.3mmol)加入到5-硝基-3-(2-曱基氨乙基)-1H-吲哚(1.6g, 7.3mmol)的冰醋酸溶液(10mL)中。室温搅拌20小时后，混合物回流2小 时然后真空干燥。残渣用H2O(150mL)和EtOAc(150mL)处理，然后加入2M NaOH碱化。 分离有机相，用三份EtOAc再次萃取水层。混合的有机溶液用10%硫酸溶液(3 x 160mL) 萃取。酸性水相冰浴冷却，用浓NaOH水溶液碱化，并用叔丁基甲醚(4x 175mL)萃取。 干燥(NaS04)的萃取液蒸发至干得到1.40g直接用于下步的2-曱基-6-硝基-2,3，4,9-四氢 -lH-卩-口卡啉。使用与说明1描述基本上相同并具有微小改变的方法，还制备了化合物2-曱基-5-硝基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-口卡啉、2-乙基-6-贿基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉、2-(2,2,2-三氟乙 基)-6-硝基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-呻啉、2-丙基-6-确基-2,3,4，9-四氢-lH-P-咔啉、2-异丙基-6-硝基-2,3,4,9-四氢-lH-P-咔啉、2-曱基-7-硝基-2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉和2-曱基-8-硝基 -2,3,4,9-四氢-111|味啉。此外，化合物2-曱基-6-硝基-l-苯基-2,3，4,9-四氢-lH-p-咔啉也 使用相同方法而用苯甲醛代替曱醛来制备。说明2: 6-氨基-2-曱基-2,3，4,9-四氢-lH-p-。卡啉的制备。将570mg (5%)Pd/C加入至2-甲基-6-硝基-2,3,4，9-四氢-lH-(3-咔啉(说明1)(1.42g, 6.13mmol)的EtOH溶液(300mL)中。混合物在20psi下室温氢化20小时然后用Celite垫 过滤。EtOH蒸发至干得到1.32g 6-氨基-2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉，可直接用于合 成式(I)化合物。使用与说明1描述基本上相同但具有微小改变的方法，还制备了化合物5-氨基-2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-。卡啉、6-氨基-2-乙基-2,3,4,9-四氬-lH-卩-咔啉、6-氨基-2-(2,2,2-三 氟乙基)-2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉、6-氨基-2-丙基-2,3，4,9-四氲-lH-卩-咔啉、6-氨基-2-异丙 基-2,3，4,9-四氢-lH-p-。卡啉、7-氨基-2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉、8-氨基-2-曱基-2,3，4,9-四氢-m-P-。卡啉，和6-氨基-2-甲基-l-苯基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉。实施例[l] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺的制备N H<formula>formula see original document page 23</formula>将200mg 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酰氯(0.68mmol)加入至冰浴冷却的6-氨基-2-曱 基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-。卡啉(说明2)(150mg, 0.68,mmol)的吡啶溶液中。在N〗下，反应混 合物留至室温然后在此温度搅拌1小时。反应混合物用NaHC03的饱和水溶液碱化，然 后蒸干吡。定。用EtOAc和H20处理混合物，NaHC03饱和水溶液洗涤有机相，分离然 后用Na2S04干燥。粗产物用Si02柱层析和EtOAc/MeOH/NH3混合物进一步纯化，得到 130mg6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氢-lH-P-咔啉-6-基)酰胺。乳膏状有 色无定形体，熔点232-233。C。 'H陽NMR (300 MHz, DMSO-d6): Q (ppm) 2.36 (s, 3H); 2.54 (bb， 2H); 2.61 (bb, 2H); 3.45 (bb, 2H); 6.65 (dd, 1H, J = 8.7， 2.1 Hz); 6.99 (d, 1H, J = 1.8 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.53 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 7.81 (d, 1H, J = 4.5 Hz); 10.37 (bb, 1H); 10.74 (s, IH)。使用与实施例1描述基本上相同但具有微小改变的方法，从式(II)相应的胺衍生物 (如说明2中公开获得)和相应的磺酰卤化物开始，还制备了化合物2-7和9-46。 实施例[2]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氲-lH-P-咔啉-6-基)酰胺乳膏状有色无定形体，熔点224-226°C 。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): Q (ppm) 2.34 (s, 3H); 2.50 (bb， 2H); 2.59 (bb， 2H); 3.42 (bb, 2H); 6.59 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz); 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 7.01 (d, 1H， J = 8.8 Hz); 7.43-7.53 (m， 2H); 8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 8.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 8.30 (s, 1H); 10.03 (bb, 1H); 10.66 (s, IH)。实施例[3]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)酰胺乳膏状有色无定形体，熔点245-246°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): q (ppm) 2.33 (s, 3H); 2.48 (bb, 2H); 2.57 (bb, 2H); 3.40 (bb, 2H); 6.55 (dd, 1H， J = 8.7, 2.1 Hz); 6.92 (d, IH， J = 1.5 Hz); 6.97 (d， 1H, J = 8.7 Hz); 7.49 (t, 1H， J = 8.1 Hz); 7.64 (t， 1H, J = 6.9 Hz); 7.71 (m, 1H); 8.02 (m, 2H); 8.12 (d， 1H, J = 8.1 Hz); 8.78 (d, 1H， J = 8.4 Hz); 10.10 (bb, 1H);10.62 (s, 1H)。实施例[4] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 24</formula>乳膏状有色无定形体，熔点262-263。C 。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 2.34 (s, 3H); 2.51 (bb, 2H); 2.59 (bb, 2H); 3.42 (bb， 2H); 6.66 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz); 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.05 (d， 1H, J = 2.0 Hz); 7.58 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 7.83 (d, 1H， J = 7.6 Hz); 7.89 (dd, IH， J = 8.8, 1.6 Hz); 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 8.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 8.36 (d, 1H, J =2.0 Hz); 9.95 (bb, 1H); 10.67 (s, IH)。实施例[5] 5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢-lH-P-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 24</formula>橙色无定形体，熔点259-260°C。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): $ (ppm) 2.33 (s， 3H); 2.35 (s, 3H); 2.52 (bb, 2H); 2.60 (bb, 2H); 3.44 (bb, 2H); 6.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz); 7.06 (d， 1H, J = 2.0 Hz); 7.08 (d， 1H, J = 8.4 Hz); 7.50 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz); 7.93 (d, 1H, J =2.0 Hz); 7.99 (d, 1H， J = 8.4 Hz); 10.16 (bb, 1H); 10.73 (s， IH)。实施例[6]苯并[l,2,5]噻二唑-4-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢4H-p-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 24</formula>黄色无定形体，熔点244-245。C。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 2.33 (s, 3H); 2.48 (bb, 2H); 2.57 (bb， 2H); 3.40 (bb, 2H); 6.55 (dd， 1H， J = 8.4, 2.0 Hz); 6.94 (m, 2H); 7.72 (dd, 1H, J = 8.8, 7.2 Hz); 8.06 (dd, 1H, J = 6.8, 0.8 Hz); 8.30 (dd, 1H, J = 9.2， 1.2 Hz); 10.11 (bb, 1H); 10.63 (s, IH)。实施例[7] N-[4-(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-p-寸啉-6-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺<formula>formula see original document page 25</formula>乳膏状有色无定形体，熔点232-234°C。 'H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): $ (ppm) 2.02 (s， 3H); 2.36 (s, 3H); 2.55 (bb, 2H); 2.60 (bb, 2H); 3.45 (bb, 2H); 6.56 (dd, 1H， J = 8.4， 1.5 Hz); 7.00 (s, 1H); 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.54 (sys AB, 2H, J = 8.7 Hz); 7.61 (sys AB, 2H, J = 8.7 Hz); 9.60 (bb, IH); 10.22 (s, IH); 10.67 (s, 1H)。实施例[8] 4-氨基-N-(2-甲基-2,3,4，9-四氢-lH-p-咕啉-6-基)-苯磺酰胺将N-[4-(2-曱基-2,3,4,9-四氢-1 H-卩-。卡啉-6-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺(实施例 7)(80mg， 0.2mmol)的lml 10%NaOH水溶液回流2小时。获得的混合物用H20(25mL)和 EtOAc(25mL)处理，并加入冰AcOH中和。再次用EtOAc沖洗水相，混合的有机萃取物 干燥得到50mg乳膏状有色无定形体4-氨基-N-(2-甲基-2,3,4，9-四氢-lH-P-咔啉-6-基)-苯 磺酰胺，熔点236-237。C。 'H-丽R(300MHz，DMSO-d6): ^ (ppm) 2.36 (s, 3H); 2.55 (bb, 2H); 2.61 (bb, 2H); 3.45 (bb， 2H); 5.83 (bb， 2H); 6.44 (sys AB, 2H, J = 8.7 Hz); 6.68 (dd， 1H, J = 8.4, 1.8 Hz); 6.99 (bb， 1H); 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.25 (sys AB, 2H, J = 8.7 Hz); 9.27 (s, 1H); 10.63 (s, 1H)。实施例[9] N-[4-甲基-5-(2-曱基-2,3，4,9-四氢-lH-p-。卡啉-6-基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-乙酰胺黄色无定形体，熔点199-200。C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 2.09 (s， 3H); 2,12 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2.58 (bb, 2H); 2.62 (bb, 2H); 3.47 (bb, 2H); 6.72 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.06 (d, 1H， J = 1.8 Hz); 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 9.86 (bb, IH); 10.74 (s, IH); 12.40 (bb， 1H)。实施例[10] 5-二曱氨基-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氢-1H-卩-。卡啉-6-基)-酰胺<formula>formula see original document page 26</formula>黄色无定形体，熔点241-242°C。 'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): S (ppm) 2.33 (s, 3H); 2.55 (bb， 4H); 2.78 (s, 6H); 3.40 (bb, 2H); 6.59 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz); 6.91 (s, 1H); 6.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.47 (dd, 1H， J = 8.1, 7.8 Hz); 7.59 (dd, 1H, J = 8,4， 7.8 Hz); 8.00 (d, 1H, J = 6.9 Hz); 8,36 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 8.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 10.05 (s, 1H); 10.61 (s, IH)。实施例[11 ]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-111-3-。卡啉-6-基)-酰胺橙色无定形体，熔点165-166°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $ (ppm) 2.33 (s, 3H); 2.59 (bb, 2H); 2.79 (bb, 2H); 3.65 (bb， 2H); 6.75 (dd， 1H, J = 8.4， 1.8 Hz); 7.10-7.13 (m, 2H); 7.33 (dd， 1H, J = 7.8, 7.2 Hz); 7.40 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H， J = 7.8, 7.5 Hz); 7.68 (d, 1H, J =7.5 Hz); 7.69 (d， 1H, J = 8.4 Hz); 10.33 (bb, 1H); 10.82 (s, IH)。实施例[12]萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-1 H-(3-咔啉-6-基)-酰胺白色无定形体，熔点244-245°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ^ppm) 2.37 (s, 3H); 2.53 (bb， 2H); 2.62 (bb, 2H); 3.47 (bb， 2H); 6.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.02-7.06 (m, 2H); 7.56-7.66 (m, 2H); 7.72 (dd, 1H， J = 8,7, 1.5 Hz); 7.95 (d， 1H, J = 7.8 Hz); 8.01-8.04 (m, 2H); 8.26 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 9.85 (bb, 1H); 10.67 (s, IH)。实施例[13] 5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲基-2，3,4，9-四氬-1 H-p-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 26</formula>棕色无定形体，熔点24卜242。C 。 'H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 5(ppm) 2.36 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 2.63 (bb， 2H); 2.79 (bb, 2H); 3.64 (bb, 2H); 6.77 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.13 (s, 1H); 7.29 (dd， 1H， J = 8.4， 1.2 Hz); 7.67 (bb， 1H); 7.70 (bb， 1H);7.87 (d, 1H， J = 8.4 Hz); 10.10 (bb, IH); 10.80 (s, 1H)。实施例[14] 4-氟-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-1 H-p-咔啉-6-基)酰胺白色无定形固体，熔点236-238。C。 !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.33 (s, 3H); 2.57 (bb, 4H); 3.40 (bb, 2H); 6.51 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 6.91 (s, 1H); 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7.34 (dd, IH, J = 9.0, 9.0 Hz); 7.73-7.86 (m, 2H); 7.99-8.03 (m, IH); 8.15 (d， 1H， J = 9.0 Hz); 8.81 (d, IH, J = 9.0 Hz); 10.14 (s, IH); 10.65 (s, IH)。实施例[15] 7-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢-lH-p-咔啉-6-基)酰胺白色无定形固体，熔点230-231°C。H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ^(ppm) 2.34 (s, 3H); 2.52 (bb, 2H); 2.58 (bb, 2H); 3.42 (bb， 2H); 6.66 (dd， 1H， J = 9.0, 3.0 Hz); 7.02 (d， 1H， J =6.0 Hz); 7.04 (bb, 1H); 7.65 (dd， 1H, J = 9.0, 3.0 Hz); 7.74 (dd, 1H, J = 9.0， 3.0 Hz); 8.01 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.07 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.21 (d, IH, J = 3.0 Hz); 8.27 (bb, IH); 9.91 (s, IH); 10.68 (s, IH)。实施例[16] 6-氯-萘-2-磺酸(2_曱基-2,3,4,9-四氲-1 H-p-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 27</formula>黄色无定形固体，熔点174-175°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.35 (s, 3H); 2.51 (bb, 2H); 2.60 (bb, 2H); 3.43 (bb, 2H); 6.66 (dd, 1H, J = 9.0， 3.0 Hz); 7.02 (d, IH, J =6.0 Hz); 7.04 (s, IH); 7.60 (dd, IH, J = 9.0, 3.0 Hz); 7.77 (dd, IH, J = 9.0, 3.0 Hz); 8.03 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.10 (d, IH, J = 6.0 Hz); 8.12 (s, IH); 8.30 (bb， IH); 9.89 (s, IH); 10.68 (s, IH)。实施例[17] 6-三氟曱基-咪唑[2,1 -b]p塞峻-3-磺酸(2-曱基-2，3，4,9-四氢-1 H-卩-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 28</formula>橙色无定形固体。'H-NMR(300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 2.41 (s， 3H); 2.57 (bb, 2H); 2.69 (bb, 2H); 3.54 (bb, 2H); 6.57 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz); 7.01 (d, 1H, J = 1.8 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.98 (s, IH); 8.38 (s, IH); 10.48 (bb, IH); 10,84 (bs, IH)。实施例[18] 6-三氟曱基-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 28</formula>橙色无定形固体。'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.41 (s, 3H); 2.57 (bb, 2H); 2.69 (bb, 2H); 3,54 (bb, 2H); 6.62 (dd, IH, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.00 (d, IH, J = 1.8 Hz); 7.10 (d, IH, J = 8.4 Hz); 7.65 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.94 (d， IH, J = 4.5 Hz); 10.48 (bb, IH); 10.78 (bs, IH)。实施例[19] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-乙基-2,3,4，9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 28</formula>白色无定形固体，熔点219-222°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): "ppm) 1.07 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 2.53 (bb, 4H); 2.69 (bb, 2H); 3.51 (bb， 2H); 6.66 (d, IH, J = 8.7 Hz); 6.99 (s, IH); 7.10 (d， IH, J = 8.4 Hz); 7.53 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.81 (d, IH, J = 4.5 Hz); 10.33 (bb， IH); 10.71 (s, IH)。实施例[20]萘-2-磺酸(2-乙基-2,3，4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 28</formula>乳膏状无定形固体，熔点174-176°C。 'H-NMR(300MHz, DMSO-d6):$(ppm) 1.04(t, H283H， J = 6.9 Hz); 2.44 (bb, 2H); 2,52 (bb, 2H); 2.63 (bb, 2H); 3.45 (bb, 2H); 6.54 (dd, 1H， J = 8.7, 2.1 Hz); 6,90 (d, IH, J = 1.5 Hz); 6.96 (d, IH, J = 8.4 Hz); 7.49 (dd, 1H， J = 7,8 Hz); 7.61-7.74 (m, 2H); 7.99-8.05 (m, 2H); 8.12 (d, IH, J = 8.1 Hz); 8.77 (d， 1H， J = 8.4 Hz); 10.08 (bb, IH); 10.59 (s, IH)。实施例[21] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2，3,4，9-四氢-lH-P-咔啉-6-基)酰胺黄色无定形固体，熔点151-153 。C。'H墨NMR (300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 1.05 (t, 3H， J = 7.2 Hz); 2.51 (bb, 4H); 2.66 (bb, 2H); 3.48 (bb, 2H); 6.66 (dd, IH, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.02-7.05 (m, 2H); 7.57 (dd, IH, J = 7.8, 7.8 Hz); 7.83 (d, IH, J = 7.5 Hz); 7.89 (dd, IH, J = 8.7, 1.5 Hz); 8.07 (d, IH, 8.1 Hz); 8.28 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8,36 (d, IH, J = 1.5 Hz); 9.94 (bb, IH); 10.65 (s, IH)。实施例[22]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氢-lH-P-咔啉-6-基)酰胺白色无定形固体，熔点215-216°C。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6):《ppm) 1.06 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 2.54 (bb, 4H); 2.66 (bb, 2H); 3.48 (bb, 2H); 6.59 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz); 6.97 (bb, IH); 7.02 (d， IH, J = 8.7 Hz); 7.43-7.52 (m, 2H); 8.04 (d, IH, J = 7.5 Hz); 8,24 (d, 1H， J =7.2 Hz); 8.30 (s, IH); 10.03 (s, IH); 10.65 (s， IH)。实施例[23] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-lH-P-咔啉 -6-基]酰胺白色无定形固体，熔点232-233。C。'關MR(300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 2.55 (bb, 2H); 2.93 (bb, 2H); 3.36 (q, 2H, J = 10. 2 Hz); 3.79 (bb, 2H); 6.64 (dd, IH, J = 8.4, 2.1 Hz); 6.99 (d, 1H， J = 2.1 Hz); 7.06 (d, IH, J = 8.5 Hz); 7.49 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.83 (d， 1H， J = 4.5 Hz); 9.31 (bb, IH); 10.66 (bb, IH)。<formula>formula see original document page 29</formula>实施例[24] 5-氯-萘-2-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基]酰胺黄色无定形固体，熔点164-166。C。 'H-NMR (300 MHz， DMS0-d6): ^(ppm) 2.53 (bb, 2H); 2.92 (bb, 2H); 3.39 (q, 2H, J = 10.5 Hz); 3.77 (bb, 2H); 6.68 (dd， 1H, J = 8.4, 2.1 Hz); 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.08 (d, 1H; J = 2.1 Hz); 7.58 (dd, IH, J = 8.1, 7.8); 7.83 (dd, IH, J = 7.8, 1.2 Hz); 7,89 (dd, IH, J = 8.7, 1.8 Hz); 8.08 (d, IH, J = 7.5 Hz); 8.28 (d, 1H， J = 9.0 Hz); 8.36 (d, IH, J = 1.8 Hz); 9.96 (bb, IH); 10.70 (s, IH)。实施例[25]苯并[b]噻吩-3-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基]酰胺黄色无定形固体，熔点173-175°C。'關MR(300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 2.52 (bb, 2H); 2.92 (bb， 2H); 3.35 (q, 2H， J = 9.9 Hz); 3.78 (bb, 2H); 6.62 (dd, IH, J = 8.4, 2.1 Hz); 7.00 (d, IH, J = 2.1 Hz); 7.03 (d, IH, J = 8.4 Hz); 7.43-7.54 (m, 2H); 8.04-8.06 (m, IH); 8.24-8.26 (m, IH); 8.30 (s, IH); 10.04 (bb， IH); 10.69 (s， IH)。实施例[26] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-丙基-2,3,4,9-四氢-lH-[3-咔啉-6-基)酰胺黄色无定形固体，熔点206-207°C。 'H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 0.95 (t, 3H， J = 7.5 Hz); 1.52-1.64 (m, 2H); 2.50-2.61 (m, 4H); 2.77 (bb， 2H); 3.59 (bb, 2H); 6.74 (dd， IH, J = 8.7, 2.1 Hz); 7.08 (d, 1H， J = 1.8 Hz); 7.18 (d, IH, J = 8.4 Hz); 7.62 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.90 (d， IH, J = 4.5 Hz); 10.45 (bb, IH); 10.80 (s, IH)。实施例[27] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-异丙基-2,3,4，9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺NH<formula>formula see original document page 31</formula>橙色无定形固体，熔点234-235°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): "ppm) 1.04 (d, 6H， J = 6.0 Hz); 2.52 (bb, 2H); 2.71 (bb, 2H); 2.83-2.96 (m, 1H， J = 6.0 Hz); 3.57 (bb, 2H); 6,64 (dd, 1H, J = 8,4, 2.1 Hz); 6.98 (bb， 1H); 7.09 (d, 1H， J = 8.1 Hz); 7.53 (d, 1H, J = 4.2 Hz); 7.81 (d, 1H, J = 4.5 Hz); 10.35 (bb, IH); 10.59 (bb, IH)。实施例[28]萘-2-磺酸(2-曱基-l-苯基-2，3，4,9-四氢-lH-(3-呼啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 31</formula>黄色无定形固体，熔点255-260°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.15 (s, 3H); 2.72 (bb, 2H); 3.00 (bb， 2H); 4.28 (bb, IH); 6.67 (dd, IH, J = 9.0, 3.0 Hz); 6.95 (d, IH, J =6.0 Hz); 7.12 (bb, IH); 7.22-7.31 (m, 5H); 7.57-7.68 (m, 2H); 7.76 (dd， 1 H， J = 9.0, 3.0 Hz); 7.97 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 8.29 (bb, IH); 9.88 (s, IH); 10.11 (bb, IH)。实施例[29]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-1 -苯基-2,3,4,9-四氢-1 H-p-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 31</formula>白色无定形固体，熔点232-234°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.15 (s， 3H); 2.73 (bb, 2H); 3.01 (bb, 2H); 4.27 (bb， IH); 6.57-6.60 (m, IH); 6.95 (d, IH, J = 6.0 Hz); 7.07 (bs, IH); 7.24-7.36 (m, 4H); 7.48-7.56 (m, 3H); 8,08 (d, 1H， J = 6.0 Hz); 8.27 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.35 (s, IH); 10.10 (s, IH); 10.15 (s, IH)。实施例[30] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3，4，9-四氢-1H-P-咔啉-5-基)酰胺<formula>formula see original document page 32</formula>N' H黄色无定形固体，熔点252-253。C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.40 (s, 3H); 2.62 (bb, 2H); 2.83 (bb, 2H); 3.54 (bb, 2H); 6.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 6.79 (dd, 1H, J = 8.1, 7.8 Hz); 7,14 (bb, 1H); 7.44 (bb, 2H); 10.13 (bb, 1H); 10.87 (s, 1H)。实施例[31]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3，4，9-四氢-lH-卩-咔啉-5-基)酰胺橙色无定形固体，熔点236-237°C。'關MR (300 MHz, DMSO-d6):《ppm) 2.35 (s， 3H); 2.54 (bb, 2H); 2.82 (bb, 2H); 3.47 (bb, 2H); 6.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 6.70 (dd， 1H， J = 7.8， 7.8 Hz); 7.12 (d, 1H， J = 8.1 Hz); 7.43-7.48 (m, 2H); 8.05-8.12 (m, 2H); 8.23 (s, 1H); 9.77 (bb, 1H); 10.82 (s, 1H)。实施例[32]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-。卡啉-5-基)酰胺<formula>formula see original document page 32</formula>橙色无定形固体，熔点217-218°C。 "H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): $(ppm) 2.35 (s, 3H); 2.55 (bb， 2H); 2.83 (bb, 2H); 3.47 (bb, 2H); 5.97 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 6.62 (dd, 1H， J = 7.8, 7.8 Hz); 7.07 (d， 1H, J = 7.8 Hz); 7.55 (dd, 1H, J = 7.8， 7.8 Hz); 7.63-7.66 (m, 2H); 7.95 (d, 1H, J = 6.6 Hz); 8.07-8.10 (m, 1H); 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 8.66-8.69 (m, 1H); 9.80 (bb, 1H); 10.81 (s, IH)。实施例[33] 5-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-5-基)酰胺橙色无定形固体，熔点245-247。C。H-画R (300 MHz, DMSO-d6):附pm) 2.34 (s， 3H); 2.55 (bb, 2H); 2.87 (bb, 2H); 3.47 (bb, 2H); 6.15 (d， 1H, J = 7.5 Hz); 6.69 (dd, 1H, J = 7.8， 7.8 Hz); 7.10 (d， 1H, J = 8.1 Hz); 7.6〗(dd, ]H, J = 8.1, 7.8 Hz); 7,87 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.92 (dd, 1H, J = 9.0, 1.5 Hz); 8.10 (d， IH, J = 8.1 Hz); 8.32-8.35 (m, 2H); 9,70 (bb, 1H); 10.84 (s, IH)。实施例[34]苯并[b]噻吩-3 -磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢-111-(3-咔啉-7-基)酰胺乳膏状有色无定形固体，熔点255-257。C。 )H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ^(ppm) 2.34 (s, 3H); 2.57 (bb, 4H); 3.41 (bb, 2H); 6.61 (dd, 1H， J = 8.4, 1.5 Hz); 6.96 (bb， 1H); 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.43-7.54 (m, 2H); 8.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 8.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 8.30 (s, IH); 10.16 (bb, IH); 10.60 (s, 1H)。实施例[35] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氢-lH-卩-咔啉-7-基)酰胺橙色无定形固体，熔点225-227°C 。 ！H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):他pm) 2.38 (s， 3H); 2.60 (bb, 4H); 3.49 (bb, 2H); 6.65 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz); 7.01 (d, 1H， J = 1.8 Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.56 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.89 (d, 1H， J = 4.5 Hz); 10.47 (bb, IH); 10.72 (s, IH)。实施例[36] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢-1H-卩-咔啉-7-基)酰胺<formula>formula see original document page 34</formula>白色无定形固体，熔点257-259°C。 )H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): $(ppm) 2.33 (s, 3 H); 2.56 (bb, 4H); 3.41 (bb, 2H); 6.67 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz); 7.00 (bb, IH); 7.12 (d, 1H, J =8.4 Hz); 7.58 (dd, IH, J = 8.1, 7.8 Hz); 7.83 (d, IH, J = 7.2 Hz); 7.89 (dd, IH, J = 8.7, 1.5 Hz); 8.08 (d, IH, J = 8.1 Hz); 8.28 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.37 (bb, IH); 10.05 (bb, IH); 10.60 (s: IH)。实施例[37] 5-氯-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-1 H-卩-。卡啉-8-基)酰胺<formula>formula see original document page 34</formula>白色无定形固体，熔点251-252°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ^(ppm) 2.41 (s， 3H); 2.61 (bb, 2H); 2.66 (bb, 2H); 3.54 (bb, 2H); 6.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.58 (dd， 1H, J = 7.8, 7.5 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.67 (d， 1H, J = 7.5 Hz); 7.72 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.85 (d， 1H， J = 7.5 Hz); 8.15 (d, IH, J = 6.6 Hz); 8.46 (d, IH, J = 8.7 Hz); 8.80 (d, IH, J = 8.7 Hz); 10.16 (bb， IH); 10.49 (s, IH)。实施例[38]萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-1 H-(3-。卡啉-8-基)酰胺<formula>formula see original document page 34</formula>橙色无定形固体，熔点240-242。C。 i關MR (300 MHz, DMSO-d6): 3(ppm) 2.39 (s， 3H); 2.62 (bb, 4H); 3.51 (bb, 2H); 6.52 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.67 (dd， 1H, J = 8.7, 7.5); 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.60-7.66 (m, 2H); 7.80 (dd, 1H， J = 8.7, 1.8 Hz); 7.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 8.04-8.07 (m, 2H); 8,32 (bb， 1H); 9.85 (bb, 1H); 10.52 (s, 1H)。实施例[39] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氢-lH-p-咔啉-8-基)酰胺<formula>formula see original document page 35</formula>黄色无定形固体，熔点256-257°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO陽d6):附pm) 2.40 (s, 3H); 2.62 (bb， 4H); 3.52 (bb, 2H); 6.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6,67 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz); 7.10 (d, 1H, 7.8 Hz); 7.60 (dd, 1H， J = 7.8, 7.8 Hz); 7.85 (d, 1H， J = 6.9 Hz); 7.97 (dd, IH, J =9.0, 1.8 Hz); 8.09 (d, IH, J = 8.4 Hz); 8.31 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.40 (d, IH, J = 1.8 Hz); 9.94 (bb, IH); 10.54 (s, IH)。实施例[40] 5-二甲氨基-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢-1 H-(3-咔啉-8-基)酰胺黄色无定形固体，熔点225陽226。C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):附pm) 2.39 (s， 3H); 2.61 (bb, 4H); 2.79 (s, 6H); 3.51 (bb, 2H); 6.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 6.60 (dd, 1H, J = 7.8,7.8 Hz); 7.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.23 (d, IH, J = 7.5 Hz); 7.49-7.62 (m， 2H); 8.06 (d, IH, J =6.9 Hz); 8.39-8.46 (m， 2H); 10.04 (bb, IH); 10.41 (s， IH)。实施例[41] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉-8-基)酰胺CI黄色无定形固体，熔点230-232。C。 i關MR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 2.45 (s, 3H); 2.64 (bb， 2H); 2.73 (bb, 2H); 3.60 (bb, 2H); 6.47 (d, 1H， J = 8.1 Hz); 6.69 (dd, 1H， J = 7.8， 7.8 Hz); 7.46 (d, IH, J = 4.8 Hz); 7.60 (d, IH, J = 4.2 Hz); 7.95 (d, 1H， J = 4.2 Hz); 10.40 (s， IH); 11.05 (s, IH)。实施例[42]萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-1 H-(3-咔啉-8-基)酰胺白色无定形固体，熔点259-260°C 。 'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): $(ppm) 2.40 (s, 3H); 2.61 (bb， 4H); 3.53 (bb, 2H); 6.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.58 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz); 7.03 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7.54 (dd, IH, J = 7.8, 7.8 Hz); 7.63-7.74 (m， 2H); 8.04-8.07 (m, 2H); 8.18 (d， IH, J = 8.1 Hz); S.79 (d, IH, J = 8.4 Hz); 10.08 (bb， IH); 10.48 (s, IH)。实施例[43] 2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氢-lH-p-咔啉-8-基)酰胺黄色无定形固体，熔点238-240°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.39 (s, 3H); 2.60 (bb, 4H); 3.51 (bb, 2H); 6.36 (d, IH, J = 7.8 Hz); 6.60 (dd, IH, J = 7.5, 7.5 Hz); 7.03 (d, IH, J = 7,8 Hz); 7.76 (dd, IH, J = 8.7, 6.9 Hz); 8.13 (d, IH, J = 6.9 Hz); 8.34 (d， 1H， 8.7 Hz); 10.10 (bb, IH); 10.47 (s, IH)。实施例[44]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉-8-基)酰胺棕色无定形固体，熔点229-231°C 。H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.39 (s, 3H); 2.68 (bb, 2H); 2.77 (bb, 2H); 3.64 (bb, 2H); 6.60 (d, IH, J = 7.2 Hz); 6.73 (dd, IH, J = 7.8, 7.5 Hz); 7.12 (d, IH, J = 7.5 Hz); 7.35 (dd， 1H， J = 7.8, 7.2 Hz); 7.39 (bb, IH); 7.47-7.53 (m， IH); 7.69-7.73 (m, 2H); 10.34 (bb， IH); 10.63 (s, IH)。实施例[45]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-8-基)酰胺白色无定形固体，熔点225-226°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.39 (s, 3H); 2.62 (bb, 4H); 3.52 (bb， 2H); 6.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.65 (dd, 1H， J = 7.8, 7.5 Hz); 7.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.43-7.53 (m, 2H); 8.06-8.08 (m, IH); 8.21-8.24 (m, IH); 8.38 (s,IH); 10.01 (bb, IH); 10.49 (s, 1H)。实施例[46]苯并呋喃-4-磺酸(2-甲基-2，3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-8-基)酰胺黄色无定形固体，熔点246-247°C 。 'H-丽R (300 MHz, DMSO-d6):《ppm) 2.45 (s, 3H); 2,64 (bb, 2H); 2.72 (bb, 2H); 3.60 (bb, 2H); 6.41 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.65 (dd, 1H， J = 7.8, 7.5 Hz); 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.63 (dd, 1H, J = 9.0, 6.6 Hz); 7.92 (d, IH, J = 6.6 Hz); 8.28 (d, IH, J = 9.0 Hz); 10.28 (bb, IH); 10.53 (s, IH)。实施例[47] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉-6-基)酰胺将N-(3-(2-氨乙基)-lH-吲哚-5-基)6-氯-咪唑[2，l-b]噻唑-磺酰胺(根据式(V), 200mg, 0.5mmol)和CH2(OMe)2( 175^1, 2mmo1)的AcOH(2mL)溶液100。C搅拌48小时 (Pictet-Spengler成环)。然后碱化该混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥有机萃取物并浓缩得 到相应的6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺，它是乳膏状有 色无定形固体，熔点242-244。C。 'H-NMR (300 MHz, DMS0-d6):《ppm) 2.76 (bb, 2H); 3.35 (bb, 2H); 4.24 (bb, 2H); 6.45 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz); 6.79-6.82 (m， 2H); 7.27 (d, 1H, J =4.5 Hz); 7.88 (d, 1H, J = 435 Hz); 9.96 (bb, 2H)。实施例[48]盐酸-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-P-咔啉-6-基)酰胺将lmL 2.5N盐酸的乙醇溶液加入到50mg(0.13mmol)萘-2磺酸(2-甲基-2，3,4,9-四氢 -1^1-(3-呼啉-6-基)酰胺(实施例12)的2mL乙醇溶液中。盐酸化物在室温下结晶为白色固 体，熔点239-241 。C 。 'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 3(ppm) 2.84 (bb, 2H); 2.92 (s, 3H); 3.31 (bb, 1H); 3.62 (bb， 1H); 4.30 (bb, 1H); 4.43 (bb, 1H); 6.76 (dd， 1H, J= 8.7, 1.8 Hz); 7.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7,18 (d, IH, J = 1.8 Hz); 7.56-7.67 (m, 2H); 7.72 (dd, IH, J = 8.7, 1.8 Hz); 7.96 (bd, 1H， J = 8.1 Hz); 8.02-8.06 (m, 2H); 8.29 (bb, IH); 10.00 (s, IH); 10.43 (bb, IH);N H11.05 (s, 1H)。 药理学方法与5-羟色胺受体5HT6的结合表达5H丁6人重组受体的HEK-293细胞的细胞膜由Receptor Biology提供。在所述 膜上每mg蛋白质含有的受体浓度是2.18pmol/和蛋白质浓度是9.17mg/ml。实验方法参 照B. L. Roth等人的方法[B. L. Roth等人,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994,268, 1403]但有以下的微小改变。该文献说明书的相应部分通过参考 1入本文且构成本说明书的 一部分。商业获得的膜用结合緩冲液50mMTris-HCl、 10mMMgCl2、 0.5mM EDTA(pH 7.4) 稀释(1:40稀释)。使用的放射性配体是卩H]-LSD,其浓度为2.7nM终体积为200^1。加 入lOOpl膜混悬液(-22.9吗膜蛋白质)开始孵育，37。C持续60分钟。用Brandel Cell Harvester通过Schleicher & Schuell GF3368制造的用0.5%聚乙烯亚胺溶液预处理的玻璃 纤维过滤器快速过滤来终止孵育。用3ml Tris-HCl 50mM pH 7.4緩沖液冲洗滤器三次。 转移滤液至烧瓶中，加入5ml Ecoscint H液体闪烁合剂至每个烧瓶中。烧瓶放置数小时 以达到平衡，然后用Wallac Winspectral 1414闪烁计数器计数。在100pm 5-羟色胺存在 下确定非特异性结合。检测重复三次。使用描述于M皿son和Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220的软件EBDA/LIGAND进行非线性回归来计算抑制常数(Ki, nM),该文献通过参考引入本文和构成本说明书的 一部分。这些化合物其中一部分的结合结果列于下表。 表实施例 ％抑制 Ki (nM)1CT7 M1 80.7 0.92 79.5 2.8 4 70.612 89.7 15.913 71.1 16 85.019 97.0 1.121 72.822 84.6 36.726 87.9 2.027 81.835 90.0 8.038 73.545 87.1 29.7本发明还涉及含有通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的辅料的药学组合 物。该药学组合物和药剂通常包含1-60%重量的通式(1)的一种或多种衍生物和40-99% 重量的一种或多种辅料。施用于病人的有效成分的量取决于病人体重、给药途径、适应症和病症的严重程度。 通常病人每天需要给药l-500mg的通式(I)的至少一种衍生物。每日总剂量可分为一次或多次给药于病人。 每片处方根据实施例1的化合物 5mg乳糖 60mg微晶纤维素 25mgK90聚乙烯吡咯酮 5mg预胶化淀粉 3mg 二氧化硅月交体 lmg硬脂酸镁_Img每片总重量 100mg。
权利要求
1.通式为(I)的四氢-β-咔啉-磺酰胺衍生物id="icf0001" file="S2006800357135C00011.gif" wi="37" he="34" top= "39" left = "75" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1和R2，相同或不同地代表H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；卤原子；直链或支链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg，相互独立地各自代表直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基连接，或R1和R2共同形成3-6个碳的螺旋取代基；R3代表H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基或杂芳基；任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；卤原子；直链或支链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义R4代表H、CO-NRaRb、CO-ORa，其中Ra和Rb，相同或不同地代表H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基、任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；卤原子；直链或支链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义R5代表NRcSO2Rd，其中Rc代表H或C1-4烷基，任选被一个或多个选自C1-C6烷基、芳基、氰基、C1-C6烷氧基和三氟甲基的取代基独立地取代；Rd代表芳基或杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相互独立地选自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；卤原子；直链或支链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义R6代表H、C1-4烷基、芳基、杂芳基或SO2Re，其中Re代表芳基、杂芳基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基；任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相互独立地选自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；卤原子；直链或支链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义条件为，当Rd是苯基时，Re不是苯基；任选为其立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体、外消旋物，或至少两种其立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体以任何比例混合的混合物形式、或其生理学上可接受的盐、或其相应溶剂化物。
2. 根据权利要求l所述的化合物，其中r1、 r2、 r3和r6逸自H、 d-C4烷基或苯基、 W是H和RS是NHS02Rd,其中Rd是选自苯基、萘基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、他唑基、噁二峻基、噻二唑基、三唑基、四唑 基、吡啶基、哒。秦基、嘧啶基、吡。秦基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、 吲哚基、苯并p塞吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、笨并咪唑基、吲唑基、 苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和咪唑噻唑基的芳基或杂芳基，任选取代。
3. 根据权利要求1和2中任意一项所述的化合物，选自以下基团[I] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺； [2]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-甲基-2，3A9-四氢-m-p-咔啉-6-基)-酰胺；[3]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；[4] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3A9-四氢-lH-(3-啼啉-6-基)-酰胺；[5] 5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-P-咔啉^-基)-酰胺；[6]苯并[l,2,5]p塞二唑-4-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氮-lH-卩-。卡啉-6-基)-酰胺；[7] N-[4-(2-甲基-2,3,4,9-四氢-1 H-(3-。f啉-6-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺；[8] 4-氨基-N-(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-苯磺酰胺；[9] N-[4-甲基-5-(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-。卡啉-6-基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-乙酰胺；[10] 5-二曱氨基-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氢-1 H-(3-叶啉-6-基)-酰胺；[II] 苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺； [12]萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-。卡啉-6-基)-酰胺；[13] 5-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺； [14] 4-氟-萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氢-m-p-咔啉-6-基)-酰胺；[15[16 [17 [18 [19 [20 [21 [22 [23 酰胺； [24 [25 [26 [27 [28 [29 [30 [31 [32 [33 [34 [35 [36 [37: [38 [39 [40: [41 [42[437-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-p-。f啉-6-基)-酰胺；6-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氢-lH-P-。卡啉-6-基)-酰胺；6-三氟甲基-咪唑[2,l-b]噻唑-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺；6-三氟曱基-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-。卡啉-6-基)-酰胺；6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-。卡啉-6-基)-酰胺；萘-2-磺酸(2-乙基-2,3，4,9-四氢-m-(3-。卡啉-6-基)-酰胺；5- 氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氯-1 H-p-。卡啉-6-基)-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；6- 氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基]-5- 氯-萘-2-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基]-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-6-基]-酰胺；6- 氯-咪唑[2,14]噻唑-5-磺酸(2-丙基-2,3,4,9-四氢-1H-P-。卡啉-6-基)-酰胺； 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-异丙基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-。卡啉-6-基)-酰胺； 萘-2-磺酸(2-曱基-l-苯基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-l-苯基-2,3，4,9-四氢-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺； 6-氯-咪唑[2,1 -b]逸峻-5 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氬-1 H-(3-咔啉-5-基)-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氢-lH-卩-咔啉-5-基)-酰胺； 萘-l-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-咔啉-5-基)-酰胺；5- 氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-p-。卡啉-5-基)-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢-lH-卩-咔啉-7-基)-酰胺；6- 氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氢-lH-卩-咔啉-7-基)-酰胺； 5-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-。卡啉-7-基)-酰胺； 5-氯-萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氢-lH-卩-。卡啉-8-基)-酰胺； 萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-。卡啉-8-基)-酰胺； 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；5- 二曱氨基-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氬-1 H-卩-咔啉-8-基)-酰胺；6- 氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-甲基-2,3,4，9-四氢-lH-P-。卡啉-8-基)-酰胺； 萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氢-1 H-卩-p卡啉-8-基)-酰胺； 2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氢-lH-p-咔啉-8-基)-酰胺；[44]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-P-。卡啉-8-基)-酰胺； [45]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-。卡啉-8-基)-酰胺； [46]苯并呋喃-4-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氢-lH-[3-。卡啉-8-基)-酰胺； [47] 6-氯-咪唑[2， 1七]噻唑-5-磺酸(2,3,4，9-四氢-1 H-(3-。t啉-6-基)-酰胺；和 [48]盐酸-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氢-lH-(3-。卡啉-6-基)-酰胺。
4.制备通式为(I)的四氢-(3-。卡啉-磺酰胺衍生物的方法，其特征在于使通式为(II)的 化合物与通式为RdS02X的磺酰基卣化物反应(II)其中通式(II)中的R1、 R2、 R3、 114和116具有权利要求1中的定义;通式RdS02X中的 Rd具有权利要求1中的定义并且X是卣素。
5.制备通式为(I)的四氢-p-。卡啉-磺酰胺衍生物的方法，其特征在于使通式为(V) 的化合物与式WCHO的醛或式R1112(30的酮或与CH2(OMe)2进行皮克特-施彭格勒成环 反应，<formula>formula see original document page 6</formula>其中通式(V)中的R3、 R4、 115和116具有权利要求1中的定义；式RtHO的醛或式 R'R2CO的酮或CH2(OMe)2中的R1和W具有权利要求1的定义。
6. 包含权利要求1 -3中任意一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的辅料的 药学组合物。
7. 权利要求1-3中任意一项所述的通式为(I)的四氢-p-呼啉磺酰胺衍生物用于预防 和/或治疗哺乳动物包括人中与5-HT6受体相关的紊乱或疾病的用途。
8. 权利要求7所述的通式为(I)的四氢_ P-。卡啉磺酰胺衍生物用于预防和/或治疗与食物摄取相关的紊乱或疾病的用途，优选用于食欲调节、保持、增加或减少体重，预防 和/或治疗肥胖、食欲过盛、厌食、恶病质或II型糖尿病，优选肥胖引起的II型糖尿病， 或预防和/或治疗过敏性大肠综合征；中枢神经系统紊乱；焦虑症；恐慌发作；抑郁症； 双相性精神障碍；认知机能紊乱；记忆机能紊乱；老年性痴呆；精神病；神经退行性疾 病，优选选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和多发性硬化病组成的组； 精神分裂症；^f青神病；或多动症，优选注意缺陷/多动症或认知的改进。
9.通式为(I)的四氪-P-。卡啉-磺酰胺衍生物在制备用于预防和/或治疗与哺乳动物 包括人中与5-HT6受体相关的紊乱或疾病的药物中的用途<formula>formula see original document page 7</formula>R'和R2,相同或不同地代表H、 d-Q烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳 基、C3-C6环烷基或CrC6杂环烷基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地 选自—N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支 链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取 代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷 基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg,相互独立地各自代表直链或支链的，饱和或不饱和的，任选至少单 取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有 脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂 芳基，它可以通过直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基连接，或R1和R2共同形成3-6个碳的螺旋取代基；R3代表H、 Q-C6烷基、C2-Q烯基、CrC6炔基、C3-Q环烷基、0)-<:6杂环烷基、 芳基或杂芳基；任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-NCb; -NH2; -SH;其中隱OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S^Oh-R1; -OR1; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少 一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选 至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义R4代表H、 CO-NRaRb、 CO-ORa,其中Ra和Rb，相同或不同地代表H、 C广C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基、任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少 一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选 至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义R5代表NReS02Rd,其中Re代表H或CM烷基，任选被一个或多个相互独立地选自C,-C(3烷基、芳基、氰基、 C广C6烷氧基和三氟曱基的取代基取代；Rd代表芳基或杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相互独立地选自 —N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支 链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团；饱和或不饱和的，任选至少单取 代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成员，它可以通过直链或支链亚烷 基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义W代表H、 C!4烷基、芳基、杂芳基或S02Re,其中RM气表芳基、杂芳基、C3-Q环烷基、CrC6杂环烷基；任选被一个或多个取代基取 代，所述取代基相互独立地选自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(O)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf; -S(=0)2-NRfRg; -0-C(=0)-Rf; -NH-C(=0)-Rf; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直链或支链的、饱和或不饱和的，任选至少单取代脂肪族基团； 饱和或不饱和的，任选至少单取代的，任选至少一个杂原子作为含有脂环族基团的环成 员，它可以通过直链或支链亚烷基连接；或任选至少单取代芳基或杂芳基，它可以通过 直链或支链亚烷基连接；其中Rf和Rg如上定义任选为其立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体、外消旋物，或 至少两种其立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体以任何比例混合的混合物形 式、或其生理学上可"t妄受的盐、或其相应溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的通式为(I)的四氢-(J-咔啉-磺酰胺衍生物在制备用 于预防和/或治疗与食物摄取相关的紊乱或疾病的药物中的用途，优选用于食欲调节、 保持、增加或减少体重，预防和/或治疗肥胖、食欲过盛、食欲缺乏、恶病质或工工型糖尿病，优选肥胖引起的ii型糖尿病，或预防和/或治疗过敏性大肠综合征；中枢神 经系统紊乱；焦虑症；恐慌发作；抑郁症；双相性精神障碍；认知机能紊乱；记忆机 能紊乱；老年性痴呆；精神病；神经退行性疾病，优选选自由阿尔茨海默氏病、帕金 森氏病、亨廷顿氏病和多发性硬化病组成的组；精神分裂症；精神病；或多动症，优 选注意缺陷/多动症或认知的改进。
全文摘要
本发明涉及新的通式为(I)的四氢-β-咔啉磺酰胺衍生物，任选为其立体异构体的一种形式，优选对映异构体或非对映异构体、外消旋物，或至少两种其立体异构体优选对映异构体和/或非对映异构体以任何比例混合的混合物形式、或其生理学上可接受的盐、或其相应溶剂化物。这些化合物适合作为药理学上的活性药物用于预防和/或治疗5-HT₆受体相关的紊乱或疾病的药物中。本发明还涉及获得所述化合物的两种不同的方法和含有它们的药学组合物。
文档编号C07D471/04GK101272785SQ200680035713
公开日2008年9月24日 申请日期2006年7月26日 优先权日2005年7月28日
发明者拉蒙·默斯·维·道, 琼斯·路易斯·迪亚茨·菲尔南·德斯, 约格·霍伦兹 申请人:戴尔·德·艾斯提夫实验室有限公司