作为治疗癌症的erbb受体酪氨酸激酶抑制剂的4-(1h-吲哚-5-基-氨基)-喹唑啉化合物的制作方法

专利名称：：作为治疗癌症的erbb受体酪氨酸激酶抑制剂的4-(1h-吲哚-5-基-氨基)-喹唑啉化合物的制作方法作为治疗癌症的ERBB受体酪氨酸激酶抑制剂的4-(lH-吲唑-5-基-氨基)-喹唑啉化合物本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性，因此可以用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的实体肿瘤疾病的药物中的用途。目前多种治疗因细胞增殖的异常调节所引起的疾病(如牛皮裤和癌症)的方案均采用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物一般对各种细胞都有毒性，但是它们对于快速分化细胞如肺瘤细胞的增强作用可能是有益的。目前正采用其它方法来开发这些细胞毒性的抗肿瘤药物，例如细胞信号传导途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可能具有对抑制钟瘤细胞呈现出增强选择性作用的效能，因而可能降低具有不需要的副作用的疗法的可能性。真核细胞对许多不同的细胞外信号不断地作出反应，这些信号能够4吏机体内的各细月包之间沟通(communication)。这些信号调节细月包中的广泛的物理应答,包括增殖、分化、细胞凋亡和运动性(motility)。细胞外信号采取各种不同的可溶性因子的形式，包括生长因子以及其它自分泌因子、旁分泌因子和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体使细胞外信号与细胞内信号传导途径相联系，因而使信号传导跨过质膜，并使各细胞对其细胞外信号产生应答。许多这些信号的传导过程利用蛋白的磷酸化的可逆过程，而蛋白的磷酸化参与促进这些不同的细胞应答。靶蛋白的磷酸化状态受特异性激酶和磷酸酶的调节，所述激酶和磷酸酶负责由哺乳动物基因组编码的所有蛋白中的约三分之一的蛋白的调节。由于磷酸化是信号传导过程中的重要调节机制，因此，在这些细胞内途径中的畸变引起异常的细胞生长和分化，由此促使细胞转化也就不足为奇了(评述于Cohen"CurrOpmChemBiol,1999,i459-465)。普遍知道，许多此类酪氨酸激酶因产生突变而为组成型活性形式和/或在过度表达时引起多种人细胞转化。激酶的这些突变的和过度表达的形式存在于大部分的人类肿瘤中(评述于Kolibaba"BiochimicaetBiophysicaActa,199入ill,F2口-F248)。由于酪氨酸激酶在多种组织的增生和分化中起重要作用，因此在研究新的抗癌疗法中，更多的注意力是集中在这些酶上。这一家族的酶被分为两组——受体和非-受体酪氨酸激酶，例如分别为EGF受体和SRC家族。从大量的研究结果(包括人类基因组计划)中，在人类基因组中已鉴定出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32种为非-受体型。这些酪氨酸激酶可以:故划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非-受体酪氨酸激酶亚家族(Robinsona/,Oncogene,2000,，5548-5557)。在激发细胞复制的致有丝分裂的信号传导中，这些受体酪氨酸激酶具有特别的重要作用。这些跨越细胞质膜的大分子糖蛋白具有对其特异性配体(如EGF受体的表皮生长因子EGF)的胞外结合域。配体的结合导致由该受体的细胞内部分编码的受体的激酶酶活性的激活。这种活性使靶蛋白中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，引起增殖信号传导通过细胞质膜。已知erbB家族的受体酪氨酸激酶(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)—般与推进胂瘤细胞的增殖和存活相关(评述于Olayioyeetal.,EMBOJ.,2000,让，3159)。可以实现的一个才几理是在蛋白水平上的受体的过度表达，通常认为是基因扩增的结果。这一点可在许多常见的人类癌症中观察到(评述于Klapperetal.，Adv.CancerRes.,2000,77,25),例如吝'U泉癌(Samsbury^§1.,Brit.J.Cancer,1988,458;Guerin^^1.,OncogeneRes.,1988,U;Slamonetal.,Science,1989,里，707;Klijnetd.,BreastCancerRes.Treat.,1994,73以及;平述于Salomonetal.,Crit.Rev.Oncol.H函tol.,1995,1^,183),非-小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cemy^^1.,Brit.J.Cancer,1986,265;Reubi^|近，Int.J.Cancer'1990,4^,269;Ruschetal.,CancerResearch,1993,2,2379;BrabendergM,Clm.C露erRss.,2001,2,1850)以及其它肺癌(Hendler^近，G雄erCells,1989,2,347;Ohsakietal.,Oncol.Rep.,2000，2,603),膀胱癌(Neal^4,Lancet,1985,366;Chowetal.,Clm.CancerRes"2001,2,1957,Zhauetal.，MolCarcinog.,i254),食道癌(Mukaida^近，Gancer,1991，^,142),胃肠癌，例如结肠、直肠或胃癌(Bolenetal.,OncogeneRes.,1987,丄，149;Kapita,icetal.,Gastroenterology,2000,逗，1103;Ross^al.,CancerInvest.，2001,19,554),前列！^癌(Visakorpietal.,Histochem.L1992,24,481;Kumaretal.,2000,173;Scheretal.,J.Natl.CancerInst.,2000,22,1866),白血病(Konaka^M.,型，1984,H1035,Martin-Suberoetal.,CancerGenetCytogenet.，2001,127,174),卵巢癌(Hellstrometal.,CancerRes.,2001,^1,2420),头禾口安贞癌(Shiga"a/.,HeadNeck,2000,21,599)或胰腺癌(。votny^i,Neodasma,2001，仏188)。随着对更多的人肿瘤组织进行erbB家族的受体酪氨酸激酶表达的检测，人们预期该家族的广泛性和重要性未来将被进一步确立。由于这些受体中的一种或多种(特别是erbB2)的失调，现普遍认为许多肿瘤在临床上更具有侵袭性，并因此与患者的预后不良相关(Brabenderetal,Clin.CancerRes.,2001,2,1850;Rossetal,C肌cerInvestigation,2001,j^,554,Yuetal.,Bioessavs,2000,22.7,673)。除了这些临床结果外，临床前信息资源提示erbB家族的受体酪氨酸激酶与细胞转化有关。这包括观察到许多肺瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并观察到EGFR或erbB2在转染到非-肿瘤细胞中时具有使这些细胞变型的能力。由于过度表达erbB2的转基因小鼠自发地在乳腺中发生肿瘤，这种致瘤的潜在性已得到进一步的证实。除此之外，一些临床前研究已证实抗-增殖作用可用小分子抑制剂、显性负调控剂(dominantnegatives)或抑制性抗体除去一种或多种erbB活性来i秀导(评述于Mendelsohn^1.,Oncogene,2000,i￡,6550)。因此，已认识到这些受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂的4介^f直(Yaish"Science,1988,933,Kolibaba""/，BiochimicaetBiophysicaActa,1997,HI,F217-F248;Al-Obeidi"a/,2000,Oncogene,j^，5690-5701;Mendelsohn"a/,2000,Oncogene,6550-6565)。除了所述临床前数据外，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa⑧(也称为gefitmib和ZD1839)以及Tarceva⑧(也称为erlotmib和CP-358,774)已一皮批准用于治疗晚期非-小细胞肺癌。此外，还使用抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为erbitux⑧(c-22S/cetuximab)和赫赛汀⑧(曲妥单抗))的结果证明在临床上用于治疗选择的实体肺瘤是有益的(评述于Mendelsohn""/,2000,Oncogene,6550-6565)。最近，EGF受体的细胞内催化区的ATP结合嚢中的突变已发现于非小细胞肺癌(NSCLC)的某些亚组。受体中突变的存在显示出对EGFR酪氨酸激酶抑制剂例如gefitmib应答的相关性(Lynchetal,NEnglJMed2004;350:2129-2139;Paezetal,Science2004;304:1497-1500)，尽管变得明显的是，化合物如gefitmib和erlotmib的临床益处不可能是由EGFR突变单独诱导的。已经证明，配体刺激导致突变的受体中的磷酸化模式不同于野生型受体所观察到的，并且这被认为是突变体EGF受体选择性地转导残存信号，对于该信号NSCLC变成依赖性的。由化合物例如gefitinib抑制这些信号可有助于这些药物的效能(Sordellaetal.Science2004;305:1163-1167)。类似地，erbB2激酶区内的突变已在最近发现于某些原发性肿瘤例如NSCLC、成胶质细胞瘤以及胃和卵巢肿瘤中(Stephensetal.,Nature2004;431;525-526)。因此EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶对野生型和突变型受体中的抑制作用是重要的靶标，这将有望产生抗癌作用。已对erbB型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性进行了检测，因而暗示其在一些非-恶性增生性疾病，例如牛皮痺(Ben-Bassat,Curr.Pharm.Des.,2000,^933;Elder3M.,Science,1989,證，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar^iM.,Int.Urol.Nephrol.，2000,12,73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyeretal.,KidneyInt.,2000,549)中发挥作用。因此，期望erbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于治疗这些和其它非-恶性细胞过度增殖性疾病。WO96/09294、WO96/15118、WO96/16960、WO96/30347、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/03069、WO97/13771、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38983、WO98/02437、WO98/02434、WO98/02438、WO98/13354、WO99/35132、WO99/35146、WO01/21596、WO00/55141和WO02/18372各自公开某些在4-位上带有苯胺基取代基的p奎唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。WO97/03069也公开了多种4-(吲唑-5-基氨基)会唑啉衍生物，但是这些衍生物中没有一个包括在喹唑啉环5-位上的取代基。Cockenlletal.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,11(2001),1401-1405公开了喹唑啉衍生物4-([l-千基)吲唑-5-基]氨基)喹唑啉和5,6-二曱氧基-4-([1-千基)吲唑-5_基]氨基)喹唑啉以及它们作为EGF和erbB2受体酪氨酸激酶抑制剂的用途。该文件未公开在喹唑啉环5-位包括取4戈基的壹唑对木书于生物。Lackeyetal.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.,14(2004),111-1147〉开了在喹唑啉环6-位含有取代基的4-([1-{3-氟千基)巧1唑-5-基]氨基)喹唑啉衍生物以及它们作为EGF和erbB2受体酪氨酸激酶抑制剂的用途。该文件未公开在p奎唑啉环5-位包括取代基的会唑啉衍生物。WO01/94341公开某些带有5-取代基的喹唑啉衍生物为非-受体酪氨酸激酶的Src家族例如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制剂。在WO01/94341中公开未公开4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物，该衍生物中吲唑基的氮原子被含有芳基或杂芳基的取代基取代。WO02/34744也公开了某些全唑啉衍生物以及它们作为非-受体酪氨酸激酶Src家族的抑制剂的用途。该喹唑啉彩f生物在会唑啉环的4-位含有7-吲哚基氨基基团，并在在喹唑啉环的5-位含有氢原子。在该PCT申请中未公开4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物，更不必说在喹唑啉环的5-位含有连接酰胺基的甲氧基的4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。WO03/040108和WO03/040109各自公开某些带有5-取代基的查唑啉衍生物为酪氨酸激酶的erbB家族的抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶抑制剂。WO03/040108和WO03/040109分别公开了某些4-(。引唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。没有一种被公开的喹唑啉衍生物在喹唑啉环的5-位上含有连接酰胺基的曱氧基。WO2004/093880也7>开了某些具有5-位取代基的喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶抑制剂的erbB家族抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶。该PCT申请公开了某些4-苯胺基-p奎唑啉衍生物，它们在喹唑啉环的5-位具有连接胺取代基的乙氧基。在该申请中未公开4-(吲唑-5-基氨基)p奎唑啉书f生物。WO2005/118572(同共待决PCT专利申请号PCT/GB2005/002215)也公开了某些具有5-取代基的喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶抑制剂erbB家族的抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶。该PCT专利申请公开了某些4-苯胺基-喹唑啉衍生物，它们在查唑啉环的5-位具有连接酰胺取代基的甲氧基。在该申请中未公开4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。WO2005/097137公开了含有羟基的壹哇啉衍生物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途。该PCT申请未公开4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物，更不必说在喹唑啉环的5-位也含有连接酰胺基团的曱氧基的4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。现有技术没有公开4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物，该4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物在5-位被连接酰胺基的甲氧基取代，并且该4-(巧l唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物在吲哚环的1-位具有含有取代基的芳基或杂芳基。仍然需要找到具有良好体内活性、并且与已知erbB酪氨酸激酶抑制剂相比改善的药理学性质的其它化合物，特别是选择性erbB2酪氨酸激酶抑制剂的化合物。例如，需要在例如，^旦不限于，以下方面的优点和/或改善的性质的新颖化合物(i)物理性质；(ii)良好的DMPK性质，如低清除率、高生物利用度和/或有利的半衰期和/或良好的分布容积和/或高的吸收；(iii)降低临床药物-药物相互作用易发因素(例如细胞色素P450酶抑制作用或诱导作用)；和(iv)具有降低患者QT间期延长易发性的化合物，例如在HERG分析中无活性可弱活性的化合物。令人惊讶的是，我们现已发现，选择在5-位被含有某些连接酰胺基团的甲氧基的取代基取代的4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物具有有效的抗肺瘤活性。尽管不希望将本发明公开的化合物限定为仅通过影响一种单一生物过程作用而具有药理活性，但是，申请人认为所述喹唑啉衍生物以抑制erbB家族的一种或多种受体酪氨酸激酶的方式而产生抗肿瘤作用，所述激酶与导致肿瘤细胞的增殖的信号传导步骤有关。特别地，申请人:认为，本发明的喹唑啉衍生物是通过抑制EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶而产生抗肺瘤作用的。更特别地，申请人认为，本发明的喹唑啉衍生物是通过与EGF受体酪氨酸激酶相比选择性地抑制erbB2受体酪氨酸激酶的方式而产生抗胂瘤作用的。申请人还认为，本发明的喹唑啉衍生物具有组合的良好性质，例如上文所述的那些。对于本文使用的erbB受体，特別是erbB2，将包括野生型和突变型受体，除非另有特别说明。术语"突变"包括包括，但不限于，在一种或多种编码受体例如erbB2的外显子的基因扩增、核普酸框内缺失或取代。通常来讲，本发明的喹唑啉衍生物对erbB受体酪氨酸激酶家族具有有效的抑制活性，例如它们可以抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，同时对其它激酶具有较小的抑制活性。而且，一般来说，本发明的喹唑啉衍生物抑制erbB2的效力显著优于EGFR酪氨酸激酶，因而潜在地产生对erbB2引起的肿瘤的有效治疗。因此，有可能以足以抑制erbB2酪氨酸激酶而对EGFR或其它酪氨酸激酶没有明显作用的剂量给予本发明的喹唑啉衍生物。由本发明的喹唑啉衍生物提供的选择性抑制作用可以提供对由erbB2酪氨酸激酶介导的病况的治疗，同时减轻可能与抑制其它酪氨酸激酶有关的不需要的副作用。根据本发明的第一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1选自氢、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、03和04各自独立地选自氲和卣素；乂1选自S〇2、CO、S02N(R6)和C(R6)2,其中各116独立地选自氲和(l-4C)烷基；Q1是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立地选自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；W和R3,其可以相同或不同，选自氢、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者W和RS与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；W和R5,其可以相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基面代基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者尺4和RS与它们所连4^的氮原子一起形成4:包和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、S02和N(R^的另外的杂原子，其中R"选自氢和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；或其药学上可接受的盐。根据本发明的第二方面，提供了式i的喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、03和04各自独立地选自氢和卣素；Xi选自S02、CO、S02N(R6)和C(R6)2,其中各R6独立地选自氢和(l-4C)烷基；Q1是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立地选自面代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；rZ和R3,其可以相同或不同，选自氬和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；W和R5，其可以相同或不同，选自氬和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或者114和RS与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、S02和N(R)的另外的杂原子，其中W选自氢和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；或其药学上可接受的盐。根据本发明的第三方面，提供了式i的喹唑啉衍生物，其中R]选自氲、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自独立地选自氢和卣素；X!是CH2;Q1是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立地选自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；W和R3,其可以相同或不同，选自氢、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；W和R5，其可以相同或不同，选自氬、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者114和RS与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、S02和N(R^的另外的杂原子，其中W选自氢和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；或其药学上可接受的盐。根据本发明的第四方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自独立地选自氲和卣素；X!是CH2;Q1是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立地选自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；W和R3,其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R"和R5,其可以相同或不同，选自氪和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(卜4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或者114和RS与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、S02和N(R"的另外的杂原子，其中R"选自氢和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基面代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；或其药学上可接受的盐。根据本发明的第五方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1选自氲、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(卜4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自独立地选自氢和卣素；X!选自S02、CO、S02N(R6)和C(R6)2,其中各R6独立地选自氲和(l-4C)烷基；Q1是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立地选自囟代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；R是氢；W是甲基；R4和R5,其可以相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(l-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基囟代基、氰基、羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者W和115与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、S02和N(I^)的另外的杂原子，其中W选自氪和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基囟代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；或其药学上可接受的盐。根据本发明的第六方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自独立地选自氢和卣素；XJ选自S02、CO、S02N(R6)和C(R6)2,其中各R6独立地选自氢和(l-4C)烷基；Q1是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立地选自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；R2是氬；Rs是曱基；R4和R5,其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或者114和RS与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、S02和N(R、的另外的杂原子，其中R"选自氲和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；或其药学上可接受的盐。在本说明书中，通用术语"烷基"包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔丁基。然而，涉及诸如"丙基"之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链形式；涉及诸如"异丙基"之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链形式。类似的惯例适用于其它通用术语上，例如(1-4C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基，(l-4C)烷基氨基包括曱氨基、乙氨基和异丙氨基，以及二-[(l-4C)烷基]氨基包括二曱氨基、二乙氨基、N-异丙基-N-曱氨基。应该理解，以上定义的某些式I的会唑啉糸亍生物由于具有一个或者多个不对称碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何具有以上提及的活性的这样的旋光活性或者外消旋形式。特别地，如果基团112和RS不相同，则式I的喹唑啉衍生物在连接所述基团R"和W的碳原子上可具有手性中心。本发明包括具有本文定义的活性的所有这些立体异构体，例如(2R)和(2S)异构体(特别是(2R)异构体)。还应该理解，在手性化合物的名称中，(A,S)表示任何的比例(scalemic)或外消旋混合物，而(A)和(S)表示对映异构体。在名称中没有(凡S)、(A)或(。时，应该理解，该命名指任何的比例或外消旋混合物，其中比例混合物包含任何相对比例的i和S对映异构体，而外消旋混合物包含比例50:50的A和5"对映异构体。通过本领域熟知的标准有才几化学技术，例如通过从旋光活性起始物质合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文提及的标准实验室技术，可评价以上提及的活性。上述通用基团中的适当的基团包括下面列出的那些。当为芳基时，适合的Qi是，例如，苯基或萘基，特别是苯基。当为杂芳基时，适合的(^是，例如，具有多至4个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子的芳族5-或6-元单环，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异嗯唑基、咪唑基、吡唑基、p塞唑基、异瘗唑基、噁二唑基、塞二唑基、三唑基、四唑基、p比咬基、哒漆基、嘧啶基、吡漆基或1,3,5-三嗪基。当为杂芳基时，特别的(^是，例如，含有氮和任选1或2个(例如1个)独立地选自氧、氮和^L的其它环杂原子的芳族5-或6-元单环，例如吡咯基、噁唑基、异嗯唑基、咪唑基、吡唑基、p塞唑基、异p塞唑基、噁二唑基、p塞二唑基、三唑基、吡咬基、哒漆基、嘧咬基、p比漆基或1,3,5-三嗪基(尤其是噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基或吡啶基，更尤其是噁唑基、p塞唑基或吡啶基)。当本文提及114和115与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、SCb和N(R7)的另外的杂原子(其中R7定义如上文)时，由此形成的所述环适合地含有一个或两个另外的杂原子，并且更适合地含有一个另外的杂原子。例如，由此形成的所述环可选自氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、吗啉-4-基和哌。秦-l-基(特别是氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、吗啉-4-基和哌。秦-l-基)。由R"和RS与它们所连接的氮原子一起形成的任何杂环任选具有一个或多个如本文定义的可以相同或不同的取代基，和/或任选具有1或2个氧代或硫代取代基。应该理解，式I中所述的会唑姊木基团在该喹唑啉环上的2-、6-和8-位各自未被取代。对于任何'R，基团(R1至R7)、对于任何'G，基团(R1至R"或者对于Q1或乂1基团中的各种基团，适合的取值包括-对于面代基对于(1-4C)烷基对于(2-4C)烯基对于(2-4C)炔基对于(1-4C)烷氧基丁氧基；对于(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基:氟、氯、溴和碘；曱基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和对于(1-4C)烷基氨基对于二-[(l-4C)烷基]氨基乙氧基甲氧基、丙氧基曱氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、曱氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、甲氧基异丙氧基和甲氧基丁氧基；曱氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；和二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-曱氨基和二-异丙氨基。当在本说明书中提及(1-4C)烷基时，应该理解，该基团是指含有多至4个碳原子的烷基。类似地，提及(1-2C)烷基是指含有多至2个碳原子的烷基，例如甲基和乙基。类似约定适用于以上所列的其它基团。当在如上文定义的式-X、Q1的基团中，乂1是例如S02N(R"连接基团，则S02N(R"连接基团的S02基团与式I的吲唑基连接，并且S〇2N(R6)连接基团的氮原子与(^基团连接。应该理解，某些式I的喹唑4木书f生物可以以溶剂化和非溶剂化形式存在，例如水化的形式。应该理解，本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用例如抗增殖活性的所有这样的溶剂合物形式。还应该理解，某些式I的喹唑啉衍生物可以表现为多晶形，因而本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用例如抗增殖活性的所有这样的形式。还应该理解，本发明涉及式I的喹唑啉衍生物的所有互变异构形式，它们对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用例如抗增殖活性。式I的喹唑啉衍生物的适合的药学上可接受的盐是，例如，式I的会唑啉书f生物的酸加成盐，例如与无才几酸或有才凡酸所成的酸加成盐。适合的无机酸包括，例如，盐酸、氲溴酸或硫酸。适合的有机酸包括，例如，三氟乙酸、枸橼酸或马来酸。式I的全唑啉衍生物的另一适合的药学上可接受的盐是，例如，足够酸性的式I的喹唑啉衍生物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，如钾盐或镁盐，或者铵盐，或者与例如以下的有机碱形成的盐甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。本发明具体的新喹唑啉衍生物包括，例如，式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中除特别指明外，R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、(^和X1中的每一个具有前面或者下面第(a)至(eeee)中所定义的任何意义-(a)Ri选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基；(b)W选自氢和甲氧基；(c)W是氬；(d)G1、G2、GS和G"各自相互独立地选自氩、氯和氟(特别是氳和氟)；(e)G1、G2、G3和G4均是氩；(f)乂1是(3(116)2，其中各RS独立地是氲或(1-4C)烷基(例如(1-2C)烷基)；(g)Xi是CH2;(h)Qi选自苯基和5或6元单环杂芳基环，该环含有l、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，该苯基或杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基;(i)(^选自苯基和5或6元单环杂芳基环，该环含有l、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，该苯基或杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基氯、氟、氰基、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(尤其是氟和甲基)；(j)(^选自苯基和5或6元单环杂芳基环，该环含有1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，该苯基或杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基氟、氰基、甲基和曱氧基；(k)Qi是苯基，该苯基任选具有l、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、W或(D定义的取代基；(1)(^是苯基，该苯基任选具有1或2个独立地选自氯和氟的取代基；(m)(^是苯基，该苯基具有1或2个独立地选自氯和氟的取代基；(n)(^是苯基，该苯基任选具有1个2独立地选自以下的取代基氟、氰基、甲基和曱氧基(尤其是氟、氰基和甲氧基)；(0)(^是苯基，该苯基具有1或2个(特别是1个)氟取代基；(p)(^是3-氟苯基；(q)(^是3-甲氧基苯基；(r)(^是2-氰基苯基；(s)(^是5或6元单环的杂芳基环，该环含有1个氮杂原子以及任选1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该杂芳基任选具有l、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(t)(^选自苯基、吡咬基、p比。秦基、1,3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1,3-T悉唑基和异嗯唑基，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(1)或(O定义的取代基；(u)Qi选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基和异逃唑基(特别是苯基、吡啶基和1,3-噻唑基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(v)(^选自苯基、吡咬基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1,3-嗯唑基和异噁唑基(特别是苯基、吡啶基和1,3-噻唑基)，其任选具有l、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(w)Qi选自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基和1,3-嗯唑基，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(x)(^选自2-、3-或4-吡啶基、2-他溱基、1,3-噻唑-2-基、1,3-瘗唑-4-基、1,3-噻唑-5-基、3-异嗯唑基、4-异嗯唑基和5-异噁唑基，其任选具有l、2或3个(例如l或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(y)Q选自2-、3-或4-吡啶基、1,3-p塞唑-2-基、1,3-漆唑-4-基、1,3-遙唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1,3-噁唑-2-基、3-异魂、唑基、4-异嗯唑基和5-异嗯唑基，其任选具有l、2或3个(例如l或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(z)(^选自苯基、2-或3-吡啶基、1,3-噻唑-2-基、1,3-瘗唑-4-基、1,3-漆唑-5-基和1,3-。恶唑-2-基，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(aa)(^选自苯基、2-吡啶基、1，3-噻唑-2-基和1，3-噻唑-4-基(特别是笨基、2-吡啶基和1,3-噻唑-4-基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(bb)Q1是吡啶基(特别是2-吡咬基或3-吡啶基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(cc)Qi是2-吡啶基，其任选具有1或2个独立地选自以下的取代基氟、氯和(1-2C)烷氧基(特别是氟)；(dd)Q1是3-吡啶基，其任选具有1或2个独立地选自以下的取代基氟、氯和(1-2C)烷氧基(特别是氟)；(ee)(^是2-吡啶基；(ff)(^是6-氟-p比啶-3-基；(gg)。2是1,3-噻唑基(特别是1,3-噻唑-2-基、1,3-噻唑-4-基或1,3-噻唑基-5-基)，其任选具有1或2个(例如1个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(hh)Qi是1,3-谨>坐-4-基，其任选具有1或2个独立地选自以下的取代基氟、氯、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(特别是甲基)；(n)(^是1,3-噻唑-2-基，其任选具有1或2个独立地选自以下的取代基氟、氯、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(特别是曱基)；(JJ)Qi是1,3-噻唑-5-基，其任选具有1或2个独立地选自以下的取代基氟、氯、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(特别是甲基)；(kk)(^是1，3-噻唑-4-基；(U)Qi是1,3-噻唑-2-基；(mm)(^是1,3-噻唑-5-基；(nn)(^是2-甲基-l,3-噻唑-5-基；(oo)(^是1,3-噁唑基(特别是1,3-嗯唑-2-基)，其任选具有1或2个(例如1个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(pp)(^是1，3-噁唑-2-基；(qq)(y是异^唑基(特别是异魂、唑-3-基)，其任选具有1或2个(例如1个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(rr)(^是5-曱基-异嗯唑-3-基；(ss)(^是3,5-二曱基-异噁唑-4-基；(tt)(^是1H-咪唑基(特别是1H-咪唑-2-基)，其任选具有1或2个(例如1个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；(UU)(^是l-曱基-咪唑-2-基；(vv)(^选自3-氟苯基、2-吡咬基、6-氟-。比啶-3-基、1,3-噻唑-5_基、I,3-漆唑_4-基、1,3-噻唑-2-基、2-曱基-l,3-p塞唑-5-基、1，3-魂、唑-2-基、5-曱基-异憑唑-3-基、3,5-二甲基异噪、唑-4-基和l-曱基-咪唑-2-基；(ww)(^选自3-氟苯基、3-曱氧基苯基、2-氰基苯基、2_吡啶基、6-氟-吡啶-3-基、1,3-p塞唑-4-基、1,3-p塞哇-2-基、2-甲基-l,3-瘗唑-5-基和1,3-嗯峻陽2-基；(xx)(^选自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基、lH-咪唑基、1,3-噁唑基和异噁唑基(特别是苯基、吡啶基和1,3-噻唑基)，其任选具有1、2或3个(例如l或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；以及X1是C(R6)2,其中各R6独立地是氢或(1-20)烷基(特别是各R6是氲)；(yy)(^选自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基和1,3-懲唑基，其任选具有l、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；以及X1是C(R6)2,其中各R6独立地是氬或(1-2C)烷基(特別是各R6是氪)；(zz)Qi选自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基、lH-咪唑基、1，3-嗯唑基和异噁唑基(特别是苯基、吡啶基和1,3-噻唑基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；X1是C(R6)2,其中各R6独立地是氬或(1-2(3)烷基(特别是各R6是氳)；以及G1、G2、G3和G4均是氬；(aaa)(^选自苯基、吡啶基、1,3-瘗唑基和1,3-嗯唑基，其任选具有l、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；X1是C(R6)2,其中各R6独立地是氢或(1-20)烷基(特别是各R6是氢)；以及G1、G2、G3和G4均是氬；(bbb)所述基团-X、Q1选自吡啶-2-基曱基、1,3-噻唑-2-基甲基、1,3-瘗唑_4-基甲基和3-氟苄基(特别是吡啶-2-基甲基、1,3-噻唑-4-基甲基和3-氟苄基)；(ccc)所述基团-X^(^选自3-氟苄基、3-曱氧基苄基、2-氰基苄基、吡啶-2-基甲基、(6-氟-p比啶-3-基)甲基、1,3-噻唑-4-基曱基、1,3-噻唑-2-基曱基、(2-甲基-l,3-噻唑-5-基)甲基和1,3-噁唑-2-基甲基；(ddd)所述基团-XL(^是3-曱氧基千基；(eee)所述基团-X^(^是2-氰基苄基；(fff)所述基团-X^(^是0氟-吡啶-^基)甲基；(ggg)所述基团-X、(^是l，3-噻唑-2-基曱基；(hhh)所述基团-X^(^是(2-甲基-l,3-噻唑-5-基)甲基；(iii)所述基团-X^(^是1，3-噁唑-2-基曱基；所述基团-X^(^是吡啶-2-基曱基；(kkk)所述基团-X^(^是1，3-噻唑-4-基曱基；(111)所述基团-X^Qi是3-氟千基；(mmm)R和RS各自相互独立地选自氲和(1-2C)烷基(例如甲基)；(nnn)R2和R3各自相互独立地选自氢和(1-2C)烷基，其中R2和R3中至少一个是(1-2C)烷基(例如甲基)；(ooo)R2是氬并且R3是(1-2C)烷基(例如曱基)；(ppp)112和113均是氲；(qqq)W和R5，其可以相同或不同，选自氩和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者尺4和115与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元(特别是5或6)元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、S02和N(R,的另外的杂原子,其中f选自氢和(l-2C)烷基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；(rrr)R4和R5，其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者r4和r5与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、吗啉-4-基和哌。秦-1-基，其中任一杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或碌u代取代基；(sss)r4和R5,其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者R"和RS与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-1-基和吗啉-4-基的杂环，其中任一杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取4戈基卣代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；(ttt)R"是氲并且RS是(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基；(uuu)114和115独立地选自氬、曱基、乙基和2-羟乙基；(wv)114是氬并且115选自氢、曱基、乙基和2-羟乙基；(www)114是氲并且115选自曱基、乙基和2-羟乙基；(xxx)R"和RS均是(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基；(yyy)尺4是曱基并且尺5是(1-化)烷基，该(i-4c)烷基任选具有一个或多个羟基取代基；(zzz)R"是甲基并且RS选自甲基、乙基和2-羟乙基；(aaaa)114和115均是曱基；(bbbb)尺4和RS与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-l-基和吗啉-4-基的杂环，该杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且该杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；(cccc)114和115与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-l-基和吗啉-4-基的杂环；(dddd)Qi选自苯基、2-吡啶基和1,3-噻唑-2-基，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)、(i)或(j)定义的取代基；以及(eeee)所述基团-X-Q1选自吡啶-2-基甲基、1,3-噻唑-2-基甲基和3-氟千基。本发明一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中W选自氬和(1-2C)烷氧基(例如W是氲或曱氧基，特别是氢)；(^是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基氯、氟、氰基、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(尤其是氟、氰基、甲基和甲氧基)；并且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、R，口RS具有上文定义的任何取值；或其药学上可接受的盐。在该实施方案中，(^的特别的取值是苯基，或者含有l个氮杂原子和任选l个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5或6元杂芳环，该苯基或杂芳基任选具有l、2或3个如上文定义的取代基。本发明另一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中Ri选自氢和(l-2C)烷氧基(例如R/是氢或甲氧基，特别是氢)；Qi是杂芳基，该杂芳基任选具有一个或多个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基氯、氟、氰基、(l-2C)烷基和(l-2C)烷氧基(尤其是氟、氰基、甲基和曱氧基，更尤其是氟和甲基)；并且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、114和115具有上文定义的任何取值；或其药学上可接受的盐。在该实施方案中，(^的特别的取值是含有i个氮杂原子和任选l个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5或6元杂芳环，该杂芳基任选具有l、2或3个如上文定义的取代基。本发明另一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中W选自氳和(1-2C)烷氧基(例如W是氢或甲氧基，特别是氢)；Qi是苯基，或者含有l个氮杂原子和任选l个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5或6元杂芳环，该苯基或杂芳基环任选具有一个或多个独立地选自面代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；R4和R5,其可以相同或不同，选自氳和(1-2C)烷基，该(1-2C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者114和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、吗啉-4-基和哌溱隱1-基，其中任一杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或;克代取代基；并且其中G1、G2、G3、G4、112和113具有上文定义的任何取值；或其药学上可接受的盐。在该实施方案中，(^的特别的取值是苯基、吡啶基、1,3-噻唑基、1H-咪唑基、1,3-憑唑基或异魂、唑基，其中QM壬选具有1、2或3个如上文定义的取代基。本发明另一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中W选自氢和曱氧基(特别是Ri是氢)；Xi是CH2;Qi是苯基，或者含有l个氮杂原子和任选l个独立地选自氧、氮和硫(特别是氮和硫)的另外的杂原子的5或6元杂芳环，该苯基或杂芳基环任选具有一个或多个独立地选自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；W和R5,其可以相同或不同，选自氲和(1-2C)烷基，该(1-2C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环；并且其中G1、G2、G3、G4、112和113具有上文定义的任何取值；或其药学上可接受的盐。在该实施方案中，(^的特别的取值是苯基、吡啶基、1,3-噻唑基或1,3-噁唑基(特别是苯基、吡啶基或1,3-噻唑基，例如苯基、吡啶-2-基或1,3-瘗唑-2-基)，其中Qi任选具有l、2或3个如上文定义的取代基。Q1的特别的取代基包括氟、甲基、甲氧基和氰基(尤其是氟)。在该实施方案中，112和113，其可以相同或不同，可以特别地选自氬和(1-2C)烷基。在该实施方案中，G1、G2、G3、G"可以特别地是氢。本发明另一个实施方案是式I的喹唑啉^^生物，其中W选自氪和甲氧基(特别是W是氢)；X}CH2;Qi选自苯基、吡啶基和l,3-噻唑基(例如苯基、吡啶-2-基或l,3-噻唑-2-基)，其中(^任选具有选自以下的取代基氟、甲基、甲氧基和氰基(例如氟)；R4和R5独立地是(1-2C)烷基(例如R4和R5均是甲基)，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环；G1、G2、G3、04是氩；R是(1-2C)烷基(例如甲基);以及R3是氬；或其药学上可接受的盐。说明书第22/98页本发明具体的喹唑啉衍生物是，例如，一种或多种选自以下的式I的查p坐啉冬亍生物(2R)-N-(2-羟乙基)-N-曱基-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lR)-l-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑画5画基]p奎哇啉-4隱胺；(2^)-^,^-二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(25)-风#-二曱基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-丐1唑-5-基]氨基}会唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-7^甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-1乙基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑_5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5_[(1^)_1_曱基_2-氧代-2-他咯烷-1-基乙氧基]-^-[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]查唑啉-4-胺；(2^)-^-(2-羟乙基)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；乂1二甲基-2-[(4-{[1-(他啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；#-乙基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；,(2-羟乙基)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；1甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；#-(2-羟乙基)-^-曱基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；5-(2-氧代-2-。比咯烷-l-基乙氧基)-Aqi-(吡啶-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]喹唑啉陽4-胺；5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)-1[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4匿胺；(2A)-A^V-二甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2/)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-风#-二甲基丙酰胺；(2A)-A^V-二曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-7\^/-二甲基-2-{[4-({1-[(2-曱基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；(2"-2-{[4-({1-[(6-氟吡啶-3-基)曱基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基)-A^V-二甲基丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-曱氧基千基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-7V,7V-二甲基丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(2-氰基千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^^-二甲基丙酰胺；(2^)-^,#-二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-嗯唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2S)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-1/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]-A^V-二曱基丙酰胺；A41-(3-氟节基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-曱基-2-氧代-2-p比咯烷-l-基乙氧基]陽p奎唑淋陽4画胺；(25)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酰胺；A41-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lW)-l-曱基-2-氧代-2-口比咯烷-l-基乙氧基]-p奎唑淋-4-胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(115)-1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]-#-[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-。引唑-5-基]会唑啉-4-胺；(25)-2-[(4-{[1-(口比啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-iV-[l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/7-吲唑-5-基]p奎唑啉-4-胺；(25>^,1二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(25)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lW)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-7V-[l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]p奎唑啉-4-胺；(2尺)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(27)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-^-曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2"-7^乙基-2-[(4-{[1-(1,3-瘗唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(li)-l-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-巧|唑-5-基]喹唑啉-4-胺；(2R)-A^-(2-羟乙基)-A^曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-AH2-羟乙基)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(111)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]->^[1-(1，3-噻唑-4-基曱基)-111-巧l唑-5-基]会唑啉-4-胺；(25>#,#-二曱基-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5_基)氧基]丙酰胺；(2S)-W-甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-l//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(15>1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-,[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；5-[(18)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-^[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-111-丐l唑-5-基]查唑啉-4-胺；(25)-//-曱基-2-[(4-{[1-(他啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑画5画基]会唑啉-4-胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟卡基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-曱基丙酰胺；(2/)-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-1乙基丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-琴(2-羟乙基)丙酰胺；(2"-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-(2-羟乙基)-,曱基丙酰胺；#-[1-(3-氟节基)-1//-吲唑-5-基]-5-[(1^)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]p套唑啉-4-胺；(25)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-甲基丙酰胺；Aqi-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]p奎唑啉-4-胺；(2A)-AM;2-羟乙基)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-A^(2-羟乙基)-7V-甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2A)-7V-乙基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2"-^-甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lR)-l-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]查唑啉-4-胺；(215)-琴甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；和5-[(18)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-^[1-(1,3」塞唑-2-基曱基)-111-p引唑-5-基]p奎唑啉-4-胺；或其药学上可接受的盐。可以根据已知的用于制备化学相关的化合物的任何适用的方法制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。适合的方法包括，例如，WO96/15118、WO01/94341、WO03/040108和WO03/040109中说明的那些方法。在用于制备式I的喹唑啉衍生物时，这些方法构成了本发明的另一方面，可以用下面所述的代表性方法的变通方法来说明这些方法，除特別指明外，在这些方法中采用的符号R1、R2、R3、R4、R5、X1、Q1、G1、G2、GS和GA具有上文所定义的任何意义。必要的起始物质可以采用实施例，对此类起始物质的制备进行了描述。或者，也可以采用与所述方法类似的方法获得所需的起始物质，这些方法是有机化学领域的普通技术人员知识范围内的。方法(a)式II的p奎唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>II其中R1、G1、G2、G3、G4、X^口QV余了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，与式III的酰胺反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、X^口(^除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，并且I是适合的可取代基团，例如(l-3C)烷氧基(例如曱氧基或乙氧基)或者1^是羟基，该羟基方便地与适合的偶合试剂结合产生可取代基团，方便地与式V的胺偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中W和R5除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何W对于其中W是2-羟基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的喹III其中R2、R3、R"和RS除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，并且I^是适合的可取代基团，例如卣代基(例如氯或溴)、磺酰氧基基团(例如曱基磧酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基基团)或者匸是羟基；或者方法(b)在适合的碱存在下，将式IV的喹唑啉(或其适合的盐，例如其石咸土金属盐或》威金属盐，如钠盐或4f盐)义者法<5或方VI其中R1、R3、G1、G2、G3、G4、X:和(^除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，与以上定义的式V的胺的反应；或者方法(d)式VII的查唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、X'和(^除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，与以上定义的式V的胺的反应；或者方法(e)式VIII的唾唑啉-4(3H)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R1、R2、R3、114和115除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，与适合的活化基团和式IX的胺的反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中R1、G1、G2、G3、G4、Xi和(^除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，并且L3是适合的可取代基团例如卣代基(例如氟)，与式XI的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中R2、R3、W和115除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义；或者方法(g)在适合的碱存在下，将式XII的喹唑啉IX其中G1、G2、G3、G4、X^口(^除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义；或者方法(f)式X的会唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>R'》N39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、03和04除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，方便地与式xm的化合物偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中(^和xi除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，并且i/是适合的可取代基团，例如卣代基(例如氟、氯、溴或碘)或者磺酰氧基基团(例如甲基磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基基团)；或者方法(h)对于R1是氢的式I的喹唑啉衍生物，氢化式XIV的喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中X是卤代基(例如碘、溴或氯)并且R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、X'和(^除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义；并且此后，如果必要(i)将式I的喹唑啉衍生物转化成另一种式I的喹唑啉书1"生物；(ii)(通过常规方法)除去存在的任何保护基团；(iii)形成药学上可接受的盐。以上反应的具体条件如下方法(a)当L^是，例如，卤代基或磺酰氧基基团时，方法(a)的反应方便地在适合的碱存在下进朽。适合的碱是，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钓。该反应任选地在橫源例如碘化钠或硤化钾存在下、或者在适合的碱金属氬化物例如氢化钠或氬化钾存在下进行。溶剂或稀释剂例如酯(例如乙酸乙酯)，卣化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化石友)，醚(例如四氢呋喃或1,4-二嗯烷)，芳族溶剂(例如曱苯)，醇(例如曱醇或乙醇)，或偶极非质子溶剂(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、M-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120。C的温度范围内进行，方便地在环境温度或接近环境温度下和/或在约50°C下进4亍。当！^是羟基时，方法(a)的反应方便地在适合的Mitsunobu条件下进行。适合的Mitsunobu条件包括，例如，在适合的叔膦和二-烷基偶氮二碳酸酯存在下、在有机溶剂例如THF或适合的二氯甲烷中、并在0°C至60°C的温度范围内反应，但是方便地在环境温度下反应。适合的叔膦包括例如三-正丁基膦或适合的三-苯基膦。适合的二-烷基偶氮二碳酸酯包括例如偶氮二;友酸二乙酯(DEAD)或适合的偶氮二石友酸二4又丁酯(DTAD)。Mitsunobu反应的细节包含于Tet.Letts"31,699,(19卯);TheMitsunobuReaction,D.L.Hughes,OrganicReactions,1992,Vol.42,335-656;以及ProgressintheMitsunobuReaction,D.L.Hughes,OrganicPreparationsandProceduresInternational,1996,Vol.28,127-164。方法(b)当1^是羟基时，方法(b)的反应方便地在适合的偶合试剂存在下并且任选地在适合的催化剂和/或适合的碱存在下进行。适合的偶合试剂，例如，适合的肽偶合试剂，例如0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-A^,A^V",N'-四甲基脲钹六氟-磷酸盐(HATU)或碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺或l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。适合的催化剂是，例如，二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2-羟基吡咬W-氧化物(HOPO)或l-羟基苯并三唑(HOBT)。适合的碱是，例如，有机胺碱如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二曱氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、M-曱基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸4丐。当I^是(1-3C)烷氧基时，不需要偶合试剂、碱或催化剂。惰性溶剂或稀释剂例如醚(例如四氬p夫:南或1，4二嗯烷)，芳族溶剂(例如曱苯)，醇(例如曱醇或乙醇)，或偶极非质子溶剂(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120。C的温度范围内进4亍。当I^是羟基时，该反应可以方便地在环境温度或接近环境温度下进行。方便地，该反应也可以通过在密封容器中使用适合的加热装置例如樣吏波加热器将反应物加热而完成。方法(c)惰性溶剂或稀释剂例如酯(例如乙酸乙:旨)，卣化溶剂(例如二氯曱烷、氯仿或四氯化石灰)，醚(例如四氢呋喃或l,4-二逃烷)，芳族溶剂(例如曱苯)，醇(例如乙醇)，或偶极非质子溶剂(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120。C的温度范围内进行，方便地在环境温度或接近环境温度下进行。方法(d)方法(d)的反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如酯(例如乙酸乙酯)，囟化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃或1,4-二H悉烷)，芳族溶剂(例如甲苯)，醇(例如曱醇或乙醇)，或偶极非质子溶剂(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N—二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120。C的温度范围内进行，方便地在环境温度或接近环境温度下进行。方法(e)在方法(e)中，将式VIII的会唑啉-4(3H)-酮方便地与适合的活化试剂反应，以便通过适合的可取代基团例如卣代基(如氯)将喹唑啉-4(3H)-酮环4位的氧代基团取代，并形成用于与式IX的胺反应的喹唑啉(下文称为"被活化的喹哇啉")。由此形成的该被活化的p奎唑啉可以方便地原位使用而不进一步纯^i。式VIII的会唑啉-4(3H)-酮与适合的活化试剂的反应方便地使用常规方法进行。例如，式Vin的喹唑啉-4(3H)-酮可以与适合的卣化试剂反应，该鹵化试剂例如亚辟u酰氯、-畴酰氯或四氯化石灰和三苯膦的混合物。被活化的会唑啉与式IX的胺的反应方便地在酸存在下例如在催化量的酸存在下进行。适合的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶解在适合的惰性溶剂例如乙醚或二嗯烷中)或盐酸。或者，当被活化的喹唑啉在喹唑啉环的4-位含有卣代基基团(例如氯)时，与式IX的胺的反应可以在不存在酸或碱时进4t。在该反应中，卣代基离去基团的取代导致酸(H-卣代基)原位形成以及反应的自动催化。或者，；故活化的喹唑啉与式IX的胺的反应可以在适合的-咸存在下进行。适合的碱是，例如，六甲基二硅化锂(LiHMDS)或六曱基二硅化钠(Na固DS)。溶剂或稀释剂例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)，卣化溶剂(例如二氯乙烷、二氯曱烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃、乙醚或1，4-二噁烷)，芳族溶剂(例如曱苯)，或偶极非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。当在存在或不存在酸的情况下处理时，以上反应方使j也在例如0至250。C的温度范围内进行，方{更地在40至80。C的温度范围内进行或者优选地，在所用溶剂的回流温度或接近该回流温度下进4亍。当在存在磁<的情况下处理时，以上反应方便地在例如-78至30°C的温度范围内进行。方法(f)方法(f)可以方便地在适合的碱存在下进行。适合的碱是，例如，碱金属氢化物，例如氢化钠。剂或稀释剂例如醚(例如四氢呋喃或1,4二嗯烷)，偶极非质子溶剂(例如N,N-二甲基曱酰胺、M，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120。C的温度范围内进行。方法(g)特定的可取代基团I/是澳、氯或甲基磺酰氧基。式xn的喹唑啉与式xm的化合物的反应方便地在适合的碱存在下进行。适合的碱是，例如，有机胺碱例如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-曱基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；或者例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钓；或者例如碱金属氢化物，例如氬化钠。剂的:在下方便地进行:该惰性溶剂或稀释剂例如卣代溶剂(例如1氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氳呋喃或1,4二p恶烷)，或偶极非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酉同或二甲基亚砜)。或者，该反应可以在惰性溶剂或稀释剂存在下进行。所述反应方便地在例如25至100。C的温度范围内进行，方便地在环境温度或接近环境温度下进行。方法(h)本领域技术人员将理解，方法(h)中的氢化可以使用常规方法进行。例如，适合的方法包括用适合的催化剂(例如賴或钯催化剂)催化氢化。起始物质方法(a)的起始物质式II的喹唑啉可以通过常规操作获得，例如^X谅程7中所述的(iv)II其中L4、LS和I^是适合的可取代基团，条件是I^比LS更不稳定，并且R1、G1、G2、G3、G4、X工和Q1除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义。适合的可取代基团L"定义如上文。适合的可取代基团！^是，例如，囟代基或磺酰氧基基团，如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，特别是氟。适合的可取代基团C是，例如，卣代基或者烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基基团，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲基硫代、曱烷磺酰基、曱烷磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基基团。优选l^和l/均为卣代基，例如1^是氟并且L6是氯。A^^;症/的注解歩骤(l)本领域技术人员理解，式IIa的喹唑酮转化成式lib的喹唑啉可以4吏用常规方法进行，例如通过将式IIa的化合物与适合的活化试剂反应。例如，当1^是氟并且1/是卣代基(例如氯)时，5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮可以与适合的卣化试剂反应，该卣化试剂例如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物。步骤(ii)和(im)式lib的唾唑啉与式IX或IXa的胺的反应方〗更地在酸存在下例如在催化量的酸存在下进行。适合的酸包括，例如氯化氬气体(方便地溶解在适合的惰性溶剂例如乙醚或二嗯烷中)或盐酸。或者，该反应可以在适合的碱存在下进行。适合的碱是，例如，六甲基二硅化锂(LiHMDS)或六甲基二硅化钠(NaHMDS)。或者，该反应可以在不存在酸或碱时进行。在该反应中，卣代基离去基团的取代导致酸(H-卣代基)原位形成以及反应的自动催化。以上反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如醇或酯(例如曱醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)，囟化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃、乙醚或1,4-二噁烷)，芳族溶剂(例如曱苯)，或偶极非质子溶剂(例如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。当在存在或不存在酸的情况下处理时，以上反应方^更地在例如0至250。C的温度范围内进行，方便地在40至80°C的温度范围内进行或者优选地，在所用溶剂的回流温度或接近该回流温度下进4亍。当在存在磁^的情况下处理时，以上反应方便地在例如-78至30。C的温度范围内进行。步骤(iii)步骤(iii)的反应可以方便地使用类似于上述方法(g)中所用的条件进行。步骤(iv)式IId的会唑啉到式II的夸唑啉的转化可以通过与适合的受保护的氧亲核体反应，接着通过常规方法除去所述保护基团而进行。例如，该转化可以方便地通过与,乙酰基乙醇胺在适合的碱存在下反应而进行。适合的碱是，例如，强非-亲核碱如碱金属氢化物(例如氢化钠)或者碱金属酰胺(例如二异丙基酰胺锂(LDA))。该反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如醚(例如四氢呋喃或1,4二嗯烷)，偶极非质子溶剂(例如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如10至250。C的温度范围内进行，优选在100至150。C的范围内进行。该转化可以另选地通过与适合的碱金属醇盐(例如甲醇钠)反应，接着常规地脱甲基化反应而进行。例如，与适合的碱金属醇盐例如甲醇钠的反应可以在适合的惰性溶剂例如甲醇存在下、在溶剂回流温度或接近该回流温度下进行。可以使用任何适合的脱曱基化反应条件。例如，可以通过在50至180°C温度范围内与盐酸吡啶反应，通过在-78至30°C温度范围内与三溴化硼反应，或者在50至200°C温度范围内与适合的硫醇盐例如硫代苯酚钠反应而进行该脱甲基化步骤。特别地，可以通过与盐酸吡卩定在吡咬溶剂存在下、在该溶剂的回流温度或接近该回流温度下进行该脱甲基化反应。^^^:在/的起始物质式IIa的化合物是商业可得的，或者可以使用常规方法制备。例如5-氟一喹唑啉-4(3H)-酮起始物质是商业可得的，或者可使用常规方法制备，例如在J.Org.Chem.1952,17,164-176中所述的。式IX和IXa的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。例如，式IX和IXa的化合物可以根据谅在2制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中L"是上文定义的适合的可取代基团，并且G1、G2、G3、G4、乂！和Qi除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义。^C^I在2的注解步骤(i)步骤(i)的反应可以方便地使用类似于上述方法(g)中所用的条件进行。步骤(ii)本领域技术人员理解，在^:^谅在2的步骤(ii)中的还原可以使用常规方法进行。例如，在步骤(ii)中的硝基的还原可以在标准条件下进行,例如通过用賴/碳、钇/碳或镍催化剂的催化氪化，用金属例如铁、氯化钬(in)、氯化锡(m)或铟处理，或者用另一种适合的还原剂例如连二亚硫酸钠或氧4t铂(IV)处理。步骤(ni)步骤(ni)的反应可以方便地使用类似于上述方法(g)中所用的条件进行，但是在此反应期间，氨基(-NH勺基团通常必需受到保护。Q1-X1-L4XIII(i)02NQ—XIN式m的酰胺是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域公知的方法制备。方法O))的起始物质式IV的喹唑啉可以通过常规操作获得。例如其中的I是(1-3C)烷氧i上文定义^式IId^匕合物与式IVa化合4:反应而制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>IVa其中R8是(1-3(3)烷基基团并且R2和R3除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义。Mitsunobu条件下进行。适合的石成是，例如，石咸金属醇盐例如甲醇钠或乙醇钠。其中的y是羟基的式iv的喹唑啉化合物(或其适合的盐)可以通过其中的I^是(1-3C)烷氧基的式IV的化合物与适合的碱金属氢氧化物在室温下反应而制备，该碱金属氢氧化物例如氢氧化钠。该反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如醚(例如四氬呋喃或1,4二應烷)，或醇(例如曱醇)。其中的y是羟基的式IV的喹唑啉化合物(或其适合的盐)可以另选地通过式II化合物与适合的卣化(例如氯化)醇在适合的chlorotone反应条件下反应而制备，这是本领域技术人员可理解的，并且例如在或者WO03/077847中的参考实施例27中所述的。式IVa和V的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域公知的方法制备。方法(c)的起始物质式VI化合物可以使用本领域公知的方法制备。例如式VI化合物可以通过上文定义的式II化合物与式VIa化合物反应而制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中RS除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，例如在上文讨论的适合的Mitsunobu条件下。式V和VIa的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域/>知的方法制备。方法(d)的起始物质式V化合物在上文讨-论。在上文方法(b)讨论的反应条件下，使用适合的偶合试剂和上文所述的适合的碱(例如HATU和二异丙基乙胺)，式VII化合物可以从其中的L2是羟基的式IV化合物通过内部偶合反应制备。方法(e)的起始物质式VIII化合物可4吏用本领域公知的方法制备。式VIII化合物可以，例如，通过适合的式VIIIa的喹唑啉-4(3H)-酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>VIIIa其中L7是适合的可取代基团例如卣代基或磺酰氧基基团(例如氟、氯、曱基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基基团，特別是氟)或者！7是羟基，并且R1除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义；与上文定义的式VIII化合物反应而制备。通常喹唑啉环3-位的氮是受保护的，例3口通过pyvaloyloxymethyl基团j呆护。当7是适合的可取代基团时，式vnia化合物与式vm化合物的反应方便地使用与上文所述Aj^在/步骤(iv)所用的类似条件以及上文方法(a)的类似条件进行。当17是羟基时，式vnia化合物与式vm化合物的反应方便地在上文方法(a)所述条件下进行。式Villa化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者它们可以使用本领域公知的方法制备(例如，当R^是氬并且l7是氟时，化合物5-氟-3,4-二氢喹唑啉起始物质是商业可得的，或者可使用常规方法制备，例如在J.Org.Chem.1952,17,164-176中所述的)。式IX的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域公知的方法制备(例如在以上及^遂在2中所述的)。方法(f)的起始物质式X的喹唑啉可以使用上文讨论的方法制备，例如在^^^在/中讨论的。式XI的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域公知的方法制备。方法(g)的起始物质式XII的喹唑啉可以-使用上文讨论的方法制备，例如在A^^齊/中讨"i仑的。式xni的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以4吏用本领域已知的标准方法制备。方法Oi)的起始物质式XIV的喹唑啉可以使用上文讨论的方法制备。式I的喹唑啉衍生物可以采用上述方法，以游离碱的形式获得，或者，作为选择，它也可以以盐(例如酸加成盐)的形式获得。当希望由式I的p奎唑啉衍生物的盐获得游离碱时，所述盐可以用合适的碱处理，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐或氬氧化物(诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氩氧化钠或氢氧化钾)，或者用氨处理，例如使用曱醇制氨溶液(例如7N氨的曱醇溶液)。式I的喹唑啉衍生物到另一种式I的喹唑啉衍生物的转化可以使用任何适合的方法进行，这是熟练技术人员理解的。例如，通过上文详细讨论的Mitsunobu反应的方法，其中R1的是鞋基的式I的喹唑啉衍生物可以转化成其中的W是(1-4C)烷氧基的另一种式I的喹唑啉衍生物。一般而言，用于上述方法的保护基团可以选自文献中描述的或者熟练化学家已知的适合于保护待保护的官能团的任何基团，并可以采用常规方法？I入保护基团。根据文献中描述的或者熟练化学家已知的适合于脱除待脱除的保护基团的任何方便的方法来脱除保护基团，对此类方法进行选择，原则是该方法可以脱除所述保护基团而同时对所涉及的分子中的其它基团的影响最小。为方便起见，在下面给出具体的保护基团的实例，其中"低级"(如在低级烷基中)代表优选具有1至4个碳原子的基团。可以理解这些实例并不是穷尽的。同样，在下面给出的脱除保护基团的方法的具体实例也不是穷尽的。当然，没有具体提及的保护基团的使用方法及其脱除方法也包括在本发明范围内。羧基保护基团可以是形成酯的脂族醇或芳基脂族醇的残基，或者是形成酯的硅烷醇的残基(所述醇和硅烷醇优选含有1至20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如曱氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基曱基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和特戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如千基、4-甲氧基千基、2-硝基千基、4-硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基曱硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷慕)甲硅烷基-低级烷基(如三曱基曱硅烷基乙基)；以及(2-6C)烯基(如烯丙基)。特别适合用于脱除羧基保护基团的方法包括，如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解反应。羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔丁基)、低级烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基千氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基千氧基羰基)；三(低级烷基)曱硅烷基(如三曱基甲硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)以及芳基-低级烷基(如千基)。氨基保护基团的实例包括曱酰基、芳基-低级烷基(如千基和取代的节基、4-曱氧基苄基、2-硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基以及三苯基曱基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基曱基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如节氧基羰基、4-甲氧基千氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基节氧基羰基)；低级烷酰基氧基烷基(例如特戊酰氧基曱基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)以及亚苄基和取代的亚千基。脱除羟基和氨基保护基团的适当的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的基团(如2-硝基节氧基羰基)的水解反应、基团(如苄基)的氢化反应以及基团(如2-硝基千氧基羰基)的光解反应。例如，叔丁氧基羰基保护基团可以用三氟乙酸经酸催化的水解从氨基上除去。关于反应条件以及试剂的通用指南，读者可参见AdvancedOrganicChemistry,第4版，J.March编辑，由JohnWiley&Sons于1992出版；而关于<呆护基团的指南，贝'J可参见ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版，由T.Green等编辑，其也由JohnWiley&Son出版。应该理解，本发明会唑啉衍生物的各种环取代基中的某些可以在上述方法之前或之后即刻通过标准芳族取代反应引入或经常规官能团修饰生成，这些过程也包括在本发明的方法中。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这样的操作的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在FriedelCrafts条件下，用例如酰卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下，用烷基卣和Lewis酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基。当需要式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，例如酸加成盐时，其可通过例如，采用常规方法，使所述查唑啉衍生物与合适的酸反应而获得。如上所述，本发明的某些化合物可以含有一个或多个手性中心，因而可以作为立体异构体存在。立体异构体可采用常规技术，如色谱法或分级结晶分离。对映异构体可通过分离外消旋体，例如通过分级结晶、物理特性分离，例如通过分级结晶、HPLC或快速色谱法分离。或者，具体的立体异构体可通过在不会引起外消旋作用或差向异构化作用的条件下，由手性起始物质经手性合成制备，或通过用手性试剂衍生化制备。当分离一种具体的立体异构体时，适宜分离成基本无其它立体异构体的该立体异构体，例如含少于20%,特别是少于10%且更特别是少于5%重量的其它立体异构体。在上文涉及式I的喹唑啉衍生物的制备的章节中，术语"惰性溶剂"指不与起始物质、试剂、中间体或产物以不利地影响所需产物的收率的方式反应的溶剂。本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的和某些场合的、更方便的方式获得本发明的喹唑啉衍生物，上文所述各个方法步骤可以以不同的次序进行，和/或各个反应可以在整个路线的不同阶段进行(即化学转换可以针对上文相关的和具体反应相关的不同中间体进行)。上述方法使用的某些中间体是新颖的，并且构成本发明的另一特征。因此本发明提供选自如上定义的式n、iv、vi、vn、vni、x、xn和XIV化合物或其盐。具体的式IV化合物包括一种或多种选自以下的喹唑啉书f生物(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-m-吲唑-、基]氨基)喹唑啉-S-基)氧基]丙酸曱酯、(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸和[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯。进一步具体的式iv化合物包括一种或多种选自以下的全唑啉书f生物pS)J-[(4-([l-0氟千基)-l/Z-P引唑-S-基]氨基》喹唑啉-S-基)氧基]丙酸曱酯、(2R)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯、(25>2-[(4-{[1-(他啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯、(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯和(2R)國2-[(4-([l画(l,3画噻唑誦2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯。再进一步具体的式IV化合物包括一种或多种选自以下的喹唑啉衍生物(211)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯、(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/7-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯、(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(2R)-2-[(4-{[l-(3-氟苄基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(2S)-2-[(4-{[l-(3-氟千基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸、(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸和(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸。具体的式V^化合物是(6R)-6-甲基-4-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]-4H-[l,4]噁氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5(6H)-酮。具体的式VIII化合物包括一种或多种选自以下的喹唑啉书f生物(2A)-A^V-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺和(2S)-A^V-二曱基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺。具体的式II化合物包括一种或多种选自以下的喹唑啉衍生物4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-醇、4-{[1-(3画氟千基)-1#-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇和4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇。进一步具体的式11化合物包括4-{[1-(1,3-噻唑_4-基曱基)-1//-卩引唑-5-基]氨基}全唑啉-5-醇。具体的式X化合物是以下的一种或多种5-氟-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]会唑啉-4-胺、5-氟-N-[l-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]喹唑淋_4-胺和5-氟-iV-[l-(l,3-p塞唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺。进一步具体的式x化合物包括5-氟-7\41-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]p奎唑啉画4隱胺。所述中间体可以是该中间体的盐的形式。这样的盐不必是药学上可接受的盐。例如它可用于制备药学上不可接受的盐形式的中间体，如果例如，这样的盐可用于制备式I的喹唑啉衍生物。生物学测定在通过异种移植研究评价它们的体内活性以前，在非基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及基于细胞的增殖测定试验中，对化合物的抑制活性进行评价。a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定该试验测定一种试验化合物通过EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶抑制包含多肽底物的酪氨酸的磷酸化的能力。将EGFR、erbB2和erbB4(登记号分别是X00588、X03363和L07868)的重组细胞内碎片克隆并表达于杆状病毒(baculovirus)/Sf21系统中。通过用水冷的溶解緩冲液(20mMW-2-羟乙基哌嗪-N，-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5、150mMNaCl、10%甘油、l%TritonX-IOO、1.5mMMgCl2、lmM乙二醇-双((3-氨基乙醚)N，,N，,N，,N，-四乙酸(EGTA)),加上蛋白酶抑制剂处理这些细胞，然后通过离心法清除，由这些细胞制备溶胞产物。通过其石舞酸化一种合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6:3:1的比率的随机的共聚体(co-polynler)组成)的能力来测定这些重组蛋白的构成的激酶的活性。特别地，以合成肽(在lOO)il磷酸盐緩冲盐水(PBS)溶液中的0.2|iig肽，并在4。C下孵化过夜)涂覆MaxisorbTM96孔酶标板。在50mMHEPES,pH7.4中，在室温下洗涤各板以除去任何多余的非结合的合成肽。通过在室温下，在肽涂层的板中，在室温下将50mMHEPES，pH7.4、各相应的酶的Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mMMnCl2、0.05mMNa3V〇4、O.lmMDL國二硫苏糖醇(DTT)、0.05%TritonX-100中，与在DMSO中的试验化合物(终浓度2.5%)—起孵育20分钟，以评估EGFR或erbB2的活性。通过除去该试^险的液体成分而终止反应，并继之以PBS-T(磷酸盐緩冲盐水加0.05%Tween20)洗涤该板。通过免疫方法一企测该反应的固定化的(immobilisedy岸酸化肽产物。首先，在室温下，将各板与来源于小鼠的抗磷酸酪氨酸初级抗体(4G10,来自UpstateBiotechnology)—起孵育90分钟。彻底地洗涤后，在室温下，将各板以辣根过氧化酶(HRP)结合的羊抗小鼠二级抗体(NXA931,来自Amersham)处理60分钟。进一步地洗涤后，应用22，-联氮-双[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐晶体(ABTSTM,来自Roche)作为一种底物，通过比色法测量在该板每个孔中的HRP活性。通过在MolecularDevicesThermoMax微板读板器上测量于405腿处的吸光率，而将显色定量，并得到相应的酶的活性。用IC50值来表示一种给定的化合物的激酶抑制作用。这可通过计算在此试-验中得到50%磷酰化的抑制所需的化合物的浓度而测定出来。由阳性对照值(载体加上ATP)和阴性对照值(载体减去ATP)计算出磷酰化的范围。b)EGFR促使的KB细胞增殖的测定此测定测量试验化合物抑制人胂瘤细胞系KB(得自美国种质保藏中心(ATCC))增殖的能力。在含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco，s改良的Eagle's培养基(DMEM)中，在37。C、7.5%C〇2的空气孵育箱内培养KB细胞。应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从贮备(stock)烧瓶中收获细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，并应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后在37。C、7.5%C02下，以每孔1.25x103细胞的密度，将细胞接种于96孔板内的含2.5%经炭吸附的血清、lmM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，然后使其沉淀(settle)4小时。在吸附于板上后，将所述细胞用或不用上皮生长因子(EGF)(终浓度1ng/ml)和用或不用在二甲基亚砜(DMSO)中的一种浓度范围的化合物(终浓度0.1%)处理，然后孵育4天。孵育期后，通过加入的3-(4,5-二曱基p塞唑-2-基)-2,S-二苯基四唑镟溴化物(MTT)(储备液5mg/ml)2小时来测定细胞数量。然后倒干净MTT溶液，轻轻敲打该板，使细胞溶解在添加的100pl的DMSO中。应用MolecularDevicesThermoMax微板读板器,在540nm读取溶解的细月包的吸光率。用IC5Q值来表示增殖的抑制。这可通过计算在此试验中得到50%增殖的抑制所需的化合物的浓度而计算出来。由阳性(载体加上EGF)和阴性(载体减去EGF)对照值计算出增殖的范围。c)克隆24磷酸-erbB2细胞测定此免疫荧光终点检验法测定试验化合物在MCF7(乳腺癌)衍生的细胞系中抑制erbB2的磷酰化的能力，该细胞系是通过应用标准方法以全长erbB2基因转染MCF7细胞，得到一种过表达全长野生型erbB2蛋白的细胞系而获得的(在下文中称为'克隆24，细胞)。在37。C下，在7.5%C02空气孵育箱中，在生长培养基(GrowthMedmm)(含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/mlG418的无酚红的Dulbecco，s修饰的Eagle，s培养基(DMEM))中，培养克隆24细胞。通过在PBS(磷酸盐緩冲盐水，pH7.4,GibcoNo.10010-015)中洗涤一次，从T75储备烧瓶中收获细胞，然后应用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获细胞。在生长培养基中再悬浮所述细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，然后应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后将细胞再稀释于生长培养基中，并以每孔&104细胞的密度(100ul中)，将其接种于透明底96孔板(Packard,No.6005182)中。3天后，从各孔中除去生长培养基，代之以带有或不带有erbB抑制剂化合物的lOO(il测试培养基(AssayMedmm)(含2mM谷氨酰胺、1.2mg/mlG418的无酚红的DMEM)。将板放回孵育箱4小时，然后在每孑L中力口入20pl的20%的PBS中的甲醛溶液，将寺反置于室温下30分钟。用多道移液管除去此固定液，在每孔中加入lOO^il的PBS,然后用多道移液管除去，再在每孔中加入50plPBS。然后封闭板并在4。C下储存至多2周。在室温下进4亍免疫染色。应用一种洗+反器，以200^1PBS/Tween20(通过将1袋PBS/Tween干粉料(Sigma,No.P3563)加入到1L重蒸馏的H20中制成)洗涤各孔一次，然后加入100|ul的0.5%TritonX-100/PBS以浸透(permeabalise)细胞。10分钟后，以200|ulPBS/Tween20洗涤板，然后每孔加入100|ul封闭溶液(在PBS中的5%Marvel脱脂奶粉(Nestle》并孵育15分钟。以洗板器除去该封闭溶液后，向各孔中加入30|iil在封闭溶液中以1:250稀寿奪的兔多克隆抗石寿酸erbB2IgG抗体(表位石舞酸-Tyr1248,SantaCruz,No.SC-12352-R)，然后孵育2小时。然后应用洗板器除去此初级抗体溶液，再应用洗4反器以200)ulPBS/Tween20洗涤两次。每孔加入lOOiul封闭溶液，再将板孵育10分钟。然后在每孔中加入30iul以1:750稀释于封闭溶液中的Alexa-Fluor488山羊抗兔IgG二级抗体(MolecularProbes,No.A-l1008)。从现在起，在此阶段以黑色底带封闭，将板尽可能避光保护。孵育各板45分钟，然后从孔中除去二级抗体溶液，再应用洗板器以200filPBS/Tween20洗涤三次。然后在每个板中加入100|LilPBS,孵育10分钟，再应用洗板器除去。然后在每孔中加入50|ulofPBS,将板以黑色底带重新密封，在分析以前在4。C下储存。在完成任务免疫染色的6小时内对板测定。应用AcumenExplorer仪(AcumenBioscienceLtd.),其为一种可通过激光扫描快速定量测定图像特征的读板器，测定在每孔中的荧光信号。设定该仪器以测量超过预设阈值的荧光目标的数量，从而提供了一种测量erbB2蛋白的磷酰化状态的方法。将由每种化合物得到的荧光剂量响应数据输入一个合适的软件包(如Origm)以进行曲线拟合分析。用IC50值来表示erbB2磷酰化的抑制。这可通过计算在此试验中得到erbB2的50%磷酰化的抑制的信号所需的化合物的浓度而测定出来。d)体内BT-474异种移植测定此测定测量试验化合物在雌性Swiss胸腺小鼠(AlderleyPark,"m/ww基因型)中抑制BT-474肺瘤细胞系生长为异种移植物的特定变种的生长的能力(Baselga,J.Wa/.(1998)CtmcwWeM"rc/2,58,2825—2831)。该BT-474肺瘤细胞系(人乳腺癌)是从DrBaselga(在LaboratorioRecercaOncologica,PaseoVailD'Hebron119-129,Barcelona08035,Spain)获得。将该细胞系亚克隆，并获得某些种群(在下文称为"BT474C")。将雌性Swiss无胸腺小鼠(冊/鼎基因型)繁殖和喂养于AlderleyPark负压隔离装置(PFISystemsLtd.)中。将小鼠关养于一种以12小时照明/黑暗循环的栅栏装置中，并提供不限量采食的消毒膳食和水。全部的实验步骤均用至少8周龄的小鼠进行。在受试小鼠后侧腹，通过给每一动物皮下注射在100pl无血清培养基和50%Matngel中的1乂107新鲜培养细胞，完成BT474C肺瘤细胞的异种移植。给动物补充苯曱酸雌二醇(Mesalin,IntravetUK0.2mg/ml),细胞植入之前一天皮下注射100fig/只动物，接着每周追加50)ug/只动物；或者在细胞植入之前一天植入0.5mg的21日释放雌二醇片(InnovativeResearchofAmerica)。作为一个例子，选择在植入后第14日，将小鼠随机编成10组，然后每日一次以0.1ml/10g体重给予化合物或载体对照进4亍治疗。通过每周两次以游标卡尺测量肺瘤的双侧，应用^^式(长度x宽度)xV(长度x宽度)x(兀/6)而确定其体积，其中长度是该肿瘤纵向的直径，宽度是相应的垂直线。通过比4交对照组和治疗组肿瘤体积的平均改变，/人治疗开始时计算生长抑制的情况，并应用Students"全'睑评1介两组间的统计显著性。e)BT474C细力包增殖测定BT474C细胞是上述体内感受态细月包的亚克隆种群。BT474C测定是一种MTS(3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑钹，内盐-PromegaGllll)基于终点的细胞增殖测定，其测定试验化合物在4天期间抑制细胞增殖的能力。在7.5%C02空气孵育箱中、在37。C下，将在生长介质中的细胞生长到对数期，该生长介质为无酚红的Dulbecco，s改良Eagle's培养基(DMEM),其中含有10%胎牛血清、10%Ml添加物(AstraZeneca内部供应)、1%草酰乙酸。通过在PBS(磷酸盐緩冲盐水，pH7.4,GibcoNo.10010-015)洗涤一次并用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液除去而/人储备烧瓶中收集细胞。将细胞再次混悬于测定介质，该介质为酚红的Dulbecco，s改良Eagle，s培养基(DMEM),其中含有10%碳/右旋糖酐分解(stripped)的胎牛血清、10。/。Ml添加物、1%草酰乙酸。使用血球细胞计数器测定细胞密度，并使用锥虫蓝溶液计算存活力，接着进一步稀释于测定培养基中，再以lxl(^细胞/孔的密度接种(100ul)于透明底的96孔板(Costar3598)中。设置另外一个板作为0天对照板。4小时之后，以剂量响应加入到穿过一式三份板的方式，将含有试验化合物的测定培养基连续稀释于100%DMSO(SigmaD5879)。0天板用MTS溶液(四唑錄化合物-由MTS粉在在乙硫酸奋乃静(PES-SigmaP4544)/PBS中制备)处理，培养2小时，然后通过添加10。/。SDS将反应中止。在分光光度计上于490nm处读^反。将测定板在37°C下放置4天，然后用MTS溶液(如上)处理，其通过活化细胞而被转变成可溶性曱月替(formazan)产物。将板培养2小时之后，通过添加10%SDS(十二烷基石克酸钠)将反应中止，在分光光度计上于490nm处读板，得到相对于转化染料浓度的吸收值。用各化合物获得的吸收度剂量响应数据被输出到适合的软件包(例如Origin)中，进行曲线拟合分析。BT474C细胞增殖的抑制作用是以IC5o值(通过使用1og/lin曲线分析以上0天吸收值的数据，计算GI50)表示的。这是通过计算需要产生50%细胞增殖抑制作用的化合物浓度测定的。f)hERG-编码的钾通道抑制测定IonWorksHT的细胞培养在37°C和增湿环境(5%C02)下，将表达hERG的中国仓鼠卵巢Kl(CHO)细胞(由Persson等人描述，Persson，F.,Carlsson,L.,Duker，G.,andJacobson,I.,BlockingcharacteristicsofhERG,hNavl.5,andhKvLQTl/hminKafteradministrationofthenovelanti-arrhythmiccompoundAZD7009"JCardiovasc.Elec加physiol.,16，329陽341.2005)在F-12Ham培养基中生长到半融合，该F-12Ham培养基中含有L-谷氨酰胺、10。/。胎小牛血清(FCS)和0石mg/ml潮霉素(均为Sigma产品)。使用之前，将该单细胞层用预温的(37。C)3ml份的Versenel:5000(Invitrogen)洗涤。吸出此溶液之后，在37°C下、孵育箱中，将烧瓶用另外的2ml的Versene1:5000培养6分钟。然后通过轻轻敲打使细胞从烧瓶底部分离，再将10ml的Dulbecco's-PBS(含《丐0.9mM和镁0.5mM)(PBS;Invitrogen)加入到该烧瓶中，吸入到15ml离心管中，离心(50g,4分钟)。丟弃产生的上清液，将片状沉淀物轻轻地重新混悬于3ml的PBS中。移出0.5ml份的细胞混悬液，根据锥虫蓝排出测定存活细胞数(Cedex;Innovatis)，用PBS调节细胞再悬浮体积，得到需要的最终细胞浓度。维持并准备以相同方式使用的CHO-Kvl.5细胞，其用于调节IonWorksHT的电压补偿。IonWorksHT电生理学此装置的原理和操作已由Schroeder等人描述(Schroeder,K.,Neagle,B.,Trezise,D.J.,andWorley,J.,lonworksHT:anewhigh-throughputelectrophysiologymeasurementplatform,JBiomolScreen,8,50-64，2003)。筒而言之，该技术是基于3844l4l(PatchPlateTM),在该板中，在各孔中使用吸取到位置并保持细胞在小孔中分隔成两个分离液体腔室而尝试记录的。一旦发生密封，将在PatchPlateTM的下侧的溶液改变为一含有两性霉素B的溶液。这样透过了覆盖各孔中的洞穴的细胞膜片，并且实际上记录制成穿孔的、全细胞膜片箝。在室温下(21。C)按以下方式操作IonWorksHT(—种来自EssenInstruments的卩-试-睑仪)。将在"Buffer"位的水槽装入4ml的PBS,并在"Cells"位装入上述CHO-hERG细胞悬液。将含有试-验化合物(其最终试验浓度的3X)的96孔板(V形底，GreinerBio-one)置于"Platel"位，并将PatchPlateTM夹紧在该PatchPlateTM装置上。将各化合物板方文置在12列，使之构成10条8-点浓度-效应曲线；将板上的其余2列放置载体(终尝试0.33%的DMSO,其确定分析基线)和超大封闭浓度的西沙必利(终浓度lO[iM，其确定抑制水平)。然后用IonWorksHT的射流头(F-Head)将3.5(il的PBS加至PatchPlate的各孔中，其底部注入"内部"溶液，该溶液具有以下组成(mM):K画Gluconate100、KCl40、MgCl23.2、EGTA3和HEPES5(均为Sigma产品)(pH7.25-7.30,用10MKOH调节)。启动并脱泡之后，将电子头(E-头)围绕PatchPlateTM移动以进行钻洞试验3.5^1的上述细J包悬液注入到PatchPlateTM的各孔中，给予细月包200秒到达，再密封各孔的洞穴。接着，将E-头围绕PatchPlateTM移动以各孔中获得的密封电阻。紧接着，将PatchPlateTM下部的溶液改变成"access"溶液，，该溶液具有以下组成(mM):KCl140、EGTA1、MgCl21和HEPES20(pH7.25-7.30,用10MKOH调节)力口上100pg/ml的两性霉素B(均为Sigma产品)。在发生碎片穿孔9分钟之后，将E-头围绕PatchPlateTM48孔移动一定时间，获得预化合hERG电流测定结果。然后用F-头将来自化合物板的各孔的3.5pl溶液加入到PatchPlate上的4孔中(在每一孔中，最终DMSO浓度为0.33%)。这是通过从最稀到最浓的化合板孔移动来完成的，以便最小限度影响任何化合物的延续(carry-over)。大约培养3分半钟之后，将E头在PatchPlateTM的全部384孔的周围移动，以获得后化合物hERG电流测定结果。以这种方式，可形成非累积浓度-效应曲线，只要接受标准达到足够的细胞百分数(见下表)，试验化合物的各浓度的影响是由1至4个细胞记录的。前-和后-化合物hERG电流是通过单电压脉沖诱发的，该电压脉冲组成为-70mV处维持20s时间，160ms走到-60mV(获得估计漏电)，100ms走回到-70mV，ls走到+40mV,2s走到-30mV,最后500ms走到-70mV。在前-和后-化合物电压脉沖之间，没有膜电位的箝位(clamping)。根据电压脉冲方案开始的+1OmV步间诱发的电流估计值将电流扣除漏电。以2.5kHz对电流信号取样。根据漏电扣除的示踪，通过IonWorksTMHT软件，通过取得在初始维持期-70mV处40ms平均电流(基线电流)并由尾电流响应峰扣除它，自动测定前-和后-扫描hERG电流强度。在各孔中诱发的电流的接受标准是前-扫描封闭电阻〉60MQ,前-扫描hERG尾电流振幅〉150pA;后-扫描封闭电阻〉60MQ。hERG电流的抑制程度是通过将各孔前-扫描hERG电流除以后-扫描hERG电流来评^介的。尽管式I的喹唑啉衍生物的药理性质如所期望的随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上的试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，在以下浓度或剂量下，可证实式I的喹唑啉衍生物具有活性-试验(a):-IC50的范围，例如0.001-1试-睑(b):-IC50的范围，例如0.001-5试-睑(c):-IC50的范围，例如0.001-5^M;试-验(d):-活性的范围，例如1-200mg/kg/天；试-验(e):-IC50的范围，例如0.001-5在本发明受试喹唑啉衍生物的有效剂量下，在试验(d)中没有观察到生理上不能接受的毒性。试验(f)显示了在目标和hERG活性之间的安全界限，表明未必有hERG通道抑制造成的心律失常。因此，当以下文限定的剂量范围内给予上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐时，预期不会产生麻烦的毒性作用。通过实施例，表A举例说明本发明的代表性化合物的活性。表A的第2栏显示得自用于抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的试验(a)的IC5q数据；第3栏显示得自用于抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的试验(a)的IC5o数据；第4栏显示在上述试验(c)中，在MCF7衍生的细胞系中erbB2磷酸化抑制作用的1。50数据表A<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>根据本发明的另一方面，提供了药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明的组合物可以为适用于口服给药的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶嚢剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部给药的形式(如乳膏剂、软膏剂、胶凝剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细粉或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细粉剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可以用于l争脉、皮下、肌内或月几内给药，或者作为用于直肠给药的栓剂)。可以采用本领域公知的各种常规药用赋形剂经常规方法来制备本发明的组合物。因此，用于口服给药的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。与一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必需根据所治疗的宿主以及具体的给药途径进行调整。例如，用于人口服给药的制剂通常含有如0.5mg至0.5g活性组分(更适合为0.5至100mg,如为l至30mg),并且该制剂中还含有合适的常规量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5至约98%。当然，根据医学领域公知的原则，当用于治疗或预防目的时，式I的奮唑啉衍生物的剂量大小应该根据动物或病人的病况的性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而进行变化。在将式I的喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，一般是以能接受一定范围的日剂量的方式给药，如日剂量范围为0.1mg/kg至75mg/kg体重，必要时可分数次给药。通常来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，当静脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1mg/kg至30mg/kg体重。类似地，当吸入给药时，通常采用的剂量范围为如0.05mg/kg至25mg/kg体重。但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。一般而言，单位剂型中含有约0.5mg至0.5g本发明的壹峻淋书f生物。我们已发现，本发明的喹唑啉衍生物具有抗增殖特性，例如抗癌特性，据认为这种特性来自其erbB,特别是EGF,且更特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性。此外，本发明的某些喹唑啉衍生物具有抑制erbB2受体酪氨酸激酶比抑制其它酪氨酸激酶(例如EGFR酪氨酸激酶)明显更好的效力。这样的会唑啉衍生物具有足够的抑制erbB2受体酪氨酸激酶的效力，它们可以以足以抑制erbB2受体酪氨酸激酶的量使用，同时显示出极少的，或明显低的抑制其它酪氨酸激酶如EGFR的活性。这样的p奎唑啉衍生物可用于选4奪性抑制erbB2受体酪氨酸激酶，并可用于有效治疗例如erbB2引起的肺瘤。因此，期望本发明的化合物用于治疗单独或部分由由erbB,特别是erbB2受体酪氨酸〗敫酶介导的疾病或医学病况，即所述查峻啉书于生物可以用于在需要这样的治疗的温血动物中产生erbB(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明的喹唑啉衍生物提供治疗恶性细胞的方法，其特征是通过抑制erbB,特别是erbB2，受体酪氨酸激酶进行。特别是本发明的喹唑啉衍生物可用于产生抗-增殖和/或促-细胞凋亡(pro-apoptotic)和/或抗-侵袭作用，其是单独或部分通过抑制erbB(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶所介导的。特别是，期望本发明的喹唑啉衍生物用于预防或治疗那些对抑制erbB(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的肺瘤，所述激酶参与使这些肺瘤细胞增殖和存活的信号转导步骤。因此期望本发明的会唑啉衍生物通过提供抗增殖作用用于治疗和/或预防一些过度增殖性疾病。这些疾病包括，例如牛皮痺、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄，且特别是，erbB更特别是erbB2，受体酪氨酸激酶引起的肺瘤。这样的良性或恶性肺瘤可影响任何组织，包括非实体胂瘤，例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体肿瘤，例如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、曱状腺、子宫和外阴的肿瘤。根据本发明的这方面，提供了用作药物的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。因此，根据本发明的这个方面，提供了上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。根据本发明的该方面的另一个特征，提供了在需要此种治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用。根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途，所述抗增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。根据本发明的该方面的另一个特征，提供了在需要此种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，所述抗增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的，该方法包括纟会予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。根据本发明的另一方面，提供了用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述抗增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。根据本发明的另一方面，提供了如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗单独或部分由erbB特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如本文所述的癌症)的药物中的用途。根据本发明的该方面的另一个特征，提供了在需要此种治疗的温血动物例如人中治疗单独或部分由erbB特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如本文所述的癌症)的方法，该方法包括纟合予所述动物有效量的如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的补JBL。根据本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗单独或部分由erbB特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如本文所述的癌症)。根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗这些肺瘤的药物中的用途，所述肺瘤对抑制参与信号转导步骤，从而导致肿瘤细胞增殖的一种或多种erbB受体酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶是敏感的。根据本发明的该方面的另一个特征，提供了用于在需要此种治疗的温血动物例如人中预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤的方法，所述激酶参与导致胂瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。根据本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。根据本发明的该方面的另一个特征，提供了用于在需要此种治疗的温血动物例如人中提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可4妻受的盐。本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物中的用途。根据本发明的该方面的另一个特征，提供了用于在需要此种治疗的温血动物例如人中提供选择性erbB2激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I的咬唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。根据本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于提供选择性erbB2激酶抑制作用。"选择性erbB2激酶抑制作用"是指式I的喹唑啉纟汙生物抑制erbB2受体酪氨酸激酶比其抑制其它激酶更有效。特别是本发明的某些化合物抑制erbB2受体激酶比其抑制其它酪氨酸激酶，例如其它的erbB受体酪氨酸激酶(特别是EGFR酪氨酸激酶)更有效。例如，根据在合适的分析中对相对IC5Q值的测定(例如将如上所述的给定的试验化合物的得自Clone24膦-erbB2细胞分析(一种细胞erbB2酪氨酸激酶抑制活性的测定法)的IC5Q值与得自KB细胞分析(一种细胞EGFR酪氨酸激酶抑制活性的测定法)的IC5o值进行比4交)，本发明的选4奪性erbB2激酶抑制剂抑制erbB2受体酪氨酸激酶的效力比其抑制EGFR酪氨酸激酶强至少5倍，优选至少10倍。根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症例如选自白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌。根据本发明的该方面的另一个特征，提供了在需要此种治疗的温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述癌症例如选自白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。根据本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，所述癌症例如选自白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、曱状腺、子宫和外阴的癌。如上文所述，用于治疗或预防性治疗具体疾病所需的剂量大小必需根据其它情况、所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。可以以前药的形式给予本发明的喹唑啉衍生物，按照本发明人的定义，所述前药表示在温血动物例如人体中分解，释放本发明喹唑啉衍生物的化合物。可用前药改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性或取代基时，可形成前药。前药的实例包括在体内可解离的酯衍生物c其可在式I的喹唑啉衍生物的羟基上形成)，以及在体内可解离的酰胺衍生物(其可在式I的喹唑啉衍生物的氨基上形成)。因此，本发明包括可通过有机合成得到的和可通过在人或动物体内解离其前药得到的如上文定义的那些式I的喹唑啉衍生物。因此，本发明包括通过有机合成方法制备的那些式I的喹唑啉衍生物，以及在人或动物体内通过前体化合物代i射产生的此类喹唑啉衍生物，即式I的喹唑啉衍生物可以是合成制备的喹唑啉衍生物或代谢产生的喹唑啉衍生物。适合的药学上可接受的式I的喹唑啉衍生物的前药是根据合理医学判断，适合给予人或动物体的前药，但没有不需要的药理活性并且没有不知当的毒性。各种形式的前药^^皮描述于例如以下的文献中-a)MethodsinEnzvmology,Vol.42,P.309to396,editedbyK.Widder,"(AcademicPress,1985);b)DesignofPro-drugs,editedbyH.Bundgaard，(Elsevier，1985》c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Chapter5"DesignandApplicationofPro-drugs",editedbyH.Bundgaard,p.113to191(1991);d)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,1to38(1992);和e)H.Bundgaard,"a/.,JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988).上文定义的抗增殖治疗作为单一治疗方法可以单独〗吏用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肺瘤药-(i)在医用肺瘤学中采用的其它抗增殖/抗胂瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝脲)；抗代谢剂(例如吉西他滨和抗叶酸类如氟嘧啶类化合物(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西紫杉醇和polokmase抑制剂)；和拓朴异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞抑制剂，例如抗雌激素类(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene),抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vomzole)和依西美坦)以及5a-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抗4曼袭剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;国际专利申请WO01/94341)和AM>氯-6-甲基苯基)_2-{6-[4-(2-鞋乙基)哌漆-l-基]-2-曱基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5_羧酰胺(dasatmib;BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661),以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂，或者类肝素酶抗体)；(iv)生长因子功能抑制剂例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲妥单抗[HerceptmTM]和抗-erbBl抗体西妥昔单抗[Erbitux,C225]);此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如iV-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib,ZD1839)、,(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)会唑啉-4-胺(erlotmib,OSI-774)和6-丙烯酰氨基-7V-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-查唑啉-4-胺(CI1033),erbB2酪氨酸激酶抑制剂如lapatimb，肝细胞生长因子家族抑制剂，血小板衍生的生长因子家族抑制剂如imatmib,丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf通信抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如sorafenib(BAY43-9006))，经MEK和/或AKT激酶的细胞通信抑制剂，肝细胞生长因子家族抑制剂，c-盒(c-kit)抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459),以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物[例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-曱氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基曱氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3_吡咯烷-1-基丙氧基)壹唑啉(AZD2ni;WO00/4:7212中的实施例240)、vatalamb(PTK787;WO98/35985)和SU11248(sumtmib;WO01/60814),在国际专利申请W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中/>开的那些化合物，以及那些通过其它才几制起作用的化合物(例如三羧氨基壹啉，整联蛋白avp3功能抑制剂和血管生长抑素(angiostatin))〗；(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4，以及在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中7>开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如涉及上面所列耙标的那些治疗剂，如ISIS2503、一种纟元-ras反义治疗剂；(viii)基因疗法，包括例如代替异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因-定向酶前药疗法)方法，如^吏用胞嘧咬脱氨酶、胸普激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，以及增加患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法(如多元抗药性基因疗法)；和(IX)免疫疗法，包括例如体外和体内增加患者肿瘤细胞的免疫原性的方法，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，减少T-细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞如细胞因子-转染的树状突细胞的方法，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法，和4吏用抗特应抗体的方法。通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品使用上文所述的剂量范围内的本发明的喹唑啉衍生物以及批准的用量范围内的其它药用活性剂。根据本发明的一个方面，提供了药用产品，该产品包括上文定义的式I的查唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的上文定义的其它抗肿瘤药。尽管式I的喹唑啉衍生物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，这些化合物可以用作新的生物学试验开发和新药理药物研究中的药物标准品。现在通过下面的非限制性实施例对本发明进行进一步说明，除非另外说明，在这些实施例中(1)温度以摄氏度给出(。C);操作是在室温或环境温度下进行，即在18-25°C的温度范围内进4亍；(ii)有机溶液经无水疏酸镁或无水硫酸钠干燥；溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高达60°C的浴温下，使用旋转蒸发器进行；(iii)色谱法指硅胶快速色谱法；薄层色i普法(TLC)在硅胶板上进行；(iv)—般来说，反应过程由TLC和/或分析型LC-MS监测，而给出的反应时间仅用于说明；保留时间(tR)是在配备WatersSymmetry柱(C18,3.5nM,4.6x50mm)的LC/MSWaters2790/ZMDMicromass系统上进行的；检测UV254nM和MS;洗脱流速2.5ml/mm,线性梯度历经3分钟从含5%曱酸的95%水-5%曱醇到含5%甲酸的40%水-55%乙腈-5%曱醇；然后线性梯度历经1分钟到含5%曱酸的95%乙腈-5%甲醇；(v)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(vi)给出的产率仅用于说明，并不一定是通过努力的改进方法能够达到产率；如果需要更多的材料则重复制备；(vii)当给出时，NMR数据为主要的特征质子的delta(S)值的形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)的每百万分之几(ppm)给出作为内标，除非另外指明，使用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，在400MHz处测定；使用下列缩写s代表单峰；d代表双峰；t代表三重峰；q代表四重峰；m代表多峰；br代表宽峰；(viii)化学符号具有其通常的含义；采用SI单位和符号；(ix)溶剂比以体积体积(v/v)关系给出；和(x)质谱在化学电离(CI)模式中，用70电子伏特的电子能量，使用直接接触探针进行；其中指出的电离通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)进行；给出m/z值；一般来说，仅报告指示基本质量(parentmass)的离子；除非另外指明，引用的质量离子为(MH)+,其指质子化质量离子；至于M+为失去电子所生成的质量离子；而至于M-H+为失去质子产生的质量离子；(xi)除非另外指明，含不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；(xii)其中合成如与在前述实例中所述的合成那样一皮类似地描述，所用的量为相对于前述实例中所用的量的毫摩尔比；(xiii)所有的微波反应在PersonalChemistryEMRYSOptimizerEXP微波合成仪中进行；(xiv)制备型高效液相色谱(HPLC)在Waters仪器上，采用下列条件进行柱30mmx15cmXterraWaters,CI8，5mm溶剂A:含有1%乙酸或2g/l碳酸铵的水溶剂B:乙腈流速40ml/min运行时间15分钟，包括5-95。/。B的10分钟梯度波长254謹注入量2.0-4.0ml;(xv)使用以下缩写HATU0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲镇六氟-磷酸盐；和THF四氳p夫喃；DMFtV，W-二甲基甲酰胺；DMAW-二曱基乙酰胺；DCM二氯甲烷；DMSO二甲基亚石风；DTAD偶氮二甲酸二^又丁基酯;DIPEA二异丙基乙胺；IPA异丙醇；醚(Ether)乙醚；和TFA三氟乙酸。实施例1(2R)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉壹唑啉-5_基)氧基]丙酰胺将(2尺)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-111-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.44mmol)在2-(曱氨基)-乙醇(2ml)中的搅拌的混悬液在微波反应器中在100。C下加热30分钟。将2-(曱氨基)-乙醇在高真空下蒸发，再将残余物在水和DCM之间分配。将有冲几相用盐水洗涤，干燥，蒸发成胶状物。用醚研磨之后，将标题化合物通过色谱法分离(硅胶，5%2MNH3-曱醇/DCM)为白色固体(126mg,58%);NMR谱(393K)1.65(d,3H),3.07(s,2H),3.39-3.66(m,5H),4.40(s,1H)，5.71(s,2H),5.76-5.83(m,1H),7.05(d,1H),7.20(d,1H),7.23-7.28(m,1H),7.35(d,1H),7.58(d,1H)，7.65-7.73(m,2H),7.84(dd,1H),8.07(s,1H)，8.45(s，1H),8.48(s,1H)，8.52(d,1H),10.86(s,1H);质谱MH+498。用作起始物质的(2R)-2-[(4-Ul-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)会唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制备如下将DMF(0.2ml)加入到5-氟-3,4-二氢-3H-喹唑啉-4-酮(1.64g)在亚硫酰氯(10ml)中的混悬液中，将该混合物搅拌，并在80。C下加热6小时。通过蒸发除去挥发性物质，再将残余物用甲苯共沸(20ml)。将所得固体分批滴加到剧烈，搅拌的饱和石灰酸氢钠(50ml)、碎水(50g)和DCM(50ml)的混合物中，这样使温度保持低于5°C。分离有机相，干燥，浓缩，得到4-氯-5-氟p奎唑啉为固体，其未经纯化即被使用(1.82g,99%);NMRif(300MHz，CDC13)7.35-7.45(m,1H),7.85-7.95(m,2H),9.0(s,1H)。将4-氯-5-氟查唑啉(10.95g,60mmol)和5-氨基吲唑(7.98g,60mmo1)在异丙醇(300ml)中的搅拌的部分溶液在回流下加热3小时。冷却至环境温度，滤出产物盐酸盐，用异丙醇和醚洗涤。将盐与水(400ml)/乙醇(100ml)加热，并将部分溶液用氨水酸化。将沉淀的固体滤出，再用水洗涤，得到5-氟-N-lH-吲唑-5-基喹唑啉-4-胺(14.91g，89%);NMR语(300MHz)7.42(dd,1H),7.53(s,2H),7.60(d,1H),7.83(m,1H)，8.08(d,2H),8.50(s,1H),9.20(d,1H),13.05(s,1H);质谱MH+280。向5-氟-N-lH-口引唑-5-基全唑啉-4-胺(3.35g,12mmol)和2-吡啶甲基氯化物盐酸盐(2.07g，12.6mmol)在DMF(60ml)中的搅拌的部分溶液中分批加入氲化钠(60%,分散于矿物油中，l.Olg，25.2mmo1)。通过轻樣支冷却将反应维持在环境温度下，并搅拌18小时。通过添加饱和氯化4妄水溶液(5ml)将反应混合物猝灭，再在高真空下蒸发。将残余物在2.5MNaOH水溶液和DCM之间分配，有机相用无水Na2S04干燥，蒸发。将该产物通过色谱法(5%甲醇/乙酸乙酯)纯化，再通过与醚研磨结晶，得到5-氟-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-卩引唑-5-基]喹唑啉-4-胺(1.8g,41%);NMR遵(300MHz)5.75(s,2H),6.97(d,1H),7.27(m，1H),7.41(dd,1H),7.54-7.75(m,4H)，7.84(q,1H),8.12(d，2H),8.50(m,2H),9.23(d,1H);屋遵MH+371。向氬化钠(60%,在矿物油中，1.68g,42mmol)在DMA(25ml)中的搅拌的混悬液中緩緩加入iV-(2-羟乙基)乙酰胺(l.S0g,17.5mmol)。当泡腾消退时，加入5-氟-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(2.60g,7.0mmo1)，再将该混合物在120°C下加热18小时。将反应通过添加饱和的NH4C1水溶液(5ml)猝灭，蒸发(高真空)。残余物与水(100ml)搅拌，得到胶状沉淀物，将其滤出并用水洗涤。将该产物通过色谱法(硅胶，干填装，5至10y。甲醇/DCM)纯化，再通过与醚研磨结晶，得到4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-醇(928mg,32%);NMRi普。73K)5.72(s,2H),6.77(m,3H)，7.03(d,1H),7.23(dd,1H),7.44(t,1H),7.50(d，1H),7.59(d,1H),7.70(t,1H),8.07(s,1H),8.13(s,1H),8.27(s,1H),8.52(d,1H),11.87(brs,1H);质谱MH+369。向4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-醇(870mg,2.36mmo1)、(2S)-2-羟基丙酸甲酯(368mg,3.54mmol)和三苯膦(927mg,3.54mmol)在DCM(20ml)中的搅拌的部分溶液中加入DTAD(814mg，3.54mmo1)。将该混合物搅拌l小时，变成澄清溶液。将该溶液用2N氯化氢水溶液萃取，丟弃有机相。水相用氨水碱化，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发成油，其用醚研磨结晶，得到(2R)-2-[(4-([l-(p比啶-2-基曱基)-lH-吲唑-S-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(789mg,74%);NMRi普(300MHz)1.70(d,3H)，3.78(s,3H),5.51(q，1H)，5.76(s,2H),6.95(d,1H)，7.16(d,1H)，7.28(dd,1H),7.37(d,1H),7.69(m,4H),8.16(s,1H),8.43(s,1H),8.52(s,2H),10.48(s,1H);质谱MH+455。实施例25-[(lR)-l-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基p奎唑啉-4-胺向吗啉(2ml)在甲醇(10ml)中的搅拌的溶液中加入4A分子筛粉(2g)。搅拌10分钟之后，加入(6R)-6-甲基-4-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]-4H隱[1,4]p恶氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(125mg,OJmmol),再将该混合物搅拌3天。将反应混合物过滤，并蒸发溶剂。将残余物置于DCM,再用氨水和盐水洗涤，干燥，蒸发成胶状物。将该产物通过色谱法(硅胶，5。/。曱醇/DCM)纯化，再通过与醚研磨结晶，得到标题化合物(75mg，50%);雨R谱(373K)1.63(d,3H)，3.58-3.66(m,8H),5.72(s,2H),5.81(q，1H)，7.04(d,1H),7.22(d,1H),7.26(dd,1H),7.36(d,1H),7.59(d,1H)，7.67-7.73(m,2H),7.83(dd,1H)，8.08(d，1H),8.45(d,1H),8.49(s,1H),8.52(d,1H),10.90(s，1H);质镨MH+510。用作起始物质的(6R)-6-甲基-4-[1-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]-4H-[1,4]p恶氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5(6H)酉同制备如下向(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(520mg，1.15mmol)(如实施例1中起始物质的制备所述获得)在甲醇(10ml)中的搅拌的溶液中加入2.5M氲氧化钠水溶液(2ml，5mmo1),再将该溶液搅拌3小时。蒸发溶液，将残余物置于水中，用乙酸酸化至约pH4，再搅拌15分钟。滤出沉淀物，用水洗涤，千燥，得到(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(435mg,86%);NMR谱(300MHz)1.69(d,3H),5.36(q,1H),5.75(s,2H),6.94(d,1H),7.14(d,1H)，7.27(t,1H),7.35(d,1H)，7.71(m,4H),8.12(s,m),8.43(s,1H),8.52(s,2H),1076(s,1H),未观测到一个可交换的；质语MH+441。向(2R)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-P引唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(415mg,0.94mmol)在DMA(8ml)中的溶液中加入DIPEA(lml)和HATU(447mg，1.18mmo1),再将该溶液在80。C下加热90分钟。加入更多的HATU(223mg,0.59mmo1)，再将该反应混合物在70。C下加热另外的60分钟。蒸发(高真空)溶剂，再将残余物置于DCM中。产物用氨水和盐水洗涤，干燥，蒸发成胶状物。将该胶状物通过色谱法(硅胶，2%曱醇/乙酸乙酯)纯化，再通过与醚研磨结晶产物，得到(6R)-6-曱基-4-[1-(吡啶-2-基甲基)-111-吲唑-5-基]-411-[1,4]噁氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5(6H)-酮(316mg，80%);NMR谱(300MHz)1.55(d,3H)，5.25(q,1H),5.75(s,2H),7.17(d，1H),7.30(m,3H),7.68(m,4H),7.91(t,1H),8.10(s，1H),8.50(d,1H),8.75(s,1H);质谱MH+423。实施例3(2^)-7^1二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺将(2iR)-A^,A^-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(783mg,3mmo1)、三苯膦(2.35g,9mmol)和四氯化碳(8.62ml，90mmo1)在1,2-二氯乙烷(20ml)中的混合物在45。C下搅拌2小时。冷却该混合物，再在真空下蒸发溶剂。加入l-(吡啶-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-胺(706mg,3.15mmol)和乙腈(15ml)。将该混合物在75°C下搅拌1小时。冷却之后，在真空下蒸发溶剂。将残余物稀释在DCM中，再用2N盐酸萃取。将水层通过添加6N氨水中和，再用DCM萃取。DCM层用^克酸4美干燥。，再在真空下蒸发溶剂。将残余物通过色谱法用硅胶纯化两次(第一洗脱液3%6N曱醇制氨溶液/DCM;第二洗脱液3。/。曱醇/DCM),得到标题化合物为白色泡沫(600mg,43%);雨R谱(CDC13)1.72(d，3H),3.06(s,3H),3.14(s,3H),5.43(q,1H),5.75(s,2H),6.81(m,2H)，7.17(m,1H),7.41(d,1H)，7.48(d,1H),7.62-7.53(m,2H),7.81(dd,1H),8.10(s,1H),8.44(d,1H)，8.58(d,1H),8.62(s,1H);质谦468。用作起始物质的(2i)-W,-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺制备如下将氢化钠(1.24g,60%,在油中，31mmol)分批加入到5-甲氧基喹唑啉-4(3巧-酮(5g,28.4mmol;如WO-%/09294所述获得)在无水DMF(50ml)中的溶液中，同时将溫度维持在25。C。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下经3小时加入特戊酸氯曱酯(4.45ml，31mmol)。加入另外的氢化钠(0.12g,3mmol)和特戊酸氯曱酯(0.67ml，4.5mmo1)，再一夺该混合物搅拌另外的1小时。高真空下蒸发溶剂之后，将该混合物用水稀释，用DCM洗涤。用硫酸镁干燥并蒸发溶剂之后，将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液乙酸乙酯-石油醚，6:4至8:2)纯化，得到(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)曱基特戊酸酯为白色固体(7.4g，90%);HPLC2.69mm;质语MH+291。将溴化镁(7g,38mmol)加入到(5-曱氧基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)曱基特戊酸酯(7.4g,25.5mmol)在吡啶(25ml)中的溶液中。将该混合物在120。C下搅拌1小时。冷却之后，在高真空下蒸发溶剂。加入稀乙酸(15ml在1OOml水中)。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，再在真空下在P2〇5存在下干燥，得到(5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)甲基特戊酸酯为白色固体(6.33g,90%);NMR语(CDC13)1.23(s,9H),5.93(s,2H)，6.99(d,1H):7.22(d,1H),7.68(t,1H),8.21(s，1H);质谱MH+277。将DTAD(13.34g，5811111101)分批加入到(5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)曱基特戊酸酯(8g，29mmo1)、三苯膦(15.2g,58mmol)和(S)-7V,7V-二甲基乳酰胺(5.1g,43.5mmol;如LarchevequeM.,Synthesis1986,1,60所述获得)在DCM(300ml)中的冰冷的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。真空下蒸发溶剂之后，将残余物用6N曱醇制氨溶液(100ml)稀释。将该混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂之后，在醚中研磨残余物。将所得固体过滤，再进一步通过色镨法用硅胶(洗脱液3至5%甲醇/DCM)纯化，得到(2A)-7V,A^二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺为白色固体(5.4g,71%);丽R谱(CDC13)1.77(d,3H),2.94(s,3H),3.19(s，3H),5.10(q,1H),6.92(d,1H),7.35(d,1H),7.63(t,1H),8.00(s,1H);质镨MH+262。用作起始物质的1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-胺制备如下将5-硝基吲唑(40.75g，250mmo1)、吡啶曱基氯化物盐酸盐(45.1g,275mmol)和碳酸钾(72.4g,525mmol)在DMF(400ml)中的混合物在75。C下加热3小时。加入另外的吡啶甲基氯化物盐酸盐(4.1g，25mmol)和碳酸钾(3.45g,25mmo1)，再将该混合物在75。C下加热另外的2小时。冷却之后，将该混合物用水(800ml)稀禾奪。过滤沉淀物，用水洗涤，干燥。将生成的固体通过色谱法用珪月交(洗脱液50%乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到5-硝基-1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑为固体(34.5g,55%);NMR谱(CDC13)5.77(s,2H),7.03(d,1H),7.23(m,1H),7.55(d,1H),7.63(m,1H),8.27-8.23(m,2H),8.58(m,1H),8.74(d,1H);MH+255。进一步洗脱得到5-硝基-2-(吡啶-2-基曱基)-2//-吲唑；NMR谱(CDC13)5.76(s,2H),7.26(m,2H),7.77-7.69(m，2H),8.10(dd,1H),8.42(s,m),8.61(m,1H),8.74(d,1H);MH+255。将5-硝基-l-(吡啶-2-基甲基)-l/Z-吲唑(34g,134mmol)和氧化铂(IV)(lg)在甲醇(500ml)中的混合物在lbar压力下氢化。4小时之后(此时停止吸收氩)，用硅藻土过滤该混合物。减压蒸发滤液。将残余物在醚中研磨，得到1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-胺为灰白色固体(28.6g,95%);NMR谱(CDC13)3.61(m,2H),5.67(m,2H),6.78(d,1H),6.82(dd,1H),6.95(d，1H),7.16(m,1H),7.20(d,1H),7.53(m，1H),7.87(s,1H),8.57(d,1H);MH+225。实施例4(2S)-A^V-二曱基-2-[(4-([l-(p比啶-2-基曱基)-li7-吲唑巧-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺将(2S)-W,W-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg,0.77mmo1)、三苯膦(603mg,2.3mmol)和四氯化碳(2.2ml，23mmo1)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在45。C下搅拌2小时。加入1々比咬-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-胺(179mg,0.8mmo1)，再在真空下蒸发溶剂。加入乙腈(5ml)。将该混合物在75。C下搅拌2小时。冷却之后，加入6N甲醇制氨溶液(3ml)。在真空下蒸发溶剂。将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液3%至5。/。甲醇/DCM)纯化，得到标题化合物为白色泡沫(208mg，58%);NMR谱(CDC13)1.72(d，3H),3.06(s，3H),3.14(s,3H),5.43(q，1H),5.75(s,2H),6.81(m，2H),7.17(m,1H),7.41(d,1H),7.48(d,1H),7.62-7.53(m,2H),7.81(dd,1H),8.10(s,1H),8.44(d，1H),8.58(d,1H),8.62(s,1H);质谱468。用作起始物质的(2S)-A^V-二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺是从(5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4//)-基)甲基特戊酸酯和(i)-MA^-二甲基乳酰胺(5.1g，43.5mmol;从(i)-乳酸曱酯根据LarchevequeM.,Synthesis1986,1,60制备)，使用类似于实施例3起始物质的操作制备的。得到的(2S)-A^V-二甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺为白色固体(5g，66%);画R谱1.49(d,3H),2.82(s,3H),3.07(s,3H),5.21(q,1H),6.74(d,1H),7.17(d，1H),7.62(t,1H),7.96(s,1H);质谱MH+262。实施例5(2"-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺将(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(250mg,0.55mmol)在曱醇(3ml)中的溶液用氨通过将氨气吹入该溶液中数分钟饱和。密封含有该溶液的管，再在室温下将该混合物搅拌48小时。过滤沉淀物，用醚洗涤，干燥，得到标题化合物为白色固体(165mg，65%);画R谱1.66(d,3H),5.14(q,1H),5.77(s,2H),6.94(d,IH),7.02(d,1H),7.30(m,1H),7.36(d,1H),7.55(brs,1H),7.78-7.67(m,4H),7.89(brs,1H),8.15(s,1H),8.52(m,3H)，10.80(brs,1H);^ifMH+4復用作起始物质的(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制备如下。将4N氯化氬/二噁烷(9.6ml，38.4mmol)加至1-(吡啶-2-基曱基)-1//-口引唑-5-胺(8.78g,39.2mmol)和4-氯-5-氟喹唑啉(7g,38.4mmol;如WO2001/094341所述制备)在乙腈(100ml)中的混合物中。将该混合物在75°C下搅拌1.5小时。冷却之后，将该混合物蒸发至干燥。将残余物稀释于6N曱醇制氨溶液中。将该混合物蒸发至干燥，再稀释于DCM中。过滤固体之后，将滤液蒸发至干燥。将残余物通过色语法用硅胶(洗脱液甲醇/DCM)纯化，得到5-氟~^-[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺为米黄色固体n0.2g,72%);NMR谱(CDC13)5.76(s，2H),6.89(d,1H),7.22-7.18(m,2H)，7.58-7.45(m,3H)，7.72(m，2H),8.11(s,1H),8.21(s,1H),8.47(m,1H),8.60(d,1H),8.68(s,1H);^ifMH+371。将5-氟-Aqi-(吡啶-2-基甲基)-li7-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(10.2g，27.5mmol)和甲醇钠(4.46g,82.6mmol)在曱醇(250ml)中的混合物在回流下加热24小时。冷却之后，蒸发溶剂，将残余物溶解于DCM中。此溶液液用水和盐水洗涤，再用MgS〇4干燥。蒸发溶剂，得到5-甲氧基-,[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺为米黄色固体(10.5§,100%);NMR谱(CDC13)4.11(s,3H)，5.75(s,2H),6.87(d,1H),6.91(d,1H),7.19(m,1H)，7.57-7.42(m,4H)，7.64(t,1H),8.09(s,1H),8.22(m,1H),8.59(m,2H),9.83(brs,1H);质i普MH+383。将5-曱氧基-,[l-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(10.1g,27.4mmol)和盐酸吡啶(15.8g,137mmol)在吡啶(150ml)中的混合物在回流下加热3小时。冷却之后，蒸发溶剂，将残余物在5%-灰酸氢钠水溶液中研磨，将所得混合物搅拌30分钟。过滤微黄色沉淀物，用水和醚洗涤，再在高真空下用P205干燥，得到4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇为固体(10.1g,100%);NMR镨5.76(s,2H),6.67(m,2H)，6.96(d,1H),7.29(m,1H),7.42(m,1H),7.52(dd,1H)，7.74-7.66(m,2H),8.13(s,1H)，8.33(s,2H),8.52(d,1H);MH+369。将DTAD(11.48g,49.9mmol)分批加入到4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-。引唑-5-基]氨基)p全唑啉-5-醇(7.36g，20mmo1)、(S)-乳酸曱酯(2.29ml,24mmol)和三苯膦(13.1g，49.9mmol)在DCM(200ml)中的水冷的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用2N盐酸(2x50ml)萃取。合并盐酸层，再用DCM洗涤。在冷却下通过緩緩添加浓氨水将该溶液的pH调节至pH9。此水溶液用DCM(2xl00ml)萃取。合并这些DCM层，用水和盐水洗涤，再用MgS04干燥。蒸发溶剂之后，将残佘物通过色语法用硅胶(洗脱液4。/。曱醇/DCM)纯化，得到(2"-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯为微黄色固体(7.35g,80%);NMRi(CDC13)1.80(d,3H),3.85(s，3H),5.15(q，1H)5.76(s,2H),6.79(d,1H),6.85(d,1H),7.18(m，1H),7.43(d,1H),7.50(d,m),7.63-7.54(m,2H),7.70(dd,1H),8.11(s,1H),8.38(s,1H),8.59(brd，1H),8.63(s,1H);质语MH+455。实施例6(2^)-7^曱基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯("0mg,0."mmol)与曱胺反应，得到标题化合物为米黄色固体(213mg,86%);NMR谱1.65(d,3H),2.67(d,3H)，5.16(q,1H),5.77(s,2H),6.96(d,1H),7.00(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.72(m,4H)，8.17(s，1H),8.38(m,1H),8.53(m,3H),10.68(brs,1H);MH+454。实施例7(2巧-#-乙基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2尺)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0."mmol)与乙胺反应，得到标题化合物为米黄色固体(160mg，62%),除此之外，将该粗物质在制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18,5微米，直径19mm,长100mm)上纯化，用含有2g/1碳酸铵的水和乙腈的混合物洗脱(梯度)。NMR谱1.04(t,3H),1.65(d,3H),3.17(m,2H)，5.15(q,1H),5.77(s,2H)，6.95(d,m),7.01(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.72(m,4H),8.17(s,1H),8.44(brt,1H),8.53(m,3H),10.70(brs,1H);质谱MH+468。实施例85-[(1尺)-1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]-#-[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-。引唑-5-基]p奎唑啉-4-胺使用与实施例5相同的操作，将(2尺)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-口引唑-5-基]氨基}奮唑淋-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.44mmol)与p比咯烷(0.22ml，2.6mmol)反应，得到标题化合物为米黄色固体(152mg，70%),除此之外，加入3A分子筛，再将该粗物质在制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18,5微米，直径19mm,长100mm)上纯化，用含有2g/l碳酸铵的水和乙腈的混合物洗脱(梯度)。NMR谱1.60(d,3H),1."(m,2H)1.94(m,2H),3.47-3.30(m,3H)，3.77(m,1H)，5.62(q，1H),5.77(s,2H),6.95(d,1H),7.28(m,2H),7.35(d,1H),7.74-7.68(m,3H),7.82(dd,1H),8.15(s,1H),8.53(m,3H),11.07(brs,1H);^ifMH+494。实施例9(2尺)-tV-(2-鞋乙基)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2^)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑_5_基]氨基}喹唑啉—5_基)氧基]丙酸甲酯(2S0mg，0."mmol)与乙醇胺(0.332ml，5.5mmol)反应，得到标题化合物为白色固体(164mg,62%);雇R谱1.64(d，3H)，3.21(m,2H),3.43(m,2H),4.75(t,1H),5.22(q,1H),5.77(s,2H),6.95(d,1H),7.01(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.72(m,4H),8.16(s,1H),8.48(brt,1H),8.53(m，3H),10.73(brs,1H);^ifMH+484。实施例10^,琴二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用与实施例5相同的操作，将[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯(250mg,0.55mmol)与二曱胺反应，得到标题化合物为白色固体(183mg,73%);NMR镨2.97(s，3H)，3.04(s,3H),5.17(s,2H),5.77(s,2H),6.96(d,1H),7.22(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.76-7.69(m,3H),7.91(m,1H),8.15(s,1H),8.53(m,2H),8.57(s，1H),11.21(brs,1H);^iiMH+454。用作起始物质的[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯制备如下将DTAD(2.51g,10.9mmol)分批加入到4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-醇(2g,5.43mmo1)、乙醇酸曱酯(0.629ml,8.15mmol)和三苯膦(2.86g,10.9mmol)在DCM(50ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。在真空下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯研磨。过滤生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物，得到[(4-{[1-(他啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯(1.4g,59。/o);NMKii3.82(s,3H),5.15(s,2H),5.78(s,2H),6.97(d，1H),7.14(d,1H),7.29(m，1H),7.39(d,1H),7.73(m，4H),8.17(s,1H),8.52(m，3H),10.56(brs，1H);质谱MH+441。实施例112-[(4-{[1-(吡啶_2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用与实施例5相同的操作,将[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯(250mg，0.55mmol)与氨反应，得到标题化合物为白色固体(210mg,90%);NMR谱4.87(s,2H),5.77(s,2H),6.97(m,2H),7.29(m,1H)，7.37(d,1H),7.59(brs,1H),7.76-7.66(m,3H),7.84(brs,1H),7.91(m,1H),8.14(s,1H),8.57-8.52(m,3H),10.98(brs,1H);MH+426。实施例12^_乙基_2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]乙酰胺使用与实施例5相同的操作,将[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉刁-基)氧基]乙酸曱酯(2S0mg,0."mmol)与乙胺反应，得到标题化合物为米黄色固体(140mg,56%);丽R谱1.09(t,3H),3.23(m,2H),4.87(s，2H),5.77(s,2H),6.97(m,2H)，7.29(m,1H),7.37(d,1H),7.76-7.69(m,3H),7.83(m,1H),8.16(s,1H),8.38(brt，1H),8.56-8.53(m,3H),10.85(brs,1H);质谱MH+454。实施例13#-(2-羟乙基)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用与实施例5相同的操作，将[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基〗氨基}喹唑啉-5_基)氧基]乙酸甲酯(2S0mg,0."mmol)与乙醇胺(0.333ml,5.5mmol)反应，得到标题化合物为白色固体(220mg,85%),除此之外，将该反应在45。C下进行2天。雇R谱3.30(m,2H),3.49(m,2H),4.79(m,1H),4.89(s,2H),5.77(s,2H),6.96(m,2H),7.29(m,1H),7.37(d,1H),7.77-7.69(m，3H),7.84(m,1H),8.16(s,1H),8.42(brt,1H),8.57-8.53(m,3H),10.87(brs,1H);质语MH+470。实施例14#-甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用与实施例5相同的操作，将[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸甲酯(250mg,0.55mmol)与曱胺反应，得到标题化合物为白色固体(185mg,76%),除此之外，将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液5%至6。/o曱醇/DCM)纯化。NMR谱2.73(d,3H),4.88(s，2H)，5.77(s,2H),6.97(m,2H),7.29(m，1H),7.37(d,1H),7.76-7.69(m,3H),7.84(m,1H),8.16(s,1H),8.32(m,1H),8.54(m,3H),10.84(brs,1H);质语MH+440。实施例15#-(2-羟乙基)-琴甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺使用与实施例5相同的操作，将[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸曱酯(200mg,0.45mmol)与2-(曱氨基)乙醇(0.219ml,2.73mmol)反应，得到标题化合物为白色固体(130mg，59%),除此之外，将该反应在45。C下进行18小时。NMR谱(2个旋转异构体，比率2/1)2.97和3.08(s,3H)，3.62-3.43(m,4H),4.73和4.99(t,1H),5.16和5.23(s,2H),5.77(s,2H),6.96(d，1H),7.37-7.18(m，3H),7.75-7.69(m,3H),7.90(m,1H),8.15(s,1H),8.53(m,2H),8.57(s,1H),11.20和11.21(brs,1H);MH+484。实施例165-(2-氧代-2-他咯烷-l-yl乙氧基)-A41-(吡啶-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]喹哇淋-4-胺使用与实施例5相同的操作，将[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酸曱酯(180mg，0.41mmol)与吡咯烷(0.205ml,2.45mmol)反应，得到标题化合物为浅棕色固体(160mg,82%),除此之外，在3A分子筛存在下将该反应在45。C下进行18小时。NMRi1.83(m，2H),1.95(m,2H),3.45(t,2H),3.50(t,2H),5.09(s,2H),5.77(s,2H)，6.96(d,1H),7.18(d，1H),7.29(m,1H),7.37(d,1H),7.77-7.69(m,3H),7.91(m,1H),8.15(s,1H),8.53(s,2H)，8.57(s,1H)，11.16(brs,1H);质i脊MH+480。实施例175-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)-,[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4画胺使用与实施例5相同的操作，将[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酸曱酯(180mg,0.40mmol)与吗啉(0.346ml,3.96mmol)反应，得到标题化合物为固体(l15mg,59%),除此之外，在3A分子筛存在下将该反应在60°C下进行32小时。NMR谱3.68-3.52(m,8H),5.20(s,2H),5.77(s,2H),6.96(d,1H)，7.23(d,1H),7.30(m,1H),7.37(d,1H),7.77-7.68(m,3H),7.90(m,1H),8.15(s,1H),8.53(s,2H)，8.56(s,1H),11.18(brs,1H);MH+496。实施例18(2^)-7^#-二甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺将(2A)-A^V-二曱基-2-[(4-氧代-3，4-二氬喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg,0.77mmo1)、三苯膦(603mg,2.3mmol)和四氯化;友(2.2ml，23mmo1)在1,2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在45。C下搅拌2小时。加入1-(1,3,塞唑-4-基曱基)-l/f-p引唑-5-胺(184mg,0.8mmo1),再在真空下蒸发溶剂。加入乙腈(5ml)。将该混合物在75。C下搅拌2小时。冷却之后，在真空下蒸发溶剂。将残余物稀释于6N甲醇制氨溶液，再在真空下蒸发溶剂。将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液3%至5。/。曱醇/DCM)纯化，得到标题化合物为米黄色泡沫(215mg，60%);NMR谱(CDC13)1.73(d，3H),3.06(s,3H),3.14(s，3H),5.43(q,1H),5.80(s,2H),6.81(d,1H),6.93(s,1H),7.48(m,2H),7.60(t,1H),7.84(dd,1H),8.08(s,1H)，8.43(s,1H),8.62(s,1H),8.78(s,1H);质谱474。根据实施例3起始物质所述操作，用作起始物质的1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-胺是从5-硝基吲唑和4-(氯甲基)-1,3-噻唑盐酸盐制备的5-硝基-l-(l，3-p塞唑-4-基甲基)-l/Z-吲唑产率1.31g，55%;NMRif(CDC13)5.82(s,2H),7.16(s,1H),7.63(d,1H)，8.27(m,2H)，8.73(s,1H)，8.79(s,1H)。1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-胺米黄色固体，505mg,57%,除此之外，反应中乙醇中进行。NMR错(CDC13)5.72(s,2H),6.95-6.85(m,3H),7.29(d，1H),7.85(s,1H)，8.77(s，1H);质语MH+231。实施例19(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-#,1二甲基丙酰胺使用与实施例18相同的操作，将(2^)-^,,二曱基-2-[(4-氧代-3，4-二氩会唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg,0.77mmol)和1-(3-氟千基)-1/^-吲唑-5-胺(193mg,0.8mmol)反应得到标题化合物为浅白色固体(272mg,74%);NMR谱(CDC13)1.72(d,3H),3.06(s,3H),3.14(s，3H)，5.43(q,1H),5.59(s,2H),6.81(d,1H),6.87(d，1H),6.96(m,2H),7.25(m,1H),7.34(d，1H)，7.47(d,1H)，7.60(t，1H),7.84(dd,1H),8.07(s,1H),8.42(s,1H)，8.62(s,1H);485.根据实施例3起始物质所述操作，用作起始物质的1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-胺是从5-硝基吲唑和3-氟千基溴化物制备的1_(3-氟千基)-5-硝基-1//-吲唑1.31g,55%,除此之外，加入碘化钾(1.05当量)；NMR谱(CDC13)5.82(s,2H),7.16(s,1H),7.63(d,1H),8.27(m,2H),8.73(s,1H)，8.79(s,1H)。1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-胺米黄色固体，804mg，95%;NMR谱(CDC13)5.52(s,2H),6.83(m,2H)，6.95(m,3H)，7.13(d,1H),7.25(m,1H),7.85(s,1H)。实施例20(2i)-iV,iV-二曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙-酰胺使用与实施例18相同的操作，将(2/)-^，,二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氪查唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(150mg,0.57mmol)和l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/7-口引唑-5"胺(138mg,0.6mmol)反应，得到标题化合物为白色固体(208mg,77%);NMR谱(CDC13)1.73(d,3H),3.06(s,3H),3.14(s,3H),5.43(q,1H),5.92(s,2H),6.82(d，1H),7.26(m,1H),7.50(d，2H)，7.61(t,1H),7.75(d，1H),7.87(dd,1H),8.11(s,1H),8.45(s,1H)，8.62(s，1H);盧if474。根据实施例3起始物质所述操作，用作起始物质的1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-胺是从5-硝基吲唑和2-(氯甲基)-l,3-噻唑(如DondomA.etal,Tetrahedron,1988,44，2021中所述制备)制备的:5-硝基-1-(1,3—噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑产率724mg,65%;NMR遵(CDC13)5.96(s，2H)，7.32(d,1H)，7.62(d,1H),7.77(d，2H)，8.28(m,2H),8.74(s,1H)。1-(1,3」塞唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-胺浅白色固体；578mg,90%;NMR谱(CDC13)3.48(m,2H),5.84(s,2H),6.86(dd,1H),6.94(s,1H),7.29-7.23(m,2H)，7.73(s,1H),7.88(s,1H)。实施例21(2A)-AA,-二曱基-2-([4-((l-[(2-曱基-l,3-噻唑-5-基)曱基]-l/Z-吲唑-5-基)氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺使用与实施例18相同的操作，将(2^)-#,^二甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氲喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(261mg，lmmol)和1-[(2-曱基-1,3-噻唑-5-基)曱基]-l/Z-吲唑-5-胺(269mg，l.lmmol)反应，得到标题化合物为白色固体(300mg,61%);NMR谱(CDC13)1.73(d,3H),2.62(s，3H),3.07(s,3H),3.15(s,3H),5.43(q，1H),5.71(s,2H),6.82(d,1H),7.43(d,1H),7.49(d,1H),7.61(m,2H),7.86(dd,1H)，8.05(s,1H),8.42(s,1H),8.62(s,1H);488。根据实施例3起始物质所述操作，用作起始物质的1-[(2-甲基-1,3-噻唑_5-基)甲基]-1//-吲唑-5-胺是从5-硝基吲唑和5-(氯曱基)-2-曱基-1,3-口塞峻(如MashraqiS.H.etal,J.Am.Chem.Soc.,1982,104,4461中所述制备)制备的1_[(2-曱基-1，3-噻唑-5-基)曱基]-5-硝基-1//-吲唑产率1.5g,59%;NMR谱(CDC13)2.64(s,3H),5.76(s，2H),7.50(d,1H),7.62(d,1H),8.25(s,1H),8.29(dd,1H),8.74(s,1H)。1_[(2-曱基-1,3-瘗唑-5-基)曱基]-1#-吲唑-5-胺浅白色固体，1.2g,93%;NMR谱(CDC13)2.61(s,3H),3.62(m,2H),5.63(s，2H),6.86(dd,1H),6.93(s,1H),7.23(d,1H),7.54(s,1H)，7.82(s,1H)。实施例22(2^)-2-{[4-({1-[(6-氟吡啶-3-基)曱基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基卜A^V-二甲基丙酰胺使用与实施例18相同的操作，将(2尺)-7^7^二甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氬会唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg,0.77mmol)和l-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-l/7-p引唑-5-胺(204mg,0.84mmol)反应，得到标题化合物为白色固体(225mg，60%);NMR谱(CDC13)1.73(d,3H)，3.07(s,3H),3.15(s,3H),5.44(q,1H),5.59(s,2H),6.84(m,2H),7.37(d,1H)，7.8-7.45(m,3H),7.87(dd,1H),8.07(s,1H),8.21(s,1H),8.44(s,1H),8.62(s,1H);质谱486。根据实施例3起始物质所述操作，用作起始物质的1-[(6-氟吡啶-3-基)曱基]-1//-吲唑-5-胺是从5-硝基吲唑和5-(氯甲基)-2-氟吡啶(PestiJ.A.etal,J.Org.Chem.，2000,65,7718)制备的1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-硝基-1//-吲唑产率672mg,54%;画Rif(CDC13)5.64(s,2H),6.90(dd,IH),7.45(d,1H)，7.67(m,IH),8.22(s,IH),8.28(m,2H),8.76(s，IH)。1-[(6-氟吡咬-3-基)甲基]-1//-吲唑_5-胺浅白色固体，490mg,93%;NMR镨(CDC13)3.63(m,2H),5.51(s,2H),6.83(m,2H),6.94(s,IH),7.15(d,IH),7.57(m,IH),7.84(s,IH),8.15(s,IH)。实施例23(2^)-2-[(4-{[1-(3-曱氧基节基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-A^V-二甲基丙酰胺使用与实施例18相同的操作，将(2^)-^,,二曱基-2-[(4-氧代-3,4-二氲喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(220mg,0.84mmol)和l-(3-甲氧基千基)-l/Z-P引唑-5-胺(1.1当量)反应，得到标题化合物为米黄色泡沫(242mg，58%);NMR谱(CDC13)1.72(d,3H),3.05(s,3H),3.14(s,3H),3.73(s,3H),5.42(q,1H),5.57(s,2H),6.74(s,1H),6.78-6.81(m,3H),7.20(t,1H),7.36(d,1H),7.46(d,1H),7.59(t,1H),7.80(d,1H),8.06(s,1H),8.40(s,1H),8.61(s,1H),10.85(brs,1H);质谱MH+497。根据实施例3起始物质所述操作，用作起始物质的l-(3-甲氧基千基)-lH-吲唑-5-胺是从5-硝基吲唑和3-曱氧基,基氯化物制备的1_(3-曱氧基千基)-5-硝基-1//-吲唑产率2.22g,43%;NMR谱(CDC13)3.74(s,3H),5.61(s,2H),6.73(s,1H),6.78(d,1H),6.83(d,1H),7.23(d，1H),7.39(d,1H),8.22(d，1H),8.25(s,1H),8.73(s,1H);质谱MET284。1-(3-甲氧基千基)-lH-吲唑-5-氨基产率364mg，94%;画R谱(CDC13)3.72(s,3H),5.50(s,2H),6.70(s,1H),6.76-6.82(m,3H),6.93(s,1H)，7.15(d，1H),7.19(t,1H),7.83(s,1H);MH+254。实施例24(2^)-2-[(4-{[1-(2-氰基苄基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唾啉-5-基)氧基]-7\^\^二曱基丙酰胺使用与实施例18相同的操作，将(2^)-^,^二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氬壹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(220mg,0.84mmol)和2-[(5-氨基-lH-吲唑-l-基)甲基]千腈(l.l当量)反应，得到标题化合物为米黄色泡沫(334mg,81%);NMR谱(CDC13)1.72(d,3H),3.06(s，3H),3.14(s,3H),5.43(q,1H),5.83(s,2H),6.81(d,1H),7.01(d,1H)，7.37(t，1H),7.42-7.47(m,3H):7.60(t,1H),7.70(d,1H),7.86(d,1H)，8.10(s,1H),8.47(s,1H),8.62(s,1H),10.92(brs,1H);质谱MH+492。根据实施例3起始物质所述操作，用作起始物质的2-[(5-氨基-lH-吲唑-l-基)曱基]千腈是从5-硝基吲唑和2-溴曱基苄腈制备的2-[(5-硝基-1//-吲唑-1-基)曱基]千腈产率3.12g，61%;NMR谱(CDC13)5.95(s,2H),7.20(d,1H),7.53(t,1H),7.65(t,1H),7.90(d,1H),8.01(d,1H),8.29(d,1H),8.48(s,1H),8.87(s,1H);MH+277。2-[(5-氨基-lH-吲唑-l-基)甲基]苄腈产率212mg,68%;NMR谱(CDC13)5.74(s，2H),6.86(d,1H),6.95(s,1H),7.01(d,1H),7.23(d,1H),7.35(t，1H),7.44(t,1H),7.68(d,1H),7.87(s,1H);MH+249。实施例25(2^)-^,琴二甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噁唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例18相同的操作，将(2巧-^,从二甲基-2-[(4-氧代-3,4-二氲壹唑啉_5-基)氧基]丙酰胺(212mg,0.81mmol)和l-(l,3-嗯唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-胺(1当量)反应，得到标题化合物为米黄色泡沫(295mg,80%);NMR谱(CDC13)1.73(d,3H),3.06(s,3H)，3.14(s,3H),5.43(q,1H),5.71(s,2H),6.81(d,1H),7.09(s，1H),7.48-7.53(m,2H),7.58-7.62(m,2H),7.88(d,1H),8.07(s,1H),8.41(s,1H),8.61(s,1H),10.92(brs,1H);质语MH+458。用作起始物质的l-(l，3-噁唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-胺制备如下在-70。C下将w-BuLi(66.8ml,2.5N,在乙烷中，167mmol)滴加到嗯唑(10.5g,152mmol)在THF(200ml)中的溶液中。在室温下2小时之后，将该混合物冷却至-60。C,再滴加DMF(12.8ml,167mmol)。在室温下1夜之后，用冷的1N盐酸将该混合物水解，再用二氯曱烷萃取。残余物用硅胶(5到10Q/。Et2O/CH2Cl2)纯化，得到黄色油(4.57g),将其溶解甲醇(100ml)。在0。C下向该溶液中分批加入NaBH4(3.16g,83mmo1),将该混合物搅拌在室温下过夜。加入盐水，再用HC16N调节pH至7。过滤之后，用EtOAc萃取，蒸发有机层，残余物用硅胶(3到5%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到1,3-噁唑-2-基甲醇为无色油(2.95g);画R谱(CDC13)4.75(s,2H),7.10(s,1H),7.64(s,1H)。将1,3-嗯唑-2-基甲醇(2.68g,27mmol)和三苯膦(10.6g，40.6mmo1)溶解于CCl4(44ml)和苯(50ml)中，再将该混合物回流6小时，冷却，过滤，蒸发。残余物用硅胶(50。/。Et2O/石油醚)纯化，得到2-(氯甲基)-l,3-嗯唑为无色油(1.5g);NMR谱(CDC13)4.63(s,2H),7.13(s,1H),7.68(s,1H)。在室温下将5-硝基吲哇(500mg,3.07mmo1)、碳酸钾(889mg,6.44mmol)和2-(氯甲基)-l,3-噁唑(396mg,3.37mmol)在DMF(3ml)中的混合物搅拌3小时。加入饱和NH4C1，再将该混合物用二氯甲烷萃取。蒸发之后，将残余物用硅胶(30至35%EtOAc/石油醚)纯化，得到5-硝基-l隱(l,3-嗯唑-2-基甲基)-lH-吲唑(474mg,63%);丽R谱(CDC13)5.76(s,2H),7.11(s,1H),7.60(d，1H),7.62(s，1H)8.26(s,1H),8.31(d，1H)，8.74(s,1H)。将浓HC1(2.5ml)加入到5-硝基-1-(1,3-嗯唑-2-基曱基)-1H-吲唑(456mg,1.87mmol)和SnCl2(1.42g，7.47mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中，再将该混合物在50°C下加热4小时。将该混合物冷却，用2N氲氧化钠中和至pH8,再用乙酸乙酯萃取。将残余物用硅胶(EtOAc)纯化，得到l隱(l,3-噁唑-2-基曱基)-lH画吲唑-5-胺(182mg,46%);NMR谱(CDC13)5.55(s,2H),6.79(d,1H),6.86(s，1H)，7.00(s,1H),7.24(d,1H)，7.50(s,1H),7.77(s,1H);MH+215。实施例26(25)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-7V,-二甲基丙酰胺将(2S)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.42mmol)在6N曱醇制二曱胺(10ml)中的溶液搅拌18小时。蒸发溶剂之后，将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液2%甲醇/二氯曱烷)纯化，得到标题化合物为米黄色固体(115mg,56%);NMRi1.59(d,3H),2.94(s，3H),3.15(s,3H),5.71(s,2H),5.86(q,1H),7.07(m,3H),7.30(d,1H),7.36(m,2H),7.74(m,2H),7.84(m,1H),8.17(s,1H),8.51(s,1H)，8.55(s,1H);质谱485。用作起始物质的(2S)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制备如下将4-氯-5-氟喹唑啉(1.82g,lOmmol)、1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-胺(2.41g，lOmmol,如WO98/02438所述获得)和二异丙基乙胺(1.74ml，10mmol)在异丙醇(20ml)中的混合物在80°C下加热45分钟。冷却至环境温度，滤出产物，用异丙醇和醚洗涤。将沉淀的固体在高真空下干燥，得到5-氟-N-[l-(3-氟千基)-l/f-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(3.2g,83%);NMR遵(CDC13)5.61(s,2H),6.88(d,1H),6.98(m,2H),7.25(m,2H),7.37(d1H),7.53(dd,1H),7.73(m,2H),8.09(s,1H),8.19(s,1H),8.49(d,1H),8.69(s,1H);质谱MH+388。5-氟-N-[l-(3-氟千基)-lH-口引唑-5-基]喹唑啉-4-胺(2.4g，6.48mmol)反应如实施例5起始物质，除此之外，使用(巧-乳酸甲酯而不用(5>乳酸甲酯，得到(2S)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯N-[l-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-甲氧基-喹唑啉-4-胺米黄色固体，产率2.4g，97%;NMR谱(CDC13)4.11(s,3H),5.59(s,2H),7.00-6.85(m,4H),7.27(m,1H),7.34(d,1H),7.48(d,1H),7.53(d,1H),7.65(t,1H),8.06(s,1H),8.19(s,1H),8.61(s,1H),9.82(brs，1H);质谱400。4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇固体，产率2.8g,100%;质i普386。(23)-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯产率875mg,60%;i滏472。实施例27AL[i-(3-氟千基)-i/7-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]_会唑啉_4-胺使用与实施例26相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.42mmol)与吡咯烷(0.35ml,4.2mmol)反应，得到标题化合物为固体(135mg,62%)，除此之外，将该混合物在55。C下加热20小时，再通过色谱法用硅胶(洗脱液30/o甲醇/DCM)纯化；NMR谱1.60(d,3H),1.82(m,2H),1.94(m，2H),3.5-3.3(m,3H),3.76(m,1H),5.62(q,1H)，5.70(s,2H),7.07(m,3H),7.27(d,1H),7.36(m,2H),7.74(m,2H),7.85(m,1H),8.16(s,1H),8.51(s,1H),8.56(s,IH),11.07(brs,1H);质语511。实施例28(25)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2S)-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.42mmol)与氨反应，得到标题化合物为固体(150mg,77%);NMR谱1.66(d,3H)，5.14(q,1H),5.70(s,2H),7.12-7.01(m,4H),7.36(m,2H),7.54(s,1H),7.75(m,3H),7.89(s,1H),8.16(s,1H),8.52(s,2H),10.80(s,1H);质谱457。实施例29Aqi-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lW)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]_喹唑啉_4-胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-l/7-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0.53mmol)与吡咯烷(0.44ml,5.3mmol)反应，得到标题化合物为白色固体(210mg，77%),除此之外，将该混合物在55°C下加热20小时，再通过色谱法用硅胶(洗脱液3。/。甲醇/DCM)纯化;NMR谱1.60(d,3H),1.82(m，2H)，1.94(m,2H)，3.5-3.3(m,3H),3.76(m,1H),5.62(q，1H),5.70(s,2H)，7.07(m,3H),7.27(d,1H),7.36(m,2H),7.74(m,2H),7.85(m,1H),8.16(s,1H),8.51(s,1H),8.56(s,1H),11.08(brs,1H);质语511。用作起始物质的(2R)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉—5_基)氧基]丙酸甲酯如下获得如实施例5起始物质所述，将4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇与(S)-乳酸曱酯反应，得到(211)-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(760mg,69%);472。实施例30(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑_5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(250mg，0.53mmol)与氨反应，得到标题化合物为浅白色固体(220mg,91。/。)；NMR谱1.66(d,3H)，5.14(q,1H),5.70(s,2H),7.12-7.01(m，4H),7.36(m,2H),7.54(s,1H),7.75(m,3H)，7.90(s,1H),8.16(s,1H),8.52(s,2H),10.80(s,1H);质谱457。实施例315-[(lS)-l-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-,[l-(吡啶-2-基甲基)-l仏。引唑-5-基]壹唑啉-4-胺使用与实施例26相同的操作，将(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0.5Smmol)与吡咯烷(0.46ml，5.5mmol)反应，得到标题化合物为米黄色固体(140mg,50%),除此之外，将该混合物在55°C下加热20小时，再通过色"i普法用珪月交(洗脱液4。/。甲醇/DCM)纯化；NMR谱1.60(d,3H),1.82(m,2H),1.94(m,2H),3.49-3.30(m,3H),3.76(m,1H),5.62(q,1H),5.77(s,2H),6.95(d,1H),7.28(m,2H),7.35(d,1H),7.74-7.68(m,3H),7.82(dd，1H),8.15(s，1H),8.53(m,3H),11.08(brs,1H);质谱MH+494.使用实施例5起始物质相同的操作，用作起始物质的(25)-2-[(4-{[1-("比啶-2-基甲基)-1//-吲唾-5_基]氨基}喹哇淋-5-基)氧基]丙酸甲酯是从4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇(1.2g,3.3mmol)和(尺)-乳酸甲酯(0.37ml，3.9mmol)制备的(25>2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯白色固体，产率870mg,59%;固R谱(CDC13)1.80(d,3H),3.86(s,3H),5.15(q,1H),5.76(s,2H),6.80(d,1H),6.85(d,1H),7.18(m,1H),7.43(d,1H),7.50(d,1H),7.63-7.54(m，2H),7.70(dd,1H),8.11(s,1H)，8.38(s,1H),8.59(brd,1H)，8.63(s,1H);质谱MH+455。实施例32(25)-2-[(4-{[1-(。比啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2。-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0.55mmol)与氨反应，得到标题化合物为浅白色固体(210mg,84%);NMR谱1.67(d,3H),5.14(q,1H),5.77(s,2H)，6.94(d,1H),7.02(d,1H)，7.30(m,1H),7.36(d,1H),7.55(brs,1H),7.76-7.67(m，4H)，7"0(brs，1H),8.15(s,1H),8.52(m,3H),10.80(brs,1H);^ifMH+440。实施例335-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺使用与实施例26相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)_1//_吲唑_5_基]氨基}喹唑啉_5_基)氧基]丙酸曱酯(25011^,0.54mmol)与吡咯烷(0.45ml，5.4mmol)反应，得到标题化合物(189mg,70%)为固体，除此之外，将该混合物在55°C下加热20小时，再通过色谱法用硅月交(洗脱液l画5o/o甲醇/DCM)纯化；NMR谱1.61(d,3H),1.82(m，2H),1.94(m,2H),3.47-3.30(m,3H),3.77(m，1H),5.63(q,1H),6.04(s,2H),7.27(d,1H),7.35(d，1H),7.65(d,1H),7.74(m,3H),7.88(dd,1H),8.20(s,1H),8.52(s,1H),8.56(s,1H),11.09(brs,1H);500。使用实施例26起始物质所述的操作，用作起始物质的(2S)-2-[(4-Ul-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯是从1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-胺，4-氯-5-氟喹唑啉和(W)-乳酸甲酯制备的5-氟-A41—(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺米黄色固体，产率3.6g，77%;NMR语(CDCD5.93(s,2H)，7.29-7.21(m,2H),7.55(m,2H),7.74(m，3H)，8.12(s，1H)，8.23(s,1H)，8.48(brd,1H),8.69(s,1H);质语377。5-曱氧基-,[1_(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺米黄色固体，产率3.7g,100%;389。4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇固体，产率3.4g,98%;NMR谱(DMSOd6和CF3C〇2D)6.10(s,2H),7.24(m,2H),7.65(m,2H),7.78(m,1H),7.88(m，2H)，8.14(m,1H),8.27(s,1H),8.80(m,1H);375。(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯白色固体，产率1.6g,77%,使用OR)-乳酸甲酯；NMR遵1.72(d,3H),3.80(s,3H),5.54(q,1H),6.05(s,2H),7.18(d,1H),7.38(d,1H),7.80-7.66(m,5H),8.21(s,1H),8.48(s,1H),8.54(s,1H),10.53(brs,1H);461。实施例34(25>^,1二甲基-2-[(4-{[1-(1,3-瘗唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例26相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-li7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg，0.54mmo1)与二曱胺反应，得到标题化合物为白色固体(195mg,76%);NMR谱1.59(d,3H),2.93(s,3H),3.14(s,3H),5.85(q,1H),6.04(s,2H),7.30(d，1H),7.35(d,1H),7.65(d,1H),7.74O,3H),7.87(dd,1H),8.20(s,1H),8.51(s,1H),8.55(s,1H),11.15(brs,1H);质谱474。实施例35(25)-2-[(4-{[1-(1，3-參唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(1,3-噻唑-2-基甲基)-l^^引唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg,0.54mmo1)与氨反应，得到标题化合物为白色固体(216mg,89%);画R谱1.67(d,3H)，5.14(q,1H),6.04(s,2H),7.02(d,1H),7.36(d，1H),7.56(brs,1H)，7.66(d,1H),7.83-7.72(m,4H),7.90(brs,1H),8.19(s，1H),8.530，2H),10.82(brs,1H);质谱446。实施例365-[(l巧-l-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(l,3-噻唑-2-基甲基>1//-吲唑-5-基]会唑啉-4-胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(250mg，0.54mmo1)与吡咯烷(0.45ml，5.4mmol)反应，得到标题化合物(160mg,59%)为固体，除此之外，将该混合物在55°C下加热20小时，再通过色i普法用硅月交(洗脱液l陽5。/。甲醇/DCM)纯化；NMR谱1.61(d,3H),1.82(m,2H),1.94(m,2H),3.47-3.30(m,3H),3.77(m,1H),5.63(q,1H),6.04(s，2H),7.27(d,1H),7.35(d,1H),7.65(d,1H),7.74(m,3H),7.88(dd,1H),8.20(s,1H),8.52(s,1H),8.56(s,1H),11.09(brs,1H);质谱500。使用实施例26起始物质所述的操作，用作起始物质的(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯是从4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇和(S)-乳酸曱酯制备的(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯白色固体，产率1.4g,76%;NMR谱1.72(d,3H),3.80(s,3H),5.54(q,1H),6.05(s,2H),7.18(d,1H),7.38(d,1H)，7.80-7.66(m，5H),8.21(s，1H),8.48(s,1H),8.54(s,1H),10.53(brs,1H);^g:461。实施例37(2巧-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-口引唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(250mg，0.54mmo1)与氨反应，得到标题化合物为白色固体pi2mg,88%);画R谱1.67(d,3H),5.14(q,1H),6.04(s,2H),7.02(d,1H),7.36(d,1H),7.56(brs,1H),7.66(d,1H)，7.83-7.72(m,4H),7.90(brs,1H),8.19(s,1H),8.53(s,2H),10.82(brs,1H);质镨446。实施例38(2^)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l乐吲唑-5_基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.43mmo1)与氨反应，得到标题化合物为白色固体(170mg,88%);NMR谱1.67(d,3H),5.14(q,1H),5.79(s,2H),7.02(d,1H),7.36(d,1H),7.50(s,1H),7.56(brs，1H)，7.79-7.72(m,3H)，7.90(brs,1H),8.10(s,1H),8.51(m,2H),9.04(s，1H),10.80(brs,1H);质谱MH+446。使用实施例26起始物质所述的操作，用作起始物质的(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯是从1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-胺，4-氯-5-氟喹唑啉和(。-乳酸曱酯制备的5-氟-#-[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(固体)产率13g,90%;质谱MH+377。5-曱氧基-#_[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(米黄色固体)产率13.4g,100%;质谱MH+389。4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇(固体)产率12.5g,100%;质语MH+375。(211)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(白色固体)产率2.6g,70%,使用(S)-乳酸甲酯；NMR遵(CDC13)1.80(d,3H),3.86(s,3H),5.16(q,1H),5.80(s，2H),6.80(d，1H),6.97(s,1H),7.52(m,2H),7.62(t,1H),7.73(m,1H),8.08(s,1H),8.36(s,1H),8.63(s,1H),8.79(s,1H);质谱MH+461。实施例39(2^)-7^曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.43mmo1)与甲胺反应，得到标题化合物为白色固体(156mg,78%);NMR谱1.65(d,3H),2.68(d，3H)，5.16(q,1H),5.80(s,2H),7.00(d,1H)，7.36(d,1H),7.51(s,1H),7.79-7.71(m,3H),8.12(s,1H),8.39(m,1H)，8.52(m,2H),9.05(s,1H),10.68(brs,1H);质谱MH+460。实施例40(2^)-#-乙基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.43mmo1)与乙胺反应，得到标题化合物为白色固体(188mg,91%);NMR谱1.04(t，3H),1.65(d,3H),3.17(m,2H),5.15(q,1H),5.80(s,2H),7.01(d,1H),7.36(d，1H),7.51(s,1H),7.79-7.72(m,3H),8.12(s,1H),8.44(m,1H),8.53(m，2H),9.04(s,1H)，10.69(brs,1H);质镨MH+474。实施例415-[(li)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-巧1唑-5-基]壹唑啉-4-胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)_1//_吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.43mmo1)与吡咯烷(0.36ml，4.3mmol)反应，得到标题化合物为固体(130mg,60%),除此之外，将该混合物在45°C下加热20小时，再通过色谱法用石圭月交(洗脱液3。/o甲醇/DCM)纯化。丽R谱1.60(d,3H),1.81(m，2H),1.94(m,2H),3.47-3.38(m，3H),3.77(m,1H),5.62(q,1H),5.79(s,2H),7.26(d,1H)，7.35(d,1H),7.51(s,1H)，7.77-7.71(m,2H),7.83(m,1H),8.11(s,1H),8.53(m，2H),9.04(s,1H),11.07(brs,1H);MH+500。实施例42(2R)-7V-(2-羟乙基)-A^甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-m-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(20011^,0.43mmo1)与2-(甲氨基)乙醇(0.35ml，4.3mmol)反应，得到标题化合物为固体(160mg，73%),除此之外，将该混合物在45。C下加热20小时，再通过色谱法用硅胶(洗脱液3。/。甲醇/DCM)纯化。NMRi普(2个旋转异构体)1.60(m,3H),3.18和2.93(s,3H),3.65-3.40(m,4H),5.00和4.73(t,1H),5.79(s,2H),5.90和5.81(q,1H),7.35-7.30(m,2H),7.51(s,1H),7.85-7.70(m,3H),811(s,1H),8.51(m,2H),9.04(s,1H),11.09(brs,1H);质i普MH+504。实施例43(2R)-A^(2-羟乙基)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉_5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg,0.43mmo1)与乙醇胺(0.26ml，4.3mmol)反应，得到标题化合物为固体(170mg,80%),除此之夕卜，将该混合物在45。C下加热20小时。NMR语1.65(d,3H),3.22(m,2H),3.43(m,2H),4.75(t,1H),5.23(q,1H),5.79(s,2H),7.02(d,1H),7.36(d,1H),7.51(s,1H),7.79-7.72(m,3H),8.11(s，1H),8.48(m,1H),8.51(s，2H),9.04(s,1H)，10.72(brs,1H);质谱MH+490。实施例445-[(1!^)_1_曱基_2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-^41-(1,3-噻唑-4-基甲基)-111-卩引唑-5-基]壹唑啉-4-胺将(2尺)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(250mg,0.56mmo1)、2-羟基吡啶-N-氧化物(124mg,l.lmmol)、吗啉(0.098ml，l.lmmol)、二异丙基乙胺(0.195ml，l.lmmol)和EDCI(214mg,l.lmmol)在DMF(2ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。加入另外的偶合试剂(l当量)，再将该混合物搅拌2小时以上。将该反应混合物直接注入制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18,5微米，直径20mm,长100mm)中，用含有2g/1石友酸铵的水和乙腈的混合物洗脱(梯度)，得到标题化合物为白色固体(lSOmg,62%);NMR谱l.58(d,3H),3.70-3.40(m,8H),5.79(s,2H),5.88(q,1H)，7.29(d,1H),7.35(s,1H)7.51(s,1H),7.75(m,2H),7.84(m,1H)，8.10(s,1H),8.51(s,2H),9.04(s,1H)，11.12Cbrs,1H);质谱MH+516。作起始物质的(2R)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸制备如下将氢氧化钠水溶液(2N,lml,2mmol)加入到(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(480mg，lmmol)在THF(3ml)和甲醇(3ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂之后，通过添加2N盐酸将该混合物的pH调节至3。过滤形成的沉淀，用水洗涤，再在高真空下干燥，得到(2R)-2-[(4-([l-(1,3-噻唑_4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(435mg,97%);质谱MH+447。实施例45(25>#,#-二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑_5_基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg，0.43mmo1)与二曱胺反应，得到标题化合物为固体(120mg，58%);NMR谱1.59(d,3H),2.93(s,3H),3.14(s,3H)，5.79(s,2H),5.85(q,1H),7.29(d,1H),7.34(d,1H),7.51(s，1H)，7.77-7.72(m,2H),7.83(m,1H),8.11(s,1H),8.52(m,2H),9.04(s,1H),11.12(brs,1H);MH+474。根据实施例38起始物质中中使用CR)-乳酸曱醇，用作起始物质的(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯是从4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇制备的。(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(白色固体)产率3g,81%;NMR谱(CDC13)1.80(d,3H),3.86(s,3H),5.16(q,1H),5.80(s,2H),6.80(d,1H),6.97(s,1H),7.52(m,2H),7.62(t,1H),7.73(m,1H),8.0(s,1H)，8.36(s,1H),8.63(s,1H)，8.79(s,1H);质谱MH+461。实施例46(25>^-曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑_5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.4:3mmo1)与甲胺反应，得到标题化合物为白色固体(170mg,85%);NMR谱1.65(d,3H),2.68(d,3H),5.16(q,1H),5.80(s,2H),7.00(d,1H),7.36(d,1H),7.51(s,1H),7.79-7.71(m,3H),8.12(s,1H),8.39(m,1H),8.52(m,2H),9.05(s,1H),10.68(brs,1H);^ifMH+460。实施例475-[(15>1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A4HU-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]查唑啉-4-胺使用与实施例26相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基](200mg,0.43mmol)与吡咯烷(0.36ml，4.3mmol)反应，得到标题化合物为固体(130mg,60%),除此之外，将该混合物在45°C下加热20小时，再通过色谱法用硅胶(洗脱液3。/o曱醇/DCM)纯化。NMR谱1.60(d,3H),1.81(m,2H),1.94(m,2H),3.47-3.38(m，3H),3.77(m,1H),5.62(q,1H),5.79(s,2H),7.26(d,1H),7.35(d,1H),7.51(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.83(m,1H),8.11(s,1H),8.53(m,2H),9.04(s,1H),11.07(brs,1H);质谦MH+500。实施例485-[(18)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-^[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-11^p引峻-5-基]唾唑啉-4-胺使用与实施例44相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)_1//_吲唑_5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(250mg,0.56mmol)与吗啉反应，得到标题化合物为白色固体(160mg，55。/。)；NMR谱1.58(d,3H),3.70-3.40(m,8H),5.79(s,2H),5.88(q,1H)，7.29(d,1H),7.35(s,1H),7.51(s,1H),7.75(m,2H),7.84(m,1H),8.10(s，1H),8.51(s,2H)，9.04(s,1H),11.12(brs,1H);质镨MH+516。根据实施例44起始物质所述操作，用作起始物质的(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是从(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制备的(28)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(白色固体)产率448mg，100%;质镨MH+447。实施例49(25>^￥-曱基-2-[(4-{[1々比啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2。-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基)会唑啉-S-基)氧基]丙酸甲酯(2S0mg,0."mmol)与曱胺反应，得到标题化合物为米黄色固体niOmg，46%);丽R谱1.65(d,3H),2.67(d,3H),5.16(q,1H),5.77(s,2H),6.96(d,1H),7.00(d,1H),7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.72(m,4H),8.17(s,1H),8.38(m,1H),8.53(m,3H),10.68(brs,1H);质谱MH+454。实施例505-[(lS)-l-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑隱5-基]会唑啉-4-胺使用与实施例44相同的操作，将(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}会唑啉-5-基)氧基]丙酸(300mg，0.68mmol)与吗啉反应，得到标题化合物为白色固体(120mg,34%);NMR语1.58(d，3H),3.67-3.58(m,8H)，5.77(s,2H),5.88(q,1H)，6.95(d,1H),7.29(m,2H),7.35(d，1H),7.75-7.67(m,3H),7.83(m,1H),8.15(s,1H),8.52(m,3H),11.120,1H);质谱MH+510。根据实施例44起始物质所述操作，(25>2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是从(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制备的(25)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(固体)产率440mg,100%;质i普MH+441。实施例51(2^-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-1曱基丙酰胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-m-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸曱酯(2000^,0."mmol)与甲胺反应，得到标题化合物为白色固体(110mg,55%),除此之外，将该粗物质在制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18,5微米，直径19mm,长100mm)上纯化，用含有2g/l碳酸铵的水和乙腈的混合物洗脱(梯度)。NMR谱1.65(d,3H),2.67(d,3H),5.16(q,1H),5.71(s,2H),7.00(d,1H),7.04-7.10(m,3H),7.36(dd,2H)，7.71-7.77(m,3H),8.17(s,1H),8.37(m,1H)，8.53(s,1H),8.55(s,1H),10.68(brs,1H);质谱MH+471。实施例52(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟卡基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-乙基丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(250mg,0.53mmol)与乙胺反应，得到标题化合物为白色固体(195mg,76%);NMR谱1.04(t,3H),1.65(d,3H),3.14-3.20(m,2H),5.16(q,1H),5.71(s,2H)，7.01(d,1H),7.04-7.12(m,3H),7.36(dd,2H),7.72-7.78(m,3H)，8.17(s，1H),8.44(m,1H),8.53(s,1H),8.56(s,1H),10.68(brs,1H);质谱MH+485。实施例53(2i)-2-[(4-UH3-氟千基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]-W-(2-羟乙基)丙酰胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(20011^,0.42mmol)与乙醇胺(0.15ml,2.5mmol)反应，得到标题化合物为白色固体(170mg，80%);丽R谱1.65(d,3H),3.22(q,2H),3.41-3.45(m,2H),4.75(t，1H),5.22(q,1H),5.70(s,2H),7.01-7.12(m,4H),7.36(dd,2H),7.72-7.76(m，3H),8.17(s,1H),8.47(m,1H),8.53(s，1H),8.56(s,1H),10.73(brs，1H);质谱MH+501。实施例54(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-1(2-羟乙基)-W-甲基丙酰胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(20511^,0.43mmol)与2-甲氨基乙醇(326mg,4.3mmol)反应，得到标题化合物为白色固体(124mg，56%),除此之外，将该反应混合物在45。C下加热24小时，将该粗物质在制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18,5微米，直径19mm,长100mm)上纯化，用含有2g/1碳酸铵的水和乙腈的混合物洗脱(梯度)。NMR谱(2个旋转异构体)1.59-1.62(m,3H),3.18和2.93(s,3H),3.53-3.65(m,4H),5.00禾口4.74(t,1H),5.71(s,2H),5.90牙口5.81(q,1H),7.05-7.07(m,3H),7.30-7.37(m,3H),7.71-7.77(m,2H),7.82-7.88(m,1H),8.17(s,1H),8.51(s,1H),8.55和8.58(s,1H),11.10(brs,1H);MH+515。实施例55#-[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]-5-[(1巧-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]全唑淋-4-胺使用与实施例44相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]丙酸(300mg,0.66mmol)与吗啉反应，得到标题化合物为白色固体(144mg,42%);NMR谱1.58(d,3H),3.46-3.73(m,8H)，5.70(s，2H),5.88(q,1H),7.04-7.12(m,3H),7.29(d,1H),7.34-7.37(m,2H),7.72-7.75(m，2H)，7.86(d,1H),8.16(s,1H)，8.51(s，1H),8.54(s,1H),11.13(brs,1H);MH+527。根据实施例44起始物质所述操作，(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是从(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1//-p引唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制备的(2巧-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(固体)产率477mg，98%;质语MH+458。实施例56(2"-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-W-甲基丙酰胺使用与实施例26相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-lH-吲唑-5-基]氨基》喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg，0.42mmol)与甲胺反应，得到标题化合物为白色固体(126mg,63%),除此之外，将该粗物质在制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18,5微米，直径19mm,长100mm)上纯化，用含有2g/l碳酸铵的水和乙腈的混合物洗脱(梯度)。画R谱1.65(d,3H)，2.67(d,3H),5.16(q,1H),5.71(s,2H),7.00(d,1H),7.04-7.10(m,3H),7.36(dd,2H),7.71-7.77(m，3H),8.17(s,1H),8.37(m,1H),8.53(s,m),8.55(s,1H),10.68(brs，1H);质镨MH+471。实施例57A41-(3-氟千基)-l/f-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]会唑啉一4-胺使用与实施例44相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(400mg,0.87mmol)与吗啉反应，得到标题化合物为白色固体(120mg,26%);画R谱1.58(d,3H)，3.46-3.73(m,8H),5.70(s,2H)，5.88(q,1H),7.04-7.12(m,3H),7.29(d,1H),7.34-7.37(m，2H),7.72-7.75(m,2H),7.86(d，1H),8.16(s,1H),8.51(s,1H),8.54(s,1H),11.13(brs,1H);质谱MH+527。根据实施例44起始物质所述操作，(25>2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1仏吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是从(25)-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制备的(2S)-2-[(4-([l-(3-氟苄基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(固体)产率231mg,79%;质镨MH+458。实施例58(2T)-iV-(2-鞋乙基)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}全唑啉-5_基)氧基]丙酸曱酯piOmg,0.46mmo1)与乙醇胺(0.17ml，2.7mmol)反应，得到标题化合物为固体(185mg，83%),除此之外，将该混合物在65。C下加热2小时。NMR谱1.65(d,3H),3.21-3.25(m,2H),3.42-3.46(m,2H)，4.75(t,1H),5.23(q,1H),6.04(s,2H),7.02(d,1H),7.37(d,1H),7.66(s,1H)，7.73(t,1H),7.77-7.79(m,3H)8.21(s,1H),8.48(m,1H),8.54(s,1H),8.57(s,1H),10.75(brs,1H);质谱MH+490。实施例59(2R)-7V-(2-羟乙基)-7V-曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例26相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l^-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.4:3mmo1)与2-(甲氨基)乙醇(0.35ml，4.3mmol)反应，得到标题化合物为固体(173mg,79%),除此之外，将该混合物在45。C下加热24小时小时，再在制备型HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，直径19mm，长100mm)上纯化，用含有2g/1碳酸铵的水和乙腈的混合物洗脱(梯度)。画R谱(2个旋转异构体)1.60-1.63(m,3H),3.18和2.93(s,3H)，3.41-3.65(m,4H),5.01牙口4.75(brs,1H),5.81牙口5.91(q,1H),6.04(s,2H),7.30-7.36(m,2H),7.66(s,1H),7.71-7.78(m,3H),8.84-8.90(m,1H),8.20(s,1H),8.52(s,1H),8.55和8.58(s,1H),11.12(brs,1H);^ifMH+504。实施例60(27)-琴乙基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-177-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]丙酸曱酯(200mg,0.43mmo1)与乙胺反应，得到标题化合物为白色固体(158mg，77%);丽R谱1.04(t,3H),1.65(d，3H)，3.17(m,2H)，5.15(q,1H),6.04(s,2H),7.01(d,1H),7.37(d,1H),7.66(s,1H),7.72-7.80(m,4H),8.21(s,1H),8.44(m,1H),8.54(s,1H),8.56(s,1H),10.71(brs,1H);MH+474。实施例61(2^HV-甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(210mg,0.46mmo1)与甲胺反应，得到标题化合物为白色固体(181mg，86%);NMR谱1.66(d,3H),2.68(d,3H),5.16(q，1H),6.04(s，2H),7.01(d,1H),7.37(d,1H),7.66(s,1H),7.72-7.80(m,4H),8.21(s,1H),8.39(m,1H),8.54(s,1H),8.56(s,1H),10.70(brs,1H);质镨MH+460。5-[(111)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-:^-[1-(1，3-噻唑-2-基曱基)-111-口引唑-5-基]p奎唑啉-4-胺使用与实施例44相同的操作，将(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(390mg，0.87mmol)与吗啉反应，得到标题化合物为白色固体048mg,33%);NMR谱1.58(d,3H),3,40-3.75(m,8H),5.88(q,1H),6.04(s,2H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.66(s,1H),7.73-7.78(m,3H),7.88-7.90(m,1H),8.20(s,1H),8.52(s,m),8.55(s,1H),11.15(brs,1H);MH+516。根据实施例44起始物质所述操作，用作起始物质的(211)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是从(2R)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制备的(2R)-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(白色固体)；产率393mg,99%;质谱MH+447。实施例63(25)-^-甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5-基)氧基]丙酰胺使用与实施例5相同的操作，将(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯(210mg，0.46mmo1)与曱胺反应，得到标题化合物为白色固体(178mg,84%);NMR谱1.66(d,3H),2.68(d,3H)，5.16(q,1H),6.04(s,2H)，7.01(d,1H),7.37(d,1H),7.66(s,1H),7.72-7.80(m,4H),8.21(s,1H),8.39(m,1H)，8.54(s,1H),8.56(s,1H)，10.70(brs,1H);质谱MH+460。实施例645-[(18)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-1^-[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-11^口引唑-5-基]p奎唑啉-4-胺使用与实施例44相同的操作，将(2S)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(380mg,0.84mmol)与吗啉反应，得到标题化合物为白色固体n58mg,37%);NMR谱1.58(d,3H),3.40-3.75(m，8H),5.88(q,1H),6.04(s，2H),7.29(d,1H),7.36(d,1H),7.66(s,1H),7.73-7.78(m,3H)，7.88-7.90(m,1H),8.20(s,1H),8.52(s，1H),8.55(s,1H),11.15(brs,1H);MH+516。根据实施例44起始物质所述操作，用作起始物质的(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸是从(2S)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸曱酯制备的(2S)-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-2-基甲基)-l/f-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酸(白色固体)产率389mg,100%;质谱MH+447。权利要求1、式I的喹唑啉衍生物id="icf0001"file="S2006800355341C00011.gif"wi="85"he="62"top="50"left="66"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；G1、G2、G3和G4各自独立地选自氢和卤素；X1选自SO2、CO、SO2N(R6)和C(R6)2，其中各R6独立地选自氢和(1-4C)烷基；Q1是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立地选自卤代基、氰基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基的取代基；R2和R3，其可以相同或不同，选自氢、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；R4和R5，其可以相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卤代基、氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、SO2和N(R7)的另外的杂原子，其中R7选自氢和(1-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卤代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；或其药学上可接受的盐。2、权利要求l的喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷氧基；g1、g2、gs和g"各自独立地选自氲和卣素；X选自S02、CO、SO;zN(R6)和C(R6)2,其中各R6独立地选自氬和(l-4C)烷基；Q1是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立地选自卣代基、氰基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基的取代基；r2和r3,其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；r4和r5,其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基羟基、氨基、(l-4C)烷基氨基、二-[(l-4C)烷基]氨基和(l-4C)烷氧基，或者R"和115与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、S02和N(R、的另外的杂原子，其中f选自氬和(l-4C)烷基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中由R4、R5和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；或其药学上可接受的盐。3、权利要求1或2的喹唑啉衍生物，其中W选自氩和甲氧基。4、权利要求3的喹唑啉衍生物，其中W是氢。5、上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中g1、g2、GS和GA各自相互独立地选自氢、氯和氟。6、权利要求5的喹唑啉衍生物，其中g1、g2、gs和g"均是氢。7、上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中X1是C(R6)2,其中各R^独立地选自氢和(1-4C)烷基。8、权利要求7的喹唑啉衍生物，其中X1是CH2。9、上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中(^选自苯基和5或6元单环杂芳基环，该环含有1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，该苯基或杂芳基任选具有1、2或3个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基。10、权利要求9的会唑啉衍生物，其中(^选自苯基、吡啶基、1,3-噻唑基和1,3-嗯唑基，其任选具有1、2或3个独立地选自以下的取代基卤代基、氰基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基。11、权利要求10的喹唑啉衍生物，其中(^选自3-氟苯基、3-曱氧基苯基、2-氰基苯基、2-吡啶基、6-氟-他啶-3-基、1,3-噻唑-4-基、1,3-噻唑-2-基、2-曱基-l,3-噻唑-5-基和1,3-憑唑-2-基。12、上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中112和113各自相互独立地选自氲和(1-2C)烷基。13、权利要求12的喹唑啉衍生物，其中W是氢并且RS是(1-2C)烷基。14、权利要求12的喹唑啉衍生物，其中R和R^均是氢。15、上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中RA和R5,其可以相同或不同，选自氬和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者R"和RS与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环氮杂环丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、吡唑烷-l-基、哌啶-l-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，其中任一杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基。16、权利要求15的喹唑啉衍生物，其中R"是氮并且RS是(1-4C)烷基，该(卜4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基。17、权利要求15的喹唑啉衍生物，其中RA和R^均是(1-4C)烷基，该(l-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基。18、权利要求15的喹唑啉衍生物，其中114和115与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-l-基和吗啉-4-基的杂环，该杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基卣代基、氰基、羟基、(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基，并且该杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基。19、选自以下一种或多种的式I的p奎唑嚇、书t生物(2R)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-[(4-([l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lR)-l-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]全唑啉-4-胺；(2巧-#，,二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(25)-#,7\^二曱基-2-[(4-{[1-("比啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(外匕啶-2-基曱基)-1//-吲喳-5-基]氨基}喹峻啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2尺)-1甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2巧-#-乙基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(1巧-1-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基]-,[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-口引哇-5-基]p套唑啉-4-胺；(2iR)-iV-(2-羟乙基)-2-[(4-([l-(吡啶-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；#,-二甲基-2_[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5_基)氧基]乙酰胺；#_乙基_2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；iV-(2-羟乙基)-2-[(4-([l-(口比啶-2-基曱基)-l/f-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；琴曱基_2_[(4-{[1々比啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙酰胺；iV-(2-羟乙基)-W-甲基-2-[(4-([1-(吡啶-2-基曱基)-1仏吲唑-5-基]氨基}喹唑啉_5_基)氧基]乙酰胺；5-(2-氧代-2-"比咯烷-l-yl乙氧基)-7\41-(吡啶-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉画4-胺；5-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)-A41-(吡啶-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；(2^)-#,^-二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-#,^-二曱基丙酰胺；(2^)-7^,-二曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^-#,-二曱基-2-{[4-({1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)曱基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；(2^)-2-{[4-({1-[(6-氟吡啶-3-基)曱基]-1//-吲唑-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基)-A^V-二曱基丙酰胺；(2W)-2-[(4-{[1-(3-曱氧基千基)-1/7-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-7V,W-二甲基丙酰胺；(2^)-2-[(4-{[1-(2-氰基千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^,^-二曱基丙酰胺；(2A)-A^V-二曱基-2-[(4-([l-(l,3-嗯唑-2-基曱基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2。-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-#,-二曱基丙酰胺；Aqi-(3-氟千基)-l/7-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-p比咯烷-l-基乙氧基]-喹唑啉-4-胺；(2《)-2-[(4-{[1-(3-氟节基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；A41-(3-氟千基)-l乐吲唑-5-基]-5-[(lA)-l-曱基-2-氧代-2-p比咯烷-l-基乙氧基]-喹唑啉-4-胺；(2尺)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1/^吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-iV-[l-(吡啶-2-基甲基)-l//-II引哇-5隱基]p奎唑淋画4-胺；(2S)-2-[(4-([l-(p比啶-2-基曱基)-l/7-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-vV-[l-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-口引唑-5-基]查唑啉-4-胺；(25)-A^,A^二甲基-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-2-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉_5-基)氧基]丙酰胺；(25)-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(1巧-1-曱基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A4Hl,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]全唑啉-4-胺；(2巧-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2")-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-#-甲基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2巧-#-乙基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(li)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-Aqi-(l,3-噻唑-4-基曱基)-1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；(2R)-A^-(2-羟乙基)-W-曱基-2-[(4-([l-(l，3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-JV-(2-羟乙基)-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5_基)氧基]丙酰胺；5誦[(111)-1-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]"^-[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-111-巧l唑-5-基]会唑啉-4-胺；(2S)-A^V-二曱基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-4-基甲基)-l/Z-吲唑-5-基]氨基)喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(25>^-曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)-1/7-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-甲基-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙氧基]-A41-(l,3-噻唑-4-基曱基>1//-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；5-[(lS)-l-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-4-基曱基)-lH-口引唑-5-基]会唑淋-4-胺；(25)-^-甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lS)-l-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(吡啶-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]壹唑啉-4-胺；(2^)-2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-甲基丙酰胺；(2W)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l/f-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]-7V-乙基丙酰胺；(2A)-2-[(4-([l-(3-氟千基)-l^-吲唑-5-基]氨基〉喹唑啉-5-基)氧基]-AK2-羟乙基)丙酰胺；(2"-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-(2-羟乙基)-,曱基丙酰胺；,[1_(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]-5-[(1尺)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]p奎唑淋-4-胺；(25>2-[(4-{[1-(3-氟千基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-^-甲基丙酰胺；A41-(3-氟千基)-l/Z-吲唑-5-基]-5-[(lS)-l-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]p奎唑啉-4-胺；(2"-#-(2-羟乙基)-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基曱基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2R)-7V-(2-羟乙基)-A^甲基-2-[(4-([l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-lH-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-^-乙基-2-[(4-{[1-(1,3-遙唑-2-基曱基)-1//-11引唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；(2^)-琴曱基-2-[(4-{[1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1//-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；5-[(lR)-l-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-2-基曱基)-lH陽巧l唑-5-基]喹唑啉-4-胺；(25)-^-曱基-2-[(4-{[1-(1,3-瘗唑-2-基曱基)-1//-口引唑-5-基]氨基}会唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；和5-[(lS)-l-曱基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[l-(l,3-噻唑-2-基甲基)-lH-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；或其药学上可接受的盐。20、一种药物组合物，其包括权利要求l-19任意一项或多项的式I的P奎唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。21、一种药物产品，其包括权利要求l-19任意一项或多项的式I的会唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和另外的用于联合治疗癌症的的抗肺瘤剂。22、用作药物的权利要求l-19任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。23、权利要求l-19任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生抗增殖作用的药物中的用途。24、在需要此种治疗的温血动物中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-19任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。25、权利要求l-19任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗单独或部分由erbB受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的药物中的用途。26、在需要此种治疗的温血动物中治疗单独或部分由erbB受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求l-19任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。27、权利要求l-19任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中预防或治疗这些肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤对抑制参与信号转导步骤，从而导致肿瘤细胞增殖和/或存活的一种或多种erbB受体酪氨酸激酶是敏感的。28、在需要此种治疗的温血动物中预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感的那些肺瘤的方法，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-19任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的JfflL。29、权利要求1-19任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。30、在需要此种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-19任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明涉及作为治疗癌症的ERBB受体酪氨酸激酶抑制剂的式I的4-(1H-吲唑-5-基-氨基)-喹唑啉化合物其中所述取代基如在说明书中所定义，该衍生物用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用，所述抗增殖作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。文档编号C07D417/14GK101273033SQ200680035534公开日2008年9月24日申请日期2006年9月14日优先权日2005年9月20日发明者B·C·巴拉姆,R·H·布拉德伯里,R·杜克里申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司