专利名称：天冬氨酰蛋白酶抑制剂的制作方法
专利说明天冬氨酰蛋白酶抑制剂 发明领域 本发明涉及天冬氨酰蛋白酶抑制剂、含所述化合物的药物组合物、它们在治疗心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病中的用途以及它们作为人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D以及原虫酶抑制剂的用途。
背景技术：
A1(胃蛋白酶样)家族人源天冬氨酸蛋白酶如下胃蛋白酶A和C、肾素、BACE-1、BACE-2、Napsin A、病理条件下组织蛋白酶D。
人们已经确认肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节血压和体液电解质中的作用(Oparil，S.等.N Engl J Med 1974；291381-401/446-57)。八肽血管紧张素-II是一种强效血管收缩剂和刺激肾上腺醛固酮释放的物质，由前体十肽血管紧张素-I加工得到，而十肽血管紧张素-I又由血管紧张素原通过肾素酶加工产生，还发现血管紧张素-II参与血管平滑肌细胞生长、发炎、活性氧中间体的产生及血栓形成，并影响动脉粥样形成及血管损伤。在临床上，通过拮抗血管紧张素-I的转化而阻断血管紧张素-II的产生所获得的益处是众所周知的，并且市场上也有许多ACE抑制剂药物。预计阻断血管紧张素原至血管紧张素-I的早期转化(即抑制肾素酶)，可产生类似但并不完全相同的效果。因为肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，其唯一天然底物是血管紧张素原，所以人们认为，通过这一抑制将会减少控制高血压出现的副作用以及血管紧张素-II调节的相关症状。
另一蛋白酶-组织蛋白酶D涉及溶酶体生源和蛋白质靶向，还可能参与抗原加工及肽片段的递呈。组织蛋白酶D涉及许多疾病，包括阿尔茨海默氏病、结缔组织病、肌肉萎缩症及乳腺癌。
阿尔茨海默氏病(AD)是最终致命的进行性神经变性疾病。疾病的进程伴随着与记忆、推理、定向以及判断相关的认知功能的逐渐丧失。行为变化(包括精神错乱、抑郁和攻击行为)也表明了疾病的进程。人们认为海马和大脑皮层中神经元功能改变和神经元损失导致了认知及行为功能障碍。现有的AD治疗是治标性治疗，虽然它们可以改善认知障碍和行为障碍，但是并不能阻止疾病的进程。因此，对可中止疾病进程的AD治疗的医学要求仍未得到满足。
AD的病理标志为胞外β淀粉状蛋白(Aβ)斑的沉积以及由异常磷酸化τ(tau)蛋白构成的胞内神经原纤维缠结。AD患者在已知对记忆和认知很重要的大脑区域出现了特征性Aβ沉积。人们认为Aβ是神经元细胞损伤以及与认知和行为衰退相关的功能障碍的根本病因。淀粉状蛋白斑主要包含由40-42个氨基酸残基构成的Aβ肽，Aβ肽通过加工淀粉状蛋白前体蛋白(APP)产生。APP可被多种不同的蛋白酶活性加工。β分泌酶在对应于Aβ的N端位置切割APP，然后γ分泌酶在其C端位置切割APP，得到Aβ肽。APP还可被α分泌酶切割，产生分泌型非淀粉状蛋白生成片段(通常称为可溶性APP)。
一种称为BACE-1的天冬氨酰蛋白酶被鉴定为在对应于Aβ肽的N端位置负责切割APP的β分泌酶。
累积的生物化学证据及遗传证据表明，Aβ肽在AD的病因中起主要作用。例如，已证实Aβ在体外及注入啮齿动物脑后对神经元细胞都具有毒性。而且，已知在遗传性早发作性AD中存在已确认的APP突变或早老蛋白。这些突变增加了Aβ的生成，被认为是AD的病因。
因为Aβ肽的形成是β-分泌酶活性的结果，所以抑制BACE-1应能抑制Aβ肽的形成。因此，抑制BACE-1是一种用于AD及其它由Aβ斑沉积引起的认知疾病和神经变性疾病的治疗方法。
人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体。临床已经证明，HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物(例如茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦)能降低病毒负荷。因此，预计本发明化合物可用于治疗AIDS。传统上，研究人员的主要目标是HIV-1蛋白酶--一种与肾素相关的天冬氨酰蛋白酶。
此外，人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)是一种人逆转录病毒，在临床上与成人T细胞性白血病以及其它慢性疾病有关。与其它逆转录病毒一样，HTLV-I需要天冬氨酰蛋白酶来加工病毒前体蛋白，产生成熟病毒颗粒。这使得天冬氨酰蛋白酶成为抑制剂设计的富有吸引力的靶点。Moore等，Purification of HTLV-I Protease andSynthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection(HTLV-I蛋白酶的纯化及用于治疗HTLV-I感染的抑制剂的合成)，55thSoutheast Regional Meeting of the American Chemical Society(第55届美国化学学会东南区会议)，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日，1073.CODEN；69EUCH Conference，AN 2004137641CAPLUS。
疟原虫天冬氨酸蛋白酶是疟原虫必需的天冬氨酸蛋白酶。抑制天冬氨酸蛋白酶--疟原虫天冬氨酸蛋白酶(特别是是I、II、IV以及HAP)的化合物正被开发用于治疗疟疾。Freire等，WO 2002074719；Na Byoung-Kuk等，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highlyconserved in wild isolates(日间疟原虫的天冬氨酸蛋白酶在野生分离株中高度保守)，Korean Journal of Parasitology(2004年6月)，42(2)61-6，期刊代码9435800。而且，用于靶向天冬氨酸蛋白酶——疟原虫天冬氨酸蛋白酶(例如I、II、IV以及HAP)的化合物已经用于杀灭疟原虫，由此治疗受其困扰的患者。
可作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物已在申请USSN11/010772(2004年12月13日提交)中有所描述，此处引用为参考。
发明概述 本发明涉及具有结构式I的化合物或者其异构体或者药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，
其中 W为-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)(OR15)-或-C(＝O)-； R1、R2和R5独立选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2； R3、R4、R6和R7独立选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8； 或者任选R3、R4、R6和R7中的任意两个与连接它们的碳原子一起形成 a)任选被1到5个R23取代的3到8元环烷基环； b)上述3-8元环烷基环中的1-4个碳原子可由-O-、-S-、-N(R11)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-置换； R8独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16； R9独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； R10独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和-N(R15)(R16)； R11、R12和R13独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)和-S(O)2N(R15)(R16)； R14为1-5个独立选自以下的取代基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16； R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；或者 R15、R16和R17为
其中R23为0到5个取代基，m为0到6和n为1到5； R18为1-5个独立选自以下的取代基烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者 相邻碳原子上的两个R18部分可以连接在一起形成
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基； R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 其中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的各芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基独立地为未经取代的或被1-5个独立选自以下的R21的基团取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-R15；-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中R21中的各烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基独立为未经取代的或被1-5个独立选自以下的R22的基团取代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；或者 相邻碳原子上的两个R21或R22部分可以连接在一起构成
当R21或R22选自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15和R16一起可以为C2至C4链，其中任选1、2或3个环碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置换，并且R15和R16与连接它们的原子一起构成任选被R23取代的5-7元环； R23为1-5个独立选自以下的基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中在R23中的各烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基独立为未经取代的或被1-5个独立选自以下的R27的基团取代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24； R24、R25和R26独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基和R27-杂芳基烷基； R27为1-5个独立选自以下的取代基烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； R28为烷基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基； R29为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包含至少一种式I化合物以及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明包括抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种式I化合物。
更具体地讲，本发明包括治疗心血管疾病的方法，如高血压、肾衰竭或通过抑制肾素调节的疾病；治疗人免疫缺陷病毒的方法；治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，例如阿尔茨海默氏病；抑制疟原虫天冬氨酰蛋白酶I和II的方法，用于治疗疟疾；抑制组织蛋白酶D的方法，用于治疗阿尔茨海默氏病、乳腺癌及卵巢癌；以及抑制原虫酶的方法，例如抑制恶性疟原虫(plasmodium falciparnum)，用于治疗真菌感染，所述治疗方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种式I化合物。本发明特别包括治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种式I化合物。
另一方面，本发明包括治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者至少一种式I化合物与胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱拮抗剂的联合药物。
最后一方面，本发明涉及一种药盒，该药盒包括在单一包装中在独立容器中用于联合给药的药物组合物，其中第一个容器含有式I化合物和药学上可接受的载体，第二个容器含有胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱拮抗剂和药学上可接受的载体，联合用量为有效治疗认知疾病或神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)的剂量。
发明详述 本发明化合物更优选W为-C(O)-的式I化合物。
另一组优选的式I化合物是R1为烷基、R2为H且R5为H，或者更优选R1为甲基的式I化合物。
一组优选的式I化合物为R3和R6，或者R4和R7与它们相连的碳原子一起构成
的式I化合物。
一组优选的式I化合物为R3和R4，或者R6和R7与它们相连的碳原子一起构成
的式I化合物。
在一组优选的式I化合物中，R14为芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基。
在另一组优选的式I化合物中，R3或R4为甲基。
在另一组优选的式I化合物中 R1为烷基； R2为H或烷基； R3为H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基； R4为H或烷基； R5为H； R11为H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)或-S(O)2N(R15)(R16)； R14为芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且 W为-C(O)-。
更优选的化合物是具有下列结构的式I化合物
其中R1、R3、R4、R14和R21如上定义。
在另一组优选的式I化合物中，R3为芳基取代的芳基、杂芳基取代的芳基、芳基取代的杂芳基或杂芳基取代的杂芳基、芳基取代的环烷基、杂芳基取代的环烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的环烷基或杂芳基取代的环烷基烷基。
在另一组优选的式I化合物中，R3为
除非另有说明，否则上文使用的下列术语在整个说明书中具有以下含义 “患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人及其它哺乳类动物。
“烷基”是指在链中包含约1个至约20个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基。优选的烷基在链中包括约1个至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包括约1个至6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烷基链。“低级烷基”是指具有约1个至约6个碳原子的直链或支链烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。烷基任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如，R18、R21、R22等)取代。取代的烷基包括氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键并且在链中包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的烯基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性烯基链。“低级烯基”是指具有约2个至约6个碳原子的直链或支链烯基。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
“炔基”是指包含至少一个碳碳三键并且在链中包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。优选的炔基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于线性炔基链。“低级炔基”是指具有约2个至约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指包含约6个至14个碳原子的芳族单环或多环系统，优选包含约6个至约10个碳原子。芳基任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代，或者在相邻碳原子的两个取代基可连接在一起构成
合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指包含约5个至约14个环原子，优选含约5个至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中1-4个环原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或它们的组合。优选的杂芳基包括约5个至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫的环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“环烷基”是指包含约3个至约10个碳原子，优选含约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。优选的环烷基环包括约5个至约7个环原子。环烷基任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片烷基、金刚烷基等。环烷基的更多非限制性实例包括下列基团
“环烷基醚”是指包含氧原子和2-7个碳原子的3-7元非芳族环。环碳原子可被取代，前提条件是环氧相邻的取代基不包括卤素或通过氧、氮或硫原子与环连接的取代基。
“环烯基”是指包含至少一个碳碳双键并且包含约3个至约10个碳原子，优选含约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。环烯基环任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。优选的环烯基环包括约5个至约7个环原子。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“杂环烯基”是指包含约3个至约10个环原子(优选约5个至约10个环原子)以及至少一个碳碳双键或碳氮双键的非芳族单环或多环系统，并且在环系统中的一个或多个原子是除了碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或它们的组合。所述环系统中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环烯基环包括约5个至约6个环原子。杂环烯基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫的环原子。杂环烯基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。杂环烯基的氮原子或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适的氮杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢吡喃基、氟代二氢呋喃基等。合适的多环氧杂环烯基的非限制性实例包括7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基，合适的单环硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基，并且烷基中的一个或多个氢原子被以上定义的卤素置换。
“杂环基”(或杂环烷基)是指包含约3个至约10个环原子(优选约5个至约10个环原子)的非芳族的饱和单环或多环系统，并且环系统中的1-3个(优选1-2个)原子是除了碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或它们的组合。所述环系统中不存在任何相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环基包括约5个至约6个环原子。杂环基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫的环原子。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上文中的定义。优选的芳基烷基包含低级烷基。合适的芳基烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。由烷基与母体部分连接。
“芳基环烷基”是指由本文定义的芳基和环烷基稠合得到的基团。在优选的芳基环烷基中，芳基为苯基，环烷基包含约5个至约6个环原子。芳基环烷基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。例如，芳基环烷基可任选被1-5个R21取代基取代。合适的芳基环烷基的非限制性实例包括茚满基和1，2，3，4-四氢萘基等。由非芳族碳原子与母体部分连接。
“芳基杂环烷基”是指由本文定义的芳基和杂环烷基稠合得到的基团。在优选的芳基环烷基中，芳基为苯基，杂环烷基包含约5个至约6个环原子。芳基杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。例如，芳基杂环烷基可任选被1-5个R21取代基取代。合适的芳基杂环烷基的非限制性实例包括
由非芳族碳原子与母体部分连接。
类似地，“杂芳基烷基”、“环烷基烷基”和“杂环烷基烷基”是指杂芳基-烷基、环烷基-烷基或杂环烷基-烷基，其中杂芳基、环烷基、杂环烷基和烷基如上文中的定义。上述基团优选包含低级烷基。由烷基与母体部分连接。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中所述各基团如上文中的定义。由羰基与母体部分连接。优选的酰基包含低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中的定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。由醚氧与母体部分连接。
“烷氧基烷基”是指由本文定义的烷氧基和烷基衍生的基团。由烷基与母体部分连接。
“芳基烯基”是指由本文定义的芳基和烯基衍生的基团。在优选的芳基烯基中，芳基为苯基，烯基包含约3个至约6个原子。芳基烯基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。例如，芳基烯基可任选被一个或多个R21取代基取代。由非芳族碳原子与母体部分连接。
“芳基炔基”是指由本文定义的芳基和炔基衍生的基团。在优选的芳基炔基中，芳基为苯基，炔基包含约3个至约6个原子。芳基炔基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R18、R21、R22等)取代。例如，芳基烯基可任选被一个或多个R21取代基取代。由非芳族碳原子与母体部分连接。
在烷基、芳基、杂环烷基等加上前缀“亚”，则表示其为二价基团，例如-CH2CH2-是亚甲基，
是1，4-亚苯基。
术语“任选取代的”是指任选在一个或多个有效位置被指定基团取代。
在环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基部分上的取代包括在环部分和/或烷基部分的取代。
当某个变量在基团中不止出现一次时，例如在-N(R8)2中的R8，或某个变量在式I结构中不止出现一次时，例如R15可能同时出现在R1和R3中，则各处的变量可以是相同或不同的。
除非有其它定义，否则在涉及化合物某些部分(例如取代基、基团或环)的数量时，“一个或多个”和“至少一个”的表述是指该部分的数量可以达至化学上允许的数量，并且本领域技术人员能够判定这些部分的最大数量。在组合物和方法中提到“至少一种式I化合物”时，是指可以同时给予1-3种式I化合物，优选给予一种。
本文使用的术语“组合物”包括含规定剂量的规定成分的产品以及由规定剂量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。
表示化学键的波浪线
通常是指任意一种可能的异构体或可能的异构体的混合物，例如包含(R)-和(S)-立体化学结构。例如，
是指包括
和
画入环系统内的线，例如
表示所画的线(键)可以连接到任何可取代的环碳原子上。
正如本领域众所周知的那样，当键画在某个具体原子上并且在键的末端没有描绘任何基团时，除非另有说明，否则是指甲基通过该键连接到所述原子上。例如
表示
还应当注意的是，在本说明书的正文、流程、实施例、结构式及任何表格中出现的未满足化合价的任何杂原子时，假定该杂原子具有一个或多个氢原子以满足化合价。
本领域技术人员应能够理解的是，某些式I化合物有互变异构体，所有这样的互变异构体形式都属于本发明的一部分。例如，R1或R5均为H的化合物可以是任何以下的结构
当R21和R22为例如-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，并且R15和R16构成环时，则所形成的部分为例如
本发明还包括本发明化合物的前药及溶剂化物。有关前药的论述参见T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，Edward B.Roche编辑的BioreversibleCarriers in Drug Design(1987)。术语“前药”是指化合物(例如药物前体)在体内转化为式I化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。这种转化可能是通过各种机理引起的(例如，通过代谢过程或化学过程)，例如，通过在血液中的水解。有关前药使用的论述参见T.Higuchi和W.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)，A.C.S.专题论文系列第14卷；American Pharmaceutical Association andPergamon Press，Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers inDrug Design(1987)。
例如，如果式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，那么其前药可含有由下列基团取代羧酸官能团上氢原子形成的酯，例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基羟基甲基、含有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、含有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、含有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、含有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、含有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆油酸内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或吗啉代(C2-C3)烷基，等等。
类似地，如果式(I)化合物含有醇基官能团，那么其前药可由下列基团取代醇基中氢原子获得，例如，(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基均独立选自天然L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去半缩醛形式的碳水化合物上的羟基得到的基团)，等等。
如果式I化合物含有胺官能团，那么其前药可由下列基团取代胺中氢原子获得，例如，R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R和R’独立为(C1-C10)烷基)、(C3-C7)环烷基、苯甲基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苯甲基、-C(OY2)Y3其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，等等。
“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。物理缔合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂化物能够被分离，例如在一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相溶剂化物和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂化物。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物或组合物有效抑制天冬氨酰蛋白酶和/或抑制BACE-1，从而在适当的患者中产生所需治疗效果的剂量。
式I化合物形成的盐也属于本发明范围。除非另有说明，否则在本文提及式I化合物时，应当理解为包括式I化合物的盐。本文使用的术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱盐。此外，当式I化合物包括碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分时(例如但不限于羧酸)，则可以形成两性离子(“内盐”)，这些盐也包括在本文使用的术语“盐”中。尽管其它的盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如，式I化合物的盐可以如下形成式I化合物与一定量的酸或碱(例如1当量)在介质中(例如盐在其中沉淀的介质)反应，或者在水性介质中反应，然后冷冻干燥。文献中论述了通常认为适合与碱性(或酸性)药物化合物形成药物可用的盐的酸(和碱)，例如by S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)；P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth编辑，Handbookof Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。以上文献的公开内容通过引用结合到本文。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提到的磺酸盐)、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如有机胺，例如苄星青霉素G、二乙胺、二环己胺、海巴胺(hydrabamine)(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇)的盐以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用例如以下的试剂季铵化低级烷基卤(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、棕榈基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这样的酸盐及碱盐是属于本发明范围的药学上可接受的盐，对于本发明目的来讲，所有的酸盐及碱盐被认是等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物药学上可接受的酯包括(1)经酯化羟基得到的羧酸酯，其中酯基团羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基、或正-丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯甲基)；(2)磺酸酯，例如烷基或芳烷磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)磷酸酯和(5)单、双或三磷酸酯。该磷酸酯可被例如C1-20醇或其反应性衍生物或被2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
式I化合物及其盐、溶剂化物、酯和前体药物可以它们的互变异构体形式存在(例如酰胺酯或亚胺酯)。所有的互变异构体形式均属于本发明的一部分。
式(I)化合物可含有非对称或手性中心，并且因此存在不同的立体异构体形式。式(I)化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括消旋混合物，均属于本发明的一部分。此外，本发明还包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)的一种化合物包含双键或稠环，其顺式或反式及其混合物都属于本发明范畴。
可根据非对映混合物的物理化学差异通过本技术领域已知的方法例如色谱和/或分步结晶将其分离成单独的非对映体。对映异构体可通过以下方式分离与适当的旋光化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher’s酰氯)反应将对映异构体混合物转变成非对映异构体混合物，分离该非对映异构体并将单独的非对映体转化(例如水解)为对映的纯对映异构体。而且，式(I)的某些化合物可为阻转异构体(例如经取代的二芳基)并属于本发明的一部分。也可使用手性HPLC柱分离对映异构体。
式(I)的某些化合物也可能存在不同的互变异构体形式，并且所有的这些形式均包含于本发明范畴之内。而且，例如所有该类化合物的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包含于本发明中。
本发明包括本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)所有的立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如由于在各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构体形式(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，例如位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式I化合物包含双键或稠环，其顺式或反式及其混合物都属于本发明范畴)。而且，例如，所有该类化合物的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包含于本发明中。)例如，本发明化合物的各种立体异构体可以基本不含其它异构体，或者可以是混合物，例如为外消旋物、与所有其它立体异构体的混合物或与所选的其它立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义的S构型或R构型。使用的“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物、酯及前药。
本发明也包括本发明的同位素标记化合物，其与本文所引用相同，但是除了一个或多个原子被具有与天然存在的原子质量和质量数不同的原子质量和质量数的原子取代。可包含于本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些式(I)的同位素标记化合物(例如经3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物的组织分布检测。由于制备简便并可被检测，所以尤其优选氚(例如，3H)和碳-14(例如14C)同位素。另外，用更重的同位素例如氘取代(例如2H)可提供某些治疗学优势，这是由于更好的代谢稳定性(例如体内半衰期增加或减少所需剂量)并且在某些情况下优选使用。式(I)同位素标记化合物可由与本文以下的流程和/或实施例中相似的操作制备，用适当的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂。
式I化合物的多晶型形式以及式I化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶型形式也包括在本发明范围内。
本发明的化合物具有药理学性质，尤其是式I化合物可作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂。
式I化合物可以用本领域已知的方法制备。以下的反应流程展示了代表性的过程，但是本领域技术人员能够理解其它步骤也可能是合适的。
在以下的流程及实施例中，使用下列缩写 r.t.或R.T室温 eq当量 aq.水性的 Boc叔-丁氧羰基 TFA三氟醋酸 DCM二氯甲烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 MeI碘代甲烷 PhI(OAc)2二乙酸碘苯 Rh2(OAc)4醋酸铑(II) Pd(PPh3)4四(三苯基膦)合钯 THF四氢呋喃 min微量 mL毫升 sat.饱和的 本发明化合物可以按照本领域技术人员已知的方法、以下反应流程展示的方法以及下述制备和实施例中的方法制备。
试验实施例 方法A
方法A，步骤1； 向A1(1mmol)的乙腈溶液中加入三甲基碘化硫(1.1eq)和1NKOH水溶液(1.1eq)并搅拌反应过夜。将反应混合物在DCM/水之间分配。将有机层干燥并将溶剂蒸发，将残渣进行色谱分析得到A2。
方法A，步骤2； 向10ml的A2(1mmol)和三乙基甲硅烷(2eq)的DCM溶液中加入5ml TFA并搅拌反应直至A2消失。除去溶剂得到A3。
方法A，步骤3； 向A3的无水DCM溶液中加入双(N-羟基丁二酰亚胺)碳酸酯(1eq)并在加入N-boc-胍(A4，1eq)之前搅拌溶液直至A3消失。在用NaHCO3水溶液和盐水洗涤之前搅拌反应过夜。将有机层干燥，去除溶剂，用色谱分析残渣得到A5。
方法A，步骤4； 向A5的DMF溶液中加入1eq MeI和1N Na2CO3并在用DCM/水分配之前将溶液搅拌过夜。将有机层干燥，去除溶剂，用色谱分析残渣得到A6。
方法A，步骤5； 适用文献上的步骤(C.Espino和J.Du Bois；Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，598)。
将A6(5mmol)、PhI(OAc)2(1.4eq)、MgO(2.4eq)和Rh2(OAc)4(0.05％)的混合物在室温下搅拌过夜，纯化后得到产物A7。
方法A，步骤6. 将含有A7(1mmol)的4ml DMF、m-氰基苯基硼酸(1.1eq)、饱和K2CO3水溶液(2eq)和Pd(PPh3)4(10％)的混合物于氮气中在微波炉内100℃加热10min。纯化反应混合物并用含有40％TFA的DCM处理产物得到化合物A8。
方法B
方法B，步骤1 向A2的乙腈溶液中加入aq 1N NaN3(2eq)溴化四丁基铵(2eq)。在用DCM/水分配之前将该混合物搅拌过夜。将有机层干燥，蒸发去除溶剂，纯化残渣得到叠氮化合物，使用湿THF中聚苯乙烯结合的三苯基膦将该化合物还原得到不需纯化直接使用的B1粗品。
方法B，步骤2； 向B1的乙腈溶液中加入B2，后者由已知的文献操作制备(Zeitschrift fure Anorganische和Allgemeine Chemie，505，171-9；1983)，并在溶剂蒸发之前用微波炉将该溶液于100℃加热，纯化残渣得到B3。
方法B，步骤3. 将含有B3(1mmol)的4ml DMF、m-氰基苯基硼酸(1.1eq)、sat.aq K2CO3(2eq)和Pd(PPh3)4(10％)的混合物于氮气中用微波炉100℃加热10min。纯化该反应混合物并用含有40％TFA的DCM处理产物，纯化后得到化合物B4。
人类组织蛋白酶D FRET测定法 该测定法可采用连续模式或者终点模式。文献中介绍了以下所用的底物(Y.Yasuda等，J.Biochem.，125，1137(1999))。底物和酶是市售商品。我们的实验室在文献介绍的测定条件下针对以下底物测得的Km值为4μM，该结果与Yasuda等人的一致。
使用384孔Nunc黑色板以30μl终体积进行测定。将8种浓度的化合物与酶在37℃下预温育30分钟，然后加入底物，在37℃下继续温育45分钟。荧光增加速率在1小时内是线性的，温育期结束时用Molecular Devices FLEX station读板仪测量。用4μM的Km值和2.5μM的底物浓度，根据IC50内推出Ki。
试剂 乙酸钠pH5 用10％母液(Calbiochem)得到的1％Brij-35 DMSO 纯化的(＞95％)人类肝组织蛋白酶D(Athens Research &Technology Cat#16-12-030104号) 肽底物(Km＝4μM)，Bachem Cat#M-2455 用抑胃酶肽作为对照抑制剂(Ki～0.5nM)，可购自SigmaNunc 384孔黑色板 最终的测定缓冲液条件 100mM乙酸钠pH 5.0 0.02％Brij-35 1％DMSO 将化合物用含3％DMSO的测定缓冲液稀释至3倍终浓度。将10μl化合物加入到用不含DMSO的测定缓冲液稀释的10μl 2.25nM酶(3x)中，短暂混合，离心，在37℃下温育30分钟。用不含DMSO的1x测定缓冲液制备3x底物(7.5μM)。向各孔中加入10μl底物，混合后短暂离心以起始反应。测定板在37℃下温育45分钟，使用328nm激发、393nm发射在384兼容荧光读板仪上读取数据。
BACE-1的克隆、蛋白质表达与纯化 采用优异-GC cDNA PCR试剂盒(Clontech，Palo AIto，CA)，用全长BACE 1cDNA(pCDNA4/mycHisA构建体中的全长人BACE1cDNA，University of Toronto)通过PCR产生预测可溶形式的人BACE1(sBACE1，对应于氨基酸1-454)。pCDNA4-sBACE1 myc/His的HindIII/Pmel片段用Klenow制成平端，亚克隆到pFASTBACI(A)(Invitrogen))的Stu 1位点。在DH10Bac细胞(GIBCO/BRL)中通过转座产生sBACE1mycHis重组杆粒(bacmid)。随后，为了产生重组杆状病毒，将sBACE1mycHis杆粒构建体用CellFectin(InVitrogen，SanDiego，CA)转染到sf9细胞中。让sf9细胞在补充了3％热灭活FBS和0.5X青霉素/链霉素溶液(InVitrogen)的SF900-II培养基(Invitrogen)中生长。用5ml高滴度噬斑纯化的sBACEmyc/His病毒感染1L呈对数生长的sf9细胞72小时。以3000xg离心15分钟使完整细胞沉淀。收集包含分泌的sBACE1的上清液，用100mM HEPES(pH8.0)按50％v/v稀释。将经稀释的培养基加到Q琼脂糖凝(Q-sepharose)柱上。Q琼脂糖凝胶柱用缓冲液A(20mMHEPES(pH8.0)，50mM NaCl)洗涤。
用缓冲液B(20mM HEPES(pH8.0)，500mM NaCl)洗脱Q琼脂糖凝胶柱上的蛋白质。合并Q琼脂糖凝胶柱的蛋白质峰，加到Ni-NTA琼脂糖(agarose)柱上。然后，Ni-NTA柱用缓冲液C(20mMHEPES(pH8.0)，50mM NaCl)洗涤。结合的蛋白质用缓冲液D(缓冲液C+250mM咪唑)洗脱。Bradford测定法(Biorad，CA)测定的峰蛋白质部分用Centricon 30浓缩器(Millipore)浓缩。根据SDS-PAGE和考马斯亮蓝染色法判定，估计sBACE1纯度为～90％。用N端测序显示90％以上的纯化sBACE1包括前域(prodomain)，因此将此蛋白称为sproBACE1。
肽水解测定法 将抑制剂、25nM EuK-生物素标记的APPsw底物(EuK-KTEEISENDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio Intemational，France)、5μM未标己的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American Peptide Company，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mMPIPES pH 5.0、0.1％Brij-35(蛋白质级，Calbiochem，San Diego，CA)和10％甘油在30℃下预温育30分钟。加入5μl等分量底物(由此使得总体积为25μl)起始反应。30℃3小时后，加入等体积的2x终止缓冲液(含有50mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μl/mlSA-XL665(与链霉抗生物素蛋白偶联的交联别藻蓝蛋白，CIS-BioInternational，France)(0.5μg/孔))终止反应。将板短暂振荡，以1200xg离心10秒，使液体中的所有沉淀都集中到板的底部，然后温育。在Packard Discovery
HTRF读板仪上进行HTRF测量，采用337nm激光激发样品，再延迟50微秒，同时在620nm和665nm两种发射光下测量400微秒。
在不同浓度的抑制剂I、固定浓度的酶和底物存在下，通过测量在665nm下的相对荧光除以在620nm下的相对荧光(665/620比率)的变化百分数，确定抑制剂I的IC50。用GraphPad Prism 3.0软件进行该数据的非线性回归分析，选择4参数逻辑方程，它允许使用不同斜率。Y＝底部值+(顶端值-底部值)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔(Hill)斜率))；X为I的浓度的对数，Y为比率变化百分数，Y从底部开始并到达顶端，呈S形。
人成熟肾素酶测定法 从人肾cDNA文库克隆人肾素，并将V5-6His序列标记的C端表位克隆到pCDNA3.1。使pCDNA3.1-肾素-V5-6His在HEK293细胞中稳定表达，用标准Ni-亲和层析纯化至＞80％。用固定化TPCK-胰蛋白酶进行有限的蛋白水解，从而除去重组人类肾素-V5-6His的前域，得到人成熟肾素。在有或没有不同浓度的试验化合物的情况下，用在50mM Tris-HCl(pH 8.0)、100mM NaCl、0.1％Brij-35和5％DMSO缓冲液中的市售荧光共振能量转移(FRET)肽底物RS-1(MolecularProbes，Eugene，OR)在30℃下监测肾素酶活性40分钟。人成熟肾素的含量约为200nM。抑制活性定义为在40分钟温育结束时，与溶媒对照和无酶样品相比较，肾素诱导的荧光减少的百分数。
在本发明关于式I化合物与胆碱酯酶抑制剂的联合药物方面，可以使用乙酰基胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂的实例有他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏、吡斯的明和新斯的明，优选他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏。
在本发明关于式I化合物与毒蕈碱拮抗剂的联合药物方面，可以使用m1或m2拮抗剂。m1拮抗剂的实例是本领域已知的。m2拮抗剂的实例也是本领域已知的，特别是美国专利5883096、6037352、5889006、6043255、5952349、5935958、6066636、5977138、6294554、6043255、6458812和WO 03/031412中公开的m2拮抗剂，全部文献通过引用结合到本文。
关于用本发明介绍的化合物制备药物组合物方面，药学上可接受的惰性载体可以是固体或液体。固型制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服给药的固体剂型。用于各种组合物的药学上可接受的载体和制造方法的实例可参见A.Gennaro编辑，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，水或水-丙二醇溶液剂可用于胃肠外注射，或者加上甜味剂和遮光剂可用作口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体制剂还可包括鼻内给药的溶液剂。
适合于吸入的气雾剂包括溶液或粉末形式的固体，它们可与药学上可接受的载体混合，例如惰性压缩气体(例如氮气)。
也包括用于口服或胃肠外给药的可在临用前转化为液体制剂的固型制剂。这样的液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可透皮给药。透皮用组合物可以采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并且可以包含在骨架型或贮库型透皮贴剂中，这样的贴剂是本领域中用于此目的的常规剂型。
本发明化合物优选口服给药。
药物制剂优选为单位剂型。在这样的剂型中，制剂被细分为适当大小的单位剂量，其中包含适当数量的活性组分(例如可达到所需目的的有效量)。
根据具体的应用情况，单位剂量的制剂中活性化合物数量可以为约1mg至约100mg，优选约1mg至约50mg，更优选约1mg至约25mg。
所用的实际剂量可能是不同的，这取决于患者的需要和所治疗病症的严重程度。本领域技术人员能够确定适合于具体情况下的剂量方案。为方便起见，总日剂量可根据需要分成若干分剂量，在一天内分几次给药。
医师在考虑了如患者年龄、身体状况、体型及所治疗病症的严重程度等因素后作出判断，调整本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率。推荐的典型口服日剂量可以为约1mg/天至约300mg/天，优选1mg/天至50mg/天，分为二至四次服用。
式I化合物与胆碱酯酶抑制剂联合用于治疗认知障碍时，这两种活性组分可以同时或序贯给药，或者作为包含式I化合物和胆碱酯酶抑制剂以及药学上可接受的载体的单一药物组合物给药。联合药物的各组分可以单独或者一起以常规的口服或胃肠外剂型(例如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻腔喷雾剂等)给药。胆碱酯酶抑制剂的剂量可以根据公开的资料确定，可以为0.001mg/Kg体重至100mg/Kg体重。
当式I化合物和胆碱酯酶抑制剂分别以单独的药物组合物给药时，它们可以以包括在单一包装内的药盒形式提供，其中一个容器装有式I化合物和药学上可接受的载体，另一个容器装有胆碱酯酶抑制剂和药学上可接受的载体，式I化合物和胆碱酯酶抑制剂的剂量是两者合用时为治疗有效的剂量。例如，在各组分必须以不同的时间间隔给药或者为不同的剂型时，药盒有利于联合药物的给药。
尽管结合上述具体的实施方案说明了本发明，但是本发明的许多替代、改进和变化方案对本领域普通技术人员来讲是显而易见的。所有这些替代、改进和变化方案都落入本发明的精神和范围内。
权利要求
1.一种具有以下结构式的化合物
或者其异构体或所述化合物或异构体的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中
W为-S(O)-、-S(O)2-、-P(O)(OR15)-或-C(＝O)-；
R1、R2和R5独立选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R8)2；
R3、R4、R6和R7独立选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R11)(R12)、-SR19、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-N(R11)C(O)R8、-N(R11)S(O)R10、-N(R11)S(O)2R10-、-N(R11)C(O)N(R12)(R13)、-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；
或者任选，R3、R4、R6和R7中的任意两个与连接它们的碳原子一起形成
a)任选被1到5个R23部分取代的3到8元环烷基环；
b)上述3-8元环烷基环中的1-4个碳原子可由-O-、-S-、-N(R11)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
R8独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R9独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R10独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基和-N(R15)(R16)；
R11、R12和R13独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)和-S(O)2N(R15)(R16)；
R14为1-5个独立选自以下的取代基烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；或者
R15、R16和R17为
其中R23为0到5个取代基，m为0到6且n为1到5；
R18为1-5个独立选自以下的取代基烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或者
相邻碳原子上的两个R18可以连接在一起形成
R19为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤代芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基各自独立地为未被取代的或被1-5个独立选自以下的R21的基团取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-R15；-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、＝NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中在R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未被取代的或被1-5个独立选自以下的R22的基团取代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R15)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、＝NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15；或者
相邻碳原子上的两个R21或R22可以连接在一起构成
当R21或R22选自-C(＝NOR15)R16、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15和R16一起可以为C2至C4链，其中任选1-3个环碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置换，并且R15和R16与连接它们的原子一起构成任选被R23取代的5-7元环；
R23为1-5个独立选自以下的基团烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；其中在R23中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基各自独立地为未被取代的或被1-5个独立选自以下的R27的基团取代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、烷基-C(O)OR24、-C(O)N(R24)(R25)、-SR24、-S(O)N(R24)(R25)、-S(O)2N(R24)(R25)、-C(＝NOR24)R25、-P(O)(OR24)(OR25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(O)R25、-CH2-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-CH2-N(R24)S(O)2R25、-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、-N(R24)S(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)、-N(R24)C(O)OR25、-CH2-N(R24)C(O)OR25、-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25和R26独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基和R27-杂芳基烷基；
R27为1-5个独立选自以下的取代基烷基、芳基、芳基烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、环烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；且
R29为烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中W为-C(O)-。
3.权利要求1的化合物，其中R1为烷基，R2为H且R5为H。
4.权利要求3的化合物，其中R1为甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R3和R6，或R4和R7与连接它们的碳原子一起形成
6.权利要求1的化合物，其中R3和R4或者R6和R7与连接它们的碳原子一起形成
7.权利要求1的化合物，其中R14为芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R3或R4为甲基。
9.权利要求1的化合物，其中
R1为烷基；
R2为H或烷基；
R3为H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基；
R4为H或烷基；
R5为H；
R11为H、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)或-S(O)2N(R15)(R16)；
R14为芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基；且
W为-C(O)-。
10.权利要求1的化合物，选自以下结构
其中R1、R3、R4、R14和R21如上定义。
11.权利要求1的化合物，其中R3为芳基取代的芳基、杂芳基取代的芳基、芳基取代的杂芳基或杂芳基取代的杂芳基、芳基取代的环烷基、杂芳基取代的环烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的环烷基或杂芳基取代的环烷基烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R3为
13.一种具有以下结构的化合物
14.一种药物组合物，该组合物包含有效量的至少一种权利要求1的化合物及药学可接受的载体。
15.一种抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
16.一种治疗心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病的方法以及抑制人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D和原虫酶的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，其中对认知疾病或神经变性疾病进行治疗。
18.权利要求17的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
19.一种药物组合物，该组合物包含有效量的至少一种权利要求1的化合物、有效量的胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱拮抗剂以及药学可接受的载体。
20.一种治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物以及与之联用的有效量的胆碱酯酶抑制剂。
21.权利要求20的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
22.一种治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物以及与之联用的有效量的γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非甾体抗炎剂。
23.权利要求22的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
24.权利要求22的方法，其中的HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或罗苏伐他汀。
25.权利要求22的方法，其中的非甾体抗炎剂为布洛芬、瑞力芬或萘普生。
26.一种药物组合物，该组合物包含有效量的至少一种权利要求1的化合物、有效量的至少一种γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非甾体抗炎剂。
27.一种治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种权利要求1的化合物和与之联用的有效量的一种或多种选自以下的化合物胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱m1激动剂或毒蕈碱m2拮抗剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和非甾体抗炎剂。
28.一种药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求13的化合物及药学可接受的载体。
29.一种抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求13的化合物。
30.一种治疗心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病的方法以及抑制人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶、组织蛋白酶D或原虫酶的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求13的化合物。
31.权利要求30的方法，其中对认知疾病或神经变性疾病进行治疗。
32.权利要求31的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
33.一种药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求13的化合物、有效量的胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱m1拮抗剂或毒蕈碱m2拮抗剂以及药学可接受的载体。
34.一种治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求13的化合物以及与之联用的有效量的胆碱酯酶抑制剂。
35.权利要求34的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
36.一种治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求13的化合物以及与之联用的有效量的γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非甾体抗炎剂。
37.权利要求36的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
38.权利要求36的方法，其中的HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或罗苏伐他汀。
39.权利要求36的方法，其中的非甾体抗炎剂为布洛芬、瑞力芬或萘普生。
40.一种药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求13的化合物、有效量的至少一种γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非甾体抗炎剂。
41.一种治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种权利要求13的化合物和与之联用的有效量的一种或多种选自以下的化合物胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱m1激动剂或毒蕈碱m2拮抗剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非甾体抗炎剂。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W、R1、R2、R3、R4、R5、R6以及R7如说明书中定义；包含式(I)化合物的药物组合物。还公开了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特别是心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病的治疗方法以及抑制人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)、组织蛋白酶D和原虫酶的方法。还公开了式(I)化合物与胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱拮抗剂联合用于治疗认知疾病或神经变性疾病的方法。
文档编号C07D411/04GK101351460SQ200680050012
公开日2009年1月21日 申请日期2006年10月30日 优先权日2005年10月31日
发明者朱昭宁, A·W·斯塔福德, B·麦基特里克 申请人:先灵公司