作为伤害感受肽受体配体的3-单取代托烷衍生物的制作方法

专利名称：作为伤害感受肽受体配体的3-单取代托烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于治疗咳嗽、疼痛、焦虑、哞喘、酗酒、抑郁症、 尿失禁或膀胱过度活动症的伤害感受肽受体激动剂3-单取代托烷衍 生物。还公开了包括所述化合物的药用组合物和要求保护的化合物与 用于治疗咳嗽、过敏症或哮喘症状的其它药物的组合。
背景技术：
伤害感受肽为一种十七个氨基酸神经肽，近来已将其确定为类阿 片受体NOP(先前称为ORL-l)的有效内源性激动剂。NOP受体为G 蛋白偶联受体，其与阿片受体具有47%的总体同源性且在跨膜区中具 有64°/。的一致性。虽然具有这种同源性，但传统阿片配体对这个受体 具有极低亲和性。NOP受体的活化导致对腺苷酰环化酶活性的抑制 和对神经元K+及Ca+M专导性的调节。这在结构上与阿片肽相关但并 不活化阿片受体。
伤害感受肽及其受体广泛表达于整个中枢神经系统中。因此，伤 害感受肽很可能参与很多种生理和行为功能。文献中的报告已暗示出 其在咳嗽方面的作用(例如，参看McLeod等人，尸w/w o"a^ P/zawwco/ogy cfe 7T7era/^w//^ f2W2义"，2"-2/6)及在疼痛、进食、自 主活动、酗酒、尿失禁、焦虑、精神紧张、心血管功能、睡眠障碍、 帕金森氏病及阿耳茨海默氏病方面的作用。
3-取代8-氮杂双环-[3.2，l]辛烷公开于US 6,262,066 Bl、 WO 95/04742、 WO 97/48397及WO 98/25924中；3-取代8-氮杂双环-[3.2.1] 辛-3-醇公开于US 6,727,254 B2中。
发明概要
本发明的化合物由式I:
A2 I
或其药学上可接受的盐代表， 其中
R1为R气芳基、R气芳烷基、R气杂芳基、R气杂芳垸基、R、环烷基、 R、环烷基烷基、R^杂环烷基或R"-杂环烷基烷基；
W为RS-芳基、R、芳烷基、R、杂芳基、R、杂芳烷基、R、环烷基、 R、环烷基烷基、RS-杂环烷基或R、杂环烷基烷基；
W为R、烷基、R、芳基、R、杂芳基、R、环烷基或116-杂环烷基；
X 为键、(C「C3)亚烷基、-(CH2)m-N(R7)-(CH2)n-、 -(CH2)m-0-(CH2)n-、 -(CH2)m-S-(CH2)n-、 -C(O)-、画CH(OH)-、 -C(0)N(R7)-、
-(:(0^(117)-亚烷基或->4(117)(:(0)-;
n为0、 1、 2、 3, 4、 5或6; m为0、 1、 2、 3, 4、 5或6;其 限制条件为m与n的总和为0、 1、 2、 3, 4、 5或6;
各R"和RS为1至3个独立选自以下的取代基H、卣素、烷基、 环烷基、-CN、 -CF3、 -(CH2)P-OR8、 ^(1110)2及-((:112)11^(1110)2;
116为1至3个独立选自以下的取代基H、卣素、烷基、环烷基、 杂环烷基、杂环烷基烷基、-CN、氰基烷基、-CF3、 -C(O)烷基、 -(CH2)P-OR8、 -COOR8、 -N(R10)2、 -(012)11-1\[(111())2及-(:(0)>^(1110)2;
p为0、 1、 2、 3, 4、 5或6;
R7为H或烷基；
RS和R"虫立选自H、烷基、环烷基、面代烷基、羟基烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基-C(O)-以及烷基 -C(0)-N(R7)-C(0)-;以及
R"独立地选自H及烷基。
在另一方面，本发明涉及包括式I的至少一种化合物与药学上可 接受的载体的药用组合物。
本发明的化合物为NOP受体激动剂，且因此在另一方面本发明 涉及治疗疼痛、焦虑、咳嗽、哞喘、酗酒、抑郁症、尿失禁或膀胱过 度活动症的方法，其包括将有效剂量的式I的至少一种化合物给药需 要该治疗的哺乳动物。
在另一方面，本发明涉及治疗咳嗽的方法，其包括将有效剂量的 (a)式I的至少一种化合物与(b)—或多种用于治疗咳嗽、过敏症或哮喘 症状的额外药物的组合投药需要该治疗的哺乳动物，所述额外药物选 自抗组胺剂、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯抑制剂、H3抑制剂、卩-肾上腺素受体激动剂、黄噪呤衍生物、a-肾上腺素受体激动剂、肥大 细胞稳定剂、镇咳剂、祛痰剂、NK!、服2及服3速激肽受体拮抗剂 及GABAB激动剂。
在又一方面，本发明涉及包括式I的至少一种化合物和一或多种 选自的额外药物的药用组合物抗组胺剂、5-脂氧合酶抑制剂、白三 烯抑制剂、H3抑制剂、(3-肾上腺素受体激动剂、黄噤呤衍生物、a-肾上腺素受体激动剂、肥大细胞稳定剂、镇咳剂、祛痰剂、NK!、 NK2 及NK3速激肽受体拮抗剂及GABAB激动剂。
在另一方面，本发明涉及治疗尿失禁(UI)或膀胱过度活动症的方 法，其包括将有效剂量的(a)式I的至少一种化合物与(b)—或多种适用 于治疗UI或膀胱过度活动症的药物的组合给药需要该治疗的哺乳动 物。
在又一方面，本发明涉及包括式I的至少一种化合物和一或多种 适用于治疗UI或膀胱过度活动症的药物的药用组合物。
发明详述
参考上式I，本发明的优选化合物为其中R/为R、苯基且W为 R、苯基的化合物，其中114和115独立地选自H、囟素及烷基。更优选
地，R'为R气苯基，其中W为一个囟素原子；且112为115-苯基，其中 RS为H或一个卣素原子。对114和115而言，优选卣素原子为氯。R4 和R5取代基优选在苯环中的2位。
X优选地为键;-(CH2)m-N(R7)-(CH2)n-，其中R7为H, m为0且 n为0或l;或-C(0)N(R7)-,其中R7为H。 X更优选地为键。
RM尤选地为Rt芳基、RS-杂芳基或R^杂环烷基，其中芳基优选 地为苯基，杂芳基优选地为吡啶基、嘧啶基、咪唑基或苯并咪唑基， 且杂环烷基优选地为哌咬基或吗啉基。优选W取代基为H、卣素、 烷基、OH、 -OCH3(W-(CH2)n-OR8，其中n为0或1且118为H)、羟 基烷基(即，-(CH2)n-OR8，其中n为1至6且RS为H)、环烷基及杂环 烷基烷基(例如哌p定基曱基)。116更优选地为选自H、卣素、烷基、OH 及-OCH3的一个取代基。
本发明的优选化合物为以下实例1、 2、 8、 12、 13、 14、 16、 19、 20、 21、 23、 28、 29及62中所述的那些化合物。
式I化合物的优选适应症为咳嗽的治疗。
除非另外说明，否则如本文所用的下列术语应如以下所定义来使
用
卣素代表氟、氯、溴以及碘；
烷基(包括(例如)芳烷基的烷基部分)代表直链和支链碳链，且含 有一至六个碳原子；
亚烷基代表二价直链或支链烷基链，例如亚乙基(-CHr)2或亚丙 基(隱CH2CH2CH2-);
环烷基代表包括约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原 子的非芳族单或多环系统。优选环烷基环含有约3至约7个环原子。 适当单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚 基及其类似基团。适当多环环烷基的非限制性实例包括l-十氢萘基、 降水片基、金刚烷基及其类似基团；
芳基(包括芳烷基的芳基部分)代表含有6至15个碳原子且具有
至少一个芳环的碳环基团(例如芳基为苯环或萘环)，其中专门将碳环
基团的所有可^皮取代的碳原子用作可能连接点；
杂芳基代表具有1 、 2或3个杂原子(独立地选自O、 S或N)的5 或6个原子的环芳族基团或9至10个原子的双环基团，该(等)杂原子 中断碳环结构且具有足以提供芳族特征的数目的非定域兀电子，其限 制条件为环不含有相邻氧及/或^f克原子。氮原子可形成氮氧化物。涵 盖所有位置异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡咬基。典型六员 杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基及其氮氧化物。典型五员 杂芳环为呋喃基、噻吩基、吡咯基、瘗唑基、异p塞唑基、咪唑基、吡 唑基及异恶唑基。双环基通常为衍生自以上所指定的杂芳基的苯并稠 环系统，例如苯并咪唑基、喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基及吲哚基。杂芳基环可被1-3个R4、 115或116基团取代， 其中在该杂芳基中可被取代的碳或氮原子中的任一个均可任选且独 立地被取代；
杂环烷基代表含有3至15个碳原子、优选4至6个碳原子的饱 和碳环，该碳环被选自-O-、 -S-、 -SO-、 -S02或-NH-的1至3个杂原 子中断；实例包括(但不限于)2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氬瘗吩基、 2-、 3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌。秦基(piperizinyl)、 2-或4-二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、1，3，5-三p塞烷基、硫杂环己烷 (pentamethylene sulfide)、全氢异唾啉基、十氬壹啉基、氧杂环丁烷 (trimethylene oxide)、吖丁咬基、1-氮杂环庚烷基、1,3-二漆烷基、1,3,5-三氧杂环己基、吗啉基、硫吗啉基、1，4-硫杂氧杂环己基及1，3，5-六氬 三嗪基、瘙唑烷基、四氢吡喃基。杂环烷基环可被1-3个R4、 RS或 R6基团取代，其中在该杂环烷基中可被取代的碳或氮原子中的任一个 均可任选且独立地^皮取代。
权利要求1不包括本领域技术人员已知的不稳定化合物。 本发明的化合物可呈纯化或分离形式。对化合物而言，术语"纯 化"、"呈纯化形式"或"呈分离和纯化形式"指该化合物在自其合成过 程或天然来源或组合分离后的物理状态。因此，对化合物而言，术语 "纯化"、"呈纯化形式"或"呈分离和纯化形式"指该化合物在自本文所 述或本领域技术人员熟知的一或多个纯化过程获得后的物理状态，其 纯度使其足以利用本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术 进行表征。
亦应注意假设本文的正文、流程、实例及表中具有不饱和价数的 任何碳及杂原子均具有足以使价数饱和的数目的氬原子。
当化合物中官能团称为"被保护"时，其表示当该化合物经受反应 时该基团呈修饰形式以排除被保护位点处的不良副反应。普通技术人
员及参考标准教科书(诸如T. W. Greene等人，iVo&Wve C raw戸/" orga"/c ^wAew's (799" W/ej, A^ew To^:)可认识到适当保护基。
当在任何组份或式I中任何变量(例如114等)出现多于一次时，其 在每次出现时的定义独立于其在所有其它次出现时的定义。
如本文所用的术语"组合物"意欲涵盖包括指定量的指定成份的 产物，以及直接或间接源于所述指定量的指定成份的组合的任何产 物。
本文还涵盖本发明化合物的前药和溶剂化物。前药的讨论提供于 T. Higuchi和V. Stella, as M ve/ De"v" ,&柳(1987) 14
of the A.C.S. Symposium Series及万/oreverw'6/e Carn'era Z>wg Dew,gw， (1987) Edward B. Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。术语"前药，,表示一种化合物(例如 药物前驱体)，其在体内转化以产生式(I)化合物或该化合物的药学上 可接受的盐、水合物或溶剂化物。转化可通过多种机制(例如通过代 谢或化学过程)发生，诸如通过在血液中水解。前药用途的讨论提供 于T. Higuchi和W. Stella,as iVove/ the A.C.S. Symposium Series的第14巻及B/orevers7'6/e Ca/r/e^y Z>wg ￡fes7'g 7, Edward B. Roche编,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。
举例而言，如果式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水 合物或溶剂化物含有羧酸官能团，那么前药可包括通过用下列基团置
换酸基的氢原子所形成的酯例如，(C,-Cs)烷基、(C2-d2)烷酰基-氧 曱基、具4至9个碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具5至10个碳原子 的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具3至6个碳原子的烷氧基羰氧基曱 基、具4至7个碳原子的l-(烷氧基羰氧基)乙基、具5至8个碳原子 的l-曱基-l-(烷氧基羰氧基)乙基、具3至9个碳原子的N-(烷氧基羰 基)氨曱基、具4至IO个碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(crotonolactonyl)、，丁内酉旨-4-基、二-N，N-(C广C2) 烷氨基(CVC3)烷基(诸如(3-二曱基氨乙基)、氨基甲酰-(d-C2)烷基、 N，N-二(C,-C2)烷基氨基曱酰-(C,-C2)烷基及哌啶子基-、吡咯烷-l-基-或吗啉(C2-C3)烷基及其类似基团。
类似地，如果式I化合物含有醇官能团，那么前药可通过用下列 基团置换醇基的氢原子而形成例如，(d-C6)烷酰氧基甲基、l-((Cl-C6)
烷酰氧基)-乙基、l-曱基-l-((C,-C6)烷酰氧基)乙基、(C广C6)烷氧基羰
氧基曱基、N-(C,-C6)烷氧基羰基氨曱基、琥珀酰基、(C,-C6)烷酰基、 a-氨基(C,-CO烷基(alkanyl)、芳酰基及a-氨酰基或a-氨酰基-a-氨酰基， 其中各a-氨酰基独立地选自天然产生的L-氨基酸、P(0)(OH)2、
屮(0)(0((:1-(:6)烷基)2或糖基(该自由基源于碳水化合物的半缩醛形式 的羟基的移除)及其类似基团。
如果式I化合物含胺官能团，那么前药可通过用下列基团置换胺
基的氢原子而形成例如，R"-羰基、R"O-羰基、NR"R'"-羰基(其中 R"与R"'各独立为(d-C,o)烷基、(C3-C7)环烷基、千基，或R"-羰基为 天然a-氨酰基或天然a-氨酰基、-C(OH)C(0)OY'(其中Y1为H、(C广Q) 烷基或千基)、-C(OY2)Y3(^t YZ为(CrC4)烷基且YS为(Q-Q)烷基、 羧基(C,-Q)烷基、氨基(d-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(d-C6)烷氨基烷 基)、-0^4)丫5(其中丫4为H或曱基且Y5为单-N-或二-N,N-(C,-C6)烷 氨基吗啉基、哌啶-l-基或吡咯啶-l-基))及其类似基团。
式I化合物可形成也在本发明的范畴内的盐。除非另外表示，否 则应了解本文提及式I化合物包括提及其盐。如本文所用的术语"盐，， 表示由无机酸及/或有机酸形成的酸盐以及由无机碱及/或有机碱形成 的碱盐。此外，当式I化合物含有碱性部分(诸如(但不限于)吡咬或咪 唑)及酸性部分(诸如(但不限于)羧酸)时，两性离子("内盐，，)可形成且 包括在如本文所用的术语"盐"内。虽然其它盐也是有用，但药学上可 接受(亦即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的。举例而言，式I 化合物的盐可通过使式I化合物与一定量(诸如1当量)酸或碱在介质 (诸如盐在其中沉淀的介质)或含水介质中反应继而冷冻干燥来形成。
示范性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯曱酸盐、苯^ 黄酸盐、 硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反 丁烯二酸盐、氢氯酸盐、氢淡酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸 盐、曱烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水 杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱苯磺酸盐
(toluenesulfonate,亦称为tosylate)及其类似物。此夕卜，下列文献中还 讨论了通常认为适于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸例 ^口， P. Stahl等人，Camille G.(编库尋)/7am/ZjooA:o/7^(^macew"ca/6W/fe.
人，Jowr"a/ o/尸/7awwcew".c"/ 5Wewces (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson等人，77ze 尸rac"ce MWc/wa/ C7ze脂^吵(1996), Academic Press, New York; 及 T7ze BooA: (Food & Drug Administration, Washington, D.C.,在其
网站上)。这些公开内容以引用的方式结合到本文中。
示范性碱盐包括铵盐、碱金属盐(诸如钠盐、锂盐以及钾盐)、碱 土金属盐(诸如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺，诸如二环己胺、 叔丁基胺)的盐和与氨基酸(精胺酸、赖氨酸及其类似物)形成的盐。碱 性含氮基团可利用以下试剂季铵化(quartemized):例如，低碳烷基卣 化物(例如曱基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例
如硫酸二曱酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、长链卣化物(例如癸基、 十二烷基及硬脂酰氯、溴化物及碘化物)、芳烷基卣化物(例如节基及 苯乙基溴化物)及其它试剂。
所有所述酸性盐及碱性盐均为本发明的范畴内的药学上可接受 的盐，且认为所有酸盐及4^盐均等效于用于达成本发明目的的对应化 合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列基团(1 )通过羟基 酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支 链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如曱 氧基曱基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例 如任选被(例如)卣素、CM烷基或C,-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2) 磺酸酯，诸如烷基或芳烷基磺酰基(例如曱烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例 如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；及(5)单、二或三磷酸酯。 磷酸酯可进一步利用(例如)C,.20醇或其反应衍生物或利用2，3-二((:6-24) 酰基甘油而酯化。
本发明的 一或多种化合物也可作为溶剂化物或任选转化为溶剂 化物存在。"溶剂化物"表示本发明的化合物与一或多个溶剂分子的物 理性締合。这种物理性締合包括不同程度的离子键合及共价键合(包 括氢键合)。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一或多个溶 剂化物分子结合到晶状固体的晶格中时。"溶剂化物"包括溶液相及可 分离的溶剂化物。适当溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、曱醇 化物及其类似物。"水合物"为其中溶剂分子为H20的溶剂化物。
一般已知溶剂化物的制备。因此，例如M. Caira等人，《/ Pto，flcew"ca/ , 93(3), 601-611 (2004)描述在乙酸乙酯中以及自水 制备抗真菌氟康唑(fluconazole)的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、 水合物及其类似物的类似制备由E. C. van Tonder等人，X4尸5" P/ztwmSWrec/z., KJQ， article 12 (2004)及A. L. Bingham等人，C7ze肌 Cwwtw"., 603-604 (2001)描述。典型非限制方法包括在高于周围温
度的温度下将本发明化合物溶解于所要量的所要溶剂沐机或水或其
混合物)中；及以足以形成继而通过标准方法分离的晶体的速率冷却 溶液。诸如I.R.光谱法的分析技术显示在晶体中溶剂(或水)呈溶剂化 物(或水合物)形式存在。
式I化合物及其盐、溶剂化物、酯及前药可以其互变异构形式(例 如呈酰胺或亚氨醚)存在。所有所述互变异构形式均作为本发明的部 分涵盖于本文中。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体 及其类似物)(包括化合物的盐、溶剂化物、酯及前药以及前药的盐、 溶剂化物及酯的立体异构体)均涵盖于本发明的范畴内，诸如可归因 于各种取代基上的不对称碳原子而存在的那些异构体，包括对映异构 形式(其甚至可在缺乏不对称碳的情况下存在)、旋转异构形式、阻转 异构体形式及非对映异构形式，位置异构体(诸如4-吡咬基与3-吡咬 基)亦涵盖于本发明的范畴内。本发明化合物的个别立体异构体(例如) 可实质上不含其它异构体，或可作为(例如)外消旋体或与所有其它或 其它选定立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如/t7/MC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语"盐"、"溶剂化物"、"酯"、
体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体 或前药的盐、溶剂化物、酯及前药。
式I化合物及式I化合物的盐、溶剂化物、酯及前药的多晶形式 有意包括于本发明中。
本发明的化合物可通过已知方法自本领域已知或通过本领域已 知的方法制备的起始物料来制备。流程1显示了制备式I化合物的典 型反应流程，其中R^及RS如上文所定义，X为键，且R"为经由环 碳连接至托烷环的R、苯基或R、杂芳基(例如R、(2-嘧啶基)或R、吡啶 基)。
流程1
<formula>formula see original document page 16</formula>EtOH, DME R2 丄 工 R2
umh/thf或 》 二 二 ，
浓:HCl,柳。C.2 3d或—— ，^CTR3a A nT…X^
NaOH, (CH2OH)2, 2~3 d, 1950C R、
通过用诸如Pt02的试剂进行氢化，流程1中式I化合物(其中R3a
为吡啶基)可转化为相应的嗛咬基化合物。
流程2显示了制备式I化合物的典型反应流程，其中W和I^如
上文所定义，X为键，且R"为经由环氮连接至托烷环的R、杂芳基 或R、杂环烷基(例如R气(吡唑-l-基)或R、哌咬基)。也使用曱磺酸盐 中间体来制备式I化合物，其中R1和R2如上文所定义，X为
-N(R7)-(CH2V(其中R7为H，且n为0)，且R3e为(例如)116-吡咬基或 R、嘧啶基，其中吡啶环或嘧啶环经由环碳原子连接。托烷醇中间体 也可转化为其中X为-O-且R^为R、苯基或R"为R、嘧咬基的化合 物；氨基-托烷中间体可转化为其中-X-R3为-NHC(0)-I^的化合物，该 化合物可被还原以获得相应-NH-CH2-R3化合物。 流程2<formula>formula see original document page 17</formula>流程3显示制备式I化合物的典型反应流程，其中R1、 W及R3 如上文所定义，且X为-C(0)N(R7)-，该化合物可还原为其中X为 -CH2-N(r7)-的化合物。
流程3<formula>formula see original document page 17</formula>
流程4显示制备式I化合物的反应流程，其中1^和112如上文所 定义，X为键，且113为苯并咪唑基。 流程4
n^tcn ■ — R1 &面(Xh2 ， RY^^ " 甲苯， r2 N細3 * R2 "
以上程序中所用的起始物料可在市场上购买到，或其制备程序为 本领域中已知的。
本文中利用所示缩写来提及以下溶剂及试剂四氬吹喃(THF)、 乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、 N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、 二氯乙 烷(DCE)、乙酸乙酯(EtOAc)、 二异丙基氨基化锂(LDA)、三乙胺(Et3N) 及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 二异丁基氢化铝(DIBAL)、羟基苯并三 唑(HOBT)、 l-(3-二曱基-氨丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、 4-二曱氨基吡啶(DMAP)、 二异丙基乙胺(DIPEA)、曱烷磺酰基(曱磺酰 基，Ms)、双(三曱基曱硅烷基)酰胺钠(NaHMDS)、薄层层析法(TLC)。 室温缩写为rt。
实施例1
2
在rt下将NaBHt(1.5 g, 39.82 mmol)添加至2，2'-二氯二苯曱酮1(5 g， 19.9 mmol)在MeOH(40 ml)中的溶液中。在rt下搅拌2 h后，将混 合物用H20猝灭，用1 N HC1中和，接着蒸发MeOH。将残余物用
EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(MgS04)且浓缩以产生呈白色固体状
的所要化合物2(5g)，该化合物无需纯化即可用于下一步反应中。H 画R (CDC13) 5 7.45 (m， 4H), 7.35 (m, 4H), 6.60 (d， 1H), 2.58 (d, 1H, OH)。
步骤2:
2
在0。C下，用SOBr2(30.11 g， 144.85 mmol)处理步骤1(20.36 g， 80.47 mmol)在CH2Cl2中的产物。在rt下搅拌过夜后，将混合物用冰 及NaHC03(水溶液)猝灭，用CH2Cl2萃取，干燥，过滤且浓缩以产生 所要化合物3(23.6 g)。 'H NMR (CDC13) 5 7.6 (d, 2H), 7.4 (d， 2H), 7.13 (m, 4H)， 7.0 (s, 1H)。
步骤3:
在0。C下向托品酮(10 g, 71.84 mmol)在DCE(200 ml)中的溶液中 逐滴添加氯曱酸a-氯乙酯(15.4g, 108mmo1)。接着将混合物在回流下 加热2 h。蒸发溶剂以产生棕色残余物。将残余物溶解于MeOH(200 ml: 中且在回流下加热2h。蒸发MeOH以产生固体，将该固体在EtOAc 中搅拌、过滤且用醚洗涤以产生所要化合物4(7g)。粗产物无需进一 步纯化即可用于下一步骤中。iHNMR(CDCl3) 5 4.45 (s, br, 2H)， 3.35 (dd, 2H)， 2.58 (d, 2H), 2.49 (dd, 2H)， 2.0 (m， 2H)。
步骤4:
<formula>formula see original document page 20</formula>
在80。C下加热4(26 g, 161 mmo1)、3(53 g, 168 mmol)及K2C03(110 g， 796 mmol)在无水CH3CN(410 ml)中的混合物。通过NMR分析 来监控反应进程。87 h后观测到约79%转化。将反应混合物冷却至rt, 用CH2Cl2稀释，过滤且浓缩。通过Si02层析法(4-7。/。EtOAc/己烷)纯 化残余物产生所要化合物5。 'H NMR (CDC13) 5 7.9 (d， 2H), 7.3 (m， 4H), 7.2 (m, 2H), 5.7 (s, 1H), 3.35 (s， br， 2H), 2.7 (dd, 2H)， 2.3 (m, 2H), 2.2 (d, 2H), 1.65 (dd, 2H)。
步骤5:<formula>formula see original document page 20</formula>
在N2下于-40。C下将叔丁氧化钾(232 g)緩慢添加至5(300 g)和甲 苯磺酰甲胩(211 g)在无水l，2-二曱氧基乙烷(3.5 1)和无水EtOH(240 ml) 中的搅拌溶液中。将混合物緩慢温至rt且在rt下搅拌过夜。将混合 物过滤且用EtOAc洗涤。在真空中蒸发滤液中的大部分配剂(浴温小 于4(TC)以产生悬液，将该悬液过滤且用醚洗涤以产生6(158 g)。 LC/ESI-MS w/z=371 (C21H20Cl2N2.H+)。
步骤6:<formula>formula see original document page 20</formula>
自THF(25 ml)中的二异丙基胺(2.27 ml, 16.15 mmol)和正丁基锂 (2.5 M， 6.46 ml， 16.15 mmol)新鲜产生LDA。在-40。C下将LDA溶液用 6在THF(25 ml)中的溶液逐滴处理，搅拌2 h且添加2-氯-嗜唳(1.85 g, 16.15 mmol)。将混合物緩慢温至rt,在rt下搅拌过夜，用水摔灭，用 EtOAc萃取，干燥(MgS04)且浓缩。通过Si02层析法(l:4EtOAc/己烷) 纯化残余物产生7(3 g)。 LC/ESI-MS m/z=449 (C25H22C12N4.H")。
步骤7:
将7(200 mg)与浓HC1(2 ml)的混合物在密封管中在100。C下加热 3天，冷却至0°C ,用NaOH水溶液中和，用EtOAc萃取，干燥(MgS04) 且浓缩。通过SiO2层析法(0-50。/。EtOAc/己烷)纯化残余物产生标题化 合物(l 10 mg)。 LC/ESI-MS w/z=424 (C^HuCy^.H^
实施例2和3
在N2下于-78。C下将NaHMDS/THF(40.4 ml, 2 M)添加至6(20 g, 53.9 mmol)于THF(100 ml)中的搅拌溶液中。将溶液在-78。C下搅拌约 1小时，接着逐滴添加在THF中的2-溴吡啶(17 g, 154 mmol)。在这 个温度下搅拌又一小时后，将反应烧瓶移至CH3CN/干冰浴。将反应 混合物緩慢温至rt,在rt下搅拌过夜，用NH4C1饱和水溶液在-78。C 下猝灭，温至rt且用EtOAc萃取。将组合有机层用Na2S04干燥，过 滤且蒸发至干燥。将残余物用醚洗涤若干次以产生所要化合物8(19.1
g)，该化合物无需进一步纯化即可用于下一反应。LC/ESI-MS: m/z448 (C26H23C12N3.H")。 步骤2:
搅拌8(5g)、 NaOH(20 g)及乙二醇(40 ml)的混合物，且在N2气 氛下加热至200。C，历时两至三天。在反应完成后，将混合物冷却至 rt且溶解于1 NHC1溶液中。在碱性条件下用CH2Cl2对悬液进行分酉己。 使有机层用Na2S04干燥，过滤且蒸发至干燥。通过Si02层析法 (EtOAc/己烷)纯化残余物产生实施例2(约4.3 g), LC/ESI-MS: w/z423 (C25H24Cl2N2.lT)和实施例3， LC/ESI画MS: m/z 423 ((:251^4(:12>^2.^)。
实施例4和
根据实施例2步骤1中所述的程序，使用6、 NaHMDS及2-溴-3-曱基吡啶来制备化合物9。 LC/ESI-MS: w/z 462 (。271125(:121^3.11")。 歩骤2:
在N2下在rt下将1 M LiALH/THF溶液(4.57 ml, 4.57 mmol)逐滴 添加至9(1.92 g, 4.156 mmol)在THF中的搅拌溶液中。在50。C下搅拌 混合物lh。冷却至rt后，相继添加下列溶液190 pl水、570 |all5% NaOH及190 pi水。将混合物搅拌、过滤且蒸发至干燥。通过Si02 层析法(EtOAc/己烷)纯化残余物产生实施例4(约370 mg)，LC/ESI-MS: w/z 437 (C26H26Cl2N2.fr)和实施例5 ， LC/ESI-MS:附/z 437
(C26H26C12N2.H")。
实施例6和实施例7
<formula>formula see original document page 23</formula>
根据实施例2步骤1中所述的程序，使用6、 NaHMDS及2,5-二溴吡啶来制备化合物10。 LC/ESI-MS w々=528 (C^HaBrCbl^.H^ 歩骤2:
将10(210mg)与浓HC1(1.5 ml)的混合物在密封管中于IO(TC下加 热3天，冷却至rt,用NaOH水溶液中和，用EtOAc萃取，干燥(MgS04) 且浓缩。通过SiO2层析法(0-50。/。 EtOAc/己烷)纯化残余物产生实施例 6, LC/ESI-MS m/z=503 ((^25112381€12]^2.^)及实施例7, LC/ESI-MS: m/z 503 (C25H23BrCl2N2.lT)。
实施例8
歩骤1:<formula>formula see original document page 24</formula>
根据实施例2步骤1中所述的程序，使用6、 NaHMDS及2-溴-6-曱氧基吡啶来制备化合物11。LC/ESI-MS: w/z 478 (C27H25Cl2N3O.H")。 步骤2:
在N2下在0°C下将1 M LiALH/THF溶液(132 pi, 0.132 mmol)逐 滴添加至11(21 mg， 0.(M4 mmol)在THF中的搅拌溶液中。在60。C下 搅拌混合物过夜。冷却至rt后，相继添加下列溶液2pl水、6(^115% NaOH及2 pl水。将混合物搅拌、过滤且蒸发至干燥。通过Si02层 析法(0-40% EtOAc/己烷)纯化残余物产生标题化合物(5 mg)。 ESI-MS: m/z 453 ((:261126(:12即.1^)。
实施例9
在N2下在-78。C下将NaHMDS/THF(750 2 M)逐滴添加至 6(371 mg, 1 mmol)在THF中的搅拌溶液中。将溶液在-78。C下搅拌约 0.5小时，且接着逐滴添加在THF中的2,6-二氟吡啶。在这个温度下 搅拌至少6h后，将反应混合物緩慢温至rt,且搅拌过周末。将混合 物冷却至-78。C，用NH4C1饱和水溶液幹灭，温至rt且在NH4Cl饱和 水溶液与EtOAc-己烷(l:l)之间分配。使组合有机层用Na2S04干燥，
过滤且蒸发至干燥。通过Si02层析法纯化残余物产生12(194 mg)。 LC/ESI掘m/z 466 (C26H22Cl2FN3.Fr)。 步骤2:
在N2下在rt下将1 M LiALH4/THF溶液(149 pl， 0.149 mmol)逐滴 添加至12(69.5 mg， 0.149 mmol)在THF中的搅拌溶液中。将混合物在 rt下搅拌过夜。相继添加下列溶液5pl水、15 ^tl 15。/。NaOH及5 jal 水。将混合物搅拌、过滤且蒸发至干燥。通过Si02层析法(0-100% EtOAc/己烷)純化残余物产生标题化合物(14 mg)。 LC/ESI-MS: m/z 441 (C25H23Cl2FN2.H+)。
实施例10和11<formula>formula see original document page 25</formula>
在N2下在-78。C下将NaHMDS/THF(6750 |^1， 2 M， 13.5 mmol)逐 滴添加至6(3336 mg, 9 mmol)在THF中的搅拌溶液中。将溶液在-78。C 下搅拌约0.5 h,且接着逐滴添加在THF中的2-溴-5-氟吡啶(5000mg， 28.4 mmol)。在这个温度下搅拌至少8 h后，将反应混合物緩慢温至 rt,且搅拌过夜。将混合物冷却至-78""C,用NH4C1饱和水溶液猝灭， 温至rt且在NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。使组合有机层用Na2S04 干燥，过滤且蒸发至干燥。通过Si02层析法(EtOAc/己烷)纯化残余物 产生13(1650 mg)。 ESI-MS: m/z466 (C26H22Cl2FN3.H+)。
步骤2:
在密封管中将13(67 mg)、 NaOH(400 mg)及乙二醇(4 ml)的混合 物搅拌且加热至150。C过夜。冷却至rt后，将混合物添加至H20和 EtOAc中。将有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤且蒸发至干 燥。通过Si02层析法(0-100% EtOAc/己烷)纯化残余物产生实施例 IO(约2 mg), ESI-MS:附/"41 ((^251123(:1^]^2.^)和实施例11(5 mg), LC/ESI-MS: w/z439 ((:25 124(:12即《0。
实施例12
步骤1: <formula>formula see original document page 26</formula>将2-溴醫3-甲基吡啶(1114 jil， 10 mmol)、 NBS(1780 mg, 10 mmol) 及过氧化苯曱酰(45 mg)在CC14中的混合物回流3 h。冷却至rt后，过 滤悬液。通过Si02层析法(EtOAc/己烷)纯化残余物产生所要化合物 (600 mg)。 ESI-MS: m/z 250, 252,及254 (C6H5Br2N.H+)。
歩骤2:
<formula>formula see original document page 26</formula>相继将p底咬(205 mg, 2.4 mmol)和K2C03(979 mg， 7.08 mmol)添力口 至步骤1的产物(595 mg, 2.36 mmol)在DMF中的溶液中。将混合物 在rt下搅拌过夜，用冰水猝灭，且接着用醚分配。使有机层用Na2S04 干燥，过滤且浓缩。通过SiO2层析法(0-50。/。EtOAc/己烷)纯化残余物 产生所要化合物(约450 mg)。 CuH15BrN2, LC/ESI-MS: w/z 255及257 (C,凡5BrN2.H+)。
步骤3:
<formula>formula see original document page 27</formula>根据实施例2步骤1中所述的程序，使用6、 NaHMDS及步骤2 的产物来制备化合物14。 LC/ESI-MS: w/z 545 (C32H34Cl2N4.lT)。 步骤4:
根据实施例9步骤2中所述的程序，使用14和LiAlH4来获得标 题化合物。LC/ESI-MS: w/z 520 (CHH35CI2N3.IT)。 实施例13
在N2下将氟苯(约2.5 ml)中的双(三曱基曱硅烷基)氨基钾(580 mg)添加至6(580 mg)与氟苯(约1.5 ml)的混合物中。将混合物搅拌10 min，接着在微波中在IO(TC下加热18 min。冷却至rt后，将混合物 用NH4C1饱和水溶液猝灭，且用EtOAc分配。使有机层用Na2S04 干燥，过滤且浓缩。将残余物用醚洗涤以产生15(约450 mg)。 LC/ESI-MS: m/z 447 (C27H24C12N2)。
歩骤2:
在N2下在rt下将1 M LiALH4/THF溶液(693 |J， 0.693 mmol)逐滴 添加至15(310 mg, 0.693 mmol)在THF中的搅拌溶液中。将混合物温
至60。C且搅拌过夜。相继添加下列溶液50pl水、150(^1 15%NaOH 及50 ^水。将混合物搅拌、过滤且蒸发至千燥。通过Si02层析法 (0-50% EtOAc/己烷)纯化残余物产生标题化合物(约80 mg)。 LC/ESI-MS: m/z 422 (C^H^ClzN.H^
实施例14
根据实施例1步骤4中所述的程序，使用4、 l-氯-2-(氯苯基曱 基)苯及K2C03来制备化合物16。 'H NMR (CDC13) S 7.95 (d, 1H), 7.55 (d, 2H)， 7.2 (m, 5H), 7.05 (t， 1H), 5.25 (s, 1H)， 3.4 (s， b, 2H), 2.65 (d， b, 2H), 2.1 (d， b， 4H), 1.75 (m, 2H)。
歩骤2:
16
根据实施例1步骤5的程序，使用16、叔丁氧化钟和曱苯磺酰 曱肝来制备化合物17。 'H丽R (CDC13) 5 7.9 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (m， 5H)， 7.05 (t, 1H), 5.0 (s, 1H), 3.15 (s, b, 2H)， 2.7 (m， 1H), 2 (m, 4H)， 1.65 (m， 2H), 1.25 (d, 2H)。
歩骤3:<formula>formula see original document page 29</formula>根据实施例2步骤1的程序，使用17、 NaHMDS及2-溴吡口定来 制备化合物18。 LC/ESI-MS: w/z414(C26H24C1N3.H+)。 歩骤4:
使用实施例6步骤2的程序及18和浓HC1来产生标题化合物。 LC/ESI-MS: w/z 389 (C25H25ClN2.H+)。 实施例15
根据实施例1步骤5的程序，使用无水1，2-二曱氧基乙烷和无水 EtOH中的19、甲苯磺酰曱胩及叔丁氧化钾来制备化合物20。ESI-MS: w/z339 (C2!H2。F美H")。
歩骤1:<formula>formula see original document page 29</formula>
歩骤2:<formula>formula see original document page 29</formula>
根据实施例2步骤1的程序，使用在THF中的20、 NaHMDS 及2-澳吡啶来制备化合物21。 ESI-MS: m々416 (<:261123 2;^3.11")。 歩骤3:
使用实施例2步骤2的程序及乙二醇中的21和NaOH来制备标 题化合物。LC/ESI-MS w/z=391 (CmHmFsNz.H^ 实施例16
在0。C下,将6(2 g)的溶液添加至DIBAL/曱苯(7.5 ml， 1.5 M)中。 将混合物緩慢温至rt，且接着在50。C下搅拌3 h，用0。C下的MeOH 和水猝灭，过滤，用EtOAc萃取，干燥(MgS04),过滤且浓缩。通过 Si02层析法(5。/。 EtOAc/己烷)纯化残余物产生22。 'H NMR (CDC13) S 9.6 (s， 1H), 7.75, d， 2H), 7.2 (m， 4H), 7.1 (t, 2H), 5.4 (s, 1H), 3.1 (s, br, 1H), 2.5 (m， 1H)， 2.2 (m， 2H), 1.75 (t, 2H), 1.5 (m, 4H)。 LC/ESI-MS m/z=374 (C21H21Cl2NO.H+)。
歩骤2:
将1,2-二氨基苯(119 mg)和NaHS03(2.3 ml， 40%于H20中)添加 至22(410 mg)在EtOH中的溶液中。将混合物在回流下搅拌3 h，浓
缩，接着在CH2Cl2与水之间分配。干燥(MgS04)CH2Cl2溶液，过滤且
浓缩。通过Si02层析法纯化残余物产生标题化合物。LC/ESI-MS w/z=462 (C27H25Cl2N3.H+)。 实施例17
将化合物6(1 g)溶解于浓HC1中，且接着保持在0。C下3天。接 着历时2h将溶液加热至80。C,冷却至rt,且蒸发至千燥。添加水且 使用1 N NaOH溶液将溶液调节至pH 7。将水溶液用EtOAc分配。 使有4几层用Na2S04干燥，过滤且浓缩以产生直接用于下一步的 23(970 mg)。 ESI-MS: m/z 390 (C21H21Cl2N02H+)。
歩骤2:
将DMF中的EDCI(15.9 mg, 0.0827 mmol)和HOBT(10.4 mg, 0.077 mmol)及DMF中的苯胺(5.6 mg, 0.06 mmol)添加至23(21.5 mg, 0,055 mmol)在DMF中的溶液中。接着添加Et3N(26 0.187 mmol)。 在rt下将反应混合物搅拌过夜。将水和EtOAc添加至反应混合物中。 使有机层用Na2S04干燥，过滤且浓缩。通过Si02层析法纯化残余物 产生标题化合物(l 1.2 mg)。 LC/ESI-MS: m/z 465 (C27H26Cl2N2O.H+)。
实施例18
在N2下于rt下将EDCI(H8 mg, 0.76 mmol)和DMAP(15 mg, 0.123 mmol)添加至23(118 mg, 0.303 mmol)与2-氨基吡啶(55 mg, 0.58 mmol)在无水CH2C12中的混合物中。在rt下将反应混合物搅拌过夜。 在真空中蒸发溶剂，且将醚和水添加至残余物中。使有机层用Na2S04
干燥，过滤且浓缩。通过Si02层析法纯化残余物产生标题化合物(97 mg)。 LC/ESI-MS: m/z 466 ((3261125(:121^30.11")。 实施例19
将PtO2(40 mg)添加至实施例2(200 mg)在CH2C12中的溶液中。 在球形瓶中的latmH2环境下，将混合物在rt下搅拌约24 h,过滤且 浓缩。通过Si02层析法纯化残余物产生标题化合物(约190 mg)。 LC/ESI-MS: w/z 429 (C^oCl^.H")-
实施例20
将实施例19(30 mg)在曱酸(100 pl)和37%甲醛水溶液(200 pl)中 的悬液搅拌且在70。C下加热约7h。将混合物蒸发至干燥，且接着分 散至EtOAc和1 N NaOH溶液中。使有机层用Na2S04干燥，过滤且 浓缩。通过Si02层析法纯化残余物产生标题化合物(17.8 mg)。 LC/ESI-MS: m/z443 (CACl^.H^
实施例21
在rt下搅拌实施例19(55 mg, 0.128 mmol)与K2C03(53 mg, 0,385 mmol)在DMF中的混合物20 min，且接着添加溴乙腈(17.8 (^1， 0.256 mmol)。在rt下将混合物搅拌30 min,且接着在60。C下加热过夜。将 混合物冷却至rt,用水猝灭，用醚萃取，用MgS04干燥，过滤且浓
缩。残余物的再结晶产生标题化合物(16 mg)。 LC/ESI-MS: m/z 468
(C27H3,Cl2N3.lT)。
实施例22
在(TC下，将NaBH4(0.7 g)添加至5(5 g)在MeOH(200 ml)中的搅 拌溶液中。在0。C下搅拌混合物2 h。蒸发MeOH，且将所得残余物 用NH4Cl水溶液处理，用EtOAc萃取，干燥(MgS04),过滤且浓缩。 通过Si02层析法纯化残余物产生化合物24(2.54 g), LC/ESI-MS: w/z 362 (C2oH2,Cl2NaH")和化合物25(1.71 g) ， LC/ESI-MS:附/z 362 (C2oH2CbNaPT)。
在0°C下，将Et3N(0.64 ml)和CH3SO2Cl(0.36 ml)添加至24(1.38 g) 在CH2Cl2(35 ml)中的搅拌溶液中。在0。C下将混合物搅拌3.5 h，用 水猝灭，用CH2Cl2萃取，干燥(Na2S04)，过滤且浓缩以产生26。 LC/ESI-MS: w/z=440 (C^H^ClzNCbS.H^粗产物无需进一步純化即
步骤1:
歩骤2: 可用于下一反应中。
歩骤3:
在0。C下将NaH(60。/。在矿物油中，39 mg)添加至26(286 mg)在 DMF(3 ml)中的溶液中。在0。C下将混合物搅拌10 min，温至rt，接 着添加吡唑且在60。C下将混合物搅拌过夜。用NH4C1水溶液中止反 应，且将混合物用EtOAc萃取，用Na2S04干燥，且通过制备TLC 纯化以产生标题化合物。LC/ESI-MS: w/z=412 (C23H23Cl2N3.lT)。
实施例23
<formula>formula see original document page 34</formula>
根据实施例22步骤3的程序，使用26及咪唑来制备标题化合物。 ESI-MS: m/z=412 (C^HmCH^ 实施例24和25
<formula>formula see original document page 34</formula>
根据实施例22步骤3的程序，使用26和1，2,3-三唑来制备标题 化合物的混合物。通过Si02层析法(EtOAc/己烷)纯化混合物产生实施 例24, LC/ESI-MS: m/z413 ((:2211220^4.11")和实施例25, LC/ESI-MS: W/"13(C22H22C12N4.H")。
实施例26
<formula>formula see original document page 34</formula>
根据实施例22步骤3的程序，使用26和1，2，4-三唑来制备标题 化合物。ESI-MS: w/z=413 (CaH^CbHj.H^ 实施例27
根据实施例22步骤3的程序，使用26及吡咯来制备标题化合物。 ESI-MS: m/z=411 (C^HmCI^.H^ 实施例28
根据实施例22步骤3的程序，使用26及哌啶来制备标题化合物。 ESI-MS: m/z=429 (C^oCl^.H^ 实施例29
根据实施例22步骤3的程序，使用26和吗啉来制备标题化合物。 ESI-MS: w/z=431 (CmH^CO.H^ 实施例30和31
将NaBH3CN(32 mg， 0.5 mmol)添加至氨曱基环己烷(39 0.3 mmol)与5(72 mg)在THF中的溶液中。将混合物搅拌约2 h，且接着 添加HOAc(60 mg, 1 mmol)。在rt下将混合物搅拌过夜，且添加水和 1 N NaOH，且将混合物用醚萃取并浓缩。通过Si02层^f斤法纯^f匕残余 物产生实施例30, LC/ESI-MS: w/z 457 ((3271134(:12:^2.1^)和实施例31, LC/ESI-MS: m/z 457 (C27H34C12N2.H*")。
实施例32<formula>formula see original document page 36</formula>
在rt下将26(1.68 g)和叠氮化锂(225 g)在DMF(5 ml)中的混合物 搅拌24 h,用NH4C1(水溶液)猝灭，用EtOAc萃取，用Na2S04干燥 且浓缩。通过SK)2层析法纯化残余物产生27。 LC/ESI-MS: w/z= 387
(C2。H2oCl2N4,H^。
步骤2:
28
在1 atm H2下，将27(895 mg)和林德拉催化剂(90 mg)在1:1 MeOH与EtOAc(20 ml)中的混合物在丽3存在下在MeOH(2 M, 1 ml) 中搅拌2 h。将混合物过滤且浓缩以产生28。 LC/ESI-MS: w/z= 361 (C20H22Cl2N2.H+)。
步骤3:
在130。C下将28(223 mg)和DIPEA(80 mg)在2-氟吡啶中的混合 物搅拌36h。将混合物浓缩，用NH4C1(水溶液)处理，用EtOAc萃取， 干燥且浓缩。通过Si02层析法纯化残余物产生标题化合物(163 mg)。 ESI-MS: m/z= 438 (C25H25Cl2N3.tr)。
实施例33在0。C下将NaH(14 mg, 60%在矿物油中)添加至28(103 mg)在 DMF中的溶液中。将混合物温至rt,添加2-氯嘧啶(65 mg),且将混 合物加热至60。C历时0.5 h，接着在rt下搅拌过夜。将混合物用 NH4C1(水溶液)捽灭，用CH2Cl2萃取，用Na2S04干燥，过滤且浓缩。 通过Si02制备薄层层析法(20。/。 EtOAc/己烷)純化残余物产生标题化 合物(16 mg)。 LC/ESI-MS: w/z=439 ((324!124(:12;^4.1^)。
实施例34
在rt下将28(328 mg)、苯曱酸(122 mg)、 EDC(175 mg)及 HOBT(123 mg)在DMF(2 ml)中的混合物搅拌过夜。将混合物用水猝 灭，用EtOAc萃取，用MgS04干燥且浓缩。通过Si02层析法(0 200/0 EtOAc/己烷)純化残余物产生标题化合物。LC/ESI-MS: w/z=465 (C27H26Cl2N2O.H+)。
实施例35
将BH3.THF(1.4 ml, 1 M)添加至实施例34(258 mg)在THF中的溶 液中。在60。C下将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，用水处理，用 CH2C12萃取且浓缩。通过Gilson HPLC纯化残余物产生标题化合物(25 mg)。 LC/ECI-MS:m/z=451 (C27H28C12N2.HT)。
实施例36<formula>formula see original document page 38</formula>根据实施例22步骤3的程序，使用26和哌。秦来制备标题化合物。 ESI-MS: w/z=430 (C24H29C12N3.HT)。 实施例37
在0。C下，将25(56 mg)、 2-氯嘧啶(19 mg)及NaH(16 mg, 60%在 矿物油中)在DMF(2 ml)中的混合物搅拌2 h,接着在rt下搅拌3天。 将混合物用NH4C1水溶液猝灭，用EtOAc萃取，用Na2S04干燥且浓 缩。通过制备TLC纯化残余物产生标题化合物(36 mg)。 ESI-MS: m/z=440 (C^HbCIsNAH^
实施例38
根据实施例37的程序，使用24、 2-氯嘧啶及NaH来制备标题化 合物。ESI-MS: m/z=440 (C24H23Cl2N3O.lT)。 实施例39
将THF中的偶氮二曱酸二乙酯(lll mg)添加至24(210mg)、苯酚 (55 mg)及三苯膦(152 mg)在THF中的混合物中。在rt下将混合物搅 拌过夜。将混合物浓缩，用己烷处理，过滤且浓缩。通过Si02层析
法(0 20% EtOAc/己烷)纯化残余物产生标题化合物(30 mg)。 LC/ESI-MS; m/z=438 (。261125(:12肌1^)。 实施例40
根据实施例39的程序，使用24、对氟苯盼、偶氮二曱酸二乙酯 及三苯膦来制备标题化合物。LC/ESI-MS; w/z=456 (C26H24Cl2FNO.FT)。
实施例41
根据实施例2步骤1中所述的程序，使用6、 NaHMDS及2,3_ 二溴吡啶来制备化合物29。 LC/ESI-MS w/z 528 (C26H22BrCl2N3.H+)。 步骤2:
根据实施例6步骤2中所述的程序，使用29和浓HC1来制备标 题化合物。LC/ESI-MS附々503 (C25H23BrCl2N2.H+)。 实施例42
步骤1:
歩骤1:
根据实施例13步骤1中所述的程序，使用6和l-氟-4-三氟甲氧 基苯来制备化合物30。 LC/ESI-MS w/z 531 (C^HuC^FsNsO.H^ 歩骤2:
根据实施例8步骤2的程序，使用30和LAH来制备标题化合 物。LC/ESI-MS m/z 506 (C^H^C^FsNaH^ 实施例43
将实施例2(4 g)、Pd(OH)2/C(12%， 1 g)及曱酸铵(9 g)在MeOH(100 ml)中的混合物在回流下搅拌3天。将混合物过滤，浓缩，用水处理， 用15% MeOH/CH2Cl2萃取，用MgS04干燥且浓缩。通过Si02层析
LC/ESI-MS; w/z=189 (C,6H美H4)。 步骤2:
在75。C下将31(129 mg)、氯-(2-氯苯基H2-氟苯基)甲烷(175 mg)、 K2CO3(380 mg)及Nal(103 mg)在CH3CN(2 ml)中的混合物在密封管中 搅拌过夜。将混合物冷却至rt，用CH2Cl2处理，过滤且浓缩。通过 Si02层析法(0 10。/。 EtOAc/己烷)純化残余物产生标题化合物(84 mg)。 LC/ESI-MS; w/z=407 (C25H24ClFN2.lT)。
歩骤1:
实施例44
根据实施例43步骤2的程序，使用31、 2,6-二氯千基溴及 K2CO3(508 mg)来制备标题化合物。LC/ESI-MS; m/z=247(C19H20Cl2N2.H+)。
实施例45
根据实施例17的程序，使用23和哌啶来制备标题化合物。 LC/ESI-MS: m々457 (C^oCO.H^ 实施例46
根据实施例17的程序，使用23和4-氟苯胺来制备标题化合物。 LC/ESI-MS: m/z483 (C27H25Cl2FN2O.H+)。 实施例47
在rt下将DMAP(4 mg)添加至23(43 mg, 0.11 mmol)、 2-氨基-5-氟吡啶(24.6 mg, 0.58 mmol)及DCC(34 mg, 0.166 mmol)在无水CH2C12 中的混合物中，且在rt下搅拌3天。将混合物过滤，且将滤液用水和 NH4C1饱和水溶液洗涤。将有机溶液用Na2S04干燥，过滤且浓缩。 通过Si02层析法(EtOAc/己烷)纯化残余物产生标题化合物(15.5 mg)。
LC/ESI画MS:附/z484 (0261124(:，30.1^)。
实施例48
将1 ml CH3CN-THF(3:2)中的23(8 mg, 0,0205 mmol)和HOBt(4.2 mg, 0.031 mmol)添加至筒中的PS-EDC树脂(45 mg， 0.0615 mmol)中。 接着将环丙烷曱胺在CH3CN(1 M, 45 |^1， 0.045 mmol)中的溶液添加至 混合物中。将筒封盖且震荡过夜。用PS-异氰酸酯(40 mg,约0.0615 mmol)、PS-三胺树脂(30 mg,约0.123 mmol)及0.5 ml CH3CN-THF(3:2) 处理混合物。将筒封盖且震荡6h。将混合物过滤，且用CH3CN沖洗 两次，且浓缩滤液以产生标题化合物(6.4 mg)。 LC/ESI-MS: w々443 (C25H28Cl2N2O.ET)。
实施例49
根据实施例48的程序，使用23和环丁胺/CH3CN(1 M)来制备标 题化合物。LC/ESI-MS: m/z 443 (C25H28Cl2N2O.HT)。 实施例50
根据实施例48的程序，使用23和环戊胺/CH3CN(1 M)来制备标 题化合物。LC/ESI-MS: m/z 457 (C^HsoChNsO.H4^ 实施例51<formula>formula see original document page 43</formula>
根据实施例48的程序，使用23和a-甲基千基胺/CH3CN(1 M) 来制备标题化合物。LC/ESI-MS: m/z 493 (C^HgoC^NsaH^ 实施例52
根据实施例48的程序，使用23和2-氟卡基胺/CH3CN(1 M)来制 备标题化合物。LC/ESI-MS: m/z 497 (C^H^C^FNzO.H^ 实施例53
根据实施例48的程序，使用23和2-S-氨基-3-曱基-l-丁醇 /CH3CN(1 M)来制备标题化合物。LC/ESI-MS: w/z 475
(C26H32Cl2N202.H^。
实施例54
<formula>formula see original document page 43</formula>
根据实施例48的程序，使用23和3-(2-氨乙基)吡咬/CH3CN(1 M) 来制备标题化合物。LC/ESI-MS: w/z 494 (CmHwC^NsO.IT^ 实施例55
<formula>formula see original document page 43</formula>
根据实施例48的程序，使用23和N-(3-氨丙基)咪唑/CH3CN(1 M) 来制备标题化合物。LC/ESI-MS: w/z 497 (C27H3QCl2N4O.H+)。 实施例56
将1 ml CH3CN-THF(3:2)中的23(8 mg, 0.0205 mmol)和THF(200 W)中的HOBT(4.2 mg， 0.031 mmol)添加至筒中的PS-EDC树脂(45 mg， 0.0615 mmol)中。在rt下将混合物震荡1 min， 且接着添力口千基胺 /CH3CN(1 M, 41 0.041 mmol)。将筒封盖且震荡过夜。用PS-异氰 酸酯(45 mg, 0.0615 mmol)、 PS-三胺(40 mg, 0.123 mmol)树脂及0.5 ml CH3CN-THF(3:2)处理混合物。将筒封盖且震荡6h。将混合物过滤且 用CH3CN沖洗两次。浓缩滤液以产生标题化合物(5.5 mg)丄C/ESI-MS: w/z 479 (C28H28Cl2N2O.H")。
实施例57<formula>formula see original document page 44</formula>
根据实施例56的程序，使用23及4-氟苄基胺/CH3CN(1 M)来制 备标题化合物。LC/ESI-MS: Wz 497 (C^H^C^FNzO.H^ 实施例58
根据实施例56的程序，使用23和吡咯烷/CH3CN(1 M)来制备标 题化合物。LC/ESI-MS: w/z443 (C25H28Cl2N2O.lT)。 实施例59
根据实施例56的程序，使用23和吗啉/CH3CN(1 M)来制备标题 化合物。LC/ESI-MS: w/z 459 (CmHmCIx^Os.H^ 实施例60
根据实施例18的程序，使用23和3-氨基吡啶来制备标题化合 物。LC/ESI-MS: w/z 466 (C26H25Cl2N3O.H+)。 实施例61在0。C下将实施例19(34 mg)在吡。力乙酸酐(l:l)中的混合物搅拌 过夜，且接着浓缩。通过Si02层析法纯化残余物产生标题化合物(13 mg)。 LC/ESI-MS: Wz471 (<:271132(:12雖1^)。
实施例62
<formula>formula see original document page 45</formula>
将实施例19(40.3 mg, 0.094 mmol)、 K2C03(26 mg, 0.188 mmole) 及2-溴乙醇(13.3 (_d， 0.188 mmol)在DMF中的混合物在50。C下搅拌3 天。将混合物冷却至rt,用水猝灭，且用醚萃取。使有机溶液用Na2S04 干燥，过滤且浓缩。通过Si02层析法纯化残余物产生标题化合物(9.4mg)。 LC/ESI画MS: m/z473 (C27H34Cl2N20.:Hr)c 实施例63
<formula>formula see original document page 46</formula>
将K2C03(83 mg, 0.6 mmol)和曱苯磺酰甲肝(39.1 mg, 0.2 mmol) 添加至22在MeOH(75 mg, 0.2 mmol)中的溶液中。将混合物在氮下回 流2 h，冷却至rt且用EtOAc萃取。使有机溶液用Na2S04干燥且浓 缩。通过Si02层析法纯化残余物产生标题化合物(11.5 mg)。 LC/ESI誦MS: Wz413 (C23H22Cl2N2O.H+)。
实施例64<formula>formula see original document page 46</formula>
在氮下在0。C下将LAH/THF(1 M, 25 pl)添加至实施例47(8 mg， 0.0165 mmol)在THF中的搅拌溶液中。将混合物温至rt，搅拌过夜， 且相继添加H20(2 )al)、 15% NaOH(6 (il)及H20(2 W)。将混合物搅拌、 过滤且浓缩。通过Si02层析法纯化残余物产生标题化合物(2.5 mg)。 LC/ESI-MS: w/z 470 (C26H26Cl2FN3.H)+)。
实施例65<formula>formula see original document page 46</formula>
、
在氮下将NaBH(OAc)3(32 mg， 0.15 mmol)添加至22(37.4 mg, 0.1 mmol)及3-氨基吡啶(9,6 mg, 0.1 mmol)在CH2C12中的溶液中。在rt 下将混合物搅拌3h,用NaHC03饱和溶液猝灭，且用EtOAc萃取。 使有机溶液用Na2S04干燥，过滤且浓缩。通过Si02层析法纯化残余 物产生标题化合物(19.5 mg)。 LC/ESI-MS: w/z 452 (C^HhCIsNs.H^
实施例66
根据实施例65的程序，使用22、 NaBH(OAc)3及2-氨基吡咬来 制备标题化合物。LC/ESI-MS: w/z 452 (C26H27Cl2N3.lT)。 实施例67
根据实施例65的程序，使用22、 NaBH(OAc)3及苯胺来制备标 题化合物。LC/ESI-MS:m/z451 (C^H^ChN^H^ 实施例68
在氮下在rt下将异丙基氯化镁(2 M在THF中，500 |al， 1 mmol) 逐滴添加至2-溴吡啶(95.4 pl， 1 mmol)在THF中的溶液中。将混合物 在rt下搅拌1.5 h,添加22在THF中的溶液，且将混合物搅拌过夜。 将反应混合物用水猝灭，用CH2Cl2萃取，用MgS04干燥，过滤且浓 缩。通过Si02层析法(EtOAc/己烷)純化残余物产生标题化合物(26 mg)。 LC/ESI-MS:附/z453 ((32611 0.11")。
实施例69
在氮下在-78。C下将苯基溴化镁(1 M在THF中，400 pi, 0.4 mmol) 逐滴添加至22(75 mg, 0.2 mmol)在醚中的溶液中。将混合物在-78。C下
搅拌5 h,用NH4C1饱和溶液猝灭，用醚萃取，用Na2S04干燥，过 滤且浓缩。通过Si02层析法(EtOAc/己烷)纯化残余物产生标题化合物 (33.5 mg)。 LC/ESI-MS: m/z 452 (C27H27Cl2NO.H+)。
实施例70
将实施例69(22 mg, 0.049 mmol)及戴斯-马丁过石典烷(42 mg， 0.097 mmol)在CH2Cl2中的混合物在rt下搅拌过夜。将混合物用醚(4 ml)稀释，且倾倒至NaHC03饱和水溶液和硫代硫酸钠(126 mg，于2 ml 中)的溶液中。将有机溶液用盐水洗涤，用Na2S04干燥，且浓缩以产 生标题化合物(18.5 mg)。 LC/ESI-MS: w/z 450 (C27H25Cl2NO.Hr)。
实施例71
根据实施例2步骤1的程序，使用6、 NaHMDS及2-溴-6-曱基 吡啶来制备化合物32。 LC/ESI-MS: w/z 462 (C27H25Cl2N3.tT)。 步骤2:
根据实施例2步骤2的程序，使用32及NaOH来制备标题化合 物。LC/ESI-MS: m/z 437 (C26H26Cl2N2.H+)。 实施例72
根据实施例2步骤1的程序，使用6、 NaHMDS及2-溴-4-曱基 吡咬来制备化合物33。 LC/ESI-MS: w/z 462 (C27H25C12N3.H")。 步骤2:
根据实施例2步骤2的程序，使用33和NaOH来制备标题化合 物。LC/ESI-MS: w/z 437 (C26H26Cl2N2.H+)。 实施例73
根据实施例2步骤1的程序，使用6、 NaHMDS及2-溴-5-曱基 吡啶来制备化合物34。 LC/ESI-MS: w/z 462 ((:27: 25(:12&.^)。 歩骤2:
根据实施例2步骤2的程序，使用34和NaOH来制备标题化合 物。LC/ESI-MS: m/z 437 (C^HmCIzNz.H^ 实施例74
根据实例2步骤1的程序，使用6、 NaHMDS及4-溴-吡。定(自 4-溴-吡啶氢溴化物衍生)来制备化合物35。 LC/ESI-MS: w/z 448
(C26H23Cl2N3.H^。
步骤2:
根据实例2步骤2的程序，使用35和NaOH来制备标题化合物。 LC/ESI-MS: w/z423 (C25H24Cl2N2.H+)。
式I化合物显示比传统阿片受体大50倍的选择性。虽然NOP受 体与传统阿片受体享有高度同源性(亦即|a、 k及5)，但NOP受体并 不被内源性阿片活化，且内源性阿片不活化NOP受体。已知用作止 咳剂的可待因(Codeine)及其它阿片会活化|i阿片受体，这会《1起诸如 呼吸抑制、便秘(constipati()n)、耐受性及生理依赖的副作用。NOP受 体激动剂并不活化p阿片受体，因此期望与阿片相比，其导致较高安 全性概况。
式I化合物的NOP受体激动剂活性和其对咳嗽及呼吸的作用可 通过以下测试来测量。 伤害感受肽结合检测
用含有50mMHEPES(pH7.4)、 10mMNaCl、 lmMMgCl2、 2.5 mM CaCl2、 1 mg/ml牛血清白蛋白及0.025。/o杆菌肽(bacitracin)的緩沖 液中的不同浓度的[^1][Tyr"]伤害感受肽(3-500 pM)培育表达NOP受 体的CHO细胞膜制剂(2 mg)。在大量研究中，4企测均在50 mM
tris-HCl(pH 7.4)、 1 mg/ml牛血清白蛋白及0.025%杆菌肽的緩冲液中 进行。在室温下(22。C)培育样品1 h。使用Brandell细胞收集器将结合 膜的用放射性标记的配体收集于预浸于0.1。/o聚乙烯亚胺中的GF/B过 滤器上，且用5ml冷蒸馏水洗涤五次。通过在1 pM伤害感受肽存在 下进行的类似检测来平行测定非特异性结合。在所有检测点重复进行 总结合及非特异性结合。
使用本领域中熟知的方法来进行Ki的计算。
对本发明的化合物而言，Ki值通过测定在约1至约500 nM的范 围内，其中Ki值小于10nM的化合物为优选的。
使用European Journal of Pharmacology, 336 (1997)，第233-242 页所述的程序，测定本发明化合物的激动剂活性。
咳嗽研究
冲艮据Bolser等人的British Journal of Pharmacology (1995) 114, 735-738的方法，在豚鼠的辣椒素所诱发的咳嗽中评估伤害感受肽激 动剂的作用(亦参看McLeod等人,British Journal of Pharmacology (2001) 132， 1175-1178)。这个模型为广泛用于评估潜在镇咳药活性的 方法。将过夜禁食的雄性哈特利(Hartley)豚鼠(350-450 g, Charles River, Bloomington，MA，USA)置于12"xl4"透明腔室中。将所述动物暴露于 通过喷射式喷雾器(Puritan Bennett, Lenexa, KS, USA)产生的气溶胶化 辣椒素(300 pM,历时4 min)以引起咳嗽反射。各豚鼠仅暴露于辣椒 素一次。通过放置于腔室中的麦克风来侦测咳嗽次数且通过接受过训 练的观测者进行检验。将来自麦克风的信号分程传递至记录咳嗽次数 的复写器。在气溶胶化辣椒素前2小时给与载体(曱基纤维素1 ml/kg, 口服)或测试化合物。亦测试作为正对照物的巴氯芬(3 mg/kg， 口服) 的镇咳活性。
呼p及测量
对体重在450至550 g之间的雄性哈特利豚鼠进行研究。将所述 动物禁食过夜，但无限制地给与水。将豚鼠置于全身、头部外露型
(head-out)体积描记器中，且将橡胶套环置于动物头上以在豚鼠与体积 描记器之间提供气密密封。气流通过测量为穿过金属网筛的压差，该 金属网筛覆盖体积描记器壁中的1吋洞。使用前置放大器电路和肺功 能计算才几(Buxco Electronics, Sharon, CT., model XA)将气流信号整合 成与体积成比例的信号。将头部腔室连接至体积描记器，且使来自压 缩气源(21% 02，余下为N2)的空气在研究持续期间在头部腔室中循 环。当豚鼠呼吸这种循环空气时，进行所有呼吸测量。
将来自各动物的体积信号馈入到基于呼吸相继来计算潮气量和 呼吸速率的数据采集/分析系统(Buxco Electronics, model XA)中。这些 信号在视觉上显示于一监视器上。将潮气量和呼吸速率记录为每分钟 的平均值。
4吏豚鼠在体积描记器中平衡30 min。在这个30 min时期末获得 基线测量。接着将豚鼠自体积描记器中移除，且使其口服测试化合物 (10mg/kg, 口服)、巴氯芬(3 mg/kg, 口服)或曱基纤维素赋形剂安慰 剂(2ml/kg, 口服)。给药后立刻将豚鼠置于体积描记器中，再连接头 部腔室与循环空气，且在处理后30、 60、 90及120 min时测量呼吸 变量(潮气量(VT)、呼吸速率(f)及每分钟量(MV-VTxf))。根据ACUC 协议#960103进行这种研究。
可在本发明的方法中给药一至三种式I化合物，优选地为一种。 本发明的化合物展示镇咳活性，这使得其适用于抑制哺乳动物的 咳嗽。为治疗哺乳动物咳嗽，可将式I的至少一种伤害感受肽受体 NOP激动剂与一或多种选自下列的治疗咳嗽、过敏症或哮喘症状的 额外药物一起给药抗组胺剂、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯抑制剂、 H3抑制剂、P-肾上腺素受体激动剂、黄嘌呤衍生物、a-肾上腺素受体 激动剂、肥大细胞稳定剂、镇咳剂、祛痰剂、NK,、 NK2及NK3速激 肽受体拮抗剂及GABAs激动剂。本发明的组合优选包括式I的一种 化合物与1-3种额外药物，优选地1-2种额外药物且更优选地1种额 外药物。
抗组胺剂的非限制性实例包括阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定 (azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏 (brompheniramine)、 西替矛J 口秦(certirizine)、 氣笨刃卩每文 (chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克利唤(cyclizine)、卡瑞 斯汀(carebastine)、赛庚"定(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、 地洛他定(descarboethoxyloratadine)(亦称作SCH-34117)、多西拉敏 (doxylamine)、 二曱茚定、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、 乙氟利。秦(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羟。秦、酮替芬 (ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯 汀(mizolastine)、依p奎他噪(equitazine)、米安色4木(mianserin)、 i若柏斯 汀(noberastine)、美克洛"秦(meclizine)、去曱阿司咪哇(norastemizole)、 p底香豆司特(picumast)、 p比^立明(pyrilamine)、 异丙"^(promethazine)、 特非那定(terfenadine)、 曲他那壽丈(tripelennamine)、 替美斯汀 (temelastine)、 阿利马。秦(trimeprazine)及曲普利定(triprolidine)。
组胺H3受体拮抗剂的非限制性实例包括硫丙咪胺 (thioperamide)、英普咪定(impromidine)、布立马胺(burimamide)、克 本泊特(clobenpropit)、依喷他明(impentamine)、咪非替丁(mifetidine)、 S-索普咪定(sopromidine)、 R-索普咪定、SKF-91486、 GR-175737、 GT-2016、 UCL-1199及氯氮平(clozapine)。其它化合物可易于通过已 知方法评估以测定H3受体上的活性，包括均描述于美国专利 5,352,707中的豚鼠脑膜检测及豚鼠神经元回肠收缩检测。另一种适 用检测利用大鼠脑膜且由 West等人，"Identification of Two-H3-Histamine Receptor Subtypes," Molecular Pharmacology,第38 巻，第610-613页(1990)描述。
术语"白三烯抑制剂"包括任何抑制、遏制、阻碍白三烯的作用或 活性或另外与白三烯的作用或活性相互作用的药物或化合物。白三烯 抑制剂的非P艮制性实例包括孟鲁司特 (11101^1111^30[11画(￡)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基]苯基]-3[2-(1-
羟基-1 -甲基乙基)苯基]丙基]硫基]-曱基]环丙烷乙酸及其钠盐(描述于
EP 0 480 717中)、l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)-苯基^危基)甲基环丙烷乙酸及其钠盐(描述于 WO 97/28797和美国专利5,270,324中)、l-(((l(R)邻-(2-(2，3-二氯漆 吩并[3，2-b]-吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)笨基)-3-(2-(1-羟基-l-曱基乙基)苯 基)丙基)硫基)曱基)环丙烷乙酸及其钠盐(描述于WO 97/28797和美国 专利5,472,964中)、普伦司特(pranhlkast)N-[4-氧基-2-(lH-四唑-5-基)-4H-l-苯并哌喃-8-基]-对(4-苯基丁氧基)苯甲 酰胺)(描述于 WO 97/28797和EP 173,516中)、扎鲁司特(zafirlukast)(环戊基-3-[2-曱氧基 一4-[(邻曱苯磺酰基)氨基甲酰]千基]-l-曱基-p引哚-5-氨基曱酸酯，(描述 于WO 97/28797和EP 199,543中)及[2-[[2(4-叔丁基-2-參唑基)-5-苯并 呋喃基]氧曱基]苯基]乙酸(描述于美国专利5,296,495和日本专利 JP08325265 A中)。
术语"5-脂氧合酶抑制剂"或"5-LO抑制剂"包括任何抑制、遏制、 阻碍5-脂氧合酶的酶促反映或另外与5-脂氧合酶的酶促反映相互作 用的药物或化合物。5-脂氧合酶抑制剂的非限制性实例包括齐留通 (zileuton)、多西苯醌(docebenone)、皮瑞司特(piripost)、 ICI-D2318及 ABT 761。
卩-肾上腺素受体激动剂的非限制性实例包括沙丁胺醇 (albuterol)、比托特罗(bitolterol)、异他林(isoetharine)、马泊特罗 (mataproterenol)、喷布特罗(perbuterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布 他林(terbutaline)、异丙肾上腺素、麻黄素及肾上腺素。
黄噪呤衍生物的非限制性实例为茶^<。
a-肾上腺素受体激动剂的非限制性实例包括芳烷基胺(例如苯丙 醇胺和假麻黄素)、咪唑(例如，萘唑啉、羟曱唑啉、四氢唑啉及赛洛
唑啉)及环烷基胺(例如环己丙曱胺)。
肥大细胞稳定剂的非限制性实例为尼多考米钠(nedocromil sodium)。
镇咳剂的非限制性实例包括可待因、右美沙芬、苯佐那酯
(benzonatate)、 氯苯达i若(chlophedianol)及刃，可';丁(noscapine)。 祛痰剂的非限制性实例为愈创甘油醚(guaifenesin)。 NK" NK2及NK3速激肽受体拮抗剂的非限制性实例包括
CP-99，994及SR 48968。
GABAB激动剂的非限制性实例包括巴氯芬和3-氨丙基-膦酸。
式I的至少一种化合物可与一或多种用于治疗UI或膀胱过度活动症 的额外药物一起给药。已知用于治疗UI或膀胱过度活动症的药物包 括蕈毒石威拮抗剂(例如达非那新(darifenacin)、托特罗定(tolterodine)、 索非那新(solifenacin)、曲司铵(trospium)、度洛西汀(duloxetine)及替米 维林(temiverine))及镇痉剂及/或抗胆碱剂(诸如奥昔布宁(oxybutynin) 及莱菪素)。本发明的组合优选地包括式I的一种化合物和一种额外药 物。
为自本发明所述的化合物制备药用组合物，药学上可接受的惰性 载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、分散性颗粒、 胶嚢、扁嚢剂及栓剂。散剂和片剂可包括约5°/。至约70°/。的活性成份。 适当固体载体在本领域中为已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、 糖、乳酸。片剂、散剂、扁嚢剂及胶嚢可用作适于口服的固体剂型。
为制备栓剂，首先熔融低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的 混合物)，且在其中如通过搅拌而均匀分散活性成份。接着将熔融的 均匀混合物倾倒至适当尺寸的模中，使之冷却且由此而凝固。
液体形式制剂包括溶液、悬液及乳液。对非肠道注射而言，作为 实例，可提及水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂还可包括用于鼻内投药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和呈粉末形式的固体，其可与 药学上可接受的载体(诸如惰性压缩气体)组合。
还包括意欲在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂
以用于口服或非肠道投药。所述液体形式包括溶液、悬液及乳液。
本发明的化合物亦可透皮传递。透皮组合物可采用乳膏、洗剂、
气溶胶及/或乳液的形式，且如本领域中作为惯例，其可包括于基质
或贮器类型的透皮帖剂中以达成这个目的。 本发明的化合物优选口服。
药物制剂优选地呈单位剂型。该形式的制剂可再分成含有适量活 性组份的单位剂量，例如达成所要目的的有效剂量。
根据特定应用，在单位剂量的制剂中式I的活性化合物的量可自
约0.1 mg变化或调整至1000 mg，更优选地自约1 mg变化或调整至 300 mg。
-f见患者需求及所治疗病症的严重程度而定，可改变所采用的实际 剂量。特定情况的适当剂量的测定在本领域的技能内。 一般而言，治 疗以少于化合物的最佳剂量的更小剂量起始。此后，通过少量增量来 增加剂量直至在所述情形下达到最佳效果。为方便起见，必要时可在 一天内将总每日剂量分成多份且以多份给药。
本发明化合物及其药学上可接受的盐的投药量及频率应根据主 治临床医师考虑到诸如患者年龄、健康状况及体格以及所治疗症状的 严重程度的因素所作出的判断来调节。典型推荐给药方案为口服10 毫克至2000毫克/天、优选地10至1000毫克/天，分二至四次给药， 以緩解疼痛、焦虑、抑郁症、哮喘或酗酒。当化合物在这个剂量范围 内给药时，化合物无毒。
当式I的NOP激动剂与 一或多种额外药物組合投药时，虽然式 I化合物和额外药物可分开给药，但其优选以组合剂型(例如单个片剂) 给药。额外药物以有效緩解咳嗽、过^t症或哮喘症状的量给药，每单 位剂量优选地约0.1 mg至1000 mg,更优选地约1 mg至300 mg。额 外药物的典型推荐给药方案为1毫克至2000毫克/天、优选1至1000 毫克/天，分二至四次给药。其它药物的典型剂量可根据文献(例如在 Physicians's Desk Reference中)确定。
虽然已结合以上所述的具体实施例来描述本发明，但对普通技术 人员而言，其多种替代、修改及改变均显而易见。所有所述替代、修 改及改变最终均落在本发明的精神和范畴内。
权利要求
1.一种由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为R4-芳基、R4-芳烷基、R4-杂芳基、R4-杂芳烷基、R4-环烷基、R4-环烷基烷基、R4-杂环烷基或R4-杂环烷基烷基；R2为R5-芳基、R5-芳烷基、R5-杂芳基、R5-杂芳烷基、R5-环烷基、R5-环烷基烷基、R5-杂环烷基或R5-杂环烷基烷基；R3为R6-烷基、R6-芳基、R6-杂芳基、R6-环烷基或R6-杂环烷基；X为键、(C1-C3)亚烷基、-(CH2)m-N(R7)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)-亚烷基或-N(R7)C(O)-；n为0、1、2、3，4、5或6，m为0、1、2、3，4、5或6；其限制条件为m与n的总和为0、1、2、3，4、5或6；各R4及R5为1至3个独立选自以下的取代基H、卤素、烷基、环烷基、-CN、-CF3、-(CH2)P-OR8、-N(R10)2及-(CH2)n-N(R10)2；R6为1至3个独立选自以下的取代基H、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-CN、氰基烷基、-CF3、-C(O)烷基、-(CH2)P-OR8、-COOR8、-N(R10)2、-(CH2)n-N(R10)2及-C(O)N(R10)2；p为0、1、2、3，4、5或6；R7为H或烷基；R8和R9独立选自H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基-C(O)-及烷基-C(O)-N(R7)-C(O)-；且R10独立地选自H及烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中W为R、苯基且W为 RS-苯基，其中114和115独立地选自H、卣素及烷基。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R'为R、苯基，其中R4 为一卣素原子；且112为115-苯基，其中R5为一卣素原子。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中114和115为氯。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中X为键；-N(R7)-(CH2)n-， 其中R7为H,且n为0或l;或-C(0)N(R7)-，其中R7为H。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中X为键。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中113为116-芳基、R、杂芳 基或R、杂环烷基。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中113为116-苯基、R、吡啶 基、R、嘧咬基、R、咪唑基、R、苯并咪唑基、R、哌咬基或R、吗啉基。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中RS为一选自H、卣素、 烷基、OH及-OCH3的取代基。
10. 根据权利要求1所述的化合物，其选自<formula>formula see original document page 4</formula>
11. 一种具有下式的化合物:
12. —种药用组合物，其包括治疗上有效量的根据权利要求1 所述的化合物以及与其组合的药学上可接受的载体。
13. —种药用组合物，其包括治疗上有效量的根据权利要求1 所述的化合物；治疗上有效量的选自以下的一或多种额外药物抗组 胺剂、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯抑制剂、H3抑制剂、p-肾上腺素受 体激动剂、黄嘌呤衍生物、a-肾上腺素受体激动剂、肥大细胞稳定剂、 镇咳剂、祛痰剂、NK!、服2及NK3速激肽受体拮抗剂、GABAb激 动剂、蕈毒碱拮抗剂、抗胆碱剂及镇痉剂；及药学上可接受的载体。
14. 一种治疗咳嗽、疼痛、焦虑、哮喘、抑郁症、酗酒、尿失禁 或膀胱过度活动症的方法，包括给予需要所述治疗的哺乳动物有效量 的根据权利要求1所述的化合物。
15. 根据权利要求14所述的用于治疗咳嗽的方法，包括给予需 要所述治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1所述的化合物。
16. —种用于治疗咳嗽的方法，包括给予需要所述治疗的哺乳动 物有效量的根据权利要求1所述的化合物与选自以下的用于治疗咳 嗽、过敏症或译喘症状的1-3个额外药物的组合抗组胺剂、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯抑制剂、H3抑制剂、P-肾上腺素受体激动剂、黄嘌呤衍生物、a-肾上腺素受体激动剂、肥大细胞稳定剂、镇咳剂、祛 痰剂、NK。 NK2及NK3速激肽受体拮抗剂及GABAB激动剂。
17. 根据权利要求14所述的用于治疗尿失禁或膀胱过度活动症 方法，包括给予需要所述治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1所 述的化合物。
18. —种用于治疗尿失禁或膀胱过度活动症的方法，包括给予需 要所述治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1所述的化合物与选 自的用于治疗尿失禁或膀胱过度活动症的药物的组合蕈毒> 成拮抗 剂、抗胆石威剂及镇痉剂。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中将根据权利要求l所述 的化合物与达非那新、托特罗定、索非那新、曲司铵、度洛西汀、替 米维林、奥昔布宁或茛菪素联合给药。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或烷基，其均任选被取代；R²为H；或芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基或烷基，其均任选被取代；R³为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其均任选被取代；X为键、-(CH₂)_m-N(R⁷)-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-S-(CH₂)_n-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(O)N(R⁷)-、-C(O)N(R⁷)-亚烷基或-N(R⁷)C(O)-；R⁷为H或烷基；且m和n各自为0-6，其限制条件为m和n的总和为0-6；或其药学上可接受的盐或溶剂化物、其药用组合物，以及所述化合物在治疗咳嗽、疼痛、焦虑、哮喘、抑郁症、酗酒、尿失禁及膀胱过度活动症方面的用途。
文档编号C07D451/04GK101351465SQ200680049952
公开日2009年1月21日 申请日期2006年10月27日 优先权日2005年10月31日
发明者D·突珊, G·D·何, 杨舒蔚 申请人:先灵公司