专利名称：：Pd-C催化氢化吡啶衍生物直接生成哌啶衍生物盐酸盐的新方法Pd-C催化氢化吡啶衍生物直接生成哌啶衍生物盐酸盐的新方法本发明属于化学领域。进一步说，本发明涉及将Pd-C作为催化剂，催化氢化吡啶衍生物直接生成哌啶衍生物盐酸盐的新方法。哌啶及其衍生物是重要的化工原料或药物中间体。例如TAK220(1)是新型有效的小分子CCR5拮抗剂，已经进入临床研究阶段(Imamura,S.;Ichikawa,T.;Nishikawa，Y.;etal.JCfem.2006,邦，2784-2793.)。BMS-387032(2)作为抗癌侯选药物也已经进入临床研究阶段(Misra,R.N.;Xiao,H.;Kim,K.S.;etal.J.M^.CTz皿2004,47,1719-1728)。Elarofiban(3)作为可能的口服治疗抗血栓药物已经进入II期临床研究阶段(DeCorte,B.L.;Kinney,W.A.;Liu，L.;etal.Afe"C/zem.丄e化2004,7《5227-5232.)。在这些新型的药物分子结构中，不同类型的哌啶衍生物结构被确认为是不可替代的药效团。吡啶及其衍生物的催化氢化是制备哌啶及其衍生物最重要方法之一，具有反应效率高、产物后处理简单、和更接近绿色化学概念的要求。虽然有许多工业方法可以将吡啶在高温和高压下催化氢化成哌啶。但是，在温和条件下该转变仍然是一个具有挑战性的研究课题。因为在温和条件下原料吡啶和产物哌啶环上的氮原子上的孤对电子会对催化
技术领域：
背景技术：
：剂发生配位，从而严重地降低了催化剂的催化能力。将吡啶转变成为相应的盐是目前通用的策略。吡啶成盐后不仅完全阻断了氮原子孤对电子对催化剂的配位能力，而且成盐后的吡啶核进一歩被极化而对催化氢化表现出更高的活性。由于制备吡啶盐增加了反应歩骤，而且吡啶盐的强吸水性质引起的效率低和操作不便，因此很少将预先制备的吡啶盐用于该目的。方便的方法是将催化氢化在酸性介质中进行，吡啶在反应体系中原位成盐后发生反应。由于无水强酸实际上是催化剂的毒化剂，因此催化氢化常常在弱酸和强酸的水溶液中进行。许多时候，这种形式的催化氢化效率不高主要是由于吡啶成盐不完全和过量的强酸水溶液造成的催化剂部分中毒的原因。理想的方法是在催化氢化过程中能够将吡啶与强酸在无水条件下原位定量地生成吡啶盐。但是，目前还没有这样的方法。在众多的贵金属Rh、Ru、Pt、Pd等催化剂中，Pd-C催化氢化吡啶核的能力最低，因此很少用于该目的。但是，Pd-C是最广泛应用于有机合成的钯催化剂，具有已经商品化、廉价和容易再生的优点。与其它贵金属催化剂之间的特别不同之处是它能够高效地催化C-C1键的氢化去氯反应，并生成HC1分子。一般而言，Pd-C催化氢化去氯反应中需要使用一个第三胺作为促进剂和HC1分子的吸收剂。
发明内容本发明的目的是提供一种高效的将吡啶衍生物直接催化氢化生成哌啶衍生物盐酸盐的新方法。我们发现偕二氯代烷烃在第三胺的存在下，可以发生化学选择性的Pd-C催化氢化去氯反应。例如在常温和常压下，没有三乙胺的存在时，C1CH2CHC12就不会发生Pd-C催化氢化去氯反应。有三乙胺的存在时，只有偕二氯中的一个氯原子能够发生Pd-C催化氢化去氯反应(表1)。表1.CICH2CHCl2的高度化学选择性的Pd-C催化氢化去氯反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>所以，当吡啶衍生物代替三乙胺在Pd-C催化氢化去氯反应中用做促进剂和HCl分子的吸收剂时，吡啶衍生物的盐酸盐可以原位定量地生成。接着，这些盐酸盐继续发生Pd-C催化氢化反应，直接生成哌啶衍生物的盐酸盐。该方法主要有以下三个优点(1)操作简单，只需在正常的Pd-C催化氢化反应体系中加入适量的偕二氯有机化合物就构成了新的催化氢化体系。(2)原位定量地将吡啶衍生物转化成相应地盐酸盐，没有任何多余的HCl分子生成而对催化剂产生毒化。(3)总是定量地生成哌啶衍生物盐酸盐的晶体作为产物，使得后处理非常简单。我们首先使用4-(7V-丁基)吡啶甲酰胺(4d)为底物模型进行了条件测试。实验结果如表2所示当ClCH2CHCl2用做添加试剂时，4d可以在常温和常压下，在10%Pd-C催化剂的催化下几乎定量地被转化成为4-(iV-丁基)哌啶甲酰胺盐酸盐(5dflCl)。表2.高效Pd-C催化氢化4d成为5d'HCl<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>序号底物Pd-C(w%)添加剂(eq.)时间产物比例产率s(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>'得到的为分离产率。使用不同的底物进行的更详细的实验结果显示Pd-C催化剂中Pd的含量可以在1-50%范围即可，实际情况主要受到反应压力、温度和时间的影响。一般可以方便地选用商品化的5%或者10%的Pd-C催化剂。从反应的综合条件考量，最好选用10%的Pd-C催化剂。10。/。Pd-C催化剂的用量一般为底物重量的1-100w%即可。如表二所示从经济和省时的角度考量，最好选用25w。/。。少于25w。/。的用量仍然可以完成该反应，但是需要延长反应时间。实验还显示:偕二氯代垸烃(RR'CC12)分子中的R和R1可以是氢原子或者是含有l-10碳原子的直链烷烃、支链垸烃和环烷烃。在这些烷烃链上可以有l-5个氯原子或者氟原子在偕二氯碳原子以外的任何位置上取代。最好选用6个碳原子以内的偕二氯代烷烃，这样在后处理时容易除去。最常用的偕二氯代垸烃是那些商品化合物，例如二氯甲烷、l，l-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、U-二氯-2,2,2-三氟乙烷、1,1-二氯丙垸、2,2-二氯丙垸、1，1-二氯-3,3-二甲基丁垸、1,1-二氯环戊烷和1,1-二氯环己烷等等。最好使用1,1，2-三氯乙垸或者U-二氯-3,3-二甲基丁垸，因为它们的沸点相对较高，操作时容易定量进行。当它们释放出一个氯原子后生成的一氯化合物的沸点降低了许多，又容易从体系中除去。理论上，偕二氯代烷烃与底物(即吡啶衍生物)的摩尔比是l:l，但最好使用1.2:1。过量的偕二氯代垸烃对反应的选择性和产率不产生负面影响。所以，在实际操作中偕二氯代垸烃的用量非常随意。在该方法中，底物中4-(iV-单取代)吡啶甲酰胺的催化氢化最容易。4-(W-二取代)吡啶甲酰胺的催化氢化需要少许延长时间。3-(从单取代)-或者3-(W,7V-二取代)-吡啶甲酰胺的催化氢化均比相应的4-取代底物更困难些。2-取代底物在该条件下几乎不发生反应。取代基的范围包括氢原子(H)或1-10个碳原子的直链烷烃、支链烷烃和环烷烃，所述的取代基上可以在距离Cl-位置的第二个碳原子以后的任何位置上有-OH、-OR2和-NHR2、^113114取代，其中R2、113和114独立地选自l-10个碳原子的直链垸烃、支链烷烃和环烷烃。在该方法中，催化氢化还原反应可以在MeOH、EtOH、z'-PrOH、BuOH和EtOAc等溶剂中进行。实验证明在催化剂用量、反应温度、氢气压力等等相同的条件下，MeOH和EtOH为溶剂时产物的产率和选择性最好，首选反应溶剂为MeOH。如表3所示我们选用了反应难度较大的4-(W-二乙基)吡啶甲酰胺(4k)作为底物模型进行了压力和温度条件测试。考虑到大多数实验室使用Parr-加氢仪，因此，对80psi以内的条件进行了测试。与预期结果一致，增加反应压力可以在少量催化剂的存在下照样获得满意的结果(序号1-2)。该方法中底物对反应温度的影响更加敏感(序号4-5)，在35°C时可以使用10w%的催化剂在常压下即可将4k定量地氢化生成4-(7V,-二乙基)哌啶甲酰胺盐酸盐(5k*HCl)。我们还观察到若提高催化剂的用量，反应仍然可以在常温和常压下进行(序号6-7)。表3.压力和温度对Pd-C催化氢化4k成为5k'HCl的影响"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>"压强单位psi是磅/平方英寸.b得到的为分离产率。在实际操作中，我们测试和提供了二套反应条件。条件A:使用10%Pd-C(25w%),H2(latm)和ClCH2CHCl2(1.2eq.)，在室温和MeOH溶液中进行。条件B:使用10%Pd-C(10w%),H2(50psi)禾BC1CH2CHC12(1.2eq.)，在室温和MeOH溶液中进行。但是，无论使用哪一种条件，都获得了非常满意的结果(表4)。表4.Pd-C催化氢化吡啶甲酰胺4a-r成为哌啶甲酰胺盐酸盐5a-r'wHClflj条件A或者条件B^4a-r-5a-r-nHCI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在室温和MeOH溶液中进行。条件B:10%Pd-C(10w%),H2(50psi),C1CH2CHC12(1.2eq.)在室温和MeOH溶液中进行。"括号中的数字为条件B的时间和产率。6'分离产率。烷基取代吡啶是吡啶衍生物中最难氢化的一类化合物，但是也是药物化学中最重要的一类药效团和中间体。我们使用吡啶甲醛为原料，经过简单有效的Wittig反应，得到相应的燏烃产物(6)。这些烯烃产物(6)在该发明的条件下，直接进行催化氢化，一步被还原成为烷基取代的哌啶盐酸盐(7，HC1)。实验结果证明当烯烃产物(6)中的R-基为拉电子取代基时，有利于吡啶环的氢化。如表5所示即使羧酸酯远离吡啶环有二节碳的距离，仍然可以显著地减少反应时间(序<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>具体实施方式下面实施例用于进一步说明本发明，但不是对本发明保护范围的限制。应用实例l:iV-正丁基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5d)的制备将7V-正丁基-4-吡啶甲酰胺(178mg,1mmol)，10%Pd-C(44.5mg，25w%)和1,1，2-三氯乙烷(160mg,1.2mmo1)的无水甲醇混合物在常温常压下催化氢化。5h后，吸氢自动停止。过滤除去Pd-C催化剂，滤液减压蒸干溶剂得白色固体。该固体在MeOH-Et20中重结晶得白色晶体(220mg，99%)为纯的iV-正丁基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5d'HCl)。m.p.106-108°C(MeOH-Et20);IR:v3353，3180,2937,1666,1639cm";13CNMR:5175.9,43.2,40.0,39.1,30.6，25.2，19,5,13.2;元素分析C,54.41;H,9.59;N,12.69.Found:C,54.28;H,9.67;N,12.51.在相同的反应条件下，其它吡啶甲酰胺化合物4a-r被氢化成为相应的哌啶甲酰胺类化合物的盐酸盐5a-r'wHCl。应用实例2:4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5a"HCl):m.p.207-2090C(MeOH-Et20);IR:v3384,3189，2945，1665,1623cm";13CNMR:5179.2，43.2，39.2，25.1;元素分析C，43.77;H，7.96;N,17.02;Found:C,43.85;H,7.81;N,16,92.应用实例3:W-甲基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5b'HCl):m.p.197-1980C(MeOH-Et20);IR:v3297,3130，2948,2808,1666,1537cm";13C麵R:5176.7，43.3，39.8,26.0,25.1;元素分析C,47.06;H,8.46;N,15.68.Found:C，47.39;H,8.37;N，15.62.应用实例4:iV-异丙基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5c'HCl):m.p.62-640C(MeOH-Et20);IR:v3553,3290，2971,2807,1648，1549cm-';13CNMR:3172.9,41.0,39.5,37.8,22.9,19.3;元素分析C,52.29;H,9.26;N,13.55.Found:C,52.53;H,9,12;N,13.58.应用实例5:A42-(二甲基氨基)乙基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐(5e'2HCl):m.p.229-2310C(dec.)(MeOH-Et20);IR:v3420,3245,3216,2959，2712,1671,1559cm";13CNMR:5177.1，56.6,43.3,39.7,34.7,25.1;元素分析C，44.12;H,8.52;N,15.44.Found:C,43.98;H，8.43;N,15.69.应用实例6:AH2-羟基乙基)-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5f'HCl):m.p.153-155°C(MeOH-Et20);IR:v3328,3361,2955,2801,1655cm.1;13CNMR:5176.6，60.0,43.3,41.5,39.9,25.1;元素分析:C,46.04;H,8.21;N,13.42.Found:C，46.37;H,8.06;N,13.25.应用实例7:1环己基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5gflCl):m.p.224-2250C(MeOH-Et20);IR:v3598,3462,3328，3266,2937,1654,1629,1549cm-1;13CNMR:(5175.1,48.9,43.2，40.0,32.1，25.1,25.0，24.6;元素分析C,58.40;H,9.39;N,11.35.Found:C,58.56;H,9.47;N,11.24.应用实例8:W-苄基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5h*HCl):m.p.86-87。C(MeOH-Et20);IR:3485,3411,3306，2957，2805，2732,1649,1557，1451cm.1;13CNMR:5176.0,138.0,128.9,127.5,127.3,43.2，42.9,39.8,25.1;元素分析C，61.29;H，7.52;N,11.00.Found:C，60.98;H，7.65;N,10.91.应用实例9:iV-苯基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5i，HCl):m.p.218-220°CCMeOH-Et20);IR:v3451,3295,3272,2940,1683,1541cm";13CNMR:5174,4,137.0,129.2,125.4，121.4，43.1,40.3,25.0;元素分析C,59.87;H,7.12;N,11.64.Found:C,59.73;H,7.02;N，11.83.应用实例10:^V-(2-甲氧基苯基)-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5j*HCl):m.p.212-213QC(MeOH-Et20);IR:v3501，3246,2943,2805,1664，1545cm";13CNMR:(5174.8，151.3,127.0,125.0,124.1，120.7.111.8，55.8,43.1,40.1,25.1;元素分析:C,57.67;H,7.07;N,10.35.Found:C,57.46;H,7.25;N,10.31.应用实例11:W-二乙基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5k'HCl):m.p.>2500C(MeOH-Et20);IR:i/3422，3258,3192,2960,2802,1633,1452cm-1;l3CNMR:(H74.9,43.2,42.8,41.1,35.8,25.2,13.9，12.2;元素分析C,54.41;H，9.59;N,12.69.Found:C,54.08;H，9.72;N,12.75.应用实例12:l-(4-哌啶甲酰基)哌啶盐酸盐(51'HCl):m.p.〉2500C(MeOH-Et20);IR:v3419，3216，3162,2947，2711,2495，1617，1462cm"13CNMR:5173.6,47.2，43.8,43.3,35.6,26.5,25.5,25.1,23.9;元素分析C,56.76;H,9.09;N，12.04.Found:C，56.91;H,9.04;N，12.16.应用实例13:l-(4-哌啶甲酰基)吡咯垸盐酸盐(5nrHCl):m.p.249-2510C(dec.)(MeOH-Et20);IR:v3420，3238,2929,2787，1626，1444cm-1;13CNMR:3173.9，47.2,46.5,43.3，37.7，25.6，24.6.24.0;元素分析C,54.91;H,8.76;N,12.81.Found:C，55.13;H，8.82;N，12.66.应用实例14:WW-二正丁基-4-哌啶甲酰胺盐酸盐(5n'HCl):m.p.143-1440C(MeOH-Et20);IR:v3426,2957，2802,1634,1456cm-1;13CNMR:5175.2,48.0,46.2,43.2，35.9，31.0，29.2，25.3,19.7，19.5,13.3;元素分析C,60.74;H,10.56;N,10.12.Found:C，60.58;H，10.73;N,10.06.应用实例15:l-(4-哌啶甲酰基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐(5o'2HCl):m.p.>2500C(MeOH-Et20);IR:v3464,3063,2940,2486,1619,1451cm-';13CNMR:(5174.3,53.0,52.8,43.1,42.6,39.1,35.2,24.9;元素分析C,53.32;H,8.95;N，16.96.Found:C，53.47;H,8.71;N,17.08.应用实例16:l-(4-哌啶甲酰基)吗啡啉盐酸盐(5p，HCl):m.p.>2500C(MeOH-Et20);IR:v3469,3355,3096,2866,1630，1446cm";13CNMR:5172.1,64.3，64.2，43.9，41.2,40.3,33.1,22.8;元素分析C，51.17;H,8.16;N，11.93.Found:C,51.30;H,8.25;N,11.82.应用实例17:3-哌啶甲酰胺盐酸盐(5qflCl):m.p.234-2350C(MeOH-Et20);IR:v3285,3149,3004,1665,1615cm-';13CNMR:3177.4,44.8,44.0,38.6,25.7,20.8;元素分析:C,43.77;H，7.96;N,17.02.Found:C,43.96;H,7.87;N,16.93.应用实例18:W-二乙基-3-哌啶甲酰胺盐酸盐(5r'HCl):m.p.98-1000C(MeOH-Et20);IR:3447，2973,2940,1619cm";13CNMR:5173.3,45.4,44.0，42,8，40.8，35.1,25.2,20.6，13.9,12.3;元素分析C,54.41;H,9.59;N,12.69.Found:C,54.55;H,9.32;N,12.81.应用实例19:3-(4-哌啶基)丙酸乙酯盐酸盐(7a.HCl):将化合物6a(709mg,4mmol)和10%Pd-C(355mg，50w%)的乙醇(30mL)混合物在氢气压力下(50psi)加氢直到不再吸氢为止(约8h)。滤去Pd-C，滤液蒸去溶剂后出现固体，加入无水乙醚(30mL)洗去可能吸附的杂质，得化合物7aflCl(843mg,95%)。mp128-130。C(EtOH-Et20)IR:v3410,2946,2807，2730,2175,2085,1941，1731,1598cm";13CNMR:3176.76,61.79,44.11,32.64，31.29,30.37,28.15，13.54;元素分析C,54.42;H,8.68;N,6.35.Found:C,54.20;H,8.58;N,6.28.在相同的反应条件下，其它垸基吡啶化合物6a-j被氢化成为相应的烷基哌啶化合物的盐酸盐7a-j*HCl。应用实例20:3-(3-哌啶基)丙酸乙酯盐酸盐(71vHCl):mp78-800C(EtOH-Et20);IR:v3404,2941，2411,2168,1731,1627cm";13CNMR:5176.39,61.82,48.48，44.26,32.75，30.98,27.92,27.65,21.76，13.41;元素分析C,54.42;H，8.68;N,6.35.Found:C，54.20;H,8.58;N，6.28.应用实例21:2-甲基-3-(4-哌啶基)丙酸乙酯盐酸盐(7c'HCl》mp116-118°C(EtOH-Et20);IR:v3438，2943,2799,2723,2489,2463,2186,1728，1633,1583cm.1;13CNMR:cH79.94,61.79,43.98，39.29,36.65,31.10，28.32,28.26,16.80,13.48;元素分析C,56.28;H,9.02;N，5.97.Found:C，56.18;H,8.94;N,5.88.应用实例22:2-甲基-3-(3-哌啶基)丙酸乙酯盐酸盐(7d'HCl):mp72-74。C(EtOH-Et20);IR:v3435,2978，2939，2804,2559,2403,1727,1632cm-1;13CNMR:5179.63,179.51，61.92，48.63,44.29,36.79，36.65，36.48,31.39,27.97，27.91,21.76,16.97,16.68，13.51;元素分析C,56.28;H,9.02;N，5.97.Found:C，56.18;H，8.94;N，5,88.应用实例23:4-己基哌啶盐酸盐口e'HCl):mp198-2000C(EtOH-Et20);IR:v3450,2953，2921,2851，2490，2454，2185,1639,1597cm";I3CNMR:344.14,35.97，33.57,31.81,29.45,28.82，26.35,22.62，13.88;元素分析C,64.52;H，11.32;N,6.84.Found:C,64.38;H,11.20;N，6.76.应用实例24:3-己基哌啶盐酸盐(7f'HCl):mp128-130°C(EtOH-Et20);IR:v3448,2949，2922，2852,2789，2539,2420,2454,2184，1637,1590cm";13CNMR:549.01,44.34,33.39，33.36，31.61，29.24,28.47,26.00,22.49，21,96,13.81;元素分析C,64.52;H,11.32;N,6.84.Found:C,64.38;H，11.20;N,6,76.应用实例25:4-(环己基甲基)哌啶盐酸盐(7g'HCl):mp>250。C(EtOH-Et20);IR:v3447,3168，2923，2851，2730,2495,2186，1941,1635,1588cm-1;13CNMR:544.21,43.26，33.61,33,14,30.05，28.81，26.43,26.01;元素分析C，66.49;H，10.69;N,6.46.Found:C,66.38;H,10.58;N，6.38.应用实例26:4-(环戊基甲基)哌啶盐酸盐(7!rHCl):mp>250°C(EtOH-Et20);IR:v3443,3160，2947,2799,2733,2496,2177，2062,1936,1581cm—1;l3CNMR:544.23,43.20，33.57,33.10,30.01,28.78,26.39,25.98;元素分析C,65.16;H，10.44;N,6.91.Found:C，65.04;H,10.34;N,6.84.应用实例27:4-(2-甲基-丙基)哌啶盐酸盐(7i'HCl):mp>2500C(EtOH-Et20);IR:v3437,2949，2840,2802,2740,2496,2181，1637,1582cm、13CNMR:544.68,44.23，30.71,28.67,23.95，22.02;元素分析C，61.17;H,10.84;N，7.93.Found:C，61.04;H,10.76;N，7.86.应用实例28:4-(2-苯乙基)哌啶盐酸盐(7J'HC1):mp148-150。C(EtOH-Et20);IR:"451,3083,2945，2796,2723，2625,2483,2153,1632,1598,1583cm-13CNMR:5142.64,128.56,125.87，44.02，37.24，32.68，32.14,28.32;元素分析C，65.16;H,10.44;N，6.91.Found:C,65.04;H,10.34;N，6.84。权利要求1、一种将吡啶衍生物催化氢化生成哌啶衍生物盐酸盐的方法，其特征在于催化剂为Pd-C，在偕二氯代烷烃RR1CCl2的存在下进行。2、权利要求l所述的方法，其特征在于Pd-C催化剂中Pd的含量在1-50%。3、权利要求2所述的方法，其特征在于Pd-C催化剂中Pd的含量优选10。/。，10%Pd-C催化剂用量为底物重量的1-100w%。4、权利要求1所述的方法，其特征在于R和R1可以独立地是氢原子或者是含有1-10碳原子的直链垸烃、支链垸烃和环烷烃，在这些垸烃链上可以有l-5个氯原子或者氟原子在偕二氯碳原子以外的任何位置上取代。5、权利要求4所述的方法，其特征在于偕二氯代垸烃RR'CCl2优选二氯甲垸、l，l-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯-2-氟乙烷、1,1-二氯-2,2，2-三氟乙烷、1,1-二氯丙烷、2,2-二氯丙烷、U-二氯-3,3-二甲基丁烷、l，l-二氯环戊垸和1,1-二氯环己垸。6、权利要求5所述的方法，其特征在于偕二氯代烷烃RR'CCl2优选1,1,2-三氯乙垸或者l,l-二氯-3,3-二甲基丁烷。7、权利要求l所述的方法，其特征在于偕二氯代烷烃RRtCb与吡啶衍生物的摩尔比是1~1.2:1。8、权利要求l所述的方法，其特征在于吡啶衍生物溶解于溶剂中，所述溶剂为MeOH、EtOH、z-PrOH、Z-BuOH或EtOAc，优选MeOH。9、权利要求l所述的方法，其特征在于反应在1080psi的压力条件，106(TC的温度条件，140小时的时间条件下进行。10、权利要求1~9中任一项所述的方法，其特征在于吡啶衍生物优选4-(7V-单取代)吡啶甲酰胺、4-(WiV-二取代)吡啶甲酰胺、3-(7V-单取代)-吡啶甲酰胺或者3-(iV，W-二取代)-吡啶甲酰胺。取代基选自氢原子或1-10个碳原子的直链垸烃、支链烷烃和环烷烃，所述的取代基除氢原子外可以在距离Cl-位置的第二个碳原子以后的任何位置上有-OH、-OR2和-NHR2、^113114取代，其中R2、113和114独立地选自l-10个碳原子的直链烷烃、支链烷烃和环烷烃。全文摘要本发明公开了一种催化氢化吡啶衍生物直接生成哌啶衍生物盐酸盐的新方法，应用该方法可以定量、高效获得目标产物。文档编号C07D211/00GK101148435SQ20071013464公开日2008年3月26日申请日期2007年11月5日优先权日2007年11月5日发明者飞刘,王歆燕,程传杰,胡跃飞,邢立新申请人:江苏先声药物研究有限公司