2-芳基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-n-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其药物组合物及用途的制作方法

专利名称：：2-芳基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)-n-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其药物组合物及用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类对人胰岛及大鼠肝脏葡萄糖激酶具有较好激动活性的化合物。具体而言，涉及一类2-芳基-3-(四氢-2/f-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、包含该化合物的药物组合物及其在制备治疗和/或预防代谢系统紊乱的疾病(例如糖尿病、代i射综合症、高血压、肥胖等)中的用途。
背景技术：
：葡萄糖激酶被认为是己糖激酶IV或己糖激酶D，是四种己糖激酶中的一种。它是一个单节显性变构酶，其底物为葡萄糖。它由448个氨基酸残基组成，折叠成大小不等的两个结构域，中间凹槽为连接域，葡萄糖分子磷酸化的活性位点和小分子活化剂的变构位点都位于该连接域中。该酶在ATP的存在下，催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，是葡萄糖代谢的第一步反应。因此葡萄糖激酶作为葡萄糖吸收和代谢的限速酶调节体内葡萄糖动态平衡。在肝细胞中，葡萄糖激酶促进糖原生成和肝糖代谢；在胰岛(3细胞中，葡萄糖激酶作为葡萄糖感应器调节"葡萄糖刺激-胰岛素释放(GSIR)"阈，增加胰岛素分泌，调节血糖平衡。2、葡萄糖激酶与代谢类疾病糖尿病的发病与胰岛素抵抗及胰島素分泌缺陷两方面有关，现已明确糖尿病为多基因遗传因子所决定，故从这两方面均提出了一些候选基因，如葡萄糖转运蛋白-l，4基因，胰淀粉样多肽基因等，葡萄糖激酶基因也在其列。青年发病的成年型糖尿病(maturity-onsetdiabetesoftheyoung,MODY)是一种特殊类型的糖尿病(美国ADA糖尿病分型)。至今，葡萄糖激酶基因与MODY的关系已在不同人种中发现了不同的等位基因，其类型和数目都不同，提示葡萄糖激酶基因与MODY的发病密切相关，其基因多态性在MODY的发病中有明显作用。研究还发现葡萄糖激酶基因突变直接导致葡萄糖激酶活性下降，提示葡萄糖激酶基因突变是25岁以下的青少年糖尿病最重要的基因原因。另一方面，葡萄糖激酶促进肝糖原合成，刺激胰岛素分泌及催化葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖均是葡萄糖代谢中极为关键的过程。因此，葡萄糖激酶活性异常在糖代谢紊乱的发生发展中起着重要的作用。研究发现，在糖尿病个体中普遍存在着葡萄糖激酶活性下降。但是目前尚无法确定这种葡萄糖激酶活性下降究竟是原发性改变，还是继发性改变。另有一些研究表明，提高葡萄糖激酶活性可显著降低血糖。3、小分子活化剂对葡萄糖激酶活性的影响晶体结构分才斤表明(KamataK,MitsuyaM,NishimuraT,etal.Structuralbasisforallostericregulationofthemonomelicallostericenzymehumanglucoki腦e.Structure.2004.12(3):429-438)，葡萄糖激酶存在三种不同的构象，即关闭型(Closedform)、开启型(Openform)和超开启型(Super-openform)。其中，前两种为活性构象，第三种为非活性构象。当小分子活化剂结合到葡萄糖激酶活性构象变构位点后，葡萄糖激酶就不能回复到非活性构象，只能以两种活性构象存在，所以葡9萄糖激酶的活性得以增强。作为一种新型的治疗n型糖尿病的靶标，葡萄糖激酶小分子活化剂具有减少肝糖输出和促进(3细胞胰岛素分泌的双重降血糖作用，从而产生类似于临床上联合用药的治疗效果，展现出了良好的降低血糖的能力。它初步展现了与磺脲和双胍类药物类似的降血糖功效，而且更重要的是，在药理模型中葡萄糖激酶小分子活化剂不会引起低血糖的发生，同时它也不会产生一系列严重的副作用，例如脂肪和体重的增力口。但是，现有的葡萄糖激酶'J、分子活化剂对于葡萄糖激酶的活性偏低、溶解性不良、生物利用度过低，同时还存在急毒性、代谢稳定性差等诸多缺陷。本发明通过提供一类对人胰岛及大鼠肝脏葡萄糖激酶具有较好激动活性的化合物，改善了葡萄糖激酶小分子活化剂的活性和药理性质。
发明内容本发明的一个目的是提供一类对人胰岛及大鼠肝脏葡萄糖激酶具有较好激动活性的化合物，其为通式I表示的2-芳基-3-(四氢-2i7-吡喃4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。本发明的另一个目的是提供一种用于治疗代谢系统疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的上述2-芳基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，并包含药学上常规辅剂。本发明的又一个目的是提供该类化合物在制备用于治疗和/或预防与葡萄糖激酶相关的疾病的药物中的用途。所述与葡萄糖激酶相关的疾病尤其指代谢系统的疾病，例如糖尿病、高血压、高血脂、代谢紊乱等。本发明所述的2-芳基-3-(四氢-2/Z-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物的结构如下述通式I所示其中a-b为C1C6的烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基；C2C6的烯基；三元八元的环烷基或三元八元的杂原子取代的环烷基；优选a-b为乙基、乙烯基、曱氧基、曱硫基、乙基氨基、曱基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙胺基或环氧乙烷基；最优选a-b为乙基或环丙基。其中a-b为乙基时，酰胺键a位不对称中心的绝对构型可为R构型、S构型或消旋体，优选为R构型。当a-b为乙烯基时可为顺式构象、反式构象或顺反异构混合物，优选为反式构象。R为氢；卣素；18个碳的直链、支链烷基或3~8个碳的环烷基；C1C10的烷基取代的砜基或亚砜基；例如R为曱砜基、乙砜基、正丙砜基、异丙砜基、正丁砜基、异丁砜基、仲丁石风基、叔丁砜基、环丙砜基、环丁砜基等。优选R为1~8个碳的直链、支链烷基或38个碳的环烷基；C1C10的烷基取代的砜基；特别优选R为1~4个碳的直链、支链烷基或34个碳的环烷基或C1C10的烷基取代的-风基，最优选R为曱砜基或环丙石艮基。R'为五元六元含N芳杂环基，优选为吡咯基、吲哚基、异。引哚基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯丙噻唑基、异瘗哇基、吡唑基、吲唑基、1，2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡啶酮基、噁唤基、哒嗪基、嘧啶基、噪呤基、吡噪基或蝶啶基等。更优选为吡咯基、吲哚基、噻唑基、苯丙噻唑基或吡。定基，最优选噻唑基或吡啶基。优选，本发明的2-芳基-3-(四氢-2/Z-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物具有下述通式II的结构其中，R!和R2各自独立地为氢(但不同时为氢)；3-8个碳的直链、支链或环烷基；C1C10烷基取代的酰基；五元六元含N芳杂环-2-氨基-羰基；单取代或未取代的芳环基；优选Rl和R2各自独立地为正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丁酰基、苯基、对甲氧基苯基、对氟基苯基、吡啶-2-氨基-羰基或p塞唑-2-氨基-羰基。优选，本发明的2-芳基-3-(四氬-2/7-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物具有下述通式III的结构宁H其中，R3为氢；羟基；氨基；1~8个碳的直链、支链烷基或38个碳的环烷基；C1C10烷氧基或烷胺基；C1C10的烷基或C2C10的烯基取代的芳基；五元六元含N芳杂环-2-氨基；C2C10烯基或炔基；酯基或羧基。优选R3为羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环丁基、环丙曱基、环丁曱基、爷基、苯乙基、苯乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、曱胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、环丙胺基、酯基、羧基或噻唑-2-氨基等。更优选R3为羟基、曱基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、环丙氧基、甲胺基、乙胺基、叔丁胺基、酯基、羧基或环丙胺基，特别优选R3为羟基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、曱胺基、乙胺基、酯基、羧基或环丙胺基，最优选R3为羟基、曱氧基或乙氧基、酯基或羧基。优选本发明的2-芳基-3-(四氢-2/Z-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物具体为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>所述通式I表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物指通式I表示的化合物与乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。通式I表示的化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体或非对映异构体，及其混合物。本发明包括通式I表示的化合物的单个立体异构体及任何它们的混合物。可通过常规技术将非对映异构体分离，例如，通过将通式I表示的化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体混合物分步结晶或层析法(包括HPLC)进行分离。可由相应的光学纯的中间体或通过拆分制备通式I表示的化合物的单一对映休，拆分时可用适宜的手性底物将外消旋混合物进行HPLC分离，或者在适当时，通过将外消旋混合物与适当光学活性的酸或碱反应形成的所述非对映异构体盐分步结晶来制备通式I表示的化合物的》十映体。药理实验表明这些化合物对葡萄糖激酶均有一定活性激活能力。尤其是，当R'为噻唑基时，4位单取代相比4，5位双取代对人胰岛葡萄糖激酶活性有激活作用显著增强，同时4位取代基团增大对人胰岛葡萄糖激酶活性有放大作用。当R'为吡咬基时，5位为羧酸基或酯基时对人胰岛葡萄糖激酶活性也有显著激活作用，酯基对人胰岛葡萄糖激酶活性影响更大。图1为本发明化合物IA712对小鼠口服糖耐量作用的图。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。制备实施例'H-画R用VarianMercuryAMX300型仪测定；MS用VGZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev);所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200300目)柱色谱法；其中硅胶(200300目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。化合物IA的制备17广R'R22-(冬曱基砜基苯基)-3-(四氢-2/7-吡喃-4-基)丙酸(化合物IVA),该化合物可参考相似化合物文献方法制备(Fyfe，MatthewColinThor;Gardner,LisaSarah;Nawano，Masao;Procter,MartinJames;Rasamison,ChrystelleMarie;Schofield,KarenLesley;Shah,VilasbenKanji;Yasuda,Kosuke.Preparationoftri(cyclo)substitutedamides,inparticularN-(thiazol-2-yl)amides,asGlucokinase(GK)activatorsfortreatinghyperglycemiaanddiabetes.WO2004072031,2004)化合物IA-1的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg,0.16mmol)、4,5-二曱基-2-氨基噻唑(0.12mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐PyBr叩(0.25mmol)，溶于干燥二氯曱烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol)，然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-1，15mg,收率为30%。IA隱1IA-1:!H-NMR(300MHz,CDC13):S7"0(d，2H,/=8.4Hz)，7.5118说明书第12/23页(d，2H,/=8.4Hz),3.87(m,3H)，3.27(t,2H，)，3.07(s,3H),2.29(s,3H),2.21(s，3H),2.17(m，1H)，1.80(m，1H),1.66(t,3H)，1.29(m，3H).13C-NMR(75MHz,CDC13):170.7,155.8，144.6,139.4,137.6，128.9,127.8,120.5，67.5,49.0，44.1,40.1，32.6,32.4,32.3,12.7，10.4.MS(EI-LR):422(M+).元素分析理论值<:201126>120482.3/2HBr.3/2H20:C:42.07;H,5.38;N,4.91;实测值C，42.35;H,5.48;N，4.77。化合物IA-2的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg，0.16mmol)、4-异丙基-2-氨基噻唑(0.12mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化辚六氟磷酸盐PyBrop(0.25mmol)，溶于干燥二氯曱烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol),然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-2，22mg,收率为42%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>IA-2IA國2:'H-NMR(300MHz,CDC13):57.90(d，2H,/=8.4Hz),7.51(d,2H,J=8.4Hz)，6.53(s，1H)，3.93(d,2H),3.73(t，1H,)，3.31(t，3H),3.08(s,3H),2.90(m，1H),2.19(m，1H),1.78(m，1H),1.56(t，2H),1.37(m，3H),1.23(d，3H)，1.21(d，3H).13C-NMR(75MHz,CDC13):169.6，157.9,156.9,144.9，139.6，128.9，128.1,106.1,67.6，49.4，44.4，40.4,32.8，32.6，32.5，30.6,22.2,22.1.MS(EI-LR):436(M+).元素分析理论值C21H28N204S2:C，57.77;H，6.46;N,6.42;实测值C，58.06;H,6.70;N,5.95。化合物IA-3的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg,0.16mmol)、4-甲基-5-异丙基-2-氨基噻唑(0.12mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化辚六氟磷酸盐PyBrop(0,25mo1),溶于干燥二氯甲烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol)，然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-3，llmg,收率为15%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>IA-3IA-3:'H-NMR(300MHz，CDC13):S7.83(d,2H,/=8.4Hz)，7.38(d,2H,8.4Hz),3,88(d,2H)，3.68(t，1H,),3,25(t,3H)，3.15(t，1H)，3.06(s,3H),2.22(s，1H),2.15(m,1H)，1.71(m，1H),1.53(t,2H)，1.27(m:9H).13C-NMR(75廳z，CDC13):169.5,154.1,144.9，139.7，139.4，134.5，128.7,128.0,67.6,49,4，44.3,40.3,32.8，32.6，27.0,24.7,14.7.MS(EI-LR):450(M+).元素分析理论值(322113(^20482.3/5HOAc:C，57.26;H,6.71;N，5.76;实测值C，57.53;H，7.00;N，5.39。化合物IA-4的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg，0.16mmo1)、4-乙基-2-氨基p塞唑(0.12mmol)、縮合剂三吡咯烷基溴化鱗六氟磷酸盐PyBrop(0.25mmol),溶于干燥二氯甲烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol)，然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-4，14mg,收率为21%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>IA誦4IA-4:!H画NMR(300MHz，CDC13):57,86(d，2H,/=8.4Hz)，7.46(d,2H，8.4Hz)，6.54(s,1H),3,91(d,2H)，3.77(t，1H，)，3.26(t，3H),3.07(s，3H)，2.65(q,2H),2.16(m，1H),1.76(m,1H),1.56(t，2H)，1.23(m:6H).I3C-NMR(75MHz,CDC13):170.4，157.9,152.8,145.2，139.3，128.9,127.8,106.9，67.6,49.4,44.3，40.3，32.6,32.5,29.5，24.3,12.9.MS(EI-LR):422(1\4+),元素分析:理论值(:2^26^[20482.3/61120.1/5€3(:00比C,52.47;H，6.17;N,6.00;实测值C,52.83;H,6.26;N,5.53。化合物IA-5的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg,0.16mmol)、4-叔丁基-2-氨基噻唑(0.12mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐PyBrop(0.25mmol)，溶于千燥二氯甲烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol)，然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-5，36mg，收率为50%。IA-5IA-5:'H-醒R(300MHz，CDC13):59.18(br，1H)，7.90(d，2H,J=8.7Hz)，7.53(d，2H,J=8.7Hz),6.54(s，1H)，3.90(d,2H)，3.79(t,1H),3.28(t，2H,),3.08(s，3H)，2.19(m,iH),1.77(m,1H),1.57(m，2H),1.34(m，3H)，1.33(s,9H)."C國画R(75MHz,CDC13):170.1,160.6，157.3，145.2,139.4，128.9，127.8,105.1，67.5，49.0，44.2，40.1，34.1，32.6，32.4，29.6.MS(EI-LR):450(M+).化合物IA-6的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg,0.16mmol)、4-异丁基-2-氨基p塞唑(0.12mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐PyBrop(0.25mmol),溶于干燥二氯甲烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol),然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-6，26mg,收率为36%。IA誦6IA画6:'H陽画R(300MHz,CDC13):S9.88(br，1H),7.85(d，2H，/=227.5Hz)，7.46(d，2H,7.5Hz)，6.53(s,1H)，3.88(d,2H)，3.76(t，1H)，3.26(t,2H,),3.08(s,3H),2.46(d,2H),2.17(m,1H),1.91(m,1H)，1.76(m，1H),1.57(m,2H),1.30(m，3H),0.88(s,3H),0.86(s,3H).13C-NMR(75顧z，CDC13):169.6，156.9，150.9，144.8，139.7,128.9,128.1,108.8，67.5，49.4,44.4,40.6,40.3，32.8，32.6，32.5,29.6，28.3,22.3,22.2.MS(EI-LR):450(M+).化合物IA-7的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg，0.16mmol)、4-环丙基-2-氨基漆哇(0.12mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化辚六氟磷酸盐PyBrop(0.25mmol),溶于干燥二氯甲烷(5mL)中，在水浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol)，然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-7，llmg，收率为17%。IA-7IA-7:'H-NMR(300MHz,CDC13):S9,18(br,1H),7.86(d,2H，/=8.1Hz),7.47(d，2H,8.1Hz)，6.50(s，1H)，3.91(d,2H),3.77(t,1H)，3.27(t，2H，)，3.07(s，3H)，1.88(s,1H),1.78(m,1H)，1.76(m，1H),1.54(m，2H),1.31(m,3H)，0.87(d,2H)，0.71(d,2H).化合物IA-8的制备在氮气保护下，将化合物IV(50mg,0.16mmol)、4-苯基-2-氨基瘗23唑(0.12mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化辚六氟磷酸盐PyBrop(0.25mmol)，溶于干燥二氯曱烷(5mL)中，在冰浴下滴加H酸剂三乙胺(0.62mmol),然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-8，26mg，收率为26%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>IA-8:'H國画R(300MHz,CDC13):511.63(br,1H),7.87(d,2H,J=8.4Hz)，7.65(d，2H，J=8.4Hz)，7.41(m，3H)，7.28(s,1H)，6.91(d，2H),3.73(d,2H),3.28(t,1H),3.10(m,2H)，3.07(s,3H)，1.79(m，3H)，1.21(m,2H)，1.08(m，2H).化合物IA-9的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg，0.16mmol)、5-对曱氧基苯基-2-氨基噻唑(0.12mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐PyBrop(0.25mmo1)，溶于干燥二氯曱烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol),然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-9，40mg,收率为50%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>IA-9IA-9:'H画画R(300MHz,CDC13):511.87(br,1H)，7.80(d,2H,J=8.4Hz)，7.61(d,2H,J=8.4Hz),7.14(s,1H)，6.95(d，2H，J=8.1Hz),6.85(d，2H,J=8.1Hz)，3.83(s，3H),3.74(d，2H),3.22(t,1H)，3.14(t,2H)，3.08(s，3H),1.80(m，2H)，1.46(m，1H)，1.16(m，4H).化合物IA-10的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg，0.16mmol)、5-对氟苯基-2-氨基遙唑(0.12mmol)、缩合剂PyBrop三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐(0.25mmo1)，溶于干燥二氯曱烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol)，然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-IO,39mg，收率为50%。IA-10IA-10:!H-NMR(300MHz，CDC13):S11.22(br,1H),7.82(m,2H,J=8.4Hz),7.70(d，2H,J=8.4Hz)，7.19(s，1H),7.10(t，2H,J=8.1Hz),7.02(d,2H，J=8.1Hz),3.79(d，2H),3.35(t,1H)，3.18(m,2H)，3.09(s，3H),1.94(m，2H)，1.54(m，1H),1.20(m,4H).化合物IA-ll的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg,0.16mmo1)、6-氟-2-氨基苯并[d]噻唑(0.12mmo1)、缩合剂三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐(PyBrop)(0.25mmol),溶于干燥二氯曱烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol),然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-ll，50mg,收率为36%。IA-11:'H-顧R(CDCl3,300MHz)5:10.10(br，1H);7.85(d,风lHz:2H);7.65(m,1H);7.54(m,1H);7.38(d，J=8.1Hz,2H);7.17(s，7H);3.97(d,2H);3.77(t,1H);3.29(t，2H);3.10(s，3H);2.18(m，1H);1.79(m,1H);1.56(d，2H);1.30(m,3H);MS(EI-LR):462(M+).化合物IA-12的制备在氮气保护下，将化合物IVA(50mg,0.16mmol)、4-氨基-6-苯基呋喃并[2，3-d]嘧咬(0.12mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化鳞六氟磷酸盐PyBrop(0.25mmol)，溶于干燥二氯曱烷(5mL)中，在水浴下滴加敷酸剂三乙胺(0.62mmol)，然后在室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物IA-12，7mg,收率为11%。IA12IA画12:^-画R(CDCl3，300MHz)5:8.55(m，2H);7.92(m，4H);7.60(d,2H);7.54(s,1H);7.44(m,3H);3.91(m,3H);3.26(t，2H);3.07(s,3H);IA-ll/S、262.25(m，1H);1.84(m，1H);1.67(m，2H);1.42(m，3H);"C國NMR(75MHz,CDC13):170.4,跳4，153.9，152.0,150.1,144.7,140.1，129.7，128.9,128.6,128.3，125.3，109.4，102.0,67.6,50.5,44,4,40.5，33.0,32.6，29.6.IR-MS(EI):m/z(%)=505(M+,24),420(36)，238(56)，211(100).HR-MS(EI)m/zcacldforC27H27N305S:505.1671,found:505.1670;化合物IB的制备在氮气保护下，将化合物IVA(148mg，0.47mmol)、6-氨基烟酸甲酯(0.39mmol)、缩合剂三吡咯烷基溴化辚六氟磷酸盐PyBrop(0.59mmol)溶于干燥二氯甲烷(5mL)中，在冰浴下滴加敷酸剂三乙胺(1.97mmol)，然后室温反应过夜。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得到黄色粉末IB，90mg，收率为52°/。。iH-薩R(300MHz,CDC13):58.60(s，1H);8.30(d，1H);8.27(d，1H);7.94(d，《/=8.4Hz,2H);7.10(d,J=8.4Hz,2H);4.61(s,1H);4.11(m，1H);3.89(m，6H);3.12(s，1H);3.10(s，3H);2.15(m，1H);1.38(m，4H);0.89(m,2H).MS(EI-LR):446(M+)。化合物IC的制备旧IC在氮气保护下，将化合物IB(66mg，0.15mmo1)、氢氧化钠(0.6mmol)溶于水(12mL)中，在室温反应过夜。旋蒸除去溶剂，稀盐酸调至pH为2，用乙酸乙酯溶剂(3x30mL)萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得到黄色粉末IC，14mg，收率为22%。'H-NMR(300MHz,CDC13):S8.94(s,1H);8.58(m，2H);7.91(d,风lHz,2H);7.15(d,风lHz，2H);4.2i(m,1H);3.93(m,2H);3,31(m，2H);3.03(s,3H);2.21(m,1H);2.03(m,1H);1.40(m,4H);0.89(m，1H).13C-NMR(75MHz，CDC13):171.6，153,8,145.5，140.2,139.2,128.8，127.7，113.2,67.7,49.5，44.1，40.1,31.7，29.5.MS(EI-HR):432.1355(M+),MS(EI-HR):432.1355(M+)。试验实施例1通过下面药理实验阐述本发明包括的化合物对人胰岛葡萄糖激酶活性的影响葡萄糖激酶来源重组表达酶，来源于人胰岛。(l)实验方法采用酶偶联分析法，用分光光度计测定产物NADPH在340nm光吸28/L，用PSN-GK1消旋体化合物为阳性对照，溶剂对照为l。/oDMSO。每个化合物对人胰岛葡萄糖激酶活性的激动作用筛选试验重复3次。结果见表l。表12-芳基-3-(四氢-2/Z-吡喃-4-基)-N-芳杂基-丙酰胺类化合物对人胰岛葡萄糖激酶活性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>通过上述药理活性数据表明:当R'为p塞唑基时，4位单取代相比4，5位双取代对人胰岛葡萄糖激酶活性有激活作用显著增强，同时4位取代基团增大对人胰岛葡萄糖激酶活性有放大作用。当R'为吡咬基时，5位为羧酸基或酯基时对人胰岛葡萄糖激酶活性有显著激活作用，酯基对人胰岛葡萄糖激酶活性影响更大。试验实施例2通过下面药理实验阐述本发明包括的激活倍数大于2的化合物对正常小鼠口服糖(glucose)耐量的改善作用雄性C57BL/6J小鼠，腹腔注射50mg/kg本发明中的化合物IA712,30min后进行口服糖耐量试验，测定给糖前和给糖后15、30、60及120min血糖值。结果显示给糖后30min时，受试化合物组小鼠血糖显著低于溶剂对照组(P0.05)。提示，受试化合物对小鼠糖耐量有明显改善作用，结果见图1。可见本发明提供的化合物对人胰岛及大鼠肝脏葡萄糖激酶具有较好激动活性，改善了葡萄糖激酶小分子活化剂的活性和药理性质。30权利要求1、一类具有通式I所示结构的2-芳基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中a-b为C1～C6的烷基、烷氧基、烷硫基或烷胺基；C2～C6的烯基；三元～八元的环烷基或三元～八元的杂原子取代的环烷基；R为氢；卤素；1～8个碳的直链、支链烷基或3～8个碳的环烷基；C1～C10的烷基取代的砜基或亚砜基；R′为五元～六元含N芳杂环基。2、如权利要求1所述的2-芳基-3-(四氪-2/Z-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，a-b为乙基、乙烯基、甲氧基、曱硫基、乙基氨基、曱基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙胺基或环氧乙烷基；R为曱砜基、乙砜基、正丙砜基、异丙砜基、正丁石风基、异丁石风基、仲丁石风基、，权丁石风基、环丙石风基或环丁砜基；R'为吡咯基、巧l哚基、异吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯丙噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吲唑其中:基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、p比咬基、喹啉基、异喹啉基、吡咬酮基、噁唤基、哒溱基、嘧咬基、嘌呤基、吡嗪基或蝶啶基。3、如权利要求1所述的2-芳基-3-(四氢-2/Z-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其具有下述通式II的结构其中，R,和R2各自独立地为氢，但不同时为氢；3-8个碳的直链、支链或环烷基；C1C10烷基取代的酰基；五元六元含N芳杂环-2-氨基-羰基；单取代或未取代的芳环基。4、如权利要求3所述的2-芳基-3-(四氢-2/Z-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，R4和R2各自独立地为正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丁酰基、苯基、对甲氧基苯基、对氟基苯基、吡啶-2-氨基-羰基或噻唑-2-氨基-羰基。5、如权利要求1所述的2-芳基-3-(四氢-2/Z-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其具有下述通式III的结构其中，R3为氢；羟基；氨基；18个碳的直链、支链烷基或3~8个碳的环烷基；C1C10烷氧基或烷胺基；C1C10的烷基或C2-C10的烯基取代的芳基；五元六元含N芳杂环-2-氨基；C2C10烯基或炔基；酯基或羧基。6、如权利要求5所述的2-芳基-3-(四氢-2//-吡喃-4-基)-N-杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其中，R3为羟基、曱基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环丁基、环丙甲基、环丁曱基、千基、苯乙基、苯乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、环丙胺基、酯基、羧基或噻唑-2-氨基。7、如权利要求1所述的2-芳基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>8、一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1~7中任一项所述的2-芳基-3-(四氢-2/7-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，并包含药学上常规辅剂。9、权利要求17中任一项所述的2-芳基-3-(四氢-2//-吡喃-4-基)-!^-芳杂环基-丙酰胺类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物在制备用于治疗和/或预防与葡萄糖激酶相关的疾病的药物中的用途。10、如权利要求9所述的用途，其中，所述与葡萄糖激酶相关的疾病为糖尿病、高血压、高血脂或代谢紊乱。全文摘要本发明公开一类具有通式I结构的2-芳基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-芳杂环基-丙酰胺类化合物、包含该化合物的药物组合物及其在制备治疗和/或预防代谢系统紊乱的疾病中的用途。本发明提供的化合物对人胰岛及大鼠肝脏葡萄糖激酶具有较好激动活性，改善了葡萄糖激酶小分子活化剂的活性和药理性质。文档编号C07D417/12GK101659661SQ200810042089公开日2010年3月3日申请日期2008年8月26日优先权日2008年8月26日发明者颖冷,屹张,翱张,朱庆章申请人:中国科学院上海药物研究所