专利名称：一种茚酮类化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物的制备方法，特别涉及一种茚酮类化合物的制备方法。
背景技术：
茚酮类化合物是合成活性药物组分、液晶等精细化学品的重要中间体，同时
也是合成聚烯烃特别是聚a-烯烃用茂金属催化剂的活性组分的重要原料。
茚酮类化合物可以合成茚类化合物，并进一步用于合成具有非常重要的立体
结构性能的手性柄型茂金属催化剂组份，该催化剂组份由茚化合物或者它们的衍生 化合物与具有催化烯烃聚合性能的过渡金属化合物配位而成。
配位性能的变化(如配体上取代基的变化)可导致茂金属催化剂性能的改变， 从而导致聚合物树脂性能的改变，如提高聚合物的产率，立体规整度，分子量分布， 熔点和流变特性等，达到人们所需要的指标。特别是某些桥连的茂金属化合物，尤 其是位置2上带有烃基，并且位置4上进一步带有烃基如芳香基的茂金属化合物能 够组成高效和高立体选择性的催化剂体系。这些高效催化剂的合成，依赖于茚类化 合物的使用，而茚类化合物的制备，有赖于相应的茚酮类化合物的获得。
从某种意义上来说，茂金属催化剂的广泛推广使用有赖于低合成成本的茂金 属化合物的合成。而作为合成茂金属化合物的茚酮类化合物的合成成本的降低也成 为了必然的要求。
在已有的文献报道中，已经公开了一些茚类或相应茚酮类化合物的合成方法， 其中包括2-烷基-4-芳基茚化合物的合成方法，如EP 0576970A1， US4192888 A1， US5770753, US5723640, US5789634和Oga"om"a〃/ay 2006, 25, 1217-1229。在
这些公开的方法中，取代的茚类化合物的合成主要通过相应的茚酮化合物的羰基还 原，然后脱水来实现，其中2-烷基-4-芳基茚化合物的4位芳基采用芳基-芳基偶联技 术来实现，而2位的垸基则通过前驱体茚酮类化合物来引入。
如上所述，在合成制备茚类化合物的文献方法中，由于绝大部分都是通过茚酮 类化合物的羰基还原，然后脱水来实现。因此合成制备茚类化合物的关键是制备茚 酮类化合物。
目前文献(如Oga"oweto〃/cs 2006, 25, 1217-1229以及相关的文献和支持信 息，US2007/0135595 Al和US7038070 B2)报道的茚酮类化合物的主要合成方法 有
1、以取代芳香烃为起始原料的合成方法
该方法以取代芳香烃为起始原料，通过酰氯化、环化、水解等反应步骤得到，
其制备过程如下式所示
<formula>formula see original document page 6</formula>2、以取代的卤化苄为原料的合成方法
该方法主要以取代的卤化苄如氯苄为原料来合成，卤化苄与取代的丙二酸酯 反应生成取代的苯丙酸化合物，然后进一步环化合成茚酮类化合物，其制备过程如 下式所示
3、以苯甲醛为原料的合成方法
以取代的苯甲醛为原料经多步合成茚酮类化合物，其制备过程如下式所示:
<formula>formula see original document page 7</formula>上述文献提供的方法中，反应路线经由多步，非常长，太费时间，因此成本 昂贵。开发简单、成本低廉的茚酮类化合物的合成方法成为了本领域技术工作者的 重要目标之一。
发明内容
本发明的目的，就是为了解决现有技术存在的上述问题，提供一种成本低
廉的茚酮类化合物的制备方法。
本发明的技术方案是 一种茚酮类化合物的制备方法，包括以下步骤
A、以式(I)所示的取代的卤化节化合物为原料，与式(II)所示的丙二
酸酯化合物进行偶联反应，转化为式(III)所示的取代的丙二酸酯化合物；
<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
(III)
B、以式(III)所示的取代的丙二酸酯化合物与含磷酸性化合物反应，转
化为式(IV)所示的取代的茚酮类化合物；
上述式(i)、式(n)、式(m)和式(iv)所示化合物中，r" r2、 113和&分别独
立地代表H、 Cl、 Br、 I、 F或C广C2o的有机基团，Rs代表H、 Cl、 Br或d-Go 的有机基团，R6和R7分别独立地代表CrC2o的直链或支链烷基。
所述的式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示化合物中，R4和R4分别独立地代 表H、 Cl、 Br、 I、 F、羟基、垸氧基、取代或未被取代的C6-C^芳基，所述的C6-C18 芳基包括苯基、l-萘基、菲基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二叔丁基苯基、 3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4,4'-联苯基和3,5-二苯基苯基。
所述的式(II)、式(ni)和式(IV)所示化合物中，Rs代表H、 CVds直链或支链 垸基，优选H、 d-Cn)的直链或支链烷基。
所述的式(I)、式(III)和式(IV)所示化合物中，R2和R3分别独立地代表H、 Cl、 Br、 I、 F、羟基、垸氧基、Q-d8直链或支链烷基；在d-ds直链或支链 垸基中，优选Q-Cu)直链或支链烷基。
所述的式(I)、式(III)和式(IV)所示化合物中，R!和112或者112和113或者R3 和R4之间可以相连成C3-C12的脂肪环或芳香环。
步骤A中所述的转化反应在醇钠或醇钾的作用下进行，所述的醇钠或醇钾
为d-C20的伯、仲或叔醇的醇钠或醇钾化合物。
步骤B中所述的转化反应的反应温度控制在30。C至20(TC之间，优选70 °C-140°C,所述的含磷酸性化合物选自磷酸、二聚磷酸、三聚磷酸或多聚磷酸， 且步骤B需要搅拌以充分混合物料。
步骤A中所述的取代的囱化苄化合物选自邻氯氯苄、邻溴氯节、邻氯溴节、 邻苯基氯苄、邻苯基溴苄、2-(4-甲基苯基)氯苄、2-(4-甲基苯基)溴节、2-(4-叔 丁基苯基)氯苄、2-(4-叔丁基苯基)溴苄、2-(3,5-二甲基苯基)氯节、2-(3，5-二甲 基苯基)溴苄、对甲基氯苄、对甲基溴苄、对氯氯苄、对氯溴节、对溴氯节、对 溴溴苄、2，4-二氯氯苄、2,4-二氯溴苄、对氟氯苄或对氟溴苄；所述的丙二酸酯 化合物选自甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二异丙酯、乙 基丙二酸二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二异丙酯、正丙基丙二酸二 甲酯、正丙基丙二酸二乙酯、正丙基丙二酸二异丙酯、异丙基丙二酸二甲酯、 异丙基丙二酸二乙酯、异丙基丙二酸二异丙酯、正丁基丙二酸二甲酯、正丁基 丙二酸二乙酯或正丁基丙二酸二异丙酯。
本发明中，步骤A的典型操作过程如下在常用的化学溶剂如乙醇、DMF、 DMSO、乙腈、氯化苯、二氯乙垸或二氯甲垸中，加入1摩尔的醇钠如乙醇钠、 甲醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠，或加入1摩尔的醇钾如乙醇钾、甲醇钾、异丙 醇钾、叔丁醇钾。在充分搅拌的条件下加入1摩尔丙二酸酯类化合物，然后向 反应混合物中加入1摩尔取代的卤化苄化合物，在20-10(TC的条件下搅拌反应 0.1-48小时，然后加入100-5000mL水稀释反应混合物，再用不溶于水的有机溶 剂如正己烷萃取生成产物，蒸馏掉溶剂以后，即得到式(III)所示的取代的丙 二酸酯化合物。
本发明中，步骤B的典型操作过程如下在干燥的气氛如氮气保护下，向 装有机械搅拌的反应器中加入2-15倍式(III)化合物摩尔数的含磷酸性化合物 如磷酸、二聚磷酸、三聚磷酸或多聚磷酸，搅拌下加热至30。C至20(TC (优选 70°C-140°C)后，向反应器中加入式(III)化合物，搅拌反应0.1-15小时，然 后将反应混合物冷却到20°C-100°C，向反应体系中缓慢加入相当于含磷酸性化 合物质量0.5-2.5倍的水，充分搅拌并冷却到50°C-60°C，加入相当于含磷酸性化合物质量0.02-1.0倍的非极性或弱极性溶剂如正己烷萃取混合物，静置充分 分层后收集有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至碱性，然后用无水硫酸钠干燥 有机层后脱溶剂，即得到式(IV)所示的取代的茚酮类化合物粗产品。
式(I)所示的取代的卤化苄化合物如邻氯氯苄、邻溴氯节、邻氯溴节、邻 苯基氯苄、邻苯基溴苄、2-(4-甲基苯基)氯苄、2-(4-甲基苯基)溴苄、2-(4-叔丁 基苯基)氯苄、2-(4-叔丁基苯基)溴苄、2-(3,5-二甲基苯基)氯苄、2-(3,5-二甲基 苯基)溴苄、对甲基氯苄、对甲基溴苄、对氯氯苄、对氯溴苄、对溴氯节、对溴 溴苄、2，4-二氯氯苄和2,4-二氯溴苄都可以在市场上购买到，或者可以通过本领 域技术人员所熟知的方法如甲基氯化反应来合成得到(《新编有机合成化学》 (2002年，化学工业出版社))。
式(II)所示的丙二酸酯化合物如甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、 甲基丙二酸二异丙酯、乙基丙二酸二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二 异丙酯、正丙基丙二酸二甲酯、正丙基丙二酸二乙酯、正丙基丙二酸二异丙酯、 异丙基丙二酸二甲酯、异丙基丙二酸二乙酯、异丙基丙二酸二异丙酯、正丁基 丙二酸二甲酯、正丁基丙二酸二乙酯和正丁基丙二酸二异丙酯也可以在市场上 购买到，或者通过本领域技术人员所熟知的方法来合成(《新编有机合成化学》 (2002年，化学工业出版社))。
与现有技术相比，本发明方法最大的特点就是通过采用常规易制备的原 料一一取代的卤化苄化合物与丙二酸酯化合物反应来合成式(III)所示的取代 的丙二酸酯化合物，然后与含磷酸性化合物反应，使得式(III)所示的取代的 丙二酸酯化合物的水解、脱羧、环化一步完成，得到式(IV)所示的茚酮类化 合物，简化了合成路线，节省了成本，更适合批量化生产。
图1为本发明的一种茚酮类化合物产品2-甲基-2,3-二氢-l-茚酮的& NMR谱图。
具体实施例方式
以下结合具体实施例来说明本发明。除非特别说明，本发明实施例中所采 用的试剂为市场上直接采购，没有经过特殊处理。 实施例1
2-甲基-2，3-二氢-l-茚酮的合成
a) 在2000mL带搅拌、加热、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗和干燥管的 四口反应瓶中加入400mL乙醇，然后加入l摩尔的乙醇钠，充分搅拌溶解。当 反应体系温度降至3(TC以后，向反应瓶中滴加1摩尔甲基丙二酸二乙酯，然后 向反应混合物中加入1摩尔的氯化苄，在40-6(TC之间搅拌反应，GC监控至原 材料消失，约需2小时左右，然后向反应瓶中加800mL水稀释反应混合物，再 加入500mL正己烷，充分搅拌后分层，收集有机层，然后蒸馏掉溶剂正己烷和 少量乙醇以后得到2-苄基-2-甲基丙二酸二乙酯245克，产率92.7%，经GC分 析产品纯度在95%左右，不经纯化后继续用于下一步反应。
b) 向带搅拌、加热、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗和干燥管的2000mL 四口反应瓶中加入多聚磷酸845克，加热至6(TC后加入步骤a所得2-苄基-2-甲基丙二酸二乙酯132.16克，搅拌均匀后缓慢升温至130°C， GC监控反应至 完全，然后降温到6(TC，搅拌条件下加入冰水900克，然后降温到3(TC左右 后，加入500mL正己烷，充分搅拌后静置分层，收集有机层。用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤至弱碱性，然后用无水硫酸钠干燥有机层后脱溶剂，经精馏收集 130-14(TC/7-10mmHg馏分，得到2-甲基-2,3-二氢-l-茚酮54.2克，产率74.2%。 产品纯度99.1%。
2-甲基-2，3-二氢-l-茚酮的iHNMR谱图见附图1，谱图数据如下
& NMR (500MHz, CDC13):5=1.30 (d,3H)， 5=2.54- 2.76 (d，2H)， 5=3.34-
3.46 (m,lH)， S= 7.31-7.40 (t,lH), 5=7.42-7.47 (t,lH)， S=7.50-7.60(t,lH)，
5=7.75-7.82(t,lH)。 实施例2
2,3-二氢-1-茚酮的合成
以等摩尔量的丙二酸二乙酯代替实施例1中的甲基丙二酸二乙酯，其它操 作条件不变，得到2-苄基丙二酸二乙酯221克，产率88.3%，纯度97%。取所 得2-苄基丙二酸二乙酯0.5mo1，按照实施例l的b)步的条件反应，以78.2% 的收率得到2,3-二氢-1-茚酮51.7克，产品纯度98.6%。
谱图数据如下
NMR(300MHz， CDC13)- 5=2.4-2.6(t,2H)， 5=3.02-3.09 (t，2H)， 5=7.15-7.25 (t，2H)， 5=7.60-7.69 (t,lH)， S= 7.87-7.96(d,lH)。
实施例3
4-氯-2-乙基-2,3-二氢-l-茚酮的合成
a) 在2000mL带搅拌、加热、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗和干燥管的 四口反应瓶中加入400mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入1摩尔的 叔丁醇钠，充分搅拌溶解。当反应体系温度降至3(TC以后，向反应瓶中滴加l 摩尔乙基丙二酸二乙酯，然后向反应混合物中加入1摩尔的邻氯氯苄，在40-60 。C之间搅拌反应，GC监控至原材料消失，约需1小时左右，然后向反应瓶中 加800mL水稀释反应混合物，再加入500mL正庚烷，充分搅拌后分层，收集 有机层，然后蒸馏掉溶剂正庚烷和少量水以后得到2-(2-氯苄基)-2-乙基丙二酸 二乙酯292.8克，产率93.6%，经GC分析产品纯度在96%左右，不经纯化后 继续用于下一步反应。
b) 向带搅拌、加热、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗和干燥管的5000mL 四口反应瓶中加入多聚磷酸1700克，加热至6(TC后加入步骤a所得2-(2-氯苄 基)-2-乙基丙二酸二乙酯292.8克，搅拌均匀后缓慢升温至130°C， GC监控反 应至完全，然后降温到6(TC，搅拌条件下加入冰水1700克，然后降温到3(TC 左右后，加入1000mL正己烷，充分搅拌后静置分层，收集有机层。用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤至弱碱性，然后用无水硫酸钠干燥有机层后脱溶剂，经精馏收 集154-165。C/8-12mmHg馏分，得到4-氯-2-乙基-2,3-二氢-l-茚酮108.9克，产 率59.77%。产品纯度98.2%。
谱图数据如下
& NMR (300MHz， CDC13): 5=0.95-1.06(t，3H), S二1.50-2.10(m，2H)， 5=2.60-2.80(m，2H)， 5=3.30-3.41 (m，lH)， 5=7.3(m，lH)， S=7.52 (d,lH)， 5=7.65(d,lH)。
实施例4
4-苯基-2-甲基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
用等摩尔量的2-苯基氯苄代替实施例3中的邻氯氯苄，用等摩尔量的甲基 丙二酸二乙酯代替实施例3中的乙基丙二酸二乙酯，其它反应条件不变，最后
产物经精馏分离，以57%的总产率的得到4-苯基-2-甲基-2，3-二氢-l-茚酮。 谱图数据如下
'HNMR(300MHz， CDC13): 5=1.28(d,3H)， S=2.51- 2.90 (m，2H)， S=3.25-3.35 (dd,m)， S= 7.2-7.9(m,8H,A匪atic)。
实施例5
4-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-2,3-二氢-l-茚酮的合成
用等摩尔量的2-(4-叔丁基苯基)氯苄代替实施例4中的2-苯基氯节，其它反 应条件不变，最后产物经精馏分离，以61.5%的总产率的得到4-(4-叔丁基苯 基)-2-甲基-2,3-二氢-l-茚酮。
谱图数据如下
^NMR(300MHz, CDC13): S=1.28(d,3H)， S=1.33(s，9H)， S=2.50- 2.90 (m, 2H)， 5=3.24-3.35 (dd,lH)， S= 7.2-7.9(m,8H,Aromatic)。
实施例6
2-异丙基-2，3-二氢-l-茚酮的合成
用等摩尔量的异丙基丙二酸二乙酯代替实施例1中的甲基丙二酸二乙酯， 其它操作条件同实施例1，以92.8%的产率得到2-苄基-2-异丙基丙二酸二乙酯。 取所得2-苄基-2-异丙基丙二酸二乙酯246.2克与900克三聚磷酸反应，得到60.5 克GC含量为98.5%的产品，产率69.4%。
谱图数据如下
画R (300MHz, CDC13): 5=0,82 (d,3H)， 5=1.07 (d，3H)， 5=2.35-2.46 (m，lH)， S=2.64- 3.20 (m,3H)， S= 7.15-7.25 (m,2H)， S-7.60-7.76 (t，lH)， 5=7.78-7.92 (d,m)。 实施例7
6-氟-2-甲基-2，3-二氢-l-茚酮的合成
反应条件同实施例l。以对氟氯苄代替实施例1中的氯化苄进行反应，得 到2-(4-氟苄基)-2-甲基丙二酸二乙酯。再用等摩尔量的2-(4-氟苄基)-2-甲基丙 二酸二乙酯代替实施例1中的2-苄基-2-甲基丙二酸二乙酯进行反应，经分离提 纯后得到6-氟-2-甲基-2,3-二氢-l-茚酮55.7克。色谱含量97.9%。
谱图数据如下 'H NMR (300MHz, CDC13):S=1.30 (d,3H)， S=2.55- 2.77 (d，2H)， S=3.33-3.46 (m,lH)， 5= 7.05-7.25 (m,2H)， 5=7.51-7.65 (d，lH)。 实施例8
6-氟-2-甲基-2,3-二氢-l-茚酮的合成
反应条件同实施例1。用对氟溴苄代替实施例7中的对氟氯苄进行反应，以 51%的总产率得到6-氟-2-甲基-2,3-二氢-l-茚酮。所得产物的iHNMR谱图与 实施例7所得产品的谱图一致。
权利要求
1.一种茚酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤A、以式(I)所示的取代的卤化苄化合物为原料，与式(II)所示的丙二酸酯化合物进行偶联反应，转化为式(III)所示的取代的丙二酸酯化合物；B、以式(III)所示的取代的丙二酸酯化合物与含磷酸性化合物反应，转化为式(IV)所示的取代的茚酮类化合物；上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示化合物中，R1、R2、R3和R4分别独立地代表H、Cl、Br、I、F或C1-C20的有机基团，R5代表H、Cl、Br或C1-C20的有机基团，R6和R7分别独立地代表C1-C20的直链或支链烷基。
2. 如权利要求1所述的茚酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的式(I)、 式(II)、式(III)和式(IV)所示化合物中，Ri和R4分别独立地代表H、 Cl、 Br、 I、 F、 羟基、烷氧基、取代或未被取代的C6-C18芳基，所述的C6-C18芳基包括苯基、1-萘基、菲基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4,4'-联苯基和3,5-二苯基苯基。
3. 如权利要求1所述的茚酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的式 式(II)、式(III)和式(IV)所示化合物中，Rs代表H、 Cl、 Br、 Crd8直链或支链垸 基，优选H、 d-Cu)的直链或支链烷基。
4. 如权利要求1所述的茚酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的式 (1)、式(m)和式(IV)所示化合物中，R2和R3分别独立地代表H、 Cl、 Br、 I、 F、 羟基、烷氧基、CVC^直链或支链垸基；在CrC18直链或支链垸基中，优选d-do 直链或支链烷基。
5. 如权利要求1所述的茚酮类化合物的制备方法，其特征在于所述的式 (1)、式(III)和式(IV)所示化合物中，Ri和R2或者R2和R3或者R3和R4之间可以 相连成C3-C12的脂肪环或芳香环。
6. 如权利要求1所述的茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤A中所述的转化反应在醇钠或醇钾的作用下进行，所述的醇钠或醇钾为CpC2o的伯、仲或叔醇的醇钠或醇钾化合物。
7. 如权利要求1所述的茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤B 中所述的转化反应的反应温度控制在30'C至20(TC之间，优选70。C-14(TC，所 述的含磷酸性化合物选自磷酸、二聚磷酸、三聚磷酸或多聚磷酸。
8. 如权利要求1所述的茚酮类化合物的制备方法，其特征在于步骤A 中所述的取代的卤化苄化合物选自邻氯氯苄、邻溴氯苄、邻氯溴苄、邻苯基氯 苄、邻苯基溴苄、2-(4-甲基苯基)氯苄、2-(4-甲基苯基)溴苄、2-(4-叔丁基苯基) 氯苄、2-(4-叔丁基苯基)溴苄、2-(3,5-二甲基苯基)氯苄、2-(3,5-二甲基苯基)溴 苄、对甲基氯苄、对甲基溴苄、对氯氯苄、对氯溴苄、对溴氯苄、对溴溴苄、 2,4-二氯氯苄、2,4-二氯溴苄、对氟氯苄或对氟溴苄；所述的丙二酸酯化合物选 自甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二异丙酯、乙基丙二酸 二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二异丙酯、正丙基丙二酸二甲酯、正 丙基丙二酸二乙酯、正丙基丙二酸二异丙酯、异丙基丙二酸二甲酯、异丙基丙 二酸二乙酯、异丙基丙二酸二异丙酯、正丁基丙二酸二甲酯、正丁基丙二酸二 乙酯或正丁基丙二酸二异丙酯。
全文摘要
本发明提供了一种茚酮类化合物的制备方法，该方法以取代的卤化苄化合物为原料，同丙二酸酯进行偶联反应，生成取代的丙二酸酯化合物，然后使取代的丙二酸酯化合物在含磷酸性化合物的作用下直接合成取代的茚酮类化合物。本发明的方法通过采用常规易制备的原料——取代的卤化苄化合物与丙二酸酯化合物反应来合成取代的丙二酸酯化合物，然后与含磷酸性化合物反应，使得上述取代的丙二酸酯化合物的水解、脱羧、环化一步完成，得到茚酮类化合物产品，简化了合成路线，节省了成本，更适合批量化生产。
文档编号C07C49/633GK101337874SQ200810041709
公开日2009年1月7日 申请日期2008年8月14日 优先权日2008年8月14日
发明者伟 刘, 慧 周, 曹育才, 马静君 申请人:上海化工研究院