专利名称：5’－氯代核苷的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类核苷的制备方法，即5'-氯代核苷的 制备方法。
技术背景作为一种重要的合成中间体，卤代核苷常常用于合成^核苷酸、核苷酸、琉代 核苷衍生物、膦酸衍生物、脱氧核糖核苷、不饱和核苷衍生物和氨基糖等核苷衍生 物，而且许多氯代核苷本身就有抗病毒活性和其它生物活性，因此，研究氯代核苷 的合成方法具有重要的应用价值。5，-氯代核苷的结构如图<formula>formula see original document page 3</formula>通式1 5'-氯代核苷作为重要的药物中间体，5'-氯代核苷的合成方法比较多， 一般需要对2'、 3'位的羟 基进行保护，另外碱基上的氨基也需要保护，造成反应复杂，收率低。例如有关文 献(Synlett, (5), 671-673; 2000)曾经报道利用i-Pr2NCl和PPh3试剂来对核苷5'位 进行氯代，缺点是成本高；也有文献(Canadian Journal of Chemistry, 69(9), 1468-74; 1991)报道利用SOCl2在吡啶中反应制备5'-氯代核苷，缺点是污染严重，对以 带有氨基的核苷为原料合成5'-氯代核苷时，氨基需要单独保护、脱保护，处理复 杂，反应收率较低。目前急需探讨一种步骤简便，条件温和，收率高，能实现一锅煮的5'-氯代核苷衍 生物的合成方法，这将促进5'-氯代核苷衍生物及核苷类药物的进一步开发，对保护我 国自主知识产权的研发具有重要意义。 发明内容基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种条件温和、高收率、低成本的 一锅煮方法合成5'-氯代核苷。为了实现上述研究目的，本发明采用以下技术方案以腺苷或鸟苷或胞苷或尿苷为原料，选用三苯基磷和六氯乙垸作为氯代试剂合成 5'-氯代核苷，方法如下将核苷和三苯基磷溶于有机溶剂中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷，20。C 50。C温度下反应IO小时，冷至室温(15°C~25°C)，再加入相当 于反应溶液体积50%的乙酸，7(TC下反应10小时，减压蒸干溶剂即可得到5，-氯代核 苷。所用的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、环己烷中的一种；核苷/三苯基 磷/六氯乙烷投料摩尔比1: 3 3.5: 3 3.5。其原理在于选用三苯基磷和六氯乙烷作为氯代试剂，在反应过程中生成中间体 PPh3Cl6，其能够保护2'和3'位羟基不被氯代，碱基上的氨基生成磷氮双键给予保 护，从而一锅煮高收率得到最终产物。本发明优点在于1、其它2' 、 3'位的羟基不需要保护可直接合成5'-氯代核 苷；2、当核苷上的碱基有氨基时，氨基不需要另加保护剂；3,反应条件温和，可以 在室温下反应， 一锅煮不需要分步处理，收率高(>83%)，为5'-氯代核苷提供了一 种非常有工业价值的合成方法，有利于促进5，-氯代核苷的开发应用。 具体式地方式为对本发明进行更好地说明，举实施例如下 实施例l以腺苷为原料制备5'-氯代核苷将1 g腺苷(3.7 mmol)和3.33 g三苯基膦(12.7mmo1)溶于25 ml ^!氯甲烷中，氩 气保护，加热回流下滴加六氯乙垸3.01g (12.7 mmol)。 40。C回流搅拌10小时后，冷至 室温15°C，加入相当于反应溶液体积50%的乙酸，70。C下搅拌3小时，减压下蒸千溶 剂。用二氯甲垸洗至TLC显示洗涤液不再含有三苯氧膦，以3%甲醇/二氯甲烷作为淋 洗剂柱层析后得白色粉末状晶体，产率83.8%。NMR ((CD3)2SO, 400 MHz): S 8.36 (s， 1H, 2-H), 8.16(s， 1H, 8-H), 7.32(s, 1H，-NH2), 5'93(d， J=5.6Hz, 1H, l'-H), 5.62(d, J=6.0 Hz, 1H, 2'-0H), 5.45(d, J=5.4 Hz, 1H, 3'-OH): 4.75(m, 1H, 2'-H), 4.21(m, 1H, 3'-H)， 4.08(m, 1H, 4'-H), 3.90(m, 2H, 5'-H); ESI MS(C10H12ClN5O3): 286.1(MH+); 308.0(顧a+); 286MS/MS: 135.9(Adenine(C5H5N5) )。实施例2以鸟苷为原料制备5'-氯代核苷将1 g鸟苷(3.5 mmol)和3.24 g三苯基膦(12.3mrno1)溶于25 ml 二氯甲烷中，氩 气保护，加热回流下滴加六氯乙垸2.91g (12.3 mmol)。 5(TC回流搅拌10小时后，冷至 室温25'C，加入相当于反应溶液体积50%的乙酸，7(TC下搅拌3小时，减压下蒸干溶 剂。用二氯甲烷洗至TLC显示洗涤液不再含有三苯氧膦，以15%甲醇/二氯甲垸作为 淋洗剂柱雇析后得白色粉末状晶体，产率86.1%。NMR(D20， 400 MHz) S 7.93(s, 1H, 8-H), 5.80 (d, J= 4.8Hz, 1H, l'-H),4.70(m, 1H, 2'陽H)， 4.37 (m, 1H, 3'-H), 4.28 (m, 1H, 4'-H), 3.80 (m, 2H, 5'-2H) ; ESI MS(Ci0H12ClN5O4): 302.1(MH+);324.1(MNa+); 302MS/MS: 151.8(Guanine(C5H5N50 ))。实施例3以胞苷为原料制备5'-氯代核苷将1 g胞苷(4.1 mmol)和3.78 g三苯基膦(14.4mmol)溶于25 ml环己烷中，氩气 保护，加热回流下滴加六氯乙烷3.41g (14.4 mmol)。 30。C回流搅拌IO小时后，冷至室 温20°C，加入相当于反应溶液体积50%的乙酸，7(TC下搅拌3小时，减压下蒸干溶 剂。用二氯甲烷洗至TLC显示洗涤液不再含有三苯氧膦，以15%甲醇/二氯甲烷作为 淋洗剂柱层析后得白色粉末状晶体，产率89.6%。丄H NMR((CD3)2SO， 400 MHz): S 7.60(d, J=7.4Hz, 1H， 6-H), 7.26(br, 2H, -NH2), 5.82(d, J=4.6Hz, 1H, T-H), 5.75(d, J=7.4Hz, 1H， 5-H), 5.43(d， J=5.6Hz, 1H， 2'國0H)， 5.30(d， J=5.6Hz, 1H, 3'-0H), 4.03(m, 1H, 2，-H), 3.97(m, 2H, 3'-H and 4'-H), 3.86(m, 2H, 5'-H); FD MS C9H12C1N304 262 (MH+)。 实施例4以尿苷为原料制备5'-氯代核苷将1 g尿苷(4.1 mmol)和3.24 g三苯基膦(12.3mmol)溶于25 ml氯仿中，氩气保 护，加热回流下滴加六氯乙烷2.91g (12.3 mmol)。 40"C回流搅拌10小时后，冷至室温 20°C,加入50%乙酸，70。C下搅拌3小时，减压下蒸干溶剂。用二氯甲垸洗至TLC显 示洗涤液不再含有三苯氧膦，以3%甲醇/二氯甲烷作为淋洗剂柱层析后得白色粉末状 晶体，产率95.8%。W NMR((CD3)2SO， 400 MHz): S 11.40(br, 1H, -NH), 7.66 (d, J=8.2 Hz， 1H， 6-H), 5.79 (d, J=5.6Hz， 1H, l'-H), 5.68 (d， J=8.2Hz, 1H, 5-H), 5.53 (d， J=5.8Hz, 1H, 2'-0H), 5.38 (d, J=5.2Hz, 1H， 3'國OH), 4.14 (m, 1H, 2'-H), 3.95 (m， 2H, 3'-H and 4'-H), 3.84 (m, 2H, 5'陽H); FDMS (CgHuCOs) : 263(MH+)。
权利要求
1、具有通式I所示的5’-氯代核苷的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成首先将核苷和三苯基磷溶于有机溶剂中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷，于20℃～50℃下反应10小时，冷至室温，再加入乙酸，70℃下反应10小时，减压蒸干溶剂即可得到通式1所示5’-氯代核苷。id="icf0001" file="S2008100494932C00011.gif" wi="22" he="18" top= "88" left = "93" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>通式15’-氯代核苷。
2、 如权利要求1所述通式I 5'-氯代核苷的合成方法，其特征在于，所用的核苷为腺苷 或鸟苷或胞苷或尿苷。
3、 如权利要求1所述通式I 5'-氯代核苷的合成方法，其特征在于，有机溶剂为乙腈、 二氯甲垸、氯仿、甲苯、环己烷中的一种。
4、 如权利要求1所述通式I 5'-氯代核苷的合成方法，其特征在于，核苷/三苯基磷/六 氯乙垸投料摩尔比为h 3 3.5: 3 3.5。
5、 如权利要求1所述通式I 5'-氯代核苷的合成方法，其特征在于，乙酸加入量为反应 溶液体积的50%。
全文摘要
本发明属药物化学技术领域，公开了一类5’-氯代核苷制备方法，即以腺苷、鸟苷、胞苷或尿苷为原料，加入三苯基磷和六氯乙烷，核苷/三苯基磷/六氯乙烷投料摩尔比为1∶3～3.5∶3～3.5，一锅煮合成5’-氯代核苷。该方法收率高，选择性合成，操作简便，条件温和，无污染，可工业化生产。该5’-氯代核苷衍生物是重要的有机合成或药物合成的中间体，该方法为5’-氯代核苷提供了一种非常有工业价值的合成方法，有利于促进5’-氯代核苷的开发应用。
文档编号C07H19/167GK101250210SQ20081004949
公开日2008年8月27日 申请日期2008年4月7日 优先权日2008年4月7日
发明者刘向前, 屈凌波, 张红雨, 赵玉芬, 陈晓岚 申请人:郑州大学