一种阿托伐他汀钙的制备方法

专利名称：一种阿托伐他汀钙的制备方法
技术领域：
本发明涉及阿托伐他汀钙(式I化合物)的制备方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙是全合成、高选择性抑制HMG-CoA还原酶的药物，美国华纳 -兰伯特(后并入辉瑞)研制，与1997年在英国、美国上市，为第三代他汀类药 物。
阿托伐他汀钙为他汀类血脂调节药，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血 症、冠心病和脑中风的防治。近几年来随着高脂血症、冠心病和脑中风患者的增 多，因此开发阿托伐他汀钙将会带来较好的经济效益和社会效益。
式I
文献报道了合成式I化合物的常规方法，如下图所示:
4该方法在盐酸和甲醇体系中，(4R-CiS) -6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1 -异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]-2，2-甲基-l,3-二氧戊环-4-乙酸酸叔丁酯(简
称化合物d)脱丙酮保护得到化合物n。化合物n在甲醇氢氧化钠体系中反应得 到化合物ni，再加入醋酸钙得到化合物i文献报道的反应总收率仅为50%。
基于阿托伐他汀钙的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率 且可控性强的合成式I化合物的有效方法是势在必行的。

发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强的阿托伐他汀钙及其重要中 间体的制备方法。本专利提供式I所示化合物的制备方法。
式I该化合物的制备方法包括将化合物d在有机酸存在下脱去丙酮保护得到
化合物ii，化合物n在醇类溶剂与氢氧化钾体系下得到化合物ni，化合物ni与氯 化钙或硝酸钙反应生成式i化合物。
(in) (i)
本发明的特征是，各步反应的收率较高，可控性强，产品的成本较低。
本发明的详细公开
1. 式ii化合物的合成
化合物d在有机酸(优选冰乙酸)存在体系下，控温反应生成式n化合物，
反应温度为30~60°c,优选40 45'c;反应结束后，将反应液滴加到冷水中，析
出固体为式n化合物。
2. 式m化合物的合成
将醇类溶剂(优选乙醇)与式n化合物加热至溶解，用碱性化合物(氢氧化
钾)的水溶液调至反应液的ph=9-11 ，反应得式m化合物。反应温度为30°c-70°c， 优先选38。c-55'c。
3. 式i化合物的合成
在上述式in反应液中，加入20%钙盐(优选氯化钙)的水溶液，恒温反应，反应温度为30°C-70°C，优先选38°C-55°C。加入活性炭降温抽滤，滤液中滴加 水析出固体得式I化合物
具体实施例方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1 '
(-)[11-(11*，11*)]-2-(4-氟苯基)-卩-二羟基-5- (l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨
基)羰基]-lH-吡咯-l-庚酸叔丁酯的制备
搅拌下向2L三口瓶中加入800ml冰乙酸，100g (4R-CiS) -6-[2-[2-(4-氟苯 基)-5-(1 -异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-m-吡咯-l-基]-2，2-甲基-l,3-二氧戊环 -4-乙酸酸叔丁酯，加热，丁=40匸时固体全溶。控温在1=40-45°〇，向反应液中 滴加200ml水，约25分钟滴毕。继续反应约2小时。TLC监控，停止加热，自 然降温至室温。5L三口瓶中加入3000mlO-5。C的水，控温在0-5。C，将反应液滴 加到水中，有白色固体析出，约30分钟滴毕。控温在T^-5'C搅拌约30分钟， 抽滤，滤饼用水洗至中性。固体真空3(TC干燥12小时后鼓风烘箱45i:干燥6 小时。得粉色固体91g，收率98.9%。 实施例2
(-)[11-(11*，11*)]-2-(4-氟苯基)-卩-二羟基-5- (l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯的制备
搅拌下向2L三口瓶中加入900ml丙酸，100g (4R-CiS) -6-[2-[2-(4-氟苯 基)-5-(1 -异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]-2,2-甲基-l,3-二氧戊环 -4-乙酸酸叔丁酯，加热，丁=40匸时固体全溶。控温在T-40-45'C，向反应液中 滴加200ml水，约20分钟滴毕。继续反应约2小时。TLC监控，停止加热，自 然降温至室温。5L三口瓶中加入3300mlO-5。C的水，控温在0-5。C，将反应液滴 加到水中，有白色固体析出，约30分钟滴毕。控温在丁=0-5°〇搅拌约30分钟， 抽滤，滤饼用水洗至中性。固体真空3(TC干燥12小时后鼓风烘箱45"C干燥6 小时。得粉色固体89.5g，收率97.2%。 实施例3
(-)[11-(11*,11*)]-2-(4-氟苯基)-卩-二羟基-5- (l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯的制备
7搅拌下向2L三口瓶中加入1000ml苯甲酸，100g (4R-CiS) -6-[2-[2-(4-氟苯 基)-5-(1 -异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]-2,2-甲基-l，3-二氧戊环 -4-乙酸酸叔丁酯，加热，T^38'C时固体全溶。控温在丁=38-45"，向反应液中 滴加200ml水，约20分钟滴毕。继续反应约2小时。TLC监控，停止加热，自 然降温至室温。5L三口瓶中加入3600mlO-5。C的水，控温在0-5。C，将反应液滴 加到水中，有白色固体析出，约30分钟滴毕。控温在T^-5。C搅拌约30分钟， 抽滤，滤饼用水洗至中性。固体真空3(TC干燥12小时后鼓风烘箱45'C干燥6 小时。得粉色固体89g，收率96.7%。 实施例4
(-)[11-(11*,11*)]-2-(4-氟苯基)-卩-二羟基-5- (l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨 基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯的制备
搅拌下向2L三口瓶中加入300ml庚酸和500ml乙酸，100g (4R-CiS) -6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1 -异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]-2，2-甲基 -1，3-二氧戊环-4-乙酸酸叔丁酯，加热，T-40。C时固体全溶。控温在1=40-45"， 向反应液中滴加200ml水，约20分钟滴毕。继续反应约2小时。TLC监控，停 止加热，自然降温至室温。5L三口瓶中加入3000mlO-5。C的水，控温在0-5。C， 将反应液滴加到水中，有白色固体析出，约30分钟滴毕。控温在丁=0-5匸搅拌 约30分钟，抽滤，滤饼用水洗至中性。固体空3(TC干燥12小时后鼓风烘箱45°C 干燥6小时。得粉色固体90g，收率97.8%。
实施例5
阿托伐他汀钙粗品的制备
搅拌下向1L三口瓶加入300ml无水乙醇，3(^(-)[11-(11*，11*)]-2-(4-氟苯基)-|3-二羟基-5- (l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯，加 热，丁=50°。时固体全溶(微黄色溶液)。控温在！^4(TC滴加10%的氢氧化钾至 反应液PI^9-11时停止滴加，控温在丁=50-55匸反应约1小时，TLC监控，得 (-)[11-(11*,11*)]-2-(4-氟苯基)-卩-二羟基-5- (l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基) 羰基]-liZ-吡咯-l-庚酸钾的溶液。控温在T二50-55'C向反应液中滴加20%氯化钙 溶液77.5g，滴毕后继续反应30分钟，。加入1.5g活性碳恒温搅拌30分钟，停止 加热,降温至38"C-42'C开始抽滤，搅拌下向滤液中滴加300ml水，约20分钟滴 加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时离心，滤饼用1L水洗得白色固体。
8滤饼35'C真空干燥20小时得白色固体27.5克，收率为95%。
实施例6
阿托伐他汀钙粗品的制备
搅拌下向1L三口瓶加入300ml无水乙醇，30g(-)[11-(11*,11*)]-2-(4-氟苯基)-卩-二羟基-5- (l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯，加 热，丁=50°^时固体全溶(微黄色溶液)。控温在T二4(TC滴加10%的氢氧化钾至 反应液PI^9-11时停止滴加，控温在T二50-55。C反应约1小时，TLC监控，得 (-)[11-(11*，11*)]-2-(4-氟苯基)-卩-二羟基-5- (l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基) 羰基]-lH-吡咯-l-庚酸钾的溶液。控温在T-50-55。C向反应液中滴加20%硝酸钙 溶液103g，滴毕后继续反应30分钟，。加入1.5g活性碳恒温搅拌30分钟，停止 加热,降温至38'C-42t:开始抽滤，搅拌下向滤液中滴加300ml水，约20分钟滴 加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时离心，滤饼用1L水洗得白色固体。 滤饼35'C真空干燥20小时得白色固体28克，收率为96.8%。
实施例7
阿托伐他汀钙粗品的制备
搅拌下向1L三口瓶加入300ml异丙醇，30g (-) [11-(11*,11*)]-2-(4-氟苯基)-卩-二羟基-5- (l-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1//-吡咯-1-庚酸叔丁酯，加 热，1=50°0时固体全溶(微黄色溶液)。控温在丁=40°<:滴加10%的氢氧化钾至 反应液PI^9-11时停止滴加，控温在丁=50-551:反应约1小时，TLC监控，得 (-)[11-(11*，11*)]-2-(4-氟苯基)-卩-二羟基-5- (l-甲乙基)陽3-苯基-4-[(苯基氨基) 幾基]-l界吡咯-l-庚酸钾的溶液。控温在T^50-55。C向反应液中滴加20%氯化钙 溶液77.5g，滴毕后继续反应30分钟，。加入1.5g活性碳恒温搅拌30分钟，停止 加热,降温至38'C-42'C开始抽滤，搅拌下向滤液中滴加300ml水，约20分钟滴 加完毕有大量白色固体析出，静止析晶2小时离心，滤饼用1L水洗得白色固体。 滤饼35'C真空干燥20小时得白色固体26克，收率为90%。
权利要求
1.一种制备阿托伐他汀钙(式I化合物)的方法，其特征为在式III化合物溶液中，加入钙盐的水溶液，恒温反应，降温抽滤，滤液中滴加水析出固体得到。
2.
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述式II化合物通过将(4R-CiS) -6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1 -异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-lH-吡咯-l-基]-2,2-甲基-l,3-二氧戊环-4-乙酸酸叔丁酯，在有机酸存在体系下，控温反应，反应 液滴加到冷水中，析出固体得到。AF-0 ( II )
4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述有机酸酸选自Crdo的有机酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、水杨酸及其中任意两种混合物。
5. 根据权利要求3所述的方法，其中反应温度控制范围是30°C-60°C。
6. 根据权利要求2所述的方法，其中所述碱性化合物为氢氧化钾。
7. 根据权利要求2所述的方法，其中所用的醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、 正丁醇或其混合溶剂。
8. 根据权利要求2所述的方法，其中反应温度控制范围是3(TC-7(TC。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中所用的钙盐为氯化钙、硝酸钙。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中反应温度的控制范围为3(TC-7(TC。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物阿托伐他汀钙的制备方法，包括制备(-)[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸叔丁酯和(-)[R-(R^*，R^*)]-2-(4-氟苯基)-β-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钾的步骤。
文档编号C07D207/00GK101560177SQ20081010415
公开日2009年10月21日 申请日期2008年4月16日 优先权日2008年4月16日
发明者康彦龙, 焦育红, 勇 王, 谌伦华, 陈年根 申请人:北京万全阳光医学技术有限公司