专利名称：一种盐酸帕罗西汀及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-([3'，4'-(亚甲基二氧基)苯氧基]甲
基卜l-苯氧基羰基哌啶的适合工业化生产的制备方法及盐酸帕罗西汀的精制方法。
盐酸帕罗西汀是强力、高度选择性的5-HT再摄取抑制剂。适应症是各种类 型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症。按照世界卫生组织估计全 世界约有5亿人正患有各种各样的精神疾病，按现代化的进程，抑郁症的重要性 还将继续增加，估计在25年后，将占疾病总负担的10%左右，从某种意义上说， 抑郁症是跨世纪的挑战，将会成为21世纪人类的主要杀手。而在抑郁症的治疗 方面方面的药物选择性5-羟色胺回收抑郁剂(SSRI)的疗效肯定，副反应少， 受到医生与病人的欢迎。因此开发盐酸帕罗西汀将会带来较好的经济效益和社会 效益，其化学结构式如下式所示-
式(I)所示化合物为合成盐酸帕罗西汀的重要中间体。专利 US2003/0166938A中报道了合成化合物(I )的常规方法。该方法中所用的有机溶 剂1为甲苯，化合物(III)为2-氯-氯甲酸乙酯(CECF)，该方法其对甲苯的含 水量要求较严格，在甲苯含水小于0.01%的条件下，反应的转化率为100%。若 甲苯没有完全干燥，其转化率只有47%。不利于大生产上使用的含水量较高的工 业级甲苯，使生产的成本提高。且根据实际试验证明，此合成的副产物较多，而 其后处理方法对于去处杂质的效果不大，得到的化合物(I)的纯度较差，对于脱 保护及盐酸帕罗西汀的精制都有很大的影响。
背景技术：
3根据国内外的专利，对于化合物(I)的脱保护v成盐的工艺研究都较多，在 反应过程中，没有副产物生成，因此得到的盐酸帕罗西汀粗品的纯度也相应的较 高，而对于盐酸帕罗汀的精制大多是采用异丙醇、水、乙醇等溶剂进行重结晶。 而根据实际试验结果显示，采用重结晶精制存在几方面的问题1、重结晶的溶 剂量较小，析晶较快，在大生产上趁热抽滤时容易堵塞；2、晶型较细小，析晶 过程中易存在搅拌困难得问题;'3、盐酸帕罗西汀在加热过程中容易变色，导致 产品颜色呈现粉红色，外观不合格4、重结晶的收率最高只能达到90%。因此， 采用重结晶的方法对于纯度较高(纯度〉98%)的盐酸帕罗西汀粗品造成了不必 要的损失。
基于盐酸帕罗西汀的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率 且可控性强、适合工业化生产的合成式(I)化合物的有效方法是势在必行的。同 时找到更适合工业化生产的盐酸帕罗西汀的精制方法也是势在必行的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、适合工业化生产的盐酸帕 罗西汀重要中间体的制备方法及盐酸帕罗西汀的精制方法。 本专利发明提供式(I )所示化合物的制备方法。
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该方法的特征为向反应釜中加入化合物II、有机溶剂、三乙胺。控温在
i(Tc左右，向体系中滴加化合物ni。滴加完毕，回流反应。停止加热，冷却。抽 滤。减压蒸出溶剂。加入有机溶剂，搅拌析晶，抽滤，得到目标产物i。<formula>formula see original document page 5</formula>
本发明的特征是，反应的操作简单，收率较高，可控性强，产品纯度较好， 成本较低，适合工业化生产。
本专利发明二是提供盐酸帕罗西汀的精制方法。
该方法的特征在于将盐酸帕罗西汀粗品用丙酮、乙酸乙酯、异丙醇，室温 打浆，抽滤，得到盐酸帕罗西汀精制品。
本发明的特征是，克服了工业上重结晶操作困难得因素，同时提供了一个操 作简单，收率高，可控性强，产品纯度好的适合工业化生产的精制方法。
本发明的详细公开
有机溶剂1优选甲苯，有机溶剂1的量为式(II )化合物投料量的10倍； 式(III)化合物优选氯甲酸苯酯，式(III)化合物的摩尔量优选为式(II)化合 物摩尔量的3倍；有机溶剂2优选石油醚；
具体实施例方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。 实施例l
氮气保护下，向20L的反应釜中加入1500gN-甲基帕罗西汀、12.99 kg甲苯 (C.P.)、 525 g三乙胺(C.P.)。控温在1(TC左右，开始向体系中缓慢滴加2055 g 氯甲酸苯酯。滴加完毕，回流反应2h。停止加热，冷却。抽滤，滤饼用0.25kg 甲苯淋洗。减压蒸出溶剂。加入6.54kg石油醚，搅拌lh。抽滤，滤饼于鼓风干 燥箱中50。C干燥6 h，得到1904 g (-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-([3',4'-(亚甲基二氧 基)苯氧基]甲基卜l-苯氧基羰基哌啶，收率97%， TLC显示单点。 实施例2
氮气保护下，向20L的反应釜中加入1500gN-甲基帕罗西汀、19.485 kg甲 苯(C.P.)、 525 g三乙胺(C.P.)。控温在IO'C左右，开始向体系中缓慢滴加2055 g氯甲酸苯酯。滴加完毕，回流反应2h。停止加热，冷却。抽滤，滤饼用(X25kg
5甲苯淋洗。减压蒸出溶剂。加入6.54kg甲醇，搅拌lh。抽滤，滤饼于鼓风干燥 箱中5(TC干燥6h,得到1879g(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-([3'，4'-(亚甲基二氧基) 苯氧基]甲基}-1-苯氧基羰基哌啶，收率96%， TLC显示单点。 实施例3
氮气保护下，向20L的反应釜中加入1500gN-甲基帕罗西汀、15L二氯甲 烷(C.P.)、'525 g三乙胺(C.R)。控温在10。C左右，开始向体系中缓慢滴加2055' g氯甲酸苯酯。滴加完毕，回流反应2h。停止加热，冷却。抽滤，滤饼用250ml 甲苯淋洗。减压蒸出溶剂。加入6.54kg甲醇，搅拌lh。抽滤，滤饼于鼓风干燥 箱中5(TC干燥6h，得到1845 g(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-([3',4'-(亚甲基二氧基) 苯氧基]甲基}-1-苯氧基羰基哌啶，收率94%， TLC显示单点。 实施例4
氮气保护下，向20L的反应釜中加入1500gN-甲基帕罗西汀、19.485 kg甲 苯(C.P.)、 525 g三乙胺(C.P.)。控温在10。C左右，开始向体系中缓慢滴加2055 g氯甲酸乙酯。滴加完毕，回流反应2h。停止加热，冷却。抽滤，滤饼用0.25kg 甲苯淋洗。减压蒸出溶剂。加入6.54kg乙醇，搅拌lh。抽滤，滤饼于鼓风干燥 箱中5(TC干燥6h，得到1818g(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-U3',4'-(亚甲基二氧基) 苯氧基]甲基卜l-苯氧基羰基哌啶，收率92%， TLC显示单点。 实施例5
向10L的三口烧瓶中加入984g盐酸帕罗西汀粗品(纯度〉98%)、 4920ml 丙酮。搅拌lh。抽滤，滤饼用适量丙酮淋洗后放于真空烘箱中4(TC下干燥8h。 得到类白色固体954g，收率98%。 实施例6
向10L的三口烧瓶中加入984g盐酸帕罗西汀粗品(纯度〉98%)、 4920 ml 异丙醇。搅拌lh。抽滤，滤饼用适量异丙醇淋洗后放于真空烘箱中4(TC下干燥 8h。得到类白色固体915g，收率95%。 实施例7
向10L的三口烧瓶中加入984g盐酸帕罗西汀粗品(纯度〉98%)、 4920ml 乙酸乙酯。搅拌1 h。抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯淋洗后放于真空烘箱中40'C下 干燥8h。得到类白色固体915g，收率95%。
权利要求
1.一种盐酸帕罗西汀的制备方法，其特征在于将盐酸帕罗西汀粗品用丙酮、乙酸乙酯、异丙醇，室温打浆，抽滤。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中丙酮、乙酸乙酯、异丙醇的量为盐酸帕罗 西汀粗品量的3-10倍。 .
3. 根据权利要求1的方法，其特征在于，所述盐酸帕罗西汀粗品的制备以式I 化合物做为中间体，式I化合物的制备包括以下步骤(a) 反应釜中加入化合物II、有机溶剂、三乙胺，控温在l(TC左右，向体 系中滴加化合物m,滴加完毕，回流反应，停止加热，冷却，抽滤，减压蒸出溶 剂。(b) 向残余物中加入有机溶剂，搅拌析晶，抽滤，得到目标产物(I)。<formula>formula see original document page 2</formula>… (n) (III) (IV)
4. 根据权利要求3所述的方法，其中步骤(a)所述的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷，优选甲苯。
5. 根据权利要求3所述的方法，其中所述化合物(III)为R在C2-C6的烷烃或芳 烃，优选苯环。
6. 根据权利要求3所述的方法，其中步骤(b)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或 石油醚。
7. 根据权利要求3所述的方法，其中有机溶剂用量为式II化合物投料量的10-15 倍。
8. 根据权利要求3所述的方法，其中化合物III用量为化合物II的摩尔量的2-4 倍，优选3倍。
全文摘要
本发明涉及制备抗各种抑郁症药物盐酸帕罗西汀的重要中间体，即式(I)化合物(-)-反式-4R-(4-氟苯基)-3S-{[3′，4′-(亚甲基二氧基)苯氧基]甲基}-1-苯氧基羰基哌啶的适合工业化生产的制备方法及盐酸帕罗西汀适合工业化的精制方法。
文档编号C07D405/00GK101560207SQ20081010413
公开日2009年10月21日 申请日期2008年4月16日 优先权日2008年4月16日
发明者康彦龙, 张志强, 焦育红, 谌伦华 申请人:北京万全阳光医学技术有限公司