专利名称：一种盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体地说，涉及一种盐酸 l-(2-嘧嚏)哌嗪化合物的制备方法。
背景技术：
化合物盐酸l-(2-嘧啶)哌嗪是 一 些药物制备过程中常用的中间 体，目前该化合物多为用于制备抗焦虑药盐酸丁螺环酮，并且是该药 物制备过程中的关键中间体。
在现有文献资料中，关于盐酸l-(2-嘧啶)哌嗪的制备方法不多见，
具有代表性的为徐燕等人在中国医药工业杂志，1993， 24 (2): 49-51
中介绍的先将2-氨基嘧啶转化为2-氯嘧啶，再将2-氯嘧啶与无水哌嗪
反应得到l-(2-嘧嗖)哌嗪的方法，见下式 =N
<formula>formula see original document page 3</formula>
无水碳酸钠
在上述方法中，利用了致癌的亚硝酸钠作为反应物，且用量大， 单步反应质量数超过主原料2-氨基嘧啶20%,给生产安全以及废液处 理带来了不便。同时由于该方法两步收率均不高，导致l-(2-嘧啶)哌 嗪最终收率只有40%左右，工业应用价值不明显。
需要补充的是，盐酸l-(2-嘧啶)哌嗪是由一分子l-(2-嘧啶)哌嗪与 若干分子HC1结合形成的盐，两者可以在酸碱环境下相互转化，作为 中间体应用上无本质差别。如下式所示,)^N、 ，NH 〈\ ,)~~N、 ，NH.nHCI
本发明为了克服现有技术存在的缺点，积极探索制备盐酸l-(2-嘧啶)哌嗪的新方法，使其高效低成本，符合工业化生产的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸l-(2-嘧啶)哌嗪化合物的制备方 法，该方法步骤简单、收率高，适用于工业化生产。
本发明提供的盐酸l-(2-嘧啶)哌嗪化合物的制备方法，包括如下 步骤
1 )先将二(2-卤代乙基)胺与2-氨基嘧啶在80 150。C下反应6 10h， 得l-O嘧啶)哌嗪粗品；
2)然后将l-(2-嘧啶)哌嗪粗品进行后处理得盐酸l-(2-嘧啶)哌嗪， 收率大于80%。
其中，所述二(2-卣代乙基)胺为二(2-氯代乙基)胺、二(2-溴代乙基)
胺和二(2-磷代乙基)胺中的 一种或几种。
二(2-卤代乙基)胺与2-氨基嘧啶的摩尔比为1:1 1.5:1。
步骤l )中将二(2-卣代乙基)胺先溶于溶剂中，所用溶剂为正丁醇、
DMF或乙腈等。
在实际合成反应中常用稳定的二(2-卣代乙基)胺的盐酸盐固体与 碱反应得到二(2-卣代乙基)胺。即所述二(2-卣代乙基)胺由二(2-卤代乙 基)胺盐酸盐与碱性物质反应得到。
碱性物质为无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。 所起的作用为吸酸剂，消除反应中生成的酸，使化学反应平衡向有利 的方向移动。
优选反应温度为110 12(TC。优选反应时间为8 10h。 所述的后处理为将l-(2-嘧啶)哌嗪粗品溶解在无水乙醇中，再通 入HC1或加入HC1的乙醇溶液直至有白色晶体析出，过滤烘干。本发明方法如下式表示
<formula>formula see original document page 5</formula>本发明采用二(2-卤代乙基)胺直接与2-氨基嘧啶进行反应得到目 标产品，与现有工艺相比，步骤更为简单，收率提高了一倍。并且不 用亚硝酸钠作为反应物，对环境友好，符合现代绿色化学的趋势。因 而本发明方法适合于工业化生产。
图1为本发明所述l-(2-嘧啶)哌嗪的红外图谱。
具体实施例方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 实施例l
将盐酸二(2-氯代乙基)胺21.5g( 0.12mol )溶于50ml正丁醇溶剂中， 加入无水碳酸钾16.62g (0.12mol),分批加入2-氨基嘧啶11.5g (0.12mol)回流反应8h,温度为12(TC，过滤除去反应生成的盐，蒸 除溶剂正丁醇，得到粘稠状液体，将其溶于20ml无水乙醇中，通入 HC1直至有大量白色固体析出，过滤烘干，得盐酸l-(2-嘧啶)哌嗪固体 23.7g,收率82.8%。将盐酸l-0嘧嚏)哌嗪转化为l-0嘧啶)哌嗪检测 其物质结构，得熔点177。C, IR图谱见图l,完全符合该化合物的物质
特征。 实施例2
将二(2-氯代乙基)胺17.0g(0.12mo1)溶于50ml乙腈溶剂中，分批 加入2-氨基嘧啶11.5g (0.12mol)回流反应10h,温度为8(TC，过滤除去固体杂质，蒸除溶剂乙腈，得到粘稠状液体，将其溶于20ml无水乙 醇中，加入HC1的乙醇溶液直至有大量白色固体析出，过滤烘干，得 固体23.1g,收率80.7%。 实施例3
将盐酸二(2-氯代乙基)胺32.3g ( 0.18mol)溶于50ml DMF溶剂中， 加入无水碳酸钠19.08g (0.18mol),分批加入2-氨基嘧啶11.5g (0.12mol)回流反应6h,温度为15(TC,过滤除去反应生成的盐，蒸 除溶剂DMF,得到粘稠状液体，将其溶于25ml无水乙醇中，通入HC1 直至有大量白色固体析出，过滤烘干，得固体24.2g,收率84.5%。 实施例4
实施例1中加入的盐酸二(2-氯代乙基)胺替换为盐酸二(2-溴代乙 基)胺，其摩尔用量及其他步骤与实施例l相同。 实施例5
实施例1中加入的盐酸二(2-氯代乙基)胺替换为盐酸二(2-碘代乙 基)胺，其摩尔用量及其他步骤与实施例l相同。 实施例6
实施例2中加入的二(2-氯代乙基)胺替换为二(2-溴代乙基)胺，其 摩尔用量及其他步骤与实施例2相同。 实施例7
实施例2中加入的二(2-氯代乙基)胺替换为二(2-碘代乙基)胺，其 摩尔用量及其他步骤与实施例2相同。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详 尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本 领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础 上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1)先将二(2-卤代乙基)胺与2-氨基嘧啶在80～150℃下反应6～10h，得1-(2-嘧啶)哌嗪粗品；2)然后将1-(2-嘧啶)哌嗪粗品进行后处理得盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪。
2. 根据权利要求l所述的制备方法，其特征在于，所述二(2-卤代 乙基)胺为二(2-氯代乙基)胺、二(2-溴代乙基)胺和二(2-碘代乙基)胺中 的一种或几种。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述二(2-卤代乙基)胺与2-氨基嘧啶的摩尔比为l:l 1.5:l。
4. 根据权利要求l-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，步 骤l)中将二(2-卣代乙基)胺先溶于溶剂中，所用溶剂为正丁醇、DMF 或乙腈。
5. 根据权利要求l-4任意一项所述的制备方法，其特征在于，所 述二(2-卣代乙基)胺由二(2-卣代乙基)胺盐酸盐与碱性物质反应得到。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质 为无水碳酸钠、无水碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
7. 根据权利要求l-6任意一项所述的制备方法，其特征在于，反 应温度为110 120。C。
8. 根据权利要求l-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，所 述反应时间为8 10h。
9. 根据权利要求l-8任意一项所述的制备方法，其特征在于，所 述的后处理为将l-(2-嘧啶)哌嗪粗品溶解在无水乙醇中，再通入HC1 或加入HC1的乙醇溶液直至有白色晶体析出，过滤烘干。
全文摘要
本发明提供了一种盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪的制备方法，包括如下步骤先将二(2-卤代乙基)胺与2-氨基嘧啶在80～150℃下反应6～10h，得1-(2-嘧啶)哌嗪粗品；然后进行后处理得盐酸1-(2-嘧啶)哌嗪。本发明的制备方法具有原料成本低，反应时间短及设备简单的优点，适合于工业化生产。
文档编号C07D239/00GK101318935SQ20081011694
公开日2008年12月10日 申请日期2008年7月21日 优先权日2008年7月21日
发明者唐子安 申请人:南通康鑫药业有限公司