一种能同时制备三种不同¹⁸F放射性药物的装置与工艺的制作方法

专利名称：一种能同时制备三种不同¹⁸F放射性药物的装置与工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备用作正电子断层显像(PET)的显像剂的装置，更 具体涉及一种能同时制备多种用于PET显像剂的18F放射性药物的合成装置 与工艺。
背景技术：
C、 N、 O、 H是组成人体生命物质的基本元素，PET药物多是它们的正电 子核素标记的人体内源性代谢物或类似物。同计算机断层摄影(CT)等形态学 影#^全查不同，PET图像所反映的是药物在体内的生理和生化分布变化，是活 体生化显像。生化异常的检查能更早更准确地诊断疾病，更灵敏、更客观地评 价治疗效果。F作为类H元素，化合物分子中的H被F取代，只要其取代部位 不是直接影响生物活性的受点，就不会改变化合物的生物活性。在C、 N、 O、 F的正电子核素中，"F的半衰期最长，因而"F的药物应用最广泛。目前，在临床上主要是以2-氟["F]-2脱氧-P-D-葡萄糖(18F-FDG)为显像 剂，诊断恶性肿瘤、测定心肌和大脑的葡萄糖代谢。现有的18F药物合成系统 只能生产一种18F放射性药物，而且大都是用于合成18F-FDG,例如 CN101104627A中公开了一种18F-FDG自动化合成方法及设备，能够一次装料， 多次合成18F-FDG。然而，作为影像核医学尖端技术，PET的发展非常迅速。现在，新的正电 子药物如"F标记的脑受体显像剂，帕金森症(PD)、老年痴呆症(AD)等的 分子探针不断涌现。其中一些药物需要进行两步反应才能得到最终产物。而目 前合成"F-FDG的装置无法进行这种药物的合成。另一方面，由于越来越多的 新显像剂的出现，在大型医院中，同时需要不同的18F药物的情况也越来越多。而目前的18F放射性药物合成装置难以满足这样的需要。此外，由于18F药物及其合成过程均存在放射性，因此整个反应需要采用自动合成装置，并需要专门防辐射的热室，而在一个热室内通常只能放置一台合成装置。"F的半衰期较短，所以"F药物不能过早合成，以免失效。这样加 速器每生产一批"F核素，只能合成适量的"F的放射性药物，这不仅可能造成 "F的浪费，还不能满足不同病人对不同"F药物的需求。因此，大型医院的PET 中心往往需建造若千个热室、配备若干台合成系统，来满足临床检验的需要。 热室本身的建造成本就相当高，这必然增大PET中心的投资，而且仍然存在18F 的浪费的问题。发明内容针对上述问题，本发明的一个目的是提供一种即可用于制备一步合成的 "F药物，又可用于需要两步才能合成的"F药物的合成装置。本发明进一步的目的是提供一种一次制备18F后可同时合成多种18F药 物的装置。为此，本发明提供一种18F药物合成装置，其包括氮气源；用于冷凝 乙腈的冷阱；用于收集各种废液的废液瓶；18F纯化系统；至少一个反应系 统；以及与所述反应系统中的任意一个或多个相连的备用反应系统。其中所述18F纯化系统包括与乾室和盛》丈18F洗脱液的加液瓶相连的 QMA柱、与QMA柱相连的收集"F的容器、至少一个与所述容器相连通的 盛放溶剂或溶液的加液瓶以及位于所述容器下部的第 一加热装置。所述反应系统包括与所述容器连通的反应器、用于控制所述反应器中温 度的温度控制装置、至少一个与所述反应器连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶、 与所述反应器相连且包含至少 一个色谱柱的分离纯化装置和产品收集瓶。所述备用反应系统包括与相连的反应系统中的反应器相连通的备用反应 器、至少一个与所述备用反应器相连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶和位于所述 备用反应器下部的第二加热装置，其中所述备用反应器通过第一热接端口与相连的反应系统中的纯化装置连接或者断开。在本发明的装置中，各部件通过管线和阀门相连接，分别有管线伸到所述 容器、反应器和备用反应器的底部以便于将其中的液体转移出来，所述容器和 备用反应器中分别布置有与所述冷阱相连的管线并通过冷阱与大气相通，所述 反应器中布置有与大气相通的管线，所述氮气源通过管线和阀门与各个加液并瓦、 所述容器、反应器和备用反应器连通。本发明的18F药物合成装置优选进一步包括HPLC纯化系统，所述备用反 应器通过第一热接端口与所述HPLC纯化系统上游相连接或者断开。当备用反 应器与HPLC纯化系统相连接时，转移到备用反应器中的产品可以通过HPLC 而被进一步纯化。所述HPLC纯化系统的下游与备用反应器相连以收集纯化后 的产品并通过第二加热装置除去其中的流动相溶剂。此时，备用反应器用作 HPLC系统的流动相蒸发器。本发明的装置中的各个系统可以包括其专用的盛放溶剂或溶液的加液瓶， 或者也可以两个或更多个系统共用 一个或多个盛》文溶剂或溶液的加液瓶。在连接所述备用反应器和反应器之间的管线上布置有至少一个色谱柱，以 便在进行进一步反应前除去中间产物中的杂质。所述备用反应器还可通过第二热接端口与相连的反应系统的产品收集瓶系统的产品收集瓶中。任何一个所述反应系统还可在其相应的产品收集并瓦上游布置至少 一个额 外的色镨柱。优选所述阀门为电》兹阀，以更精确地定量转移液体。所述反应器的温度控制装置优选能够将温度控制在士5。C ,更优选±3。C的范 围内。根据本发明的优选实施方式，所述装置包括第一、第二和第三反应系统， 且所述备用反应系统与所述第 一反应系统相连。本发明的18F药物合成装置既可大大降低PET中心的投资成本、充分合理地利用18F，又可同时满足多种临床的需求。


图1是根据本发明的优选实施方式的18F药物合成装置BNUF-A3的示 意性简图。
具体实施方式
本发明的18F药物合成装置包括氮气源；用于冷凝乙腈的冷阱；收集各 种废液的废液瓶；18F纯化系统；至少一个能够完成一步合成反应的反应系 统；以及与所述反应系统中的任意一个或多个相连的以便进行两步合成反应 的备用反应系统。其中所述18F纯化系统包括一个单独的收集18F的容器和位于所述容器 下部的第一加热装置。这样，纯化的"F可暂时贮存于该容器中。而常规的 "F药物合成装置中通常仅包括一个反应容器，这样一次纯化得到的"F只能 全部用于合成一种药物。当本发明的装置仅包括一个反应系统和与之相连的备用反应系统时，可 以方便地选择进行简单的一步反应还是进行两步反应。而且，由于有一个专 门存放"F的容器，这样的装置还可以先进行一个两步反应，当反应中间产 物转移到备用反应器中后，腾空的反应器清洗干净后可再进行一个一步反 应。大大增加装置和18F的利用率。当本发明的装置包括多个反应系统时，其各方面的优点就更加明显。下面参考图1所示的优选实施方式的18F药物合成装置BNUF-A3为例 来详细说明本发明。如图l所示，a-i是力口液瓶，用于盛放反应物、溶剂、洗脱液等反应中 所需要的试剂。在一个实施方式中，加液瓶a内可以固定用于盛放将"F从 QMA柱上洗脱的洗脱液，加液瓶b内可以固定用于盛放无水乙腈，加液瓶 c-i内所盛放的溶剂或溶液根据具体反应的需要来确定。加液瓶的数量没有特别的限制，本领域的普通技术人员可根据具体反应来确定。在本发明的装 置中，可预设若干加液瓶的接口，需要时安装加液瓶，不需要时可将接口封 闭。容器A是18F脱水干燥器和存贮器。容器B为备用反应器以及HPLC 的流动相蒸发器。C、 D和E是反应器，可同时进行三个不同的反应。容器 A和B的下面分別有第一和第二加热装置P,以诸如热风等方式进行加热。 反应器C、 D和E中的温度根据不同反应可分别进行控制，其温度控制装置 在图中未示出。可采用任何已知的温度控制装置。例如采用电子温控装置， 如用CTU控制温度恒定在预定温度的士5。C的范围内，更优选在士3'C的范围 内，以精确地控制反应温度。产品收集瓶k、 m和n,分别收集来自反应器C、 D和E的反应产物。 H 0回收瓶j收集H2"0用于再利用。冷阱S，用于冷凝乙腈等溶剂。阀门 1-32,用于控制各个管路的通、断，以进行加液、排液、进气和排气等操 作。优选釆用电磁阀，以精确控制管路的通断，做到定量加液。其中阀门1、 2以及阀门20- 27为三向阀，其余为两向阀。在本发明的一个实施方式中， 三向阀的工作原理是，当不通电时，也就是三向阀关闭时，如图l所示，三 向阀图标中的斜线所连接的一路管线处于连通状态；当通电时，也就是打开 三向阀时，该路管线切开，其对侧的管线连通。四曱基胺(QMA)柱39, 用于分离和纯化18F。分离纯化装置33、 40和41,分别布置在连接反应器C、 D和E与相应的产品收集瓶之间的管线上，用于纯化产品。每个分离纯化装 置可以是一个色谱柱，也可以包括两个或更多个不同或相同的色谱柱。在本 实施方式中，产品收集瓶n之前进一步布置色谱柱34- 36。在本发明的再 一个实施方式中，在产品收集瓶k和/或m之前也可安装额外的色谱柱以进 一步纯化产品。这取决于反应的需要。所述装置还包括HPLC系统，其包括 流动相储液瓶o和色傳柱38。根据本发明的一个实施方式，HPLC体系也可 以被其他纯化系统代替。N表示N2源，并通过管道与各个加液瓶和容器相通使整个系统处于氮气气氛下，并通过氮气的压力以及相应阀门的动作来进行加液等操作。阀门IO用于控制氮气向容器A的输送。阀门11用于控制氮气向备用反应器B的 输送。阀门31用于控制氮气向反应器E、 C和D的输送。另外，通过阀门 10与阀门12、 13或14的联动可控制氮气通过容器A分别向反应器E、 C 或D进行输送。三向阀26分别与容器A、 B相连(图1中容器A与阀门26通过v-v 之间的管道相连，为了使图简单明了，因而没有将v-v间的管线画出来)， 并且经由冷阱S与大气相通。反应器C、 D和E通过阀门28与大气相通。加速器靶室(未示出)与阀门1的一端相连，加液瓶a、阀门1和QMA 柱39顺序连接。容器A通过阀门2与QMA柱相连，阀门2的另 一端连接 H^O回收瓶j。这样，加液瓶a、 QMA柱、回收瓶j以及容器A共同形成 "F分离纯化系统。容器A还分别与反应器C、 D和E相连，因此可将暂时 贮存在容器A中的18F供应到目的反应器中。容器A还与加液瓶b、 c连通。在氮气的压力下可将由加液瓶b或c引 入容器A中的溶液或溶剂抽出，并加入反应器C、 D和/或E中。反应器D与加液瓶d连通，并进一步与分离纯化装置41、产品收集瓶m和废液瓶(未示出，图1中以表示〖通向废液瓶)相连，共同形成第一反 应系统。反应器C与加液瓶d连通，并进一步与分离纯化装置40、产品收集瓶 k和废液jf瓦相连，共同形成第二反应系统。反应器E与加液瓶e和f连通，并与分离纯化装置33和色谱柱34、 35 和36，产品收集瓶n和废液瓶相连，共同形成第三反应系统。备用反应器B与加液瓶g、 h和i相连。并进一步与第一反应系统连接 组成一个两步反应系统。根据本发明的一个实施方式，在反应器D与备用 反应器B之间可安装色"i普柱37,从而分离并纯化反应中间产物，以提高第 二步反应的效率。伸入备用反应器B底部的管线上三向阀27的两个端口被设置为第一热 接端口 r和第二热接端口 t。第一热"接端口 r可以与分离纯化系统41上游的热4妄端口 r，连4妄，以佳_ 备用反应器B中的产品通过分离纯化系统41而得到纯化并收集于产品收集 瓶m中。当所述装置还包括HPLC系统时，第一热4妄端口 r与HPLC系统上的热 接端口 r"连接，并通过阀门32启动HPLC以更进一步地纯化容器B中的产 品。纯化后含有产品和流动相溶剂的溶液通过三向阀25仍收集于备用反应 器B中。这时备用反应器B用作流动相蒸发器除去产物溶液中的溶剂。第二热接端口 t可与第一反应系统的产品收集瓶m上游的热接端口 t， 连接，使产物收集于产品收集瓶m中。本领域的普通技术人员应理解，在此所描述的BNUF-A318F药物合成装 置是示例性的，本发明并不仅限于此。在所描述的装置的基础上，根据实际 需要，本领域技术人员可容易地对设备进行各种改变、增加和简化，而不背 离本发明的精神或超出所附权利要求的范围。例如，本发明的BNUF-A3是 可同时合成3种不同18F药物的装置，根据本发明的另一个实施方式，在此 基础上通过减少一个反应容器E和相应的加液并瓦e和f、产品收集瓶n、分 离纯化装置33和色谱柱34 - 36以及不必要的管道和阀门就能得到同时合成 两种不同"F药物的装置。根据本发明的再一个实施方式，如果进一步去掉 反应器C，则成为如上所述的由反应器D和B构成的一个两步反应系统。 根据本发明的又一个实施方式，在BNUF-A3的基础上增加一个包括反应器 和相应的加液瓶、产品收集瓶、分离纯化装置以及必要的管道和阀门的第四 反应系统就可得到一个最多同时合成四种不同"F药物的装置。这些装置的 结构与BNUF-A3相似，在此不再详述。下面参考图1以BNUF-A3装置为例，说明本发明的18F药物合成装置 的操作方式。本领域的普通技术人员应理解，在此所描述的操作方式是示例 性的，而非限制性的，根据具体的需要，可改变其中的某些操作的顺序，还可增加或减少某些操作步骤。首先，将18F洗脱液装入加液瓶a,将乙腈装入加液瓶b，并才艮据具体 反应需要将相应的溶剂和/或溶液装入加液瓶c - i中。在反应器C、 D、 E中 分别加入相应的目的药物的前体物。根据需要安装色谱柱、连接好热接管线。 关闭热室，开始自动合成操作。在Nz压力下，将来自加速器靶室(未示出)内含"F的H^O水溶液 经阀门1通过QMA柱39, 18F吸附到柱39上，H2180经阀门2进入回收^f瓦 j内，以备再用。开阀门1、 2,在N2气压力下，a瓶内的洗脱液将"F从QMA柱39上 洗脱下来进入A内，此时需开阀门26以平4軒A内的气压，使含18F的洗脱 液顺利流入。然后，开阀门10引入氮气，通过加热装置P加热容器A至100 -105。C用氮气气带脱水。开阀门10和26,使含有乙腈的水蒸气通过阀门 26进入冷阱S。打开阀门3、 26，将适量的乙腈从加液瓶b注入容器A中。 重复加热步骤，乙腈和水形成共沸物，以继续脱水。反复上述步骤脱水多次 (通常为两次)，直至完全除去水。脱除水后，加入一定量的乙腈，通过伸到容器A底部的管线送入氮气 进行搅拌，得到均匀的18F乙腈溶液，以备药物合成之用。通过阀门12、 13、 14将容器A内的18F乙腈溶液才艮据不同反应所需的 量分别分配到反应器C、 D和E中。各反应器可事先通过温控装置预热至所 需的反应温度，以节约整个反应时间。关闭各阀门将反应器密闭，经过预定 的不同的反应时间完成反应。开启相应的加液瓶的阀门，加入合适的溶剂。各反应器中可加入相同的 溶剂，也可加入不同的溶剂，这视具体需要而定。反应器C、 D和E内的反应混合物溶液通过伸到各反应器底部的管线由 氮气压出，分别通过分离纯化装置40、 41和33进行纯化。其中的色谱柱可 根据目的产物不同而进行更换，常用的色谱柱是本领域技术人员早已熟知 的，如硅胶柱、六1203柱、Oasis柱、C18柱等。才艮据本发明的一个实施例，在第三反应系统的反应器E中制备18F-FDG，则乙酰化的"F-FDG先通过氢 氧化钠脱乙酰，然后通过强酸性阳离子柱34中和氬氧化钠，再通过A1203 柱35和C18柱36进一步除去残余的"F和K2.2.2。显然，进一步的分离纯 化系统也可根据需要安装在第 一和/或第二反应系统中。本领域技术人员应了解，常用的洗脱液往往也可用作溶解产物的溶剂。 因此， 一个加液瓶中的试剂即可在上一步中作为溶剂，还可在这一步中作为 洗脱液；而且有些情况下，可供多个反应4吏用。废液通过三通阀进入废液收 集瓶；纯化的产品分别收集在产品收集瓶k、 m、 n内备用。如果18F药物合成反应需要两步完成(如合成I8F-FECNT),可先在反 应器D中进行第一步反应，将中间产物经由阀门16、 21压入备用反应器B 中。在进入B之前，中间产物可先通过分离纯化装置37除去杂质，以便第 二步反应有效进行。最终的氟化产物可通过事先连接的r-r，进入分离纯化系 统41进行分离和纯化。或者产物可通过阀门27、 32和事先连接的管线r-r，，经由HPLC纯化。 HPLC进行纯化工作时，同时/人加液并瓦向容器B中加入溶剂或溶液，洗涤容 器B，废液通过阀门30排入废液并瓦。开阀门25将纯化后的产品引入已洗涤 干净的容器B中。用第二加热装置P加热容器B以除去流动相溶剂，并从 加液瓶中引入适当的溶剂或溶液(如生理盐水)以得到适用的产品溶液。以上参考本发明的附图1所示的实施方式详细描述了本发明的多种18F 药物合成装置，以及其操作步骤。下面参考具体实施例来进一步说明本发明 的多种18F药物合成装置的工作原理，以下实施例仅是说明性的，而非将本 发明的装置限制为仅能合成以下实施例所述18F药物。本领域的技术人员应 理解，其他一步或两步合成的18F药物均可用本发明的装置进行合成。实施例1、用图1所示的BNUF-A3装置合成18F-FET、18F-AV133和"F-FDGl-(2-(2-氟["F]代乙氧基)乙基-2-硝基-l-H-咪唑(18F-FET)是一种乏氧 显像剂。通过2-00硝基-lH-咪唑)乙氧基)乙基对甲苯磺酸酯与K18F-K2.2.2的乙腈溶液，在IO(TC下反应IO分钟，以"F取代对甲苯磺酸酯得到18F-FET。 1SF-FET的反应式<formula>formula see original document page 13</formula>2-(2-(2-硝基-1H-咪唑)乙氧萄乙基 1-(2_(2-氟[1印]代乙氧基)乙基-对甲苯磺酸酯 2-硝基-1-H-咪唑18F-AV133是一种帕金森症(PD)早期诊断的分子探针。类似地， 18F-AV133通过其前体与K18F-K2.2.2的乙腈溶液，在IO(TC下反应10分钟， 使18F取代丙氧基末端的对甲苯磺酸酯而制得。18F-AV133的反应式<formula>formula see original document page 13</formula>2-氟["F]代-2脱氧-p-D-葡萄糖(18F-FDG )广泛用于与葡萄糖代谢相关 的恶性肿瘤的诊断、心肌和大脑的葡萄糖代谢测定中。通过1,3,4,6-四-O-乙 酰基-2-三氟曱烷磺酰基-P-D-甘露糖与K18F-K2.2.2的乙腈溶液，在卯'C下反 应5分钟，得到乙酰化的18F-FDG。然后，在氢氧化钠溶液中脱去乙酰基得 到18F-FDG。18F-FDG的反应式:<formula>formula see original document page 14</formula>乙酰化化F-FDG 18F-FDG1) 准备工作参照图1，在分离纯化装置33处安装C18柱，在分离纯化装置40处安 装硅胶柱和Al203柱，在分离纯化装置41处安装Oasis柱，依次安装强酸性 阳离子柱34、八1203柱35和C18柱36，在色谱柱37处不安装色i普柱；在加 液瓶a、 b、 c、 d、 e、 f中，分别加入足够量的18F洗脱液、乙腈、水、乙醇、 氮氧化钠水溶液和生理盐水；并在反应器C、 D、 E中分别加入18F-FET、 18F-AV-133和l8F-FDG前体物。关闭热室，开始自动合成反应。2) 分离纯化18F:在N2压力下，来自加速器靶室内含"F的H^O水溶液经阀门1通过 QMA柱39时，18F在QMA柱39上吸附，H2180经由阀门2进入回收瓶j 内，以备再用。开阀门1、 2和26,在Nz气压下，加液弁瓦a内的洗脱液将 18F从QMA柱39上洗脱下来进入容器A内。开阀门10,使容器A与&相 通，并开阀门26使其与大气相同。通过第一加热装置P加热容器A到 100~105°C,氮气气带加热脱水至干。含乙腈的蒸气通过打开的阀门26进入 冷阱S从而使乙腈被冷凝，避免对环境的污染。<formula>formula see original document page 14</formula>
K"F-Kryptofix2.2.2. MeCN,卯'C, 5min1，3,4，6-四-0-乙酰基-2-三， 甲磺酰基-P-D-甘露糖<formula>formula see original document page 14</formula>乙酰化，8F-FDG开阀门3和26，向容器A中加入l.OmL无水乙腈；开阀门10和26, 气带加热脱水至干。再重复2次，完全除去水。然后，开阀门3、 20和26, 向容器A的底部引入3.0mL无水乙腈，开阀门10、 20和26，送气搅拌。3) 进行反应开阀门10、 12和28，将lmL含18F的乙腈溶液转入反应器C中；开阀 门10、 13和28，将lmL含18F的乙腈溶液转入反应器D中；开阀门10、 14和28，将lmL含18F的乙腈溶液转入反应器E中。关闭各阀门。在如上所示温度下控制反应器C、 D、 E中的温度分别为IO(TC、 IO(TC 和90。C,分别进行氟化反应10分钟、10分钟和5分钟，反应结束时停止加 热。4) 纯化产物(1 )纯化反应器C中制备的18F-FET开阀门28和29，从加液瓶d中将lmL乙醇注入反应器C中。开阀门 IO和12通过容器A的中转使反应器C与N2源相通(或者开阀门31反应器 C与N2源直接相通)，并开阀门15将反应器C中的反应混合物压出。反应 器C中的反应混合物通过包括硅胶柱和Al203柱的分离纯化装置40，产品 "F-FET吸附于柱上，废液经阀门22排出至废液弁瓦。开阀门18和22,由加 液瓶d内引出2mL乙醇洗Silica、入1203柱，得到产品18F-FET收集于产品 收集瓶k中。(2)纯化反应器D中制备的，8F-AV-133:开阀门4和26，由加液瓶c将5mL水注入容器A。开阀门10、 13、 28, 将A内的5mL水转移入反应器D中。开阀门10、 13 (或阀门31 )和16， 使反应器D内的反应混合物通过包括Oasis柱的分离纯化装置41,产品被柱 吸附，废液经阀门23排出。开阀门4和26,将2mL水注入容器A,开阀门 10、 13和28，将2mL水由容器A转入反应器D中。开阀门10、 13和16， 用N2将反应器D内的2mL水压出以洗Oasis柱41 ，由阀门23排出废液。 开阀门19和23,从加液瓶d瓶引出2mL乙醇将产品18F-AV-133由Oasis柱上洗脱下来，收集于产品收集瓶m内。 (3 )纯化反应器E中制备的18F-FDG:开阀门4和26，从加液并瓦c内将5mL水注入容器A,开阀门10、 14 和28，将5mL水由容器A转入反应器E中。开阀门10、 14和17(或者开 阀门31和17),反应器E内的反应混合物经包括C18柱的分离纯化装置33, 废液经阀门24排出，产物中间体被吸附在色谱柱上。开阀门5和24, 由加液瓶e中引出0.3mol/L NaOH l.OmL通过C18柱33，中间体经水解反 应得到产品18F-FDG，并依次流经强酸性阳离子柱34、入1203柱35、 C18柱 36以中和多余的NaOH并除去还可能残余的18F、 K2.2.2。产品回收于产品 收集瓶n内。开阀门6, 24，从加液瓶f中引出2mL水，洗涤色谱柱33、34、 35以及36，进一步回收产品18F-FDG。 实施例1是在反应器C、 D、 E中所发生的均为简单的一步氟化反应。但实际上，有些18F药物的合成常需两步化学反应方能完成，以下用 18F-FECNT为例介绍它在本系统中的实施。实施例2、用图1所示的BNUF-A3两步法合成18F-FECNT18F-FECNT的制备是通过1，2-对甲苯磺酸乙二酯与K18F-K2.2.2的乙腈 溶液，在IO(TC下反应IO分钟，得到中间体对曱苯磺酸-2-氟["F]乙酯；然 后，使对曱苯磺酸-2-氟["F]乙酯与(2S,3S)-3-(对氯苯基)-8-N-二环[3，2，l]辛烷 基-2-酸甲酯在DMF中，135。C下反应45分钟得到的。 "F-FECNT合成路线<formula>formula see original document page 17</formula>，2-对甲苯磺酸乙二酯 对甲苯磺酸-2-氟[18F]乙酯<formula>formula see original document page 17</formula>(2S， 3S)- 3-(对氯苯基)-8-N-二环 i sF_FECNT[3.2.1]辛烷基-2-酸甲酯1) 准备工作参照图1，连接热接端口 r-r"和t-t，；在色谱柱37处安装硅胶柱；在反应 器D中注1, 2-二对甲苯^黄酸乙酯的乙腈溶液0.5mL;在加液弁瓦g、 h和i内分 别装入4mg FECNT前体的DMF溶液0.5mL、曱醇:水:三乙胺=3:1:0.1的溶液和 生理盐水。关闭热室，开始自动合成反应。2) 分离纯化"F:采用与实施例1相同的方法。3) 进行反应开阀门10、 13和28，将lmL已经脱水的18F乙腈溶液转入反应器D中， 加热至100。C进行氟化反应，得中间体对曱苯磺酸-2-氟["F]乙酯。开阀门3和26，将3mL乙腈加入容器A中；开阀门10、 13和28,将3mL 乙腈由容器A转入反应器D内，稀释反应混合物。开阀门31 、 16和21,将反 应混合物经硅胶柱37转入备用反应器B中。开阀门ll,用第二加热装置P加热备用反应器B，气带蒸发乙腈溶剂。含 有乙腈的蒸气通过阀门26 (当阀门26关闭时备用反应器B与冷阱之间的管线 处于连通状态)进入冷阱S冷凝。开阀门7,由加液瓶g加入FECNT前体物的 DMF溶液，135。C下反应45min,冷却。4) 产物的纯化开阀门8，由加液瓶11将曱醇:水:三乙胺=3:1:0.1溶液0.5mL引入备用反应器中以稀释反应混合液。开阀门32，启动HPLC，使反应混合物用HPLC分离 纯化。开阀门9，由加液瓶i将2mL生理盐水引入备用反应器B中进行冲洗。 开阀门11 、 26和30 (在此打开阀门26使备用反应器B与冷阱S之间的管线关 闭)，洗涤废液经由阀门30排出。开阀门9,由加液瓶i将2mL生理盐水再次 引入备用反应器B进行冲洗，然后开阀门11、 26和30，排出洗涤废液。开阀门25,将含有纯化的产物和流动相乙腈的溶液转入备用反应器B中， 开阀门ll，用第二加热装置P进行加热，气带蒸发除乙腈至干。开阀门9，由 加液瓶i将3mL生理盐水引入备用反应器B,开阀门11、 26和27,产品 18F-FECNT转移入产品收集m内。
权利要求
1、一种18F药物合成装置，包括氮气源；用于冷凝乙腈的冷阱；用于收集各种废液的废液瓶；18F纯化系统，其包括与靶室和盛放18F洗脱液的加液瓶相连的QMA柱、与QMA柱相连的收集18F的容器、至少一个与所述容器相连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶、以及位于所述容器下部的第一加热装置，其特征在于，该装置还包括至少一个反应系统，所述反应系统包括与所述容器连通的反应器、用于控制所述反应器中温度的温度控制装置、至少一个与所述反应器连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶、与所述反应器相连且包含至少一个色谱柱的分离纯化装置和产品收集瓶；与任意一个或多个所述反应系统相连的备用反应系统，其包括与相连反应系统中反应器相连通的备用反应器、至少一个与所述备用反应器相连通的盛放溶剂或溶液的加液瓶、以及位于所述备用反应器下部的第二加热装置，其中所述备用反应器通过第一热接端口与相连反应系统中的纯化装置连接或断开；各部件通过管线和阀门相连接，分别有管线伸到所述容器、反应器和备用反应器的底部，用于将其中的液体转移出，所述容器和备用反应器中分别设置有与所述冷阱相连的管线并通过冷阱与大气相通，所述反应器中设置有与大气相通的管线，所述氮气源通过管线和阀门与各个加液瓶、所述容器、反应器和备用反应器连通。
2、 如权利要求1所述的装置，其特征在于，该装置进一步包括HPLC纯 化系统，所述备用反应器通过第 一热接端口与所述HPLC纯化系统上游相连接 或断开所述HPLC纯化系统的下游与备用反应器相连。2
3、 如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述每个系统包括各自专用 盛放溶剂或溶液的加液瓶，和/或两个或更多个所述系统共用 一个或多个盛放溶 剂或溶液的力口'液弁瓦。
4、 如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述备用反应器和反应器之 间连接的管线上设置有至少 一个色谱柱。
5、 如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述备用反应器通过第二热 接端口与相连的反应系统的产品收集瓶连接或断开。
6、 如权利要求1所述的装置，其特征在于，任意一个或多个所述反应系 统进一步包括设置在各自相应产品收集瓶上游的至少一个额外的色镨柱。
7、 如权利要求l所述的装置，其特征在于，所述阀门为电磁阀。
8、 如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述反应器的温度控制装置 的温度控制精度为小于等于±5 。C 。
9、 如权利要求8所述的装置，其特征在于，所述反应器的温度控制装置 的温度控制精度为小于等于±3 。C 。
10、 如权利要求1至9任一项所述的装置，其特征在于，所述至少一个反 应系统包括第 一、第二和第三反应系统，且所述备用反应系统与所述第 一反应 系统相连。
全文摘要
本发明公开了一种¹⁸F药物合成装置，其包括氮气源、用于冷凝乙腈的冷阱、用于收集各种废液的废液瓶、¹⁸F纯化系统、至少一个反应系统、以及与所述反应系统中的任意一个或多个相连的备用反应系统。本发明的¹⁸F药物合成装置既可大大降低PET中心的投资成本、充分合理地利用¹⁸F，又可同时满足多种¹⁸F药物的临床需求。
文档编号C07B59/00GK101333138SQ20081011708
公开日2008年12月31日 申请日期2008年7月23日 优先权日2008年7月23日
发明者刘亚静, 刘正浩, 孙继壮, 霖 朱, 崧 李, 浮吉生 申请人:北京师范大学