专利名称：(s)-1-苯基乙基铵(r)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的结晶形式的制作方法
(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸盐的结晶形式
本发明涉及(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的新的 结晶水合物形式及其在制备(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酰胺的方法中的用 途。
具有以下式(I)的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酰胺也称为(R)-莫达非尼或 阿莫非尼
它是具有中枢神经系统兴奋活性的化合物。如US 4,927,855所述，其制备 包括将(± )-二苯甲基亚磺酰基乙酸与(-)-ot -曱基千胺(即(S)-l-苯基乙胺)进 行反应，将得到的盐(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转 化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸，以及将得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸 与氨气进行酰胺化反应。
具体地讲，熔点为148-150°C的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺 酰基-乙酸盐的制备描述在上述专利的制备例1的步骤a)中。可以理解，该 步骤具有以下缺点
-反应混合物非常稀，实际上水的量和(± )-二苯基-甲基亚磺酰基-醋酸 的量的比率约为28.7。因其体积很大，当大规模生产时该反应需要很大的 反应器，所以得到的体积产率不高于6%;并且
枝术领域
背景技术：
-为达到所需的对映体纯度，得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸需要进 行两次重结晶，其非常耗时。
类似地，Tetrahedron: Asymmetry, 15 (2004) 1053-1058描述了 (S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐无水结晶的制备。
而也得到新的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸盐的结晶水 合物形式，由此可得到更高纯度的(R)-莫达非尼。
附图和分析方法的简要说明
(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸盐的结晶水合物形式 (以下称为形式A)经X-射线粉末衍射(XRPD)和示差扫描量热法(DSC)鉴 定。化合物的含水量用Karl-Fischer方法通过滴定确定。
X-射线衍射谱(XRPD)由用于粉末和液体的APD 2000 6/6自动衍射 仪(Ital-Structures)在以下操作条件下记录CuKoc射线(人=1.5418 A)、 扫描角度范围26为3-40°、每秒步宽角度0.03。。
DSC热语图采用Mettler-Toledo示差扫描量热仪DSC 822在以下操作 条件下记录铝皿、在30-400。C范围内以10。C/min升温、以氮气作为清 洁气体(80 ml/niin)。
图1: (S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐(形式A)的 XRPD图镨。
图2: (S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐(形式A)的 DSC热语。
发明内容
本发明的第一个目的是(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙 酸盐的结晶水合物形式A。所述7K合物形式含水量约从3.8至5.0%变化， 优选约从4.1至4.7%，因此它可定义为基本上的一水合物形式。所述基本 上的一水合物形式A的XRPD图i普大致如图1所示，其中最强衍射峰的26在5.2、 8.1、 9.3、 10.4、 12.9、 15.7、 18.9、 20.2、 24.5、 29.7 ±0.2。；其 DSC热镨图基本上如图2所示，其中在约106、 165和187。C有三个吸热 峰，在约170。C有一个放热峰。熔点为160土1。C。
结晶水合物形式A的化合物(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰 基-乙酸盐可由以下方法制备，包括
将(S)-l-苯基乙胺、(士)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散 到水中；
加热所述分散体来溶解试剂；
将溶液冷却来使(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸 盐以结晶形式沉淀；以及
回收产生的固体。
(S)-l-苯基乙胺与(± )-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸的摩尔比范围可为约 0.4至1.00，优选约0.4至0.8。
三乙胺与(土)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸的摩尔比范围可为约0.05至 0.6，优选约0.2至0.6。
(± )-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸在水中的浓度(Wv)可为约10%至 30%，优选约25%。
搅拌该分散体，并将其加热至温度超过20。C、优选至大约65-75。C， 以促进所有反应化合物的溶解。将得到的溶液静置并冷却至温度低于 65°C、优选约20至0。C、尤其约0至5。C，历经约1至8小时、优选约2 至4小时，从而分离出结晶水合物形式A的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐。如果需要，根据本发明的一方面，可将溶液首先冷 却至约60-50°C来形成沉淀，再加热至约65-70。C来得到液体分散体，再 冷却至约0-5°C，历经约1至8小时、优选约2至4小时来形成结晶水合 物形式A的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的沉淀。或 者，如本领域所知，可向溶液中加入先前得到的少量结晶形式A作为晶种 来促进结晶。可用已知的^L术回收结晶形式A，如过滤或离心，优选通过过滤，随
后在真空下干燥。
本文所用术语"大约，，和"约，，表示± 10%。
提供结晶水合物形式A的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的本发明的方法，可从该中间产物中除去在其合成过程中形成的、 来源于副反应和产物本身降解的任何杂质。
然后可根据已知的方法将结晶水合物形式A的化合物(S)-l-苯基乙基 铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸。如 此得到的酸具有等于或高于95%的对映体纯度，优选等于或高于98%。可 以理解，不需进一步纯化就可达到这些结果，这不同于其中需要两次重结 晶的US 4，927，855的制备例1。
根据已知的方法，可将如此得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸转化为 (R)-二苯曱基亚磺酰基乙酰胺，即(R)-莫达非尼，例如通过用如EP 1 503 983 中所述的缩合剂和氨处理。如此得到的(R)-莫达非尼具有等于或高于98% 对映体纯度，优选等于或高于99%。该纯度满足对于制药产品的管理要求。
相应地，本发明的另一个目的是制备对映体纯度等于或高于99%的 (R)-莫达非尼的方法，包括将(土 )-二苯甲基亚磺酰基乙酸与(S)-l-苯基乙胺 反应，将产生的盐(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化 为(R)-二苯曱基亚磺酰基乙酸，然后使得到的(R)-二苯曱基亚磺酰基乙酸与 氨进行酰胺化反应，其特征在于
通过包括以下步骤的方法，以结晶水合物形式A得到化合物(S)-l-苯 基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐
将(S)-l-苯基乙胺、(土)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散 到水中；
加热所述分散体来溶解试剂；
将溶液冷却来使(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸 盐以结晶形式沉淀；以及
回收产生的固体。根据已知的方法例如US 4,927,855所公开的方法，可将盐(S)-l-苯基乙 基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸。 类似地，可以如例如US 4,927,855或EP 1 503 983所公开的进行(R)-二苯 甲基亚磺酰基乙酸与氨的酰胺化反应。
根据本发明的方法得到的(R)-莫达非尼具有约从400至600 |um范围内 的平均粒度Dso，优选约500 nm，其例如根据已知的技术通过细磨的方法 可进一步变小。所述化合物通常具有D[4，3]平均粒径在约240至300 |Lun范 围内、通常270 iam左右的颗粒。如果需要，根据已知方法可将平均粒径 减小，通常经细磨，从而得到平均粒径低于40jLim的产物，优选在1至20 |um范围内。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含(R)-莫达非尼、例如可根 据本发明的方法获得的、具有约在400至600 jLim范围内的平均粒度D5() 以及等于或高于99。/。对映体纯度的(R)-莫达非尼，和可药用栽体和/或赋形 剂。
以下实施例说明了本发明。
实施例制备结晶水合物形式A的化合物(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲 基亚磺酰基-乙酸盐
将(±)-二笨基-甲基亚磺酰基-乙酸(400 g)、 (S)-l-苯基乙胺(106 g)和三 乙胺(66.3 8)分散于水(1600 1111)中。加热反应混合物至约70。C，保持在此温 度下搅拌直至完全溶解。将溶液冷却至约55。C，从而得到大量产物的沉淀。 将整个反应混合物再加热至约65-68。C来得到液体混合物，再将其冷却至 约0-5。C。将该混合物在此温度保持约1小时。滤出沉淀后，用水(200 ml) 洗涤三次。将产物于50。C在真空下干燥过夜。
得到的产物(277 g)具有98.6%的对映体纯度；根据Karl-Fischer方法 确定含水量约为4,5%;熔点为160±1。C。同样的标题化合物具有基本上 如图1所示的XRPD图语，以及基本上如图2所示的DSC热谱图，它们 证明该化合物是结晶。
权利要求
1. 结晶水合物形式的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐。
2. 根据权利要求1的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺 酰基-乙酸盐，其中含水量约从3.8至5.0%。
3. 根据权利要求1或2的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基 亚磺酰基-乙酸盐，其DSC热谙图显示在约106、 165和187。C有三 个吸热峰以及在约170。C有一个放热峰。
4. 根据权利要求3的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺 酰基-乙酸盐，其熔点为160土"C。
5. 根据权利要求1至4的任意一项的(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸盐，其XRPD图谱中最强衍射峰的2 6在 5.2、 8.1、 9.3、 10.4、 12.9、 15.7、 18.9、 20.2、 24.5、 29.7 ±0.20。
6. 制备如权利要求1所定义的结晶水合物形式的(S)-l-苯基乙 基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的方法，包括 将(S)-l-苯基乙胺、(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散 到水中； 加热所述分散体来溶解试剂； 将溶液冷却来使(S)-l-笨基乙基铵(R)-二苯基-曱基亚磺酰基-乙酸 盐以结晶形式沉淀；以及 回收产生的固体。
7. 根据权利要求6的方法，其中(S)-l-苯基乙胺与(土)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸的摩尔比为约0.4至1.00。
8. 根据权利要求6的方法，其中三乙胺与(土)-二苯基-甲基亚磺 酰基-乙酸的摩尔比为约0.05至0.6。
9. 根据权利要求6的方法，其中(土)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙 酸在水中的浓度(w/v)为约10%至30%,优选约25%。
10.制备对映体纯度等于或高于99。/。的(R)-莫达非尼的方法，包括将 (± )-二苯曱基亚磺酰基乙酸与(S)-l-苯基乙胺反应，将产生的盐(S)-l-苯基 乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯曱基亚磺酰基乙 酸，然后使得到的(R)-二苯曱基亚磺酰基乙酸与氨进行酰胺化反应，其特 征在于通过包括以下步骤的方法，以结晶7jC合物形式得到化合物(S)-l-苯基乙 基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐 将(S)-l-苯基乙胺、(土)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散 到水中； 加热所述分散体来溶解试剂； 将溶液冷却来使(S)-l-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸 盐以结晶形式沉淀；以及 回收产生的固体。
全文摘要
本发明涉及新的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的结晶水合物形式及其在制备(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酰胺的方法中的用途。
文档编号C07C317/44GK101429144SQ200810174338
公开日2009年5月13日 申请日期2008年11月4日 优先权日2007年11月5日
发明者G·巴雷卡, G·拉泽蒂, P·阿莱格里尼 申请人:迪法玛 弗朗西斯有限公司